商标分类 
商标转让 
您当前的位置： N-亚磷羧甲基甘胺酸的合成方法
2021-02-01 18:02:24|
324|
起点商标网 专利名称：N-亚磷羧甲基甘胺酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及关于N-亚磷羧甲基甘胺酸(N-phosphonomethylglycine)的新颖合成方法。N-亚磷羧甲基甘胺酸是作为除草剂制造的中间体而广泛地被使用。此前已有多种制造该化合物的方法被开发，而其大部分是以亚胺二醋酸为起始原料。
本发明方法是以一种比亚胺二醋酸廉价且较低分子量的甘胺酸作为起始原料的制法。
已知的使用甘胺酸起始原料的制法，例如于美国专利第4，237，065号中揭示，是将三聚甲醛(paraformaldehyde)溶解于一有触媒量的第三碱存在的热烷基醇溶液中，然后添加甘胺酸进行反应，继之于反应溶液中再添加二烷基亚磷酸酯(简称DAP)，加热完成反应。随后于反应生成的酯中添加NaOH溶液进行皂化，并去除该第三碱，最后使获得的碱溶液酸性化以令生成的N-亚磷羧甲基甘胺酸沉淀，制取目的的N-亚磷羧甲基甘胺酸。其反应如下所示
本发明方法不使用价昂的DAP，企图使用较廉价的三烷基(或三芳基)亚磷酸酯(以下简称TAP)，令其与羟甲基甘胺酸反应而进行酯化反应。
本发明涉及一种N-亚磷羧甲基甘胺酸的合成方法，包括令具有如下一般式的三烷基(芳基)亚磷酸酯
(式中，R＝C1～C4烷基、或苯基)与一由甘胺酸及三聚甲醛在第三胺特别是三乙胺存在的C1～C4烷基醇中，反应生成的羟甲基甘胺酸，即(a)一羟甲基甘胺酸(又称N-羟甲基甘胺酸)，及(b)二羟甲基甘胺酸(又称N，N-双(羟甲基)甘胺酸)或两者的混合物，于10℃以下，尤其10℃～-6℃的低温下进行酯化反应，再以强矿酸(尤其盐酸)或碱处理。对所获得的N-亚磷羧甲基甘胺酸的粗结晶，使用pH1.0～2.0的冷却至5℃以下之去离子水洗涤，而将纯度提升至95%以上。
本发明人为研究其可能性，经多方实验结果证实酯化反应在诸如10℃以下的低温下进行时，不必经再结晶程序可制取96～98%纯度的目的产物N-亚磷羧甲基甘胺酸，从而完成本发明方法。同时，发现此方法不仅适用具有C1～C4烷基的三烷基亚磷酸酯(TAP)，同时亦适用其芳基为苯基或其衍生物例如甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基、丁氧苯基、氯苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基等三芳基亚磷酸酯。
使用三烷基(或三芳基)亚磷酸酯制造N-亚磷羧甲基甘胺酸的已知方法有令氯甲基甘胺酸与三烷基(三芳基)亚磷酸酯反应的例子，但这无非是利用氯甲基甘胺酸的Cl脱除三烷基(或三芳基)亚磷酸酯的烷基(或芳基)，显然与本发明方法的酯化反应，在基本的技术概念上有所不同。加之，靠Cl的脱烷基(或芳基)反应，其反应率仅为30～40%，可谓完全不具经济价值。而且，参与反应的氯甲基甘胺酸需利用SOCl2(或其他氯化合物)使甘胺酸的羟甲基化合物的-OH基氯化的手续，导致步骤的增加且又需使用价昂的耐酸设备，增加成本。
本发明方法的要旨为依靠让TAP与一(mono)或二羟甲基甘胺酸或二者的混合物实行低温反应即可达成期望的选择性地仅使一羟甲基酯化。此便是完全打破酸与醇在常温以上的温度下、经脱水缩合方可达成酯化的一般化学常识，而且此完全不具有游离酸基的三烷基(或三芳基)亚磷酸在低温下与醇反应达成超出一般常识的酯化作用。
本发明方法是用在低温下仅靠搅拌而滴加TAP的简单方法就能在短时间完成反应且可以高收率制得高纯度的目的产物。
本发明方法的基本理论可作如下的说明首先，参与反应的醇是由甘胺酸与三聚甲醛的反应生成的羟甲基甘胺酸，其结合体是以一羟甲基体或二羟甲基体或其两者的混合体存在。其化学式为(A)HOCH2.NH.CH2COOH (一羟甲基甘胺酸)(B)
(二羟甲基甘胺酸)利用KarlFisher检查上述的(A)、(B)结果，可检出水分，其量为相当于添加的三聚甲醛的摩尔数。由分析结果推测，此水分为由羟甲基甘胺酸分子内脱水产生，即推测在分子内发生下式的脱水
于是，此生成的H2O应会以游离的H2O而作用。
其次，将三烷基(或芳基)亚磷酸酯，在低温下滴加于H2O存在的醇溶液中时，会引起单脱烷基(或芳基)化反应而生成二烷基(或芳基)亚磷酸氢酯，同时产生约18.6kcal/mol的热量(三羟甲基亚磷酸酯的场合)，即此时引起下式的反应
(R＝烷基或芳基)此时生成的二烷基(或芳基)亚磷酸氢酯将会与上述(A′)、(B′)的分子内脱水物进行下述的反应而产生目的物。此时，可能由于TAP的脱烷基(或芳基)时发生的瞬间的放出热量促进酯化而在低温下进行。为作对照实验，仅将DAP在低温下添加于上述的(A)、(B)，但结果未发生任何反应，但TAP时几乎进行完全的反应。
