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2021-02-01 18:02:40|
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起点商标网 专利名称：取代的n-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的制备方法
在与美国专利号403，603相应的欧洲专利76，530号中揭示了N-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物，该化合物能有效地作为胃肠系统能动性的刺激质。
本发明化合物与上述化合物的差别是在哌啶基部分以先前未曾揭示的方式被取代，以及它们良好的兴奋胃肠能动性的特性，特别是它们能改善加速胃排空的能力。
本发明涉及具有下式的新的N-(4-哌啶基)-苯甲酰胺及其N-氧化物形式，药物上可接受的酸加成盐和它们的立体化学异构体形式
其中R1为氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳氧羰基，氨基C1-6烷基，一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)-氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基;
R2为氢或C1-6烷基;
R3，R4和R5各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤，羟基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，一或二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳羰基氨基，C1-6烷羰基氨基，C1-6烷羰基，C1-6烷羰氧基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巯基，芳基C1-6烷氧基或芳氧基;
R6为氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤或氨基;
L为下式的基团
其中AIK为C1-6链烷双基或C3-6链烯双基;
Y1为O，S或NR7;而Y为O，S，NR7或直接键;所述R7为氢或C1-6烷基;
R8和R9各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基;其前提是当R7为氢时必须R8和R9不为氢;
R10为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基;
R11为芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基;
R12为C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基;
R13为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基;
R14为芳基C1-6烷基，其中C1-6烷基部分有羟基或C1-6烷羰氧基取代;
R15和R16各自独立地为氢，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，羟基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基或2-C1-6烷基-1，3-二氧戊环-2-基;或R15和R16与所述R15和R16相关联的碳原子结合而可以形成一个羰基或1，3-二氧戊环-2-亚基;
S为整数1，2或3;
A为O，S或NR19;所述R19为氢，C1-6烷基，芳基，吡啶基，嘧啶基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基;
R17和R18各自独立地为氢或C1-6烷基，或当A为NR19时，R17和R18合起来可以形成由卤或C1-6烷基任意取代的稠合苯基;
t为整数1或2;
R20为氢或C1-6烷基;
B为式-CH2-CH2-，-C(＝0)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二价基，其中每个氢原子可以独立地被C1-6烷基取代，或当R20为C1-6烷基时，所述的二价基还可以为由卤或C1-6烷基任意取代的1，2-苯双基;
E为式-CH2-CH2-，-CH2-N(R21)-或-CH2-CH2-CH2-的二价基，其中每个氢原子可以独立地被C1-6烷基取代，或所述的二价基还可以为由囟或C1-6烷基任意取代的1，2-苯双基;所述的R21为氢或C1-6烷基;
R22，R23和R24各自独立地为氢或C1-6烷基;
n和m两者独立地为0或1;
G为羰基，羧亚甲基，C1-6烷氧羰基亚甲基，C1-6烷羰基亚甲基，5，5-二甲基-1，3-二恶烷-2-亚基或1，3-二氧戊环-2-亚基;以及芳基是由1、2或3个取代基任意取代的苯基，该等取代基分别选自卤，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基磺酰基，C1-6烷羰基，硝基，三氟甲基，氨基，氨基羰基和苯基羰基。
作为在上述定义中使用的术语卤是指氟，氯，溴和碘一类;术语C1-6烷基意指包括具有从1至6个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等等;术语C3-6环烷基是指环丙基，环丁基，环戊基和环己基一类;术语C1-6链烷双基意指包括具有从1至6个碳原子的直链或支链的链烷双基，如亚甲基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，己二基和它们的分枝异构体;术语C3-6链烯双基意指包括具有从3至6个碳原子的二价直链和支链烯基。
所述式(Ⅰ)化合物的N-氧化物意指那些式(Ⅰ)化合物中有一个或几个氮原子经氧化而成的所谓的N-氧化物，具体是指其中该哌啶环的氮原子被N-氧化的那些N-氧化物。
前文提到的酸加成盐是意指包括式(Ⅰ)化合物能形成的有治疗活性的非毒性酸加成盐形式。该盐能通过用合适的酸处理式(Ⅰ)的碱形式化合物而方便地得到，这些合适的酸例如无机酸如氢囟酸如盐酸，氢溴酸等，和硫酸，硝酸，磷酸等等，或有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。相反地，该盐的形式能通过用碱处理转化成游离碱形式。
术语酸加成盐还包括式(Ⅰ)化合物能形成的水合物和溶剂加成的形式。这些形式例如是水合物，醇化物等等。所述的溶剂化物是意指包括在本发明范围之内。
在式(Ⅰ)化合物的结构中至少具有两个不对称碳原子，也即位于哌啶3位或4位的那些碳原子，因此，在所述的哌啶环3位和4位的该取代基具有反式或顺式的任一种构型。(S.Cahn，C.Ingold和V.PrelogAngew.Chem.，Int.Ed.Engl.，5，385-511(1966))。
本发明中优选的化合物是在式(Ⅰ)化合物中，其中R1为氢气，C1-6烷基，芳氧羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基;和/或R2为氢;和/或R3，R4和R5各自独立地为氢，卤，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷羰基氨基，硝基，氨基磺酰基，C1-6烷氨基磺酰基或C1-6烷磺酰基。
具体讲，本发明中的优选化合物是那些在哌啶环3位或4位上的取代基具有顺式构型的式(Ⅰ)化合物。
更具体讲，本发明中的优选化合物是那些芳基是带有分别由选自囟，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的1、2或3个取代基所任意取代的苯基;ALK为C1-4链烷双基;和L为下式基团的式(Ⅰ)化合物，L为下式基团(a)其中Y1为NR7，所述R7为氢或C1-4烷基，以及R8和R9两者为C1-4烷基;或(b)其中R10为C1-4烷基和R11为芳基或C1-4烷氧基;或(c)其中Y1为NR7，所述R7为氢或C1-4烷基和R12为C1-4烷基;或(d)其中R13为C1-4烷基，C3-6环烷基或芳基;或
(e)其中Y1为NR7，所述R7为氢或C1-4烷基;或(f)其中Y为0，NR7或直接键，R15为氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基，羟基C1-4烷基，C1-4烷羰基，C1-4烷氧羰基或氨基羰基以及R16为氢或C1-4烷基，或R15和R16与所述R15和R16相关联的碳原子结合而可以形成羰基或1，3-二氧戊环-2-亚基;或(g)其中Y为0，NR7或直接键并且A为0或NR19，所述R19是氢，C1-6烷基，芳基，吡啶基，嘧啶基，C1-4烷羰基，C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基;或(h)其中B为1，2-乙二基或当R20为C1-4烷基时，B还可以为带有卤或C1-4烷基任意取代的1，2-苯二基;或(i)其中E为由C1-4烷基任意取代的1，3-丙二基，由卤或C1-4烷基任意取代的1，2-苯二基，或式-CH2-N(R21)-的二价基，所述R21是氢或C1-4烷基;或(j)其中R23和R24两者为氢;或L为式(K)基团;
(k)其中G为羰基，C1-4烷氧羰基亚甲基，C1-4烷羰基亚甲基，5，5-二甲基-1，3-二恶烷-2-亚基或1，3-二氧戊环-2-亚基。
本发明中更为特别优选的化合物是那些按式(Ⅰ)其中苯甲酰胺部分有取代的特别优选的化合物，即在该苯甲酰胺的间位由R3取代，其中R3为氯、溴、C1-4烷氨基磺酰基、氨基磺酰基或C1-4烷磺酰基，在其对位由R4(为氨基)取代，以及在其邻位由R5取代，其中R5为羟基或C1-4烷氧基。
本发明中特别优选的化合物是那些按式(Ⅰ)其中R1为氢或甲基以及R3，R4和R5分别为2-甲氧基，4-氨基和5-氯的更为优选的化合物。
一组受注意的式(Ⅰ)化合物包括其中L为式(a)，(d)或(e)基团的那些优选的、较优选的、更优选的和特别优选的化合物。
另一组受注意的式(Ⅰ)化合物包括，其中L为式(K)基团的那些优选的、较优选的、更优选的和特别优选的化合物。
还有一组受注意的式(Ⅰ)化合物包括，其中L为式(f)、(g)、(h)或(i)的那些优选的、较优选的、更优选的和特别优选的化合物。
为简化式(Ⅰ)化合物和其某些起始物料及中间体的结构表示方法，下文将用符号D表示下式基团
式(Ⅰ)化合物通过式(Ⅱ)哌啶与式(Ⅲ)中间体进行N-烷基化来制备
在上述(Ⅲ)和(Ⅱ)的反应，并在进行下述图示的反应中所用的W是一个合适的离去基团，例如囟，最好是氯、溴或碘，或是磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基及其它类似的离去基团。
(Ⅱ)与(Ⅲ)的N-烷基化反应可以在反应惰性溶剂中方便地进行，这类溶剂如芳烃如苯，甲苯，二甲苯等;链烷醇如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚如1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃等;极性非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，六甲基磷三酰胺1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮和类似溶剂或这些溶剂的混合物。
在反应过程中为加速酸的释放，可以加入合适的碱，这类碱例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，醇盐或氢化物如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠等等，或有机碱如胺如N，N-二甲基-4-吡啶胺，N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基吗啉等。在某些情况下加入碘化物盐是合适的，最好为碱金属碘化物。稍微提高温度可以加快反应速度。
在这个制备以及下述的制备中，反应产物可以从反应混合物中分离，如果需要可以按本技术领域已知的普通方法如萃取、蒸馏、结晶、研制和色谱法进一步纯化。
式(Ⅰ)化合物还能通过式(Ⅳ)的胺与式(Ⅴ)的羧酸或其官能的衍生物如卤化物，对称的或混合的酐或活性酯进行酰胺化来制备。
所述的官能衍生物可以在原处产生，或如果需要可以在与式(Ⅳ)胺反应前分离出来并进一步纯化。官能的衍生物可以按本技术领域已知的方法来制备，例如通过式(Ⅴ)羧酸与亚硫酰二氯，三氯化磷，多磷酸，磷酰氯等反应，或通过式(Ⅴ)羧酸与酰卤如乙酰氯，丙酰氯等反应，或在能形成酰胺的合适试剂如二环己基碳二亚胺，碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓存在下，可使中间体(Ⅳ)和(Ⅴ)偶合等等。
所述的酰胺化反应可以将反应物在合适的反应惰性溶剂中通过搅拌方便地进行，这些溶剂如囟烃，如二氯甲烷，三氯甲烷等等，以及芳烃如甲苯等;醚如乙醚，四氢呋喃等;或偶极的非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。加入合适的碱是适当的，尤其是叔胺如N，N-二乙基乙胺。反应过程中释放的水，醇或酸性可以按本领域已知的一般方法如共沸蒸馏，配合物形成或成盐等方法从反应混合物中除去。在某些情况下，将反应混合物冷却会是有利的。另外，在反应过程中对于氨基或羟基加以保护以避免不必要的副反应，会是有利的，合适的保护基包括容易除去的基团如C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳基C1-6烷基等保护基。
用式(Ⅰ-a-1)表示的所述其中L为式(a)，(b)，(c)，(f)或(g)的式(Ⅰ)化合物，还能通过式(Ⅵ)哌啶与式(Ⅶ)的醇或胺反应来制备。