本发明方法的另一特点为，上述之(B″)的反应，在低温下选择地进行。换句话说，即使有二羟甲基甘胺酸存在，仅有第一羟甲基体参与反应，而第二羟甲基体不参与反应，这点已由TLC或HPLC确认。
将上述加以结论如下在适当的溶剂中使甘胺酸与三聚甲醛在适当条件下反应生成的一羟甲基甘胺酸或二羟甲基甘胺酸或两者的混合物存在的溶液中，滴加TAP，此时保持于适当的低温。通过滴加，仅在一羟甲基体上发生因TAP而引起的脱烷基(或芳基)作用。此时虽会产生反应热，但仅为瞬间，此瞬间发生的反应热促进TAP的脱一烷基(或芳基)体与分子内脱水的羟甲基体的结合，且由于低温，故此等反应将选择地向期望的方向进行。结果可以高效率制得不纯物量少的高纯度产品。以上的反应状况可用TLC或HPLC追综。
本发明方法的各反应条件如下使用的溶剂为具有C1～C4烷基的醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇及异丁醇。由经济及易于蒸镏回收的观点来说，以甲醇最为可取。
又，需将三聚甲醛溶解于此烷基醇中，但由于不会直接溶解，故需添加碱或胺类作为触媒。胺以烷基胺较可取，但由经济及回收的容易性考虑，以三乙胺较佳，通过它三聚甲醛可在短时间内溶解随后添加甘胺酸，于20～50℃，最好25～45℃下搅拌，则20～30分钟内即溶解成透明溶液。三聚甲醛与甘胺酸的使用量需对甘胺酸至少使用0.8～3.0，尤其1.0～2.2摩尔倍的三聚甲醛。这样，几乎可将甘胺酸完全羟甲基化。此时的反应物为一羟甲基体，二羟甲基体或两者的混合物;这可用TLC或HPLC确认。为谋求反应完全，烷基醇的量是重要因素，即量过少时会增大聚合物的生成机会，过多时则无谓的增大设备，并且溶剂回收上多浪费时间。因此，烷基醇的用量应为甘胺酸及三聚甲醛总量的1～10倍，最好2～5倍容量。经实验结果，2～5倍量时及5～10倍量时，其收量并不因醇量的增大而有所增多。此亦可证明，因本发明方法采用低温反应，故不会引起不需要的副反应。又，使用的烷基醇，在含数%的水分的状态时，也可反应，但最好使用无水状态的，这样能够获得稳定的反应结果，避免根据批次而有收量的变化。
经过进行对照试验，不用胺(包括三乙胺)而仅令甘胺酸及三聚甲醛在烷基醇中，用同一条件反应，结果在同一时间内大部分不溶解，结果无法获得具实用性的结果。
胺，尤其选自第三胺中的三乙胺的使用量，经试验结果，在三聚甲醛及甘胺酸的反应时，不受特定的摩尔比影响，都可获得同样的结果。即，在1摩尔以下或1摩尔以上(对甘胺酸而言)的添加量的场合，虽然反应时间及反应物收量都相同，但在接下来与TAP的反应时，对甘胺酸添加0.5～4.0摩尔的三乙胺的场合，结果较佳，尤其0.9～2.5摩尔，特别在0.9～1.1摩尔的用量时，所得结果最为理想。此便是第三碱的三乙胺与TAP的一脱烷基化合物的二烷基(或芳基)亚磷酸氢酯形成酸胺，从而增加与羟甲基的反应性。于对照试验，减少三乙胺的用量的试验中，随着三乙胺量的减少，收量亦减少。鉴于上述的结果，在本发明方法中使用三乙胺，其目的在靠它促进及稳定甘胺酸的羟甲基化，三聚甲醛的解聚合作用，进而在接下来的用TAP的N-磷化作用中发挥触媒作用。
三乙胺在羟甲基甘胺酸的酯化反应中充当触媒而作用一节是载述于美国专利4，237，065号中，此是由于使用的磷的二烷基(或芳基)亚磷酸氢酯在高温反应所致。将二烷基(或芳基)磷酸氢酯在本发明方法的特点的低温且第三碱的存在下令其与羟甲基甘胺酸反应也不起反应，而高温反应的收量也比本发明方法为低。此种差异是因已知方法的酯化反应所需的能源是依赖外部加热，但本发明方法是以在低温环境下，将TAP滴加于含有羟甲基体的烷基醇中的场合，TAP与羟甲基甘胺酸的分子内脱水所产生的H2O相反应而产生的瞬间的放热作为能源。又，三乙胺有沸点不高，对水的溶解度不大，回收容易等特点。
在羟甲基甘胺酸生成后，接下来的反应为令其在含有羟甲基甘胺酸及三乙胺的烷基醇溶液中，与滴加的TAP反应。
羟甲基甘胺酸的组成为一羟甲基体及二羟甲基体或两者的混合物，较可取的摩尔比为三聚甲醛∶甘胺酸＝2.0～2.2∶1，在此范围可得最高收量。经以TLC及HPLC确认结果，三聚甲醛与甘胺酸的反应化合物为二羟甲基甘胺酸，其他为一羟甲基甘胺酸20%以下，未反应甘胺酸1%以下，即几乎可完全羟甲基化。仅有极少量三聚甲醛聚合化。
对此溶液，在低温下滴加TAP时，温度会急剧上升，因此需自外部加以冷却。适当的反应温度为10℃～-10℃，在此范围外的场合，收量物会渐渐减少。特别适宜的温度范围为+5℃～-5℃，在此范围，温度每降下2℃，则收率增加约1%，换句话说，经由实验获知，收率在10℃时约78～80%，但-5℃时最高可得约85%。由此一事实推定，在低温时对一羟甲基体及二羟甲基体的混合物，会仅对一羟甲基体选择地进行结合，而由此影响收率。
令人感到奇妙的是，在此温度添加二烷基(或芳基)磷酸氢酯时，酯化反应几乎不或仅稍微进行，而加热至室温以上，酯化始开始，但收率比TAP时较差。此一比较是如实施例及比较例1获得证实。
上述的反应，以化学方程式说明如下。
TAP与上述第4页的(A)、(B)反应再度示于下
最终反应仅有(A′″)及(B′″)选择地进行，这经过用TLC确认。根据TLC确认，未发现上述(A′″)及(B′″)反应以外的其他反应，这在将TAP的摩尔数对甘胺酸添加1.1摩尔的过量状态时也未见有TAP对第二羟甲基(二羟甲基)反应的倾向，TAP仍以未反应状态残留，这经由TLC检查确认。将温度升至10℃以上时，发现有双-(亚磷羟甲基)体，在20℃以上则过剩添加的几乎全部变成双-(亚磷羧甲基)体。这证明，在低温仅选择地进行一羟甲基的酯化反应，是形成本发明方法的特征。
于低温添加TAP的场合，在添加完毕的同时酯化反应也完毕，根据TLC检查，在此时刻均未确认未反应的羟甲基甘胺酸及TAP。由此为获得目的物的N-亚磷羧甲基甘胺酸，需用矿酸实行脱羟甲基化及脱烷基化作用，这可用已知方法进行。又，也可用已知的方法获得结晶，但由此所得的为粗结晶，纯度通常为90～93%的范围，为获得纯度95%以上时，需要行再结晶处理。
为再结晶，需要设备且会因再结晶处理而引起若干%的损失。为消除此缺点，经检查讨论结晶及存在的不纯物的结果获知不纯物是以NaCl为主体并且含微量的磷酸及亚磷酸。这些不纯物虽可用单纯的洗涤而予以去除，但需大量的洗涤水，而且有有效成份溶失于洗涤水中的缺点。为防止这项损失，使用pH1.0～2.0的冷水，则可将溶解度抑制在最小限度，即N-亚磷羧甲基甘胺酸的等电点为pH1.0～2.0，这是意味，在此pH，溶解度最小。
pH在上述以上的场合，将形成N-亚磷羧甲基甘胺酸的碱盐，而pH在上述以下的场合，则形成酸盐，这些盐均会溶解于水而成为损失。
在上述pH范围内，冷却至5℃以下时，可以将水溶性成份的溶失量抑制在0.7%以下。若将此洗涤水不丢弃，充当下次处理的结晶用水使用，则能完全防止有效成份的损失，从而增加收量。
将此冷却至5℃以下的pH1.0～2.0的洗涤水，一边过滤一边喷洒，则经2～3次的喷洒便可将结晶的纯度提升至96%以上。
上面已对羟甲基甘胺酸与TAP的反应机理加以说明;下列的实施例可实际证明其结果。又，为了更确实证明，特对反应生成物实行熔点(M.P.)、HPLC.UV检查，及1Hnmr、13Cnmr、IR及元素分析，以证明反应生成物确为N-亚磷羧甲基甘胺酸且纯度确实在96%以上。
实施例1于备有回流冷凝器、温度计及滴加漏斗的1000毫升平底烧瓶中装入甲醇200毫升、三乙胺50.5克、三聚甲醛30克，置于磁力搅拌器上，于30～35℃搅拌20～30分，此时内容物呈透明状，随后添加甘胺酸37.5克继续搅拌，则温度缓慢上升，内容物呈透明，视需要加以冷却。用TLC可以确认，甘胺酸几乎完全消失，大部分为二羟甲基甘胺酸及小部分的一羟甲基甘胺酸。
接着，将烧瓶置于冰浴中，冷却至-5℃，并在搅拌下滴加三甲基亚磷酸酯(简称TMP)，温度逐渐上升，故将其保持于-5～10℃间，继续滴加TMP，虽然在TMP滴加完毕的同时反应即完成，但可视需要再继续搅拌5～10分。用TLC检查结果确认一羟甲基及二羟甲基甘胺酸完全消失而有新生成的N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯及N-羟甲基N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯及N-羟甲基N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯。
然后，添加浓HCl，慢慢添加温度仍会急剧上升，故，一边冷却一边滴加，在40℃以下搅拌约30分钟即进行脱二羟甲基作用(温度避免升至40℃以上)。在此阶段，羟甲基就脱离而几乎全变为纯粹产生的N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯。
随后再又加浓HCl而加热搅拌以镏除残留的甲醇，则可确认已变成N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的盐酸盐。于此蒸镏残渣中添加水(或粗结晶洗涤水)将ph调整至1.0～2.0，而予以冷却即见白色结晶状的N-亚磷羧酸甲基甘胺酸沉淀。采用离心过滤或真空过滤并利用预先制备的pH1.0～2.0的冷却至5℃以下的去离子水，由结晶产物上方喷洗2～3次，并予干燥即获得纯度96%以上的白色微晶状目的产物70克。
此产物的分析结果如下HPLC96.7%，UV96.9%，M.P.226℃(a)元素分析CHNPO理论值21.314.778.2818.3247.32分析值20.914.768.1518.60-(b)1Hnmr(以1%D2O溶液测定)
δ(ppm)积算比1.7(不纯物？)
13.93 H2C.P4.13HOD(sidepeak，轴方向10倍放大测定)4.6(基准值)HOD5.6HOD(sidepeak，轴方向10倍放大测定)(c)13Cnmr〔于N-亚磷羧甲基甘胺酸0.3克中加异丙胺(IPA)0.1克及D2O0.8克搅拌溶解后测定〕