在(Ⅶ)与(Ⅵ)的反应中，T1表示下式基团
其中R8，R9，R10，R11，R12，R15，R16，R17，R18，S和t具有前文所述的含义以及Y2表示O，S，NR7或直接键，这里在L的定义条件下可任选一种。
用(Ⅰ-a-2)表示所述其中L为式(a)，(c)，(d)或(e)的式(Ⅰ)化合物和那些其中L为式(f)或(g)并且其中Y不是直接键的式(Ⅰ)化合物，还能通过式(Ⅷ)醇，硫醇或胺与式(Ⅸ)试剂反应来制备。
在(Ⅸ)与(Ⅷ)反应中，T2表示下式基团
其中R8，R9，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，S和t具有上述含义以及Y3表示O，S或NR7，这里在L的定义条件下可任选一种。
(Ⅶ)与(Ⅵ)以及(Ⅷ)与(Ⅸ)的反应可以在合适的反应惰性溶剂中方便地进行，这些溶剂例如烃如苯，酮如丙酮;囟烃如二氯甲烷，三氯甲烷;醚如乙醚，四氢呋喃等。合适的碱例如碱金属碳酸盐，氢化钠或有机碱如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺可以摄取在反应过程中释放的酸。略为升高温度可以加快反应速度。
用(Ⅰ-a-3)表示所述其中L为式(a)，(c)，(f)或(g);Y1或Y为NH的式(Ⅰ)化合物，能通过式(Ⅹ)异氰酸酯与式(Ⅺ)醇或胺反应来制备。
在(Ⅰ-a-3)和(Ⅺ)中T3表示下式基团
其中R8，R9，R12，R15，R16，R17，R18，S和l具有上述含义。
用(Ⅰ-a-4)表示所述其中L为式(a)，R为氢的式(Ⅰ)化合物，能通过式(Ⅻ)异氰酸酯与式(Ⅷ)醇，硫醇或胺反应反应来制备。
通常，(Ⅺ)或(Ⅻ)与(Ⅷ)的反应可在合适的反应惰性溶剂如醚如四氢呋喃等中进行。升高温度可能有利于加快反应速度。
用(Ⅰ-a-5)表示所述其中L为式(d)或(e)基的式(Ⅰ)化合物，还可以通过式(ⅪⅠ)羧酸或其官能衍生物与式(Ⅷ)胺，醇或硫醇进行反应来制备。
在(Ⅰ-a-5)和(ⅫⅠ)中，T4表示具有如上述相同含义的式R13或R14基团。
通常，(Ⅺ1)与(Ⅷ)反应可按本技术领域已知的酯化或酰胺化反应方法进行。例如该羧酸可以转化为反应性衍生物如酐或酰囟，再与(Ⅷ)反应;或通过(Ⅻ1)和(Ⅷ)与合适的易于形成酰胺或酯的试剂如二环己基碳二亚胺，碘化2-氯-1-甲基吡啶翁等起反应。所述反应在合适的溶剂中能更方便地进行，这些溶剂如醚如四氢呋喃，囟烃如二氯甲烷，三氯甲烷或偶极的非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺。加入如N，N-二乙基乙胺的碱是恰当的。
用式(Ⅰ-a-6)表示所述其中L为式(h)或(i)的式(Ⅰ)化合物能通过式(ⅩⅤ)胺与(ⅨⅤ)哌啶衍生物进行N-烷化来制备。
在(Ⅰ-a-6)和(ⅩⅤ)中，T5表示下式基团
其中R20，B和E具有上述相同含义。
通常，按上述从(Ⅱ)和(Ⅲ)起始来制备(Ⅰ)的方法进行所述N-烷化反应。
用式(Ⅰ-a-7)表示所述其中L为式(ⅰ)基的式(Ⅰ)化合物还能通过合适的式(ⅩⅥ)酐与式(ⅩⅦ)胺反应来制备。
通常，按上述从(Ⅳ)和(Ⅴ)起始来制备(Ⅰ)的方法进行所述的酰胺化反应。
用式(Ⅰ-a-8)表示所述其中L为式(j)的式(Ⅰ)化合物可以通过本技术领域已知用于制备乙内酰脲系统的若干环化反应来制备。例如用式(Ⅰ-a-8-a)表示所述其中R23和R24两者为氢的式(Ⅰ-a-8)化合物能通过在氰化钾和碳酸铵存在下，式(ⅩⅧ)的醛或酮的环化反应来制备。
另一方面，式(Ⅰ)化合物能通过式L′＝O(ⅪⅩ)的合适酮或与式H-D(Ⅱ)哌啶进行还原N-烷化反应来制备(L′＝O是式L-H中在所述C1-6链烷二基或C3-6环烷二基上的两个成对氢原子被＝0取代的化合物)。
所述的还原N-烷化反应可按本技术领域已知的催化氢化方法，在合适的反应惰性有机溶剂中通过反应混合物的催化剂氢化而方便地进行。合适的溶剂例如水;链烷醇如甲醇，乙醇，2-丙醇;环醚如1，4-二恶烷;囟烃如三氯甲烷;偶极的非质子传动溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜;或这类溶剂的混合物。所述“本技术领域已知的催化剂氢化方法”意指于氢气氛，在合适的催化剂如钯-炭，铂-炭等存在下进行该反应。为避免在反应物和反应产物某些官能团上发生不希望的氢化，向反应混合物中加入合适的催化剂毒物如噻吩等会是有利的。
用式(Ⅰ-a-1)表示的所述其中R1是氢并且其中在哌啶环的3位和4位取代基具有反式构型的式(Ⅰ)化合物，还可以通过式(ⅩⅩ)的7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷与式(ⅩⅪ)酰胺反应来制备。式(Ⅰ-b-1)化合物能进一步按本技术领域已知方法进行O-烷化或O-酰化从而制备出式(Ⅰ-b-2)相应化合物，其中哌啶环3位和4位的取代基具有反式构型，其中R1不是氢，所述R1用R1-a表示。
在(Ⅰ-b-1)和(Ⅰ-b-2)中，符号“t”表示在哌啶环3位和4位的取代基是反式构型。
(ⅩⅩ)与(ⅩⅪ)反应可以通过搅拌进行，并如需要，可将反应物在合适的反应惰性溶剂如醇如甲醇、乙醇等中进行加热。
O-烷化或O-酰化反应可以在惰性有机溶剂中方便地进行，这些溶剂如芳烃如苯，甲苯，二甲苯等;酮如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚如1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃等;或偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮等。合适的碱如碱金属碳酸盐，氢化钠或有机碱如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺可用于摄取反应过程中释放的酸。略为升高温度可以加快反应速度。
用式(Ⅰ-c)表示的所述其中在哌啶环的3位和4位上的取代基具有顺式构型的式(Ⅰ)化合物，还可以通过式(ⅩⅩⅢ)哌啶酮与式(ⅩⅪ)酰胺进行还原N-烷化反应来制备。
在(Ⅰ-c)中符号“c”表示在哌啶环的3位和4位上的取代基呈顺式构型。所述的还原N-烷化反应可以按本技术领域已知的催化氢化方法和上述从(ⅩⅨ)和(Ⅱ)制备(Ⅰ)的方法，将反应混合物合适的反应惰性溶剂中通过催化氢化来进行。
式(Ⅰ)化合物还能按本技术领域已知的变换官能团的方法而进行互相转化。这些方法的一些实例将在下文列举。
有硝基取代基的式(Ⅰ)化合物可以通过将起始的硝基化合物在合适溶剂中及在适量的合适催化剂存在下的含氢介质中进行搅拌，并在需要时进行加热，将之转化为相应的胺。合适的催化剂如钯-炭，铂-炭，阮内镍等催化剂。合适的溶剂如相对而言具有极性的溶剂如甲醇，乙醇等。
式(Ⅰ)化合物的氨基官能团上的氢原子可以按本技术领域已知方法如N-烷化，N-酰化，还原N-烷化等类似方法被取代。
(1)通过将起始的胺与合适的羧酸或其衍生物如酰卤，酸酐等在合适的溶剂如芳烃如苯;偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物中进行反应，可以在氮原子上引进烷羰基，芳羰基等类似基团。
(2)通过将起始的胺与链烷醛或链烷酮在合适的溶剂如甲醇，乙醇等中，于氢气氛中，在合适的催化剂如钯-炭，铂-炭等催化剂存在下进行反应，可以引进烷基。为避免在反应物和反应产物的某些官能团发生不希望的氢化，向反应混合物中加入合适的催化剂毒物如噻吩等会是有利的。
按本技术领域已知的制备NH基的方法，可以将含有取代胺的式(Ⅰ)化合物转化为其中所述氮原子带有一个氢的相应的式(Ⅰ)化合物。例如对于所述氮原子上有C1-6烷羰基取代的场合，可以通过将起始物质用酸的水溶液或碱水溶液，并可任选混合一种有机溶剂进行处理来制备。
含有羟基官能团的式(Ⅰ)化合物可以按本技术领域已知方法，例如通过将其与合适的酰化剂如酸酐或合适的烷化剂一起搅拌，如有需要可以在氢化钠存在下搅拌，进行O-烷基化或O-酰化。
按本技术领域已知的催化氢解方法，可以将含有芳基甲氧基取代的式(Ⅰ)化合物转化为相应的含羟基官能团的式(Ⅰ)化合物。
带有保护的二氧戊环环的式(Ⅰ)化合物可通过去缩醛化生成相应的氧代化合物。所述的去缩醛化作用可以按本技术领域广知的方法，如通过起始物质在酸性水介质中反应来进行。
按本技术领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，还可以将式(Ⅰ)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通常，所述的N-氧化反应可以通过式(Ⅰ)作为起始物质与合适的有机的或无机的过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾、过氧化钡等;合适的有机过氧化物可以包括过氧酸如过氧苯甲酸或囟代过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸等，过氧链烷酸如过氧乙酸等，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢等。所述的N-氧化作用可以在合适的溶剂中进行，这些溶剂如水，低级链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，烃类如苯、甲苯、二甲苯等，酮如2-丙酮、2-丁酮等，囟烃如二氯甲烷、三氯甲烷等以及这些溶剂的混合物。为加快反应速度，将反应混合物加热是合适的。
在上述制备中的中间体和起始物质除一些是新的外，若干种均为已知化合物，它们可以按本技术领域用于制备所述已知的或类似于已知化合物的已知方法来制备。下文将较详细地叙述制备这类中间体的若干方法。
式(Ⅱ)中间体可以从式(ⅩⅪⅤ)的有合适取代的哌啶衍生而得，即按所述从(Ⅳ)和(Ⅴ)起始制备(Ⅰ)的酰胺化方法将该哌啶与式(Ⅴ)试剂或其官能衍生物进行反应，然后按本技术领域已知方法如在酸性或碱性水溶液介质中进行水解或用催化氢化法(所用方法取决于保护基P的性质)将如此得到的中间体(ⅩⅩⅤ)上的保护基P除去。
在(ⅩⅪⅤ)和(Ⅴ)的反应式以及接着的反应式中，P表示一个合适的保护基，它能通过氢化或水解而容易地除去。优选的保护基可以是如可氢解的基团如苯甲基等，以及可水解的基团如C1-6烷氧羰基等。
式(Ⅳ)的中间体能从式(ⅩⅩⅥ)的合适取代的哌啶衍生而得，即按所述从(Ⅱ)和(Ⅲ)起始制备(Ⅰ)的方法烷化将该哌啶用合适试剂烷化，然后按上述本领域已知方法将如此得到的中间体上的保护基P除去。
式(ⅩⅪⅤ)中间体能容易地转化为式(ⅩⅩⅥ)中间体，例如通过在环外胺官能团上引进保护基P1而选择地在环内胺官能团上除去保护基P2。
P1和P2表示如上述定义可以容易地引进和除去的合适的保护基。这些合适的保护基例如是作为P1基的可氢解基团如苯甲基等，和作为P2基的可水解基团如C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基等。通常，用作起始物质的各哌啶(Ⅷ)、(ⅩⅪⅤ)和(ⅩⅩⅥ)能按本文引为参考的那些文献中叙述的相似方法来制备。这些文献是Drug Development Research8，225-232(1986)和相应于美国专利申请号403，603的欧洲专利公开号0，076，530。
从式(Ⅰ)可明显看到，本发明的化合物和若干中间体在它们的结构中至少有2个不对称碳原子。
通过使用本技术领域已知的方法可以得到式(Ⅰ)化合物的纯的立体化学异构体形式。非对映体可以通过物理分离方法分离，例如选择性结晶和色谱技术，如逆流分配法;关于对映体，可以通过选择结晶将它们的非对映体盐与旋光活性酸或其旋光活性衍生物相互分离。
很明显，该顺式和反式非对映的外消旋体可以使用本领域技术人员熟知的方法，进一步解析成它们的旋光异构体顺式(+)，顺式(-)，反式(+)，和反式(-)。
如果该反应有立体定向性，那么，纯的立体化学异构体形式还可以从相应的纯的立体化学异构体形式的合适的起始物质衍生而得。
含链烯基部分的式(Ⅰ)化合物可以存在“E”或“Z”形式，所述的符号E和Z具有在J.Org.Chem.，35，2849-2868(1970)中叙述的含义。
当然，式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体形式也打算包括在本发明的范围之中。
式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物，药物上可接受的酸加成盐和可能有的立体异构形式均具有良好的兴奋胃肠能动性的特性。具体地，它们显示了能加速胃的排空，通过下文叙述的在“给老鼠液体餐食后胃的排空试验”中得到的结果清楚地证明了本发明化合物能加速胃的排空的特性。
本发明的化合物对胃肠系统能动性的刺激效应还可以通过下文叙述的两例试验进一步证明，如“在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，234，775-783(1985)”叙述的“通过对豚鼠回肠用近于最大的透壁刺激诱发加强收缩”试验和“通过对豚鼠回肠用超大的透壁刺激诱发加强收缩”试验。
类似实验显示了式(Ⅰ)某些化合物及其N-氧化物形式，药物上可接受的酸加成盐和可能的立体异构体形式能对抗由若干外来显效药诱发的胃肠松弛作用。
由于本发明化合物具有有效的增强胃肠能动性的特性，因此它们能配制成为按给药目的的各种形式。