1150cm-1VsP:O -P=O910cm-1VsP:O -P-OH1440cm-1δ3CH2H2C-P1490cm-1δ3CH2H2C-N实施例2～5使用乙醇、正丙醇、异丙醇及正丁醇以替代实施例1的甲醇之外，其余均按实施例1的方法进行，结果如下
(收率是以HPLC分析值作为基准计算)以实施例2所得的结晶作为代表，元素分析结果如下元素分析CHNPO理论值21.024.778.1918.3247.32分析值20.904.838.0918.70-1Hnmr，13Cnmr，IR的分析结果与实施例1相同。
实施例6～12以200毫升甲醇作为溶剂，及以TMP作为TAP使用外，其余均按实施例1的方法操作，只是TMP的滴加温度分别如下表所示，结果列于下表
由以上的试验结果，将实施例9的试样作为代表进行元素分析，结果如下元素分析CHNPO理论值21.314.778.2818.3247.32分析值20.894.758.1018.80-1Hnmr，13Cnmr，IR的分析值与实施例1相同。
实施例17-19以甲醇作为溶剂;及以三乙基亚磷酸酯、三丁基亚磷酸酯及三苯基亚磷酸酯作为三烷基(或芳基)亚磷酸酯，分别以等摩尔比添加，实验结果如下表(TAP滴加温度0～-2℃)。
实施例19的结晶的元素分析结果如下元素分析CHNPO理论值21.34.778.2818.3247.32分析值20.844.758.0818.90-比较例依日本特开昭56-68688的实施例1的方法实行，作为比较。
于备有回流冷凝器、温度计及滴加漏斗的三颈烧瓶中的添加有甲醇500毫升、三乙胺47克、三聚甲醛30克的热溶液中添加37.5克的甘胺酸，而于所得的N，N-双(羟甲基)甘胺酸(即N，N-二甲基甘胺酸)中加入二甲基亚磷酸氢酯55克，搅拌反应并使沸腾1小时。
于所得的含有二烷基〔N-(N-羟亚甲基甘胺酸)〕亚甲基亚磷酸盐的溶液中添加浓盐酸210毫升，加热1.5小时，使其水解成为N-亚磷羧甲基甘胺酸。将此反应混合物处理，而以结晶状获得的N-亚磷羧甲基甘胺酸。将此结晶物，以pH1.0～2.0的冷水洗涤干燥，结果获得60克产物。
纯度96.5%(HPLC)，收率68.5%。
将此实验反复三次，第一次不采用，采用第2及第3次，结果为上述的。此结果未达到日本特开昭56-68688实施例1所记载的纯度98.2±1.5%，收率(计算)76.2%水准。
实施例21(粗结晶洗涤法)对按实施例20相同方法馏除烷基醇后，准备进入结晶化程序的蒸馏残留物添加上述实施例20的回收滤液100毫升(含水溶性成份0.65%)作为结晶用水。在此结晶的真空过滤时，与实施例20同样，将预先调整成pH1.0～2.0的冷却至2℃的去离子水100毫升，分成2份(每份50毫升)洗涤粗结晶，同时予以真空吸引。所得结果如下滤液回收量100毫升;成份含量0.6%(UV)收量70.2克，纯度96.8%(HPLC)，收率80.4%实施例22(粗结晶洗涤法)重覆实施例21的方法，即按实施例21的方法馏除烷基醇后，在残渣中添加回收滤液作用结晶用水，将滤取的粗结晶，按同样要领以pH1.0～2.0的2℃冷去离子水洗涤二次并真空吸引。
滤液回收量100毫升，成分含量0.65%(UV)收量70.5克，纯度97.0(HPLC)，收率80.9%实施例23.(粗结晶洗涤法)对实施例1的方法取得的馏除烷基醇后的残渣，添加实施例22的回收滤液100毫升作为结晶用水，利用离心分离器分离结晶，此时利用pH1.0～2.0的2℃冷去离子水50毫升喷洒洗涤分离器内的粗结晶，待无滤液时再又以50毫升喷洒。此离心分离较真空过滤好，分离后的结晶的含水量为4～6%，结果如下滤液回收量100毫升、成份0.65%(UV)收量70.6克，纯度97.2%，收率81.2%实施例24(粗结晶洗涤法)重覆实施例23的操作，结晶用水是使用上述实施例23的回收滤液100毫升，所得结果如下
滤液回收量100毫升，成分含量0.65%收量71.0克，纯度97.0%，收率81.5%。
权利要求
1.一种N-亚磷羧甲基甘胺酸的合成方法，其特征在于，包括令具有如下一般式的三烷基(芳基)亚磷酸酯
(式中，R=C1～C4烷基、或苯基)与一由甘胺酸及三聚甲醛在第三胺特别是三乙胺存在的C1～C4烷基醇中，反应生成的羟甲基甘胺酸，即(a)一羟甲基甘胺酸(又称N-羟甲基甘胺酸)，及(b)二羟甲基甘胺酸(又称N，N-双(羟甲基)甘胺酸)或两者的混合物，于10℃以下，尤其10℃～-6℃的低温下进行酯化反应，再以强矿酸(尤其盐酸)或碱处理。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，它还包括对所获得的N-亚磷羧甲基甘胺酸的粗结晶，使用pH1.0～2.0的冷却至5℃以下的去离子水洗涤，而将纯度提升至95%以上的一洗涤步骤。
全文摘要
一种N-亚磷羧甲基甘胺酸的合成方法，其特征在于令三烷基(或芳基)亚磷酸酯与一种由甘胺酸及三聚甲醛在第三胺存在的C
文档编号C07F9/02GK1081183SQ9210578
公开日1994年1月26日 申请日期1992年7月10日 优先权日1992年7月10日
发明者陈明峰 申请人:陈明峰
技术领域：
本发明涉及关于N-亚磷羧甲基甘胺酸(N-phosphonomethylglycine)的新颖合成方法。N-亚磷羧甲基甘胺酸是作为除草剂制造的中间体而广泛地被使用。此前已有多种制造该化合物的方法被开发，而其大部分是以亚胺二醋酸为起始原料。
本发明方法是以一种比亚胺二醋酸廉价且较低分子量的甘胺酸作为起始原料的制法。
已知的使用甘胺酸起始原料的制法，例如于美国专利第4，237，065号中揭示，是将三聚甲醛(paraformaldehyde)溶解于一有触媒量的第三碱存在的热烷基醇溶液中，然后添加甘胺酸进行反应，继之于反应溶液中再添加二烷基亚磷酸酯(简称DAP)，加热完成反应。随后于反应生成的酯中添加NaOH溶液进行皂化，并去除该第三碱，最后使获得的碱溶液酸性化以令生成的N-亚磷羧甲基甘胺酸沉淀，制取目的的N-亚磷羧甲基甘胺酸。其反应如下所示
本发明方法不使用价昂的DAP，企图使用较廉价的三烷基(或三芳基)亚磷酸酯(以下简称TAP)，令其与羟甲基甘胺酸反应而进行酯化反应。
本发明涉及一种N-亚磷羧甲基甘胺酸的合成方法，包括令具有如下一般式的三烷基(芳基)亚磷酸酯
(式中，R＝C1～C4烷基、或苯基)与一由甘胺酸及三聚甲醛在第三胺特别是三乙胺存在的C1～C4烷基醇中，反应生成的羟甲基甘胺酸，即(a)一羟甲基甘胺酸(又称N-羟甲基甘胺酸)，及(b)二羟甲基甘胺酸(又称N，N-双(羟甲基)甘胺酸)或两者的混合物，于10℃以下，尤其10℃～-6℃的低温下进行酯化反应，再以强矿酸(尤其盐酸)或碱处理。对所获得的N-亚磷羧甲基甘胺酸的粗结晶，使用pH1.0～2.0的冷却至5℃以下之去离子水洗涤，而将纯度提升至95%以上。
本发明人为研究其可能性，经多方实验结果证实酯化反应在诸如10℃以下的低温下进行时，不必经再结晶程序可制取96～98%纯度的目的产物N-亚磷羧甲基甘胺酸，从而完成本发明方法。同时，发现此方法不仅适用具有C1～C4烷基的三烷基亚磷酸酯(TAP)，同时亦适用其芳基为苯基或其衍生物例如甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基、丁氧苯基、氯苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基等三芳基亚磷酸酯。
使用三烷基(或三芳基)亚磷酸酯制造N-亚磷羧甲基甘胺酸的已知方法有令氯甲基甘胺酸与三烷基(三芳基)亚磷酸酯反应的例子，但这无非是利用氯甲基甘胺酸的Cl脱除三烷基(或三芳基)亚磷酸酯的烷基(或芳基)，显然与本发明方法的酯化反应，在基本的技术概念上有所不同。加之，靠Cl的脱烷基(或芳基)反应，其反应率仅为30～40%，可谓完全不具经济价值。而且，参与反应的氯甲基甘胺酸需利用SOCl2(或其他氯化合物)使甘胺酸的羟甲基化合物的-OH基氯化的手续，导致步骤的增加且又需使用价昂的耐酸设备，增加成本。
本发明方法的要旨为依靠让TAP与一(mono)或二羟甲基甘胺酸或二者的混合物实行低温反应即可达成期望的选择性地仅使一羟甲基酯化。此便是完全打破酸与醇在常温以上的温度下、经脱水缩合方可达成酯化的一般化学常识，而且此完全不具有游离酸基的三烷基(或三芳基)亚磷酸在低温下与醇反应达成超出一般常识的酯化作用。
本发明方法是用在低温下仅靠搅拌而滴加TAP的简单方法就能在短时间完成反应且可以高收率制得高纯度的目的产物。
本发明方法的基本理论可作如下的说明首先，参与反应的醇是由甘胺酸与三聚甲醛的反应生成的羟甲基甘胺酸，其结合体是以一羟甲基体或二羟甲基体或其两者的混合体存在。其化学式为(A)HOCH2.NH.CH2COOH (一羟甲基甘胺酸)(B)
(二羟甲基甘胺酸)利用KarlFisher检查上述的(A)、(B)结果，可检出水分，其量为相当于添加的三聚甲醛的摩尔数。由分析结果推测，此水分为由羟甲基甘胺酸分子内脱水产生，即推测在分子内发生下式的脱水
于是，此生成的H2O应会以游离的H2O而作用。
其次，将三烷基(或芳基)亚磷酸酯，在低温下滴加于H2O存在的醇溶液中时，会引起单脱烷基(或芳基)化反应而生成二烷基(或芳基)亚磷酸氢酯，同时产生约18.6kcal/mol的热量(三羟甲基亚磷酸酯的场合)，即此时引起下式的反应
(R＝烷基或芳基)此时生成的二烷基(或芳基)亚磷酸氢酯将会与上述(A′)、(B′)的分子内脱水物进行下述的反应而产生目的物。此时，可能由于TAP的脱烷基(或芳基)时发生的瞬间的放出热量促进酯化而在低温下进行。为作对照实验，仅将DAP在低温下添加于上述的(A)、(B)，但结果未发生任何反应，但TAP时几乎进行完全的反应。
本发明方法的另一特点为，上述之(B″)的反应，在低温下选择地进行。换句话说，即使有二羟甲基甘胺酸存在，仅有第一羟甲基体参与反应，而第二羟甲基体不参与反应，这点已由TLC或HPLC确认。