为制备本发明的药物组合物，可将有效量的具体化合物以碱加成盐或酸加成盐形式作为活性成分与药物上可接受的载体混合成为密切混合的加混物，所述的载体可取各种形式，这取决于给药所需的制剂形式。这些药物组合物以合适的单位剂量形式最好为口服给药、直肠给药或者通过肠胃外的注射均是合乎要求的。例如在制备口服剂量形式的该组合物时，可以使用各种常用的药物介质，如就口服液体制剂来说如悬浮液、糖浆、剂和溶液，它们可以使用水、甘醇、油、醇等;或者就粉剂、丸剂、胶囊和片剂而言，可以使用淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊给药简便，因此是最优越的口服剂量单位形式，在该情况下可以使用前面提到的固体药物载体。为制备肠胃外组合物，通常所用载体包括至少占大部分的蒸馏水，但还有其它成分例如助溶剂也可以包括其中。例如在制备可注射的溶液中，该载体可包括食盐溶液、葡萄糖溶液或该两者的混合溶液。还可以制备可注射的悬浮液，在该情况下可以使用合适的液体载体和悬浮液剂等。在适于表皮给药的组合物中，载体可以任意包括穿透增强剂和/或合适的湿润剂，它们与很少含量的任何性质的合适添加剂任意混合，但这些添加剂不能对皮肤产生显著有害的作用。所述添加剂可以促进对皮肤给药和/或是对制备所需的组合物是有帮助的。这些组合物可以各种方式给药，例如皮肤用的药膏贴片如spoton还可以是油膏。由于式(Ⅰ)的酸加成盐能提高化合物在水中的溶解度并超过其相应的碱式盐，因此它比较适于制备上述水基组合物。
配制成上述剂量单位形式的药物组合物，对于简便给药和剂量均匀是特别有利的。作为用于本文说明书和权利要求书中的剂量单位形式是指适于作为单位剂量的实体独立单位，每单位含预定量的活性成分，该量是按在与所需的药物载体配成后能产生所希望的治疗作用来计算的。这些剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)，胶囊，药丸，小包粉剂，糯米纸囊剂，注射用溶液或悬浮液，一茶匙量制剂，一汤匙容量制剂等，以及它们的多件分隔型制剂。
由于本发明的化合物具有刺激胃肠系统能动性的功能，尤其是它加速胃排空的功能，因而当胃肠能动性遭受干扰如食道和/或胃和/或小肠和/或大肠减少蠕动时，它能使胃和肠的排空恢复正常或得到改善。
鉴于本发明化合物的实用性，本文提供了一种治疗温血动物患有胃肠系统能动性疾病的方法，这类疾病如食管炎、胃轻瘫、胃肠消化不良、非溃疡性消化不良、假性梗阻、减少结肠通过等。所述方法包括向温动物全身给以能刺激胃肠能动性的有效量的式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物，其药物上可接受的酸加成盐或可能有的立体异构体形式。
从下文所示试验结果有关领域的熟练技术人员能容易地测定刺激能动性的有效量。
通常考虑的有效量为按体重从0.001mg/kg至10mg/kg，较好为0.01mg/kg至1mg/kg。
下列实施例用以说明本发明，但本发明并不限于这些方面。除另有规定外，本文中所有的份数均以重量计。
A制备中间体实施例1在低于15℃的温度，将在210份石油醚中的71.12份的吡咯烷溶液搅拌并冷却(冰浴)，滴加70.5份4-氯丁酰氯，加完后，于室温继续搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷萃取该产物，分离萃取液，干燥，过滤并蒸发。残余物在266帕沸点137℃蒸馏，收得45份(51%(1-(4-氯-1-氧丁基)吡咯烷(中间体1)。
按类似方法还制备了下列化合物
和8-(4-氯-1-氧丁基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷;沸点120℃(5.32帕压力)(中间体24)。
实施例2(a)向20份2-甲基-4-(苯甲基)-哌嗪，11.13份碳酸钠和120份2-丙酮的搅拌混合物中滴加16.28份4-氯-2-甲基丁酰氯，加完后继续搅拌45分钟。滤出沉淀产物，将其溶于二氯甲烷，加入水和碳酸钠，分离有机物层，干燥、过滤并蒸发。残余物在2-丙醇中转化成盐酸盐。滤出该盐，于真空中在40℃干燥，收得16.5份(45.5%)1-(4-氯-2-甲基-1-氧丁基)-2-甲基-4-(苯甲基)哌嗪-盐酸盐(中间体25)。
(b)16份1-(4-氯-2-甲基-1-氧丁基)-2-甲基-4-(苯甲基)哌嗪-盐酸盐，200份甲醇和7份40%甲醛溶液的混合物用2份10%钯-炭催化剂于常压下，在60℃进行氢化。在摄取计算量的氢后，滤去催化剂，蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用以氨饱和和三氯甲烷和甲醇混合物(体积比为98∶2)作洗脱剂。收集纯化的部分并蒸发洗脱液，残余物在2-丙醇和丙醚中转化为盐酸盐，收得9份(72.6%)1-(4-氯-2-甲基-1-氧丁基)-2，4-二甲基哌嗪-盐酸盐(中间体26)。
实施例3(a)24.2份3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶酮，16份N-甲基甲胺，1份噻吩的甲醇溶液和520份甲醇的混合物用3份10%钯-炭催化剂于常压下，50℃氢化，摄取计算量的氢后，滤去催化剂，蒸发滤液收得27.3份(100%)顺式-3-甲氧基-N，N-二甲基-1-(苯甲基)-4-哌啶胺(中间体27)。
(b)顺式-3-甲氧基-N，N-二甲基-1-(苯甲基)-4-哌啶胺的混合物，用5份10%钯-炭催化剂于室温常压下进行氢化。摄取计算量的氢后，滤去催化剂并蒸发滤液，收得17份(100%)顺式-3-甲氧基-N，N-二甲基-4-哌啶胺(中间体28)。
(c)向7.9份顺式-3-甲氧基-N，N-二甲基-4-哌啶胺，7份N，N-二乙基乙胺，195份二氯甲烷的搅拌冷却(冰浴)的混合物中滴加6.16份4-氯丁酰氯(滴加温度＜5℃)。加完后继续搅拌30分钟，有机物层用饱和氯化钠溶液洗涤二次，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇混合物(体积比为90∶10)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱剂收得13.7份(100%)顺式-1-(4-氯-1-氧丁基)-3-甲氧基-N，N-二甲基-4-哌啶胺(29)。
实施例4(a)于冰浴冷却下，向在75份三氯甲烷中的75份2-(甲基氨基)乙醇的搅拌溶液中加入9.8份N，N-二乙基乙胺。再滴加在52.5份三氯甲烷中的13.4份1-吡咯烷碳酰氯溶液(放热反应，温度从-10℃升至-0℃)，加完后继续于室温搅拌6小时。加入另一份1.5份2-(甲基氨基)乙醇并于室温继续搅拌经过一个周末。分离有机物层用5%盐酸溶液和水的洗涤，干燥，过滤并蒸发，收得残余物为7份(40.1%)N-(2-羟乙基)-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(中间体30)。
(b)向在22.5份甲苯中的4份N-(2-羟乙基)-N-甲基-1-吡咯烷基甲酰胺中加入2.9份亚硫酰二氯。在加入几滴N，N-二甲基甲酰胺后将反应混合物慢慢加热至回流温度，在此温度搅拌2小时后，将反应混合物冷却，全部蒸发收得N残余物为4.5份(100%)N-(2-氯乙基)-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(中间体31)。
用相似方法还制备了1-吡咯烷羧酸2-氯乙酯(中间体32)。
实施例5于氮气氛中，向在198份N，N-二甲基甲酰胺中的25份3-甲基-2，4-咪唑烷二酮的搅拌溶液里分次加入1.6份50%氢化钠分散液(放热反应，需要冷却)，加完后在室温继续搅拌1小时。在滴加45.5份1，2-二溴乙烷后，将反应物在室温搅拌2天。蒸发反应混合物，残余物溶于水和二氯甲烷的混合物中，分离有机物层，干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法，进行纯化，用三氯甲烷和甲醇(体积比为95∶5)的混合物作洗脱剂。收集纯化部分并蒸发洗脱液，收得残余物为35.8份(73.6%)3-(2-溴乙基)-1-甲基-2.4咪唑烷二酮(中间体33)。
用相似方法还可以制备下列中间体1-(3-氯丙基)-2-咪唑烷二酮(残余物)(中间体34);
1-(4-氯丁基)-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(中间体35);和1-(4-氯丁基)-3-乙基-2-咪唑烷二酮(残余物)(中间体36)。
实施例6(a)将在375份三氯甲烷中的109份双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯溶液滴加至在750份三氯甲烷中的40份4-(甲基氨基)-1-丁醇溶液里(轻微放热反应)。蒸发反应混合物，残余物在26.60帕压力蒸馏收得50份(57.2%)(4-羟丁基)甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙酯)(中间体37)。
(b)在约10℃温度，将在91份二氯甲烷中的50份(4-羟丁基)甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙酯)溶液滴加至150份吡啶鎓重铬酸盐，112份分子筛和1300份二氯甲烷的混合物中，加完后在室温继续搅拌3小时。过滤反应混合物，用乙醚洗涤，蒸发滤液，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷作洗脱剂，收集纯化部分，用甲苯蒸发洗脱液收得残余物为35份(70%)甲基(4-氧丁基)氨基甲酸(1，1-二甲基乙酯)(中间体38)。
按相似方法还制备下列中间体甲基(3-氧丙基)氨基甲酸(1，1-二甲乙酯)(残余物)(中间体39);和甲基(2-氧乙基)氨基甲酸(1，1-二甲乙酯)(残余物)(中间体40)。
实施例7将二氯化碳气体鼓泡通过在63份浓盐酸和525份水中的83份2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸的溶液(温度升高至40℃)。滤出沉淀产物用水洗并于真空中干燥收得60.5份(75%)6，7，8-三甲氧基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4-(1H)-二酮.熔点247.3℃(中间体41)。
实施例8(a)43.9份1-(4-氯-1-氧丁基)吡咯烷，55.1份顺式3-甲氧基-N-(苯甲基)-4-哌啶胺，37.8份N，N-二乙基乙胺和900份N，N-二甲甲酰胺的混合物在70℃搅拌过夜。加入另一4.4份1-(4-氯-1-氧丁基)吡咯烷，在70℃继续搅拌过夜，蒸发反应混合物，残余物溶于水和碳酸钠的混合物中，用二氯甲烷萃取产物，用水洗涤萃取液，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇(体积比为95∶5)混合物作洗脱剂，收集纯化部分并蒸发洗脱液收得残余物为53.1份(59.0%)顺式-1-[4-[3-甲氧基-4-[(苯甲基)氨基]-1-哌啶基]-1-氧丁基]吡咯烷(中间体42)。
(b)53份顺式-1-[4-[3-甲氧基-4-[(苯甲基)氨基]-1-哌啶基]-1-氧丁基]吡咯烷和200份甲醇的混合物用3份10%钯-炭催化剂在室温常压下氢化。摄取计算量的氢后，滤去催化剂，蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇混合物(体积比为95∶5)作洗脱剂，收集纯化部分，蒸发液收得残余物为28.3份(71.4%)顺式-1-[4-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)-1-氧丁基吡咯烷(中间体43)。
按类似方法还制备了下列中间体顺式-N-[2-(氨基-3-羟基-1-哌啶基]乙基]-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(残余物)(中间体44)。
顺式-1-[2-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-3-乙基-2-咪唑烷二酮(残余物)(中间体45)。
实施例9
(a)183.4份顺式-3-甲氧基-4-[(苯甲基)氨基]-1-哌啶羧酸乙酯，144份(氯甲基)苯，85份碳酸钠和720份甲苯的混合物在回流温度搅拌10天。过滤反应混合物，滤液用400份水洗涤三次，干燥，过滤并蒸发，加入石油醚后，全部混合物进行冷却，于是产物固化。滤出固体物并从石油醚中结晶。滤出产物，于真空中在40℃干燥收得155份(64%)顺式-4-[双-(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯;熔点95.2℃(中间体46)。
(b)向230份氢氧化钾和1600份2-丙醇的搅拌混合物中加入155份顺式-4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯。将全部反应物搅拌回流7小时。将反应混合物蒸发，加入水并将此混合物再蒸发至全部量的2-丙醇除尽为止。用二氯甲烷萃取产物，萃取用氯化钠水溶液洗二次，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇混合物(体积比为95∶5)作洗脱建，收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物溶于二氯甲烷，该溶液用5%氢氧化钠溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发收得残余物为70份(55%)顺式-3-甲氧基-N，N-双(苯甲基)-4-哌啶膑(中间体)。
(c)于室温向70份顺式-3-甲氧基-N，N-双(苯甲基)-4-哌啶胺在368份乙醇和460份水的溶液里鼓泡通入环氧乙烷1.5小时。将全部反液在室温搅拌过夜，滤出产物，用乙醇和水的混合物(体积比为50∶50)洗涤，从乙腈中结晶，滤出产物并于真空中在40℃干燥收得50份(61.3%)顺式-4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶乙醇(中间体48)。
(d)冷却条件下向5.32份顺式-4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶乙醇和96份二氯甲烷的搅拌混合物中加入3.63份苯甲酰氯。全部反应物在室温搅拌35小时，蒸发反应混合物，残余物在丙醚中固化。滤出产物并干燥收得6.4份(83.4%)0-苯基碳酸顺式-[2-[4-(双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯-盐酸盐(中间体49)。