将上述加以结论如下在适当的溶剂中使甘胺酸与三聚甲醛在适当条件下反应生成的一羟甲基甘胺酸或二羟甲基甘胺酸或两者的混合物存在的溶液中，滴加TAP，此时保持于适当的低温。通过滴加，仅在一羟甲基体上发生因TAP而引起的脱烷基(或芳基)作用。此时虽会产生反应热，但仅为瞬间，此瞬间发生的反应热促进TAP的脱一烷基(或芳基)体与分子内脱水的羟甲基体的结合，且由于低温，故此等反应将选择地向期望的方向进行。结果可以高效率制得不纯物量少的高纯度产品。以上的反应状况可用TLC或HPLC追综。
本发明方法的各反应条件如下使用的溶剂为具有C1～C4烷基的醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇及异丁醇。由经济及易于蒸镏回收的观点来说，以甲醇最为可取。
又，需将三聚甲醛溶解于此烷基醇中，但由于不会直接溶解，故需添加碱或胺类作为触媒。胺以烷基胺较可取，但由经济及回收的容易性考虑，以三乙胺较佳，通过它三聚甲醛可在短时间内溶解随后添加甘胺酸，于20～50℃，最好25～45℃下搅拌，则20～30分钟内即溶解成透明溶液。三聚甲醛与甘胺酸的使用量需对甘胺酸至少使用0.8～3.0，尤其1.0～2.2摩尔倍的三聚甲醛。这样，几乎可将甘胺酸完全羟甲基化。此时的反应物为一羟甲基体，二羟甲基体或两者的混合物;这可用TLC或HPLC确认。为谋求反应完全，烷基醇的量是重要因素，即量过少时会增大聚合物的生成机会，过多时则无谓的增大设备，并且溶剂回收上多浪费时间。因此，烷基醇的用量应为甘胺酸及三聚甲醛总量的1～10倍，最好2～5倍容量。经实验结果，2～5倍量时及5～10倍量时，其收量并不因醇量的增大而有所增多。此亦可证明，因本发明方法采用低温反应，故不会引起不需要的副反应。又，使用的烷基醇，在含数%的水分的状态时，也可反应，但最好使用无水状态的，这样能够获得稳定的反应结果，避免根据批次而有收量的变化。
经过进行对照试验，不用胺(包括三乙胺)而仅令甘胺酸及三聚甲醛在烷基醇中，用同一条件反应，结果在同一时间内大部分不溶解，结果无法获得具实用性的结果。
胺，尤其选自第三胺中的三乙胺的使用量，经试验结果，在三聚甲醛及甘胺酸的反应时，不受特定的摩尔比影响，都可获得同样的结果。即，在1摩尔以下或1摩尔以上(对甘胺酸而言)的添加量的场合，虽然反应时间及反应物收量都相同，但在接下来与TAP的反应时，对甘胺酸添加0.5～4.0摩尔的三乙胺的场合，结果较佳，尤其0.9～2.5摩尔，特别在0.9～1.1摩尔的用量时，所得结果最为理想。此便是第三碱的三乙胺与TAP的一脱烷基化合物的二烷基(或芳基)亚磷酸氢酯形成酸胺，从而增加与羟甲基的反应性。于对照试验，减少三乙胺的用量的试验中，随着三乙胺量的减少，收量亦减少。鉴于上述的结果，在本发明方法中使用三乙胺，其目的在靠它促进及稳定甘胺酸的羟甲基化，三聚甲醛的解聚合作用，进而在接下来的用TAP的N-磷化作用中发挥触媒作用。
三乙胺在羟甲基甘胺酸的酯化反应中充当触媒而作用一节是载述于美国专利4，237，065号中，此是由于使用的磷的二烷基(或芳基)亚磷酸氢酯在高温反应所致。将二烷基(或芳基)磷酸氢酯在本发明方法的特点的低温且第三碱的存在下令其与羟甲基甘胺酸反应也不起反应，而高温反应的收量也比本发明方法为低。此种差异是因已知方法的酯化反应所需的能源是依赖外部加热，但本发明方法是以在低温环境下，将TAP滴加于含有羟甲基体的烷基醇中的场合，TAP与羟甲基甘胺酸的分子内脱水所产生的H2O相反应而产生的瞬间的放热作为能源。又，三乙胺有沸点不高，对水的溶解度不大，回收容易等特点。
在羟甲基甘胺酸生成后，接下来的反应为令其在含有羟甲基甘胺酸及三乙胺的烷基醇溶液中，与滴加的TAP反应。
羟甲基甘胺酸的组成为一羟甲基体及二羟甲基体或两者的混合物，较可取的摩尔比为三聚甲醛∶甘胺酸＝2.0～2.2∶1，在此范围可得最高收量。经以TLC及HPLC确认结果，三聚甲醛与甘胺酸的反应化合物为二羟甲基甘胺酸，其他为一羟甲基甘胺酸20%以下，未反应甘胺酸1%以下，即几乎可完全羟甲基化。仅有极少量三聚甲醛聚合化。
对此溶液，在低温下滴加TAP时，温度会急剧上升，因此需自外部加以冷却。适当的反应温度为10℃～-10℃，在此范围外的场合，收量物会渐渐减少。特别适宜的温度范围为+5℃～-5℃，在此范围，温度每降下2℃，则收率增加约1%，换句话说，经由实验获知，收率在10℃时约78～80%，但-5℃时最高可得约85%。由此一事实推定，在低温时对一羟甲基体及二羟甲基体的混合物，会仅对一羟甲基体选择地进行结合，而由此影响收率。
令人感到奇妙的是，在此温度添加二烷基(或芳基)磷酸氢酯时，酯化反应几乎不或仅稍微进行，而加热至室温以上，酯化始开始，但收率比TAP时较差。此一比较是如实施例及比较例1获得证实。
上述的反应，以化学方程式说明如下。
TAP与上述第4页的(A)、(B)反应再度示于下
最终反应仅有(A′″)及(B′″)选择地进行，这经过用TLC确认。根据TLC确认，未发现上述(A′″)及(B′″)反应以外的其他反应，这在将TAP的摩尔数对甘胺酸添加1.1摩尔的过量状态时也未见有TAP对第二羟甲基(二羟甲基)反应的倾向，TAP仍以未反应状态残留，这经由TLC检查确认。将温度升至10℃以上时，发现有双-(亚磷羟甲基)体，在20℃以上则过剩添加的几乎全部变成双-(亚磷羧甲基)体。这证明，在低温仅选择地进行一羟甲基的酯化反应，是形成本发明方法的特征。
于低温添加TAP的场合，在添加完毕的同时酯化反应也完毕，根据TLC检查，在此时刻均未确认未反应的羟甲基甘胺酸及TAP。由此为获得目的物的N-亚磷羧甲基甘胺酸，需用矿酸实行脱羟甲基化及脱烷基化作用，这可用已知方法进行。又，也可用已知的方法获得结晶，但由此所得的为粗结晶，纯度通常为90～93%的范围，为获得纯度95%以上时，需要行再结晶处理。
为再结晶，需要设备且会因再结晶处理而引起若干%的损失。为消除此缺点，经检查讨论结晶及存在的不纯物的结果获知不纯物是以NaCl为主体并且含微量的磷酸及亚磷酸。这些不纯物虽可用单纯的洗涤而予以去除，但需大量的洗涤水，而且有有效成份溶失于洗涤水中的缺点。为防止这项损失，使用pH1.0～2.0的冷水，则可将溶解度抑制在最小限度，即N-亚磷羧甲基甘胺酸的等电点为pH1.0～2.0，这是意味，在此pH，溶解度最小。
pH在上述以上的场合，将形成N-亚磷羧甲基甘胺酸的碱盐，而pH在上述以下的场合，则形成酸盐，这些盐均会溶解于水而成为损失。
在上述pH范围内，冷却至5℃以下时，可以将水溶性成份的溶失量抑制在0.7%以下。若将此洗涤水不丢弃，充当下次处理的结晶用水使用，则能完全防止有效成份的损失，从而增加收量。
将此冷却至5℃以下的pH1.0～2.0的洗涤水，一边过滤一边喷洒，则经2～3次的喷洒便可将结晶的纯度提升至96%以上。
上面已对羟甲基甘胺酸与TAP的反应机理加以说明;下列的实施例可实际证明其结果。又，为了更确实证明，特对反应生成物实行熔点(M.P.)、HPLC.UV检查，及1Hnmr、13Cnmr、IR及元素分析，以证明反应生成物确为N-亚磷羧甲基甘胺酸且纯度确实在96%以上。
实施例1于备有回流冷凝器、温度计及滴加漏斗的1000毫升平底烧瓶中装入甲醇200毫升、三乙胺50.5克、三聚甲醛30克，置于磁力搅拌器上，于30～35℃搅拌20～30分，此时内容物呈透明状，随后添加甘胺酸37.5克继续搅拌，则温度缓慢上升，内容物呈透明，视需要加以冷却。用TLC可以确认，甘胺酸几乎完全消失，大部分为二羟甲基甘胺酸及小部分的一羟甲基甘胺酸。
接着，将烧瓶置于冰浴中，冷却至-5℃，并在搅拌下滴加三甲基亚磷酸酯(简称TMP)，温度逐渐上升，故将其保持于-5～10℃间，继续滴加TMP，虽然在TMP滴加完毕的同时反应即完成，但可视需要再继续搅拌5～10分。用TLC检查结果确认一羟甲基及二羟甲基甘胺酸完全消失而有新生成的N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯及N-羟甲基N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯及N-羟甲基N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯。
然后，添加浓HCl，慢慢添加温度仍会急剧上升，故，一边冷却一边滴加，在40℃以下搅拌约30分钟即进行脱二羟甲基作用(温度避免升至40℃以上)。在此阶段，羟甲基就脱离而几乎全变为纯粹产生的N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯。
随后再又加浓HCl而加热搅拌以镏除残留的甲醇，则可确认已变成N-亚磷羧酸甲基甘胺酸的盐酸盐。于此蒸镏残渣中添加水(或粗结晶洗涤水)将ph调整至1.0～2.0，而予以冷却即见白色结晶状的N-亚磷羧酸甲基甘胺酸沉淀。采用离心过滤或真空过滤并利用预先制备的pH1.0～2.0的冷却至5℃以下的去离子水，由结晶产物上方喷洗2～3次，并予干燥即获得纯度96%以上的白色微晶状目的产物70克。
此产物的分析结果如下HPLC96.7%，UV96.9%，M.P.226℃(a)元素分析CHNPO理论值21.314.778.2818.3247.32分析值20.914.768.1518.60-(b)1Hnmr(以1%D2O溶液测定)
δ(ppm)积算比1.7(不纯物？)
13.93 H2C.P4.13HOD(sidepeak，轴方向10倍放大测定)4.6(基准值)HOD5.6HOD(sidepeak，轴方向10倍放大测定)(c)13Cnmr〔于N-亚磷羧甲基甘胺酸0.3克中加异丙胺(IPA)0.1克及D2O0.8克搅拌溶解后测定〕
1150cm-1VsP:O -P=O910cm-1VsP:O -P-OH1440cm-1δ3CH2H2C-P1490cm-1δ3CH2H2C-N实施例2～5使用乙醇、正丙醇、异丙醇及正丁醇以替代实施例1的甲醇之外，其余均按实施例1的方法进行，结果如下