(e)向在105份乙醚中的6.4份0-苯基碳酸顺式-[2-[4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯-盐酸盐的搅拌悬浮液中加入200份氨。48小时后，用5%氢氧化钠溶液处理乙醚层，然后将反应混合物倾入水中，滤出产物并从乙腈中结晶，滤出产物并于真空中在50℃干燥，收得2.13份(38.2%)氨基甲酸顺式-[2-[4-双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基酯;熔点162.2℃(中间体50)。
(f)将16.3份氨基甲酸顺式-[2-[4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基酯和200份甲醇的混合物用2份10%钯-炭催化剂在常压下于50℃进行氢化。摄取计算量的氢后，滤出催化剂并蒸发滤液，收得残余物为8.5份(95.4%)氨基甲酸顺式-[2-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)乙基]酯(中间体51)。
B.制备最终化合物实施例102.21份1-(2-氯乙基)-3-乙基-2-咪唑烷二酮，3.13份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，1.58份碳酸钠和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃加热搅拌48小时。蒸发反应混合物，加入水，产物用二氯甲烷萃取二次，萃取液合并后用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法，进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5体积比)作洗脱剂。收集第一部分的洗脱液并蒸发，残余物从乙腈中结晶，滤出产物并干燥收得3.08份(67.8%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点152.8℃(化合物1)。
按类似方法还制备了下列化合物
实施例116.3份1-(3-氯丙基)-3-乙基-2-咪唑烷二酮，4.76份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，2，3份碳酸钠，0.1份碘化钾和90份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃搅拌过周末。冷却后，蒸发反应混合物，残余物溶于二氯甲烷和水，分去有机物层，用水洗两次，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为96∶4)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液。在0℃将残余物从含几滴水的乙腈中结晶，滤出产物，于真空中在40℃干燥，收得2.83份(36.6%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点112.9℃(化合物12)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点84.2℃(化合物13)，和顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-乙氧基-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点161.8℃(化合物14)实施例12向在67.5份N，N-二甲基甲酰酰胺中的3.00份1-(4-氯-1-氧丁基)-吡咯烷的搅拌溶液中加入1.93份反式-4-氨基-5-氯代-N-(3-羟基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯甲酰胺和1.5份N，N-二乙基乙胺，将全部反应物在70℃搅拌18小时。蒸发反应混合物，残余物溶于碳酸钠水溶液，用三氯甲烷萃取产物，用水洗涤萃取液，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为90∶10)作洗脱剂，收集纯化部分，蒸发洗脱液。残余物从乙腈结晶，滤出产物并干燥，收得2.1份(47.8%)反式-4-氨基-5-氯-N-[3-羟基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点174.7℃(化合物15)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-(2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺一水合物;熔点220.4℃(化合物16);
1-吡咯烷羧酸顺式-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯;熔点170.6℃(化合物17);反式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺一水合物;熔点101.1℃(化合物18);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[2-(3-甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺一水合物;熔点121.0℃(化合物19);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点175.9℃(化合物20);
顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-羟基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(残余物形式)(化合物21);和顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺半水合物;熔点140.6℃(化合物22)。
实施例132.54份4-氯-N-甲基-N-苯基丁酰胺，3.14份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，2.45份N，N-二乙基乙胺，0.1份碘化钾和90份N，N-二甲甲酰胺的混合物在80℃搅拌20小时。蒸发反应混合物，残余物溶于水和碳酸钠中。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为95∶5)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物从乙腈和少量水中结晶，滤出产物并干燥，收得2.05份(40.4%)顺式-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-苯基-1-哌啶基丁酰胺-水合物;熔点97.4℃(化合物23)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-乙氧基-1-[2-[甲基(1-吡咯烷羰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;熔点82.7℃(化合物45);
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂吖庚因-1-基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物46)。
实施例144.5份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，2.12份碳酸钠，0.1份碘化钾和120份4-甲基-2-戊酮的混合物用水分离器搅拌回流15分钟。然后向其中加入3.92份1-(4-氯-1-氧丁基)-2，6-二甲基哌啶并继续回流搅拌3小时，然后于室温搅拌过夜。加入水，滤出产物，通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比90∶10)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物从乙腈结晶。滤出产物并干燥，收得5.25份(70.7%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(2，6-二甲基-1-哌啶基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点202.1℃(化合物47)。
按类似方法还制备了下列化合物
顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-哌啶基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点148.6℃(化合物59);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[3-氧-3-(1-哌啶基)丙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点194.7℃(化合物60);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[-甲氧基-1-[3-甲基-4-氧-4-(1-哌啶基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点181.2℃(化合物61);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[5-氧-5-(1-哌啶基)戊基]-4-哌啶基]部件酰胺;熔点70.9℃(化合物62);
(E)-顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-哌啶基)-2-丁烯基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点162.8℃(化合物63);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[3-甲基-4-(2-甲基-1-哌啶基)-4-氧丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺乙二酸盐(1∶1)，半水合物;熔点182.7℃(化合物64);
顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(3-乙基-2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺-水合物;熔点103.4℃(化合物65);和顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(3-乙基-2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;熔点103.4℃(化合物66)。
实施例15向在225份三氯甲烷中的4.04份顺式-1-[4-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)-1-氧丁基]吡咯烷的搅拌溶液里加入4.15份3-氯-5-乙基-6-羟基-2-甲氧基苯甲酰氯的三氯甲烷溶液。在室温搅拌15分钟后，加入1.9份N，N-二乙基乙胺，全部反应物于室温搅拌过夜。将反应混合物用水洗，用氨饱和，再用水洗两次，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为90∶10)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残余物从丙醚结晶，滤出产物并干燥，收得5.2份(71.9%)顺式-3-氯-5-乙基-6-羟基-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点90.8℃(化合物67)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-3-溴-2-羟基-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点134.5℃(化合物68);
顺式-3-溴-5-氯-2-羟基-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点127.7℃(化合物69);
顺式-2，5-二氯-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基-4-哌啶基]苯甲酰胺半水合物;熔点156.2℃(化合物70);
顺式-5-(1，1-二甲基乙基)-2-羟基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点100.0℃(化合物71);和顺式-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺乙二酸盐(1∶1);熔点183.6℃(化合物72)。
实施例16在＜5℃，向在90份三氯甲烷中的4.84份4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸搅拌并冷却(＜5℃)的悬浮液里先滴加2.34份N，N-二乙基乙胺，然后再加入2.56份丙酰氯。加完后在冰浴中继续搅拌45分钟，在低于5℃的温度，将此溶液加至在60份三氯甲烷中的4.35份氨基甲酸顺式-[2-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)乙基]酯的溶液里。将混合物在室温搅拌5小时，滤出产物(暂放在一边)，滤液用碳酸钠水溶液洗涤。滤出从有机物层中生成的沉淀产物，将此产物与上述产物一起从乙腈中结晶，滤出产物，于真空中在40℃干燥，收得3.67份(43.8%)氨基甲酸顺式-[2-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯-水合物;熔点166.8℃(化合物73)。
按相似方法还制备了下述化合物顺式-4-氨基-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-5-[(甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺一水合物;熔点2172℃(化合物74);
顺式-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-4-(甲基氨基)苯甲酰胺;熔点170.4℃(化合物75);
顺式-4-氨基-2-乙氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-5-硝基苯甲酰胺;熔点170.7℃(化合物76);
顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基)-3-羟基-1-哌啶基]乙基]-N-甲基-1-吡咯烷基甲酰胺(化合物77);和顺式-4-氨基-N-[1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基-[(甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺;熔点224.4℃(化合物78)。
实施例17向在45份甲苯和72份N，N-二甲基甲酰胺中的2.69份顺式-1-[4-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)-1-氧丁基]吡咯烷的搅拌溶液里悬浮2.79份6，7，8-三甲氧基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮。在室温搅拌过夜后，将反应混合物蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5体积比)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物在2-丙醇中转化为盐酸盐。克全部物料蒸发至干，残余物从乙腈中结晶，滤出产物并干燥，收得3.48份(72.8%)顺式-2-氨基-3，4，5-三甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺二盐酸盐一水合物;熔点176.5℃(化合物79)。
实施例18向在90份三氯甲烷中的3.99份顺式-4-氨基-N-[1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺的搅拌并冷却的溶液里(5℃)加入1.32份N，N-二乙基乙胺。然后在低于5℃滴加在60份三氯甲烷中的1.18份二甲基氨基甲酰氯溶液。加完后，将反应物在冰浴中继续冷却搅拌1小时，然后在室温搅拌40小时。先后用水，碳酸钠水溶液和水洗涤反应混合物，干燥，过滤并蒸发。滤出产物并从乙腈中结晶，收得3.12份(73%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-[(二甲基氨基)羰氨基]乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点206.5℃(化合物80)。
按类似方法还制备了下列化合物顺式-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸乙酯;熔点164.7℃(化合物81);
顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-[二丁基氨基)羰氨基]乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点139.5℃(化合物82);
乙酸顺式-2-[[2-[4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]氨基羰基]苯甲醇酯;熔点100.3℃(化合物83);
顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-4-甲基-1-哌嗪基甲酰胺;熔点220.5℃(化合物84);
顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-N，4-二甲基-1-哌嗪基甲酰胺;熔点135.1℃(化合物85);和顺式-N-[4-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基]氨基-3-甲氧基-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-1-吡咯烷基甲酰胺一水合物;熔点106.7℃(化合物86)。
实施例19在低于5℃温度，向在60份三氯甲烷中的2.99份α-(羟甲基)苯乙酸的搅拌悬浮液里先滴加1.82份N，N-二乙基乙胺，然后加入1.95份丙酰氯。加完后，在同样低温度继续搅拌45分钟。将如此得到的溶液滴加至在45份三氯甲烷中的5.35份顺式-4-氨基-N-[1-(2-氨乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺中，滴加时保持低于10℃温度。加完后，全部反应物在室温搅拌20小时。有机物层用碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为98∶2)作洗脱剂，收集纯化部分并蒸发洗脱液，残余物从含几滴水的乙腈中结晶。滤出产物，于真空中在30℃干燥，收得0.76份(10.0%)顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-α-(羟甲基)苯乙酰胺;熔点114.0℃(化合物87)。
实施例20用水分离器将1.85份1，3-异苯并呋喃二酮，4.4份顺式-4-氨基-N-[1-(3-氨丙基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺和45份甲苯的混合物在回流温度搅拌3小时。蒸发反应混合物，残余物溶于三氯甲烷，有机物相用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为97∶3)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物从乙腈中结晶，滤出产物并干燥，收得2.5份(42.4%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点208.2℃(化合物88)。
按相似方法还制备了如下化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;熔点1113.2℃(化合物89)。
实施例21向在19.2份乙醇中的3.97份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-(4-氧戊基)-4-哌啶基]苯甲酰胺的搅拌悬浮液里先加入在12份水中0.72份氰化钾溶液，然后加入2.88份碳酸铵。全部反应物在约55℃搅拌过夜，冷却后，将反应混合物倾入水中，蒸发乙醇，于是形成沉淀物。滤出沉淀物，用水洗并在乙腈中沸腾两次，滤出产物并从4-甲基-2-戊酮结晶，收得1.25份(26.7%)顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[3-(4-甲基-2，5-二氧-4-咪唑烷基)丙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点235.8℃(化合物90)。
按相似方法还制备了如下化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(2，5-二氧-4-咪唑烷基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点150.1℃(化合物91)。
实施例22将10份3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十-烷-9-酮9.42份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，1份在甲醇中的4%噻吩溶液和200份甲醇的混合物，用二份5%铂-炭催化剂在常压和室温进行氧化。摄取计算量氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，残余物从乙腈中结晶。滤出产物，于真空中在60℃干燥，收得9.33份(62.6%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点187.5℃(化合物92)。
按类似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点189.4℃(化合物93);
反式-4-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]环己基羧酸乙酯;熔点153.0℃(化合物94);
顺式-4-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]环己基羧酸乙酯;熔点165.9℃(化合物95);
(±)-[1(顺式)，3α，4α]-N-[1-(4-乙酰环己基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点205.2℃(化合物96);
(±)-[1(反式)，3α，4α)]-N0[1-(4-乙酰环己基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点198.0℃(化合物97);
顺式-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯(残余物形式)(化合物98);
顺式-[3-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]丙基]甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯;熔点143.3℃(化合物99);和顺式[-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]丁基]甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯(残余物形式)(化合物100)。
实施例232.8份乙酸顺式-α-[[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]氨羰基]苯甲醇酯，1，1份浓盐酸和28份甲醇的混合物在回流温度搅拌20小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于水，溶液用氨处理，用二氯甲烷萃取水相，有机物相用水洗，干燥，过滤并蒸发，残余物从甲醇中结晶。滤出产物并于真空中在50℃干燥，收得0.67份(25.7%)顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-α-羟基苯乙酰胺;熔点227.6℃(化合物101)。
实施例24向在31.5份四氢呋喃中的二份顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-羟基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺的搅拌溶液中加入0.7份N，N-二乙基乙胺。将如此得到的溶液全部在冰浴中冷却，并向其中滴加在13.5份四氢呋喃中的0.72份苯甲酰氯溶液(轻微放热反应)。加完后，将全体于冰浴中搅拌30分钟后，再加入在9份四氢呋喃中的0.07份苯甲酰氯。全部反应物在冰浴中再搅拌30分钟，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取产物，萃取液经干燥，过滤和蒸发，残余物从乙腈中结晶。冷至0℃后，滤出产物并于真空中在50℃干燥，收得1.3份(50.5%)0-苯基碳酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-3-哌啶基]酯(化合物102)。
按相似方法还制备了下列化合物0-苯基碳酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶基]酯(化合物103);和0-苯基碳酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-[甲基(1-吡咯烷基羰基)氨基]乙基]-3-哌啶基]酯(化合物104)。
实施例25向在135份四氢呋喃中的3份0-苯基碳酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶基]酯的搅拌并冷却(冰浴)溶液里加入在27份四氢呋喃中的6.4份吡咯烷溶液。加完后，在室温继续搅拌1小时。将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取产物，萃取液用水洗，干燥，过滤并蒸发，残余物在含数滴乙腈的丙醚中沸腾。滤出产物并在0℃从乙腈中结晶，再滤出产物并于真空中在50℃干燥，收得1.95份(66%)1-吡咯烷羧酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶基]酯;熔点214.5℃(化合物105)。
按相似方法还制备了下列化合物二甲基氨基甲酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-3-哌啶基]酯;熔点214.0℃(化合物106);
二甲基氨基甲酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氮-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶醇]酯;熔点111.7℃(化合物107);和二甲基氨基甲酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-[甲基(1-吡咯烷羰基)氨基]乙基]-3-哌啶基]酯-水合物;熔点170.1℃(化合物108)。
实施例262.1份顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(1.4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺，0.74份硫酸和40份水的混合物在回流温度搅拌2小时。冷却后，将反应混合物边冷却边用碳酸钠碱化，用三氯甲烷萃取产物，萃取液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残余物从乙腈中结晶，滤出产物并于真空中在60℃干燥，得到1份(51.9%)顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(4-氧-1-哌啶基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点156.9℃(化合物109)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-(4-氧环己基)-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点209.5℃(化合物110);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧环己基)-甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点211.6℃(化合物111);和顺式-N-[1-[4-(4-乙酰基-1-哌啶基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点208.5℃(化合物112)。
实施例27向在225份三氯甲烷中的3.30份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)-丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的搅拌并冷却(冰浴)的溶液里加入1.55份3-氯苯甲过氧酸。使全部反应物温度升至室温并搅拌过夜。浓缩混合物该浓缩物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为90∶10)洗脱。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物溶于乙腈并再次蒸发。滤出结晶产物并干燥，收得2.45份(69.6%)顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺N-氧化物;熔点140.0℃(化合物113)。
实施例28向在20份乙酸中的4份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的搅拌溶液里加入0.89份乙酐。加完后，在室温继续搅拌过夜，将反应混合物倾入水中，全部物料边冷却边用氢氧化铵处理。用二氯甲烷萃取产物，萃取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发，残余物在丙醚和几滴乙腈的混合物中固化。滤出固体产物并从乙腈中结晶。冷至0℃后滤出产品并于真空中在40℃干燥，收得1.9份(42.8%)顺式-4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺半水合物;熔点149.7℃(化合物114)。
C.药理实施例用下列试验可以论证本发明化合物有效的刺激胃肠能动性的特性及其加速胃的排空能力。
实施例29豚鼠回肠通过近最大透壁刺激而引起收缩增强将预加载的1g非末端部分的回肠垂直悬挂在100ml台罗德氏浴(37.5℃)中，充入95%O2和5%CO2的混合气体。等比例测定收缩。用两个铂电极(直径0.5mm)在整段所摘取的回肠上施加透壁的刺激，该铂电极的阴极穿过肠腔，阴极浸在该浴的溶液里。用1毫秒的持续时间和近最大强度对组织进行单直角刺激，频率为每分钟6次，已知所述的刺激是从壁内神经未稍释放乙酰胆碱。在30分钟安定后，向浴溶液内加入单剂量的试验化合物，隔30分钟观察该化合物的作用。以给药前最初收缩值的百分数来表示药物作用。表1所说明是根据观察到比用药前的最初收缩增加20%所需试验化合物的最低有效浓度。
参考The Tournal of Phamacology and Experimental Therapeutics，234，775-783(1985)
实施例30豚鼠回肠通过超最大透壁刺激而引起收缩增强将预加载的1g豚鼠非末端部分的回肠垂直悬挂在100ml台罗德氏浴(37.5℃)中，充入95%O2和5%CO2的混合气体。等比例测定肠收缩。用两个铂电极(直径0.5mm)在整段所摘取的回肠上施加透壁的刺激，该铂电极的阳极穿过肠腔，阴极浸在该浴的溶液里。用1毫秒的持续时间和超最大强度(最大强度为+20mA)进行单直角刺激，频率为每分钟6次。在30分钟安定后，向浴中溶液内加入得到的最终浓度为0.01mg/l的单剂试验化合物。五分钟后再加入另外剂量的试验化合物，使最终浓度为0.16mg/l。以超过用药前最初收缩值的百分数来表示药物的作用。表2表示在0.01mg/l和0.16mg/l时比最初收缩所增强的百分数。
实施例31液体食物在老鼠胃中的排空情况按由Reynell和Spray最初设计的方法的改进方案测定胃的排空(J.physiol 131∶452-456，1956)。将老鼠禁食24小时并分置在各个笼内。实验开始时停止给水。在皮下给药0.16，0.63，2.5，10或40mg/kg的式(Ⅰ)化合物或食盐水后半小时，通过口腔插管给老鼠喂入由在40ml蒸馏水里的200mg酚红温热悬浮液组成的试验食物。然后通过剖腹术暴露胃，迅速结扎幽门和贲门将胃取出。切开胃，用100 ml0.1N氢氧化钠萃取胃内物，将萃取的酚红内含物用分光光度计在558mm进行比色测定。用食盐水处理的动物得到的平均值为1.41消光单位。表3表示注射0.16，0.63，2.5，10或40mg/kg试验化合物进行试验的平均消光单位。
(D)组合物实施例下列配方举例说明按本发明对动物和人类受治疗者系统给药的剂量单位形式的典型药物组合物。作为用于全部这些实施例的“活性成分”(A.I)涉及式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物形式，其药物上可接受的酸加成盐形式或其立体异构体形式。
实施例32口服滴剂在60～80℃，将500gH.l.溶于0.5 l 2-羟丙酸和1.5 l聚甘醇。在冷却至30～40℃后，向其中加入35l聚甘醇，将混合物充分搅匀。然后向其中加入在2.5l纯化水中的1750g糖精钠溶液，并边搅拌边加入2.5l可可香味料和适量聚甘醇使溶液体积加足至50l，提供每ml含有0.01gA.I.的口服滴剂溶液。将得到的溶液灌入适当的容器。
实施例33口服溶液将9g4-羟苯甲酸甲酯和1份4-羟苯甲酸丙酯溶丁4l沸腾的纯化水中。在3l该溶液中先溶入10g2，3-二羟丁二酸，然后加入20gA.I.。将此溶液与前面剩余部分合并，向其中加入12 l甘油和3 l70%山梨醇溶液。将溶于0.5l水中的40g糖精钠和2ml覆盒子和2ml鹅莓精油加入溶液中。与前面溶液合并，加入适量水使达到20l体积，提供每茶匙(5ml)含有0.005gA.l.的口服溶液。将得到的溶液灌入合适的容器。
实施例34
胶囊将20gA.I.，69g十二烷基碳酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶态二氧化硅，和1.2g硬脂酸镁在一起剧烈搅拌。将产生的混合物装入1000粒明胶硬胶囊，每粒胶囊含有0.02gA.I.。
实施例35涂膜片剂制备片芯将100gA.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用在约200ml水中的5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidonk90 )溶液打湿。将此湿的混合粉末过筛，干燥并再过筛，然后加入100g微晶纤维素(Avicel )和15g氢化植物油(Sterotex )。将全部物料充分混合压成片子，得到10000粒片子，每片含有0.01g活性成分。
包膜向在75ml变性乙醇中的10g甲基纤维素(Methocel 60 HG )溶液里加入在150ml二氯甲烷中的5g乙基纤维素(Ethocel 22 cps )。然后向其中加入75ml二氯甲烷和2.5ml甘油。将10g聚甘醇熔融并溶于75ml二氯甲烷，并加到上面的溶液里，然后加入2.5g硬脂酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩的着色料悬浮液(Opaspray K-1-2109 )，将全部溶液均化。在包膜装置中用上述得到的混合物将片芯包膜。
实施例36注射用溶液将1.8g4-羟苯甲酸甲酯和0.2g4-羟苯甲酸丙酯溶于供注射用的约0.5ml沸水。冷却至约50℃后，向其中搅拌加入4g乳酸，0.05g丙二醇和4gA.I.。将溶液冷却到室温，用适量供注射用水增补至体积约为1l，得到每ml含0.004gA.I.的溶液，该溶液经过滤(U.S.P.ⅩⅤⅡ p.81l)灭菌并灌入无菌容器内。
实施例37栓剂将3gA.I.溶于在25ml聚甘醇400中的3g2，3-二羟丁二酸溶液中。将12g表面活性剂9SPAN )和适量的三甘油酯(Witepsol 555 )约300g一起熔融，将其与前面的溶液一起充分混合。在37～38℃把这样得到的混合物注入模型里，形成100颗栓剂，每颗含有0.03g活性成分。
权利要求
1.一种制备下式化合物及其N-氧化物形式，药物上可接受的酸加成盐形式或立体异构体形式的方法，
其中R1为氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳基羰基，氨基C1-6烷基，一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基羰基，-或二(C1-6烷基)-氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基；R2为氢或C1-6烷基；R3，R4和R5各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，囟，羟基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，-或二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳羰基氨基，C1-6烷羰基氨基，C1-6烷羰基，C1-6烷羰氧基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巯基，芳基C1-6烷氧基或芳氧基；R6为氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，囟或氨基；L为下式的基团
其中AIK为C1-6链烷双基或C3-6链烯双基；Y1为O，S或NR7；而Y为O，S，NR7或直接键；所述R7为氢或C1-6烷基；R8和R9各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；其附带条件是当R7为氢时必须R8和R9不为氢；R10为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；R11为芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；R12为C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基；R13为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；R14为芳基C1-6烷基其中C1-6烷基部分有羟基或C1-6烷羰氧基取代；R15和R16各自独立地为氢，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，羟基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基或2-C1-6烷基-1，3-二氧戊环-2-基；或R15和R16与所述R15和R16相关联的碳原子结合而可以形成一个羰基或1，3-二氧戊环-2-亚基；S为整数1，2或3；A为0，S或NR19；所述R19为氢，C1-6烷基，芳基，吡啶基，嘧啶基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基；R17和R18各自独立地为氢或C1-6烷基，或当A为NR19时，R17和R18合起来可以形成由囟或C1-6烷基任意取代的稠合苯基；t为整数1或2；R20为氢或C1-6烷基；B为式-CH2-CH2-，-C(=0)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二价基，其中每个氢原子可以独立地被C1-6烷基取代，或当R20为C1-6烷基时，所述的二价基还可以为由囟或C1-6烷基任意取代的1，2-苯双基；E为式-CH2-CH2-，-CH2-N-(R21)-或，-CH2-CH2-CH2-的二价基，其中每个氢原子可以独立地被C1-6烷基取代，或所述的二价基还可以为由囟或C1-6烷基任意取代的1，2-苯双基；所述的R21为氢或C1-6烷基；R22，R23和R24各自独立地为氢或C1-6烷基；n和m两者独立地为0或1；G为羰基，羧亚甲基，C1-6烷氧羰基亚甲基，C1-6烷羰基亚甲基；5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-亚基或1，3-二氧戊环-2-亚基；以及芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，该等取代基分别选自囟，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基磺酰基，C1-6烷羰基，硝基，三氟甲基，氨基，氨基羰基和苯基羰基。该方法的特征在于(a)在反应惰性的溶剂中，任意地在碱和/或碘化物盐的存在下，将式H-D(Ⅱ)哌啶与式L-W(Ⅲ)。中间体进行N-烷基化，其中W表示一个活性离去基团，D代表下式基团
其中R1-R6定义如上；或(b)在反应惰性的介质中，任意地在能形成酰胺的试剂存在下，将式(Ⅳ)哌啶与式(Ⅴ)羧酸或其官能的衍生物进行反应；或
(c)在反应惰性的溶剂中，将式W-C(O)-Y2-ALK-D(Ⅵ)(其中W为活性的离去基团)与式T′Ⅱ(Ⅶ)的醇或胺反应；如此制备出式T′-C(O)-Y2-ALK-D(I-a-1)化合物，其中T′表示下式的基团，以及Y2表示O，S，NR7或直接键；或
(d)在反应惰性的溶剂中，将式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶和式T2-C(O)-W(Ⅸ)(其中W为活性离去基团)试剂反应，如此制备出式T2-C(O)-Y-ALK-D(I-a-2)化合物，其中T2表示下式基团并且Y3表示O、S或NR7；或
(e)在反应惰性溶剂中，将式O=C=N-ALK-D(X)的异氰酸酯与式T3-H(Ⅺ)的醇或胺反应，如此制备出式T3-C(0)-NH-ALK-D(I-a-3)化合物，其中T3表示下式基团；或
(f)在反应惰性溶剂中，将式R9-N=C=O(Ⅻ)的异氰酸酯与式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶反应，如此制备出式R9-NH-C(0)-Y3-ALK-D(I-a-4)化合物，其中Y3表示0、S或NR7；或(g)在反应惰性溶剂中，将式T4-C(0)-OH羧酸或其官能衍生物与式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶反应，如此制备衍生物与式T4-C(0)-Y-ALK-D(I-a-5)化合物，其中T4表示式R13或R14-基团，并且Y3为0、S或NR7；或(h)将式T5-H(XV)的胺与式W-ALK-D(ⅪⅤ)的哌啶衍生物(其中W表示活性离去基团)进行N-烷化，如此制备出式T5-ALK-D(I-a-6)化合物，其中T5-表示下式基团；或
(i)在反应惰性的溶剂中，将式(XVI)的酐与式(XVII)H2N-ALK-D胺反应，如此制备出式(I-a-7)化合物；或
(j)在氰化钾和碳酸铵存在下，将式R22-C(0)-ALK-D(ⅩⅧ)试剂环化，如此制制备出下式乙内酰脲衍生物；或
(k)在反应惰性的溶剂中，将式H-D(Ⅱ)的化合物与式L′=0(XIX)的酮或醛进行还原N-烷化，其中L′=0是按式L-H其中在所述C1-6链烷双基或C3-6环链烷双基上的两个成对氢原子被=O取代的化合物；如此制备出式(Ⅰ)化合物；或(l)在反应惰性介质中，将式(XX)7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷与式(XXI)苯甲酰胺反应，
其中在哌啶环的3位和4位取代基是反式构型，并可以用R1-aW(XXII)试剂任意O-烷化或O-酰化(I-b-1)化合物，其中W表示活性离去基团，如此制备出下式化合物，
其中R1-a为如R1定义，其前提是R1-a不能为氢；或(m)将式(XXIII)哌啶酮与式(XXI)酰胺反应，
其中在哌啶环3位和4位的取代基是顺式构型；其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有前面所述含义；或按本技术领域已知的基团转化方法，任意地将式(Ⅰ)化合物转化成各个另外的化合物；并如有需要，用合适的酸将式(Ⅰ)化合物转化为有治疗活性的非毒性酸加成盐形式，反之，可以用碱处理将该酸加成盐转化成该游离碱形式；和/或制备式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体形式，和/或制备其N-氧化物形式。
全文摘要
公开了上式取代的N-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺与其N-氧化物、药用酸加成盐或其立体异构体形式的化合物的制备方法，其中各基团的定义如说明书所示。这类化合物具有兴奋胃肠系统的能动性，能治疗温血动物所患胃肠系统能动性的疾病。
文档编号C07D211/42GK1067889SQ9210587
公开日1993年1月13日 申请日期1992年7月10日 优先权日1987年9月25日
发明者乔治·亨利·保罗·范戴尔, 弗雷迪·弗朗索瓦·弗拉曼克, 米歇尔·安娜·约瑟夫·迪克莱恩 申请人:詹森药业有限公司
在与美国专利号403，603相应的欧洲专利76，530号中揭示了N-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物，该化合物能有效地作为胃肠系统能动性的刺激质。
本发明化合物与上述化合物的差别是在哌啶基部分以先前未曾揭示的方式被取代，以及它们良好的兴奋胃肠能动性的特性，特别是它们能改善加速胃排空的能力。
本发明涉及具有下式的新的N-(4-哌啶基)-苯甲酰胺及其N-氧化物形式，药物上可接受的酸加成盐和它们的立体化学异构体形式
其中R1为氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳氧羰基，氨基C1-6烷基，一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)-氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基;
R2为氢或C1-6烷基;
R3，R4和R5各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤，羟基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，一或二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳羰基氨基，C1-6烷羰基氨基，C1-6烷羰基，C1-6烷羰氧基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巯基，芳基C1-6烷氧基或芳氧基;
R6为氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤或氨基;
L为下式的基团
其中AIK为C1-6链烷双基或C3-6链烯双基;
Y1为O，S或NR7;而Y为O，S，NR7或直接键;所述R7为氢或C1-6烷基;
R8和R9各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基;其前提是当R7为氢时必须R8和R9不为氢;
R10为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基;
R11为芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基;
R12为C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基;
R13为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基;
R14为芳基C1-6烷基，其中C1-6烷基部分有羟基或C1-6烷羰氧基取代;
R15和R16各自独立地为氢，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，羟基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基或2-C1-6烷基-1，3-二氧戊环-2-基;或R15和R16与所述R15和R16相关联的碳原子结合而可以形成一个羰基或1，3-二氧戊环-2-亚基;
S为整数1，2或3;
A为O，S或NR19;所述R19为氢，C1-6烷基，芳基，吡啶基，嘧啶基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基;
R17和R18各自独立地为氢或C1-6烷基，或当A为NR19时，R17和R18合起来可以形成由卤或C1-6烷基任意取代的稠合苯基;
t为整数1或2;
R20为氢或C1-6烷基;
B为式-CH2-CH2-，-C(＝0)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二价基，其中每个氢原子可以独立地被C1-6烷基取代，或当R20为C1-6烷基时，所述的二价基还可以为由卤或C1-6烷基任意取代的1，2-苯双基;
E为式-CH2-CH2-，-CH2-N(R21)-或-CH2-CH2-CH2-的二价基，其中每个氢原子可以独立地被C1-6烷基取代，或所述的二价基还可以为由囟或C1-6烷基任意取代的1，2-苯双基;所述的R21为氢或C1-6烷基;
R22，R23和R24各自独立地为氢或C1-6烷基;
n和m两者独立地为0或1;
G为羰基，羧亚甲基，C1-6烷氧羰基亚甲基，C1-6烷羰基亚甲基，5，5-二甲基-1，3-二恶烷-2-亚基或1，3-二氧戊环-2-亚基;以及芳基是由1、2或3个取代基任意取代的苯基，该等取代基分别选自卤，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基磺酰基，C1-6烷羰基，硝基，三氟甲基，氨基，氨基羰基和苯基羰基。
作为在上述定义中使用的术语卤是指氟，氯，溴和碘一类;术语C1-6烷基意指包括具有从1至6个碳原子的直链和支链的饱和烃基，例如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等等;术语C3-6环烷基是指环丙基，环丁基，环戊基和环己基一类;术语C1-6链烷双基意指包括具有从1至6个碳原子的直链或支链的链烷双基，如亚甲基，1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，己二基和它们的分枝异构体;术语C3-6链烯双基意指包括具有从3至6个碳原子的二价直链和支链烯基。
所述式(Ⅰ)化合物的N-氧化物意指那些式(Ⅰ)化合物中有一个或几个氮原子经氧化而成的所谓的N-氧化物，具体是指其中该哌啶环的氮原子被N-氧化的那些N-氧化物。
前文提到的酸加成盐是意指包括式(Ⅰ)化合物能形成的有治疗活性的非毒性酸加成盐形式。该盐能通过用合适的酸处理式(Ⅰ)的碱形式化合物而方便地得到，这些合适的酸例如无机酸如氢囟酸如盐酸，氢溴酸等，和硫酸，硝酸，磷酸等等，或有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，2-羟基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，环己氨基磺酸，2-羟基苯甲酸，4-氨基-2-羟基苯甲酸等等。相反地，该盐的形式能通过用碱处理转化成游离碱形式。
术语酸加成盐还包括式(Ⅰ)化合物能形成的水合物和溶剂加成的形式。这些形式例如是水合物，醇化物等等。所述的溶剂化物是意指包括在本发明范围之内。
在式(Ⅰ)化合物的结构中至少具有两个不对称碳原子，也即位于哌啶3位或4位的那些碳原子，因此，在所述的哌啶环3位和4位的该取代基具有反式或顺式的任一种构型。(S.Cahn，C.Ingold和V.PrelogAngew.Chem.，Int.Ed.Engl.，5，385-511(1966))。
本发明中优选的化合物是在式(Ⅰ)化合物中，其中R1为氢气，C1-6烷基，芳氧羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基;和/或R2为氢;和/或R3，R4和R5各自独立地为氢，卤，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷羰基氨基，硝基，氨基磺酰基，C1-6烷氨基磺酰基或C1-6烷磺酰基。
具体讲，本发明中的优选化合物是那些在哌啶环3位或4位上的取代基具有顺式构型的式(Ⅰ)化合物。
更具体讲，本发明中的优选化合物是那些芳基是带有分别由选自囟，羟基，C1-4烷基和C1-4烷氧基的1、2或3个取代基所任意取代的苯基;ALK为C1-4链烷双基;和L为下式基团的式(Ⅰ)化合物，L为下式基团(a)其中Y1为NR7，所述R7为氢或C1-4烷基，以及R8和R9两者为C1-4烷基;或(b)其中R10为C1-4烷基和R11为芳基或C1-4烷氧基;或(c)其中Y1为NR7，所述R7为氢或C1-4烷基和R12为C1-4烷基;或(d)其中R13为C1-4烷基，C3-6环烷基或芳基;或
(e)其中Y1为NR7，所述R7为氢或C1-4烷基;或(f)其中Y为0，NR7或直接键，R15为氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，氨基，一或二(C1-4烷基)氨基，羟基C1-4烷基，C1-4烷羰基，C1-4烷氧羰基或氨基羰基以及R16为氢或C1-4烷基，或R15和R16与所述R15和R16相关联的碳原子结合而可以形成羰基或1，3-二氧戊环-2-亚基;或(g)其中Y为0，NR7或直接键并且A为0或NR19，所述R19是氢，C1-6烷基，芳基，吡啶基，嘧啶基，C1-4烷羰基，C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基;或(h)其中B为1，2-乙二基或当R20为C1-4烷基时，B还可以为带有卤或C1-4烷基任意取代的1，2-苯二基;或(i)其中E为由C1-4烷基任意取代的1，3-丙二基，由卤或C1-4烷基任意取代的1，2-苯二基，或式-CH2-N(R21)-的二价基，所述R21是氢或C1-4烷基;或(j)其中R23和R24两者为氢;或L为式(K)基团;
(k)其中G为羰基，C1-4烷氧羰基亚甲基，C1-4烷羰基亚甲基，5，5-二甲基-1，3-二恶烷-2-亚基或1，3-二氧戊环-2-亚基。
本发明中更为特别优选的化合物是那些按式(Ⅰ)其中苯甲酰胺部分有取代的特别优选的化合物，即在该苯甲酰胺的间位由R3取代，其中R3为氯、溴、C1-4烷氨基磺酰基、氨基磺酰基或C1-4烷磺酰基，在其对位由R4(为氨基)取代，以及在其邻位由R5取代，其中R5为羟基或C1-4烷氧基。
本发明中特别优选的化合物是那些按式(Ⅰ)其中R1为氢或甲基以及R3，R4和R5分别为2-甲氧基，4-氨基和5-氯的更为优选的化合物。
一组受注意的式(Ⅰ)化合物包括其中L为式(a)，(d)或(e)基团的那些优选的、较优选的、更优选的和特别优选的化合物。
另一组受注意的式(Ⅰ)化合物包括，其中L为式(K)基团的那些优选的、较优选的、更优选的和特别优选的化合物。
还有一组受注意的式(Ⅰ)化合物包括，其中L为式(f)、(g)、(h)或(i)的那些优选的、较优选的、更优选的和特别优选的化合物。
为简化式(Ⅰ)化合物和其某些起始物料及中间体的结构表示方法，下文将用符号D表示下式基团
式(Ⅰ)化合物通过式(Ⅱ)哌啶与式(Ⅲ)中间体进行N-烷基化来制备
在上述(Ⅲ)和(Ⅱ)的反应，并在进行下述图示的反应中所用的W是一个合适的离去基团，例如囟，最好是氯、溴或碘，或是磺酰氧基如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基及其它类似的离去基团。
(Ⅱ)与(Ⅲ)的N-烷基化反应可以在反应惰性溶剂中方便地进行，这类溶剂如芳烃如苯，甲苯，二甲苯等;链烷醇如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚如1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃等;极性非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，六甲基磷三酰胺1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮和类似溶剂或这些溶剂的混合物。
在反应过程中为加速酸的释放，可以加入合适的碱，这类碱例如碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，醇盐或氢化物如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，甲醇钠，氢化钠等等，或有机碱如胺如N，N-二甲基-4-吡啶胺，N，N-二乙基乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基吗啉等。在某些情况下加入碘化物盐是合适的，最好为碱金属碘化物。稍微提高温度可以加快反应速度。
在这个制备以及下述的制备中，反应产物可以从反应混合物中分离，如果需要可以按本技术领域已知的普通方法如萃取、蒸馏、结晶、研制和色谱法进一步纯化。
式(Ⅰ)化合物还能通过式(Ⅳ)的胺与式(Ⅴ)的羧酸或其官能的衍生物如卤化物，对称的或混合的酐或活性酯进行酰胺化来制备。
所述的官能衍生物可以在原处产生，或如果需要可以在与式(Ⅳ)胺反应前分离出来并进一步纯化。官能的衍生物可以按本技术领域已知的方法来制备，例如通过式(Ⅴ)羧酸与亚硫酰二氯，三氯化磷，多磷酸，磷酰氯等反应，或通过式(Ⅴ)羧酸与酰卤如乙酰氯，丙酰氯等反应，或在能形成酰胺的合适试剂如二环己基碳二亚胺，碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓存在下，可使中间体(Ⅳ)和(Ⅴ)偶合等等。
所述的酰胺化反应可以将反应物在合适的反应惰性溶剂中通过搅拌方便地进行，这些溶剂如囟烃，如二氯甲烷，三氯甲烷等等，以及芳烃如甲苯等;醚如乙醚，四氢呋喃等;或偶极的非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。加入合适的碱是适当的，尤其是叔胺如N，N-二乙基乙胺。反应过程中释放的水，醇或酸性可以按本领域已知的一般方法如共沸蒸馏，配合物形成或成盐等方法从反应混合物中除去。在某些情况下，将反应混合物冷却会是有利的。另外，在反应过程中对于氨基或羟基加以保护以避免不必要的副反应，会是有利的，合适的保护基包括容易除去的基团如C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳基C1-6烷基等保护基。
用式(Ⅰ-a-1)表示的所述其中L为式(a)，(b)，(c)，(f)或(g)的式(Ⅰ)化合物，还能通过式(Ⅵ)哌啶与式(Ⅶ)的醇或胺反应来制备。
在(Ⅶ)与(Ⅵ)的反应中，T1表示下式基团
其中R8，R9，R10，R11，R12，R15，R16，R17，R18，S和t具有前文所述的含义以及Y2表示O，S，NR7或直接键，这里在L的定义条件下可任选一种。
用(Ⅰ-a-2)表示所述其中L为式(a)，(c)，(d)或(e)的式(Ⅰ)化合物和那些其中L为式(f)或(g)并且其中Y不是直接键的式(Ⅰ)化合物，还能通过式(Ⅷ)醇，硫醇或胺与式(Ⅸ)试剂反应来制备。
在(Ⅸ)与(Ⅷ)反应中，T2表示下式基团
其中R8，R9，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，S和t具有上述含义以及Y3表示O，S或NR7，这里在L的定义条件下可任选一种。
(Ⅶ)与(Ⅵ)以及(Ⅷ)与(Ⅸ)的反应可以在合适的反应惰性溶剂中方便地进行，这些溶剂例如烃如苯，酮如丙酮;囟烃如二氯甲烷，三氯甲烷;醚如乙醚，四氢呋喃等。合适的碱例如碱金属碳酸盐，氢化钠或有机碱如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺可以摄取在反应过程中释放的酸。略为升高温度可以加快反应速度。
用(Ⅰ-a-3)表示所述其中L为式(a)，(c)，(f)或(g);Y1或Y为NH的式(Ⅰ)化合物，能通过式(Ⅹ)异氰酸酯与式(Ⅺ)醇或胺反应来制备。
在(Ⅰ-a-3)和(Ⅺ)中T3表示下式基团
其中R8，R9，R12，R15，R16，R17，R18，S和l具有上述含义。
用(Ⅰ-a-4)表示所述其中L为式(a)，R为氢的式(Ⅰ)化合物，能通过式(Ⅻ)异氰酸酯与式(Ⅷ)醇，硫醇或胺反应反应来制备。
通常，(Ⅺ)或(Ⅻ)与(Ⅷ)的反应可在合适的反应惰性溶剂如醚如四氢呋喃等中进行。升高温度可能有利于加快反应速度。
用(Ⅰ-a-5)表示所述其中L为式(d)或(e)基的式(Ⅰ)化合物，还可以通过式(ⅪⅠ)羧酸或其官能衍生物与式(Ⅷ)胺，醇或硫醇进行反应来制备。
在(Ⅰ-a-5)和(ⅫⅠ)中，T4表示具有如上述相同含义的式R13或R14基团。
通常，(Ⅺ1)与(Ⅷ)反应可按本技术领域已知的酯化或酰胺化反应方法进行。例如该羧酸可以转化为反应性衍生物如酐或酰囟，再与(Ⅷ)反应;或通过(Ⅻ1)和(Ⅷ)与合适的易于形成酰胺或酯的试剂如二环己基碳二亚胺，碘化2-氯-1-甲基吡啶翁等起反应。所述反应在合适的溶剂中能更方便地进行，这些溶剂如醚如四氢呋喃，囟烃如二氯甲烷，三氯甲烷或偶极的非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺。加入如N，N-二乙基乙胺的碱是恰当的。
用式(Ⅰ-a-6)表示所述其中L为式(h)或(i)的式(Ⅰ)化合物能通过式(ⅩⅤ)胺与(ⅨⅤ)哌啶衍生物进行N-烷化来制备。
在(Ⅰ-a-6)和(ⅩⅤ)中，T5表示下式基团
其中R20，B和E具有上述相同含义。
通常，按上述从(Ⅱ)和(Ⅲ)起始来制备(Ⅰ)的方法进行所述N-烷化反应。
用式(Ⅰ-a-7)表示所述其中L为式(ⅰ)基的式(Ⅰ)化合物还能通过合适的式(ⅩⅥ)酐与式(ⅩⅦ)胺反应来制备。
通常，按上述从(Ⅳ)和(Ⅴ)起始来制备(Ⅰ)的方法进行所述的酰胺化反应。
用式(Ⅰ-a-8)表示所述其中L为式(j)的式(Ⅰ)化合物可以通过本技术领域已知用于制备乙内酰脲系统的若干环化反应来制备。例如用式(Ⅰ-a-8-a)表示所述其中R23和R24两者为氢的式(Ⅰ-a-8)化合物能通过在氰化钾和碳酸铵存在下，式(ⅩⅧ)的醛或酮的环化反应来制备。
另一方面，式(Ⅰ)化合物能通过式L′＝O(ⅪⅩ)的合适酮或与式H-D(Ⅱ)哌啶进行还原N-烷化反应来制备(L′＝O是式L-H中在所述C1-6链烷二基或C3-6环烷二基上的两个成对氢原子被＝0取代的化合物)。
所述的还原N-烷化反应可按本技术领域已知的催化氢化方法，在合适的反应惰性有机溶剂中通过反应混合物的催化剂氢化而方便地进行。合适的溶剂例如水;链烷醇如甲醇，乙醇，2-丙醇;环醚如1，4-二恶烷;囟烃如三氯甲烷;偶极的非质子传动溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜;或这类溶剂的混合物。所述“本技术领域已知的催化剂氢化方法”意指于氢气氛，在合适的催化剂如钯-炭，铂-炭等存在下进行该反应。为避免在反应物和反应产物某些官能团上发生不希望的氢化，向反应混合物中加入合适的催化剂毒物如噻吩等会是有利的。
用式(Ⅰ-a-1)表示的所述其中R1是氢并且其中在哌啶环的3位和4位取代基具有反式构型的式(Ⅰ)化合物，还可以通过式(ⅩⅩ)的7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷与式(ⅩⅪ)酰胺反应来制备。式(Ⅰ-b-1)化合物能进一步按本技术领域已知方法进行O-烷化或O-酰化从而制备出式(Ⅰ-b-2)相应化合物，其中哌啶环3位和4位的取代基具有反式构型，其中R1不是氢，所述R1用R1-a表示。
在(Ⅰ-b-1)和(Ⅰ-b-2)中，符号“t”表示在哌啶环3位和4位的取代基是反式构型。
(ⅩⅩ)与(ⅩⅪ)反应可以通过搅拌进行，并如需要，可将反应物在合适的反应惰性溶剂如醇如甲醇、乙醇等中进行加热。
O-烷化或O-酰化反应可以在惰性有机溶剂中方便地进行，这些溶剂如芳烃如苯，甲苯，二甲苯等;酮如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚如1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃等;或偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，1-甲基-2-吡咯烷酮等。合适的碱如碱金属碳酸盐，氢化钠或有机碱如N，N-二乙基乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺可用于摄取反应过程中释放的酸。略为升高温度可以加快反应速度。
用式(Ⅰ-c)表示的所述其中在哌啶环的3位和4位上的取代基具有顺式构型的式(Ⅰ)化合物，还可以通过式(ⅩⅩⅢ)哌啶酮与式(ⅩⅪ)酰胺进行还原N-烷化反应来制备。
在(Ⅰ-c)中符号“c”表示在哌啶环的3位和4位上的取代基呈顺式构型。所述的还原N-烷化反应可以按本技术领域已知的催化氢化方法和上述从(ⅩⅨ)和(Ⅱ)制备(Ⅰ)的方法，将反应混合物合适的反应惰性溶剂中通过催化氢化来进行。
式(Ⅰ)化合物还能按本技术领域已知的变换官能团的方法而进行互相转化。这些方法的一些实例将在下文列举。
有硝基取代基的式(Ⅰ)化合物可以通过将起始的硝基化合物在合适溶剂中及在适量的合适催化剂存在下的含氢介质中进行搅拌，并在需要时进行加热，将之转化为相应的胺。合适的催化剂如钯-炭，铂-炭，阮内镍等催化剂。合适的溶剂如相对而言具有极性的溶剂如甲醇，乙醇等。
式(Ⅰ)化合物的氨基官能团上的氢原子可以按本技术领域已知方法如N-烷化，N-酰化，还原N-烷化等类似方法被取代。
(1)通过将起始的胺与合适的羧酸或其衍生物如酰卤，酸酐等在合适的溶剂如芳烃如苯;偶极非质子传递溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或这些溶剂的混合物中进行反应，可以在氮原子上引进烷羰基，芳羰基等类似基团。
(2)通过将起始的胺与链烷醛或链烷酮在合适的溶剂如甲醇，乙醇等中，于氢气氛中，在合适的催化剂如钯-炭，铂-炭等催化剂存在下进行反应，可以引进烷基。为避免在反应物和反应产物的某些官能团发生不希望的氢化，向反应混合物中加入合适的催化剂毒物如噻吩等会是有利的。
按本技术领域已知的制备NH基的方法，可以将含有取代胺的式(Ⅰ)化合物转化为其中所述氮原子带有一个氢的相应的式(Ⅰ)化合物。例如对于所述氮原子上有C1-6烷羰基取代的场合，可以通过将起始物质用酸的水溶液或碱水溶液，并可任选混合一种有机溶剂进行处理来制备。
含有羟基官能团的式(Ⅰ)化合物可以按本技术领域已知方法，例如通过将其与合适的酰化剂如酸酐或合适的烷化剂一起搅拌，如有需要可以在氢化钠存在下搅拌，进行O-烷基化或O-酰化。
按本技术领域已知的催化氢解方法，可以将含有芳基甲氧基取代的式(Ⅰ)化合物转化为相应的含羟基官能团的式(Ⅰ)化合物。
带有保护的二氧戊环环的式(Ⅰ)化合物可通过去缩醛化生成相应的氧代化合物。所述的去缩醛化作用可以按本技术领域广知的方法，如通过起始物质在酸性水介质中反应来进行。
按本技术领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，还可以将式(