(收率是以HPLC分析值作为基准计算)以实施例2所得的结晶作为代表，元素分析结果如下元素分析CHNPO理论值21.024.778.1918.3247.32分析值20.904.838.0918.70-1Hnmr，13Cnmr，IR的分析结果与实施例1相同。
实施例6～12以200毫升甲醇作为溶剂，及以TMP作为TAP使用外，其余均按实施例1的方法操作，只是TMP的滴加温度分别如下表所示，结果列于下表
由以上的试验结果，将实施例9的试样作为代表进行元素分析，结果如下元素分析CHNPO理论值21.314.778.2818.3247.32分析值20.894.758.1018.80-1Hnmr，13Cnmr，IR的分析值与实施例1相同。
实施例17-19以甲醇作为溶剂;及以三乙基亚磷酸酯、三丁基亚磷酸酯及三苯基亚磷酸酯作为三烷基(或芳基)亚磷酸酯，分别以等摩尔比添加，实验结果如下表(TAP滴加温度0～-2℃)。
实施例19的结晶的元素分析结果如下元素分析CHNPO理论值21.34.778.2818.3247.32分析值20.844.758.0818.90-比较例依日本特开昭56-68688的实施例1的方法实行，作为比较。
于备有回流冷凝器、温度计及滴加漏斗的三颈烧瓶中的添加有甲醇500毫升、三乙胺47克、三聚甲醛30克的热溶液中添加37.5克的甘胺酸，而于所得的N，N-双(羟甲基)甘胺酸(即N，N-二甲基甘胺酸)中加入二甲基亚磷酸氢酯55克，搅拌反应并使沸腾1小时。
于所得的含有二烷基〔N-(N-羟亚甲基甘胺酸)〕亚甲基亚磷酸盐的溶液中添加浓盐酸210毫升，加热1.5小时，使其水解成为N-亚磷羧甲基甘胺酸。将此反应混合物处理，而以结晶状获得的N-亚磷羧甲基甘胺酸。将此结晶物，以pH1.0～2.0的冷水洗涤干燥，结果获得60克产物。
纯度96.5%(HPLC)，收率68.5%。
将此实验反复三次，第一次不采用，采用第2及第3次，结果为上述的。此结果未达到日本特开昭56-68688实施例1所记载的纯度98.2±1.5%，收率(计算)76.2%水准。
实施例21(粗结晶洗涤法)对按实施例20相同方法馏除烷基醇后，准备进入结晶化程序的蒸馏残留物添加上述实施例20的回收滤液100毫升(含水溶性成份0.65%)作为结晶用水。在此结晶的真空过滤时，与实施例20同样，将预先调整成pH1.0～2.0的冷却至2℃的去离子水100毫升，分成2份(每份50毫升)洗涤粗结晶，同时予以真空吸引。所得结果如下滤液回收量100毫升;成份含量0.6%(UV)收量70.2克，纯度96.8%(HPLC)，收率80.4%实施例22(粗结晶洗涤法)重覆实施例21的方法，即按实施例21的方法馏除烷基醇后，在残渣中添加回收滤液作用结晶用水，将滤取的粗结晶，按同样要领以pH1.0～2.0的2℃冷去离子水洗涤二次并真空吸引。
滤液回收量100毫升，成分含量0.65%(UV)收量70.5克，纯度97.0(HPLC)，收率80.9%实施例23.(粗结晶洗涤法)对实施例1的方法取得的馏除烷基醇后的残渣，添加实施例22的回收滤液100毫升作为结晶用水，利用离心分离器分离结晶，此时利用pH1.0～2.0的2℃冷去离子水50毫升喷洒洗涤分离器内的粗结晶，待无滤液时再又以50毫升喷洒。此离心分离较真空过滤好，分离后的结晶的含水量为4～6%，结果如下滤液回收量100毫升、成份0.65%(UV)收量70.6克，纯度97.2%，收率81.2%实施例24(粗结晶洗涤法)重覆实施例23的操作，结晶用水是使用上述实施例23的回收滤液100毫升，所得结果如下
滤液回收量100毫升，成分含量0.65%收量71.0克，纯度97.0%，收率81.5%。
权利要求
1.一种N-亚磷羧甲基甘胺酸的合成方法，其特征在于，包括令具有如下一般式的三烷基(芳基)亚磷酸酯
(式中，R=C1～C4烷基、或苯基)与一由甘胺酸及三聚甲醛在第三胺特别是三乙胺存在的C1～C4烷基醇中，反应生成的羟甲基甘胺酸，即(a)一羟甲基甘胺酸(又称N-羟甲基甘胺酸)，及(b)二羟甲基甘胺酸(又称N，N-双(羟甲基)甘胺酸)或两者的混合物，于10℃以下，尤其10℃～-6℃的低温下进行酯化反应，再以强矿酸(尤其盐酸)或碱处理。
2.如权利要求1的方法，其特征在于，它还包括对所获得的N-亚磷羧甲基甘胺酸的粗结晶，使用pH1.0～2.0的冷却至5℃以下的去离子水洗涤，而将纯度提升至95%以上的一洗涤步骤。
全文摘要
一种N-亚磷羧甲基甘胺酸的合成方法，其特征在于令三烷基(或芳基)亚磷酸酯与一种由甘胺酸及三聚甲醛在第三胺存在的C
文档编号C07F9/02GK1081183SQ9210578
公开日1994年1月26日 申请日期1992年7月10日 优先权日1992年7月10日
发明者陈明峰 申请人:陈明峰
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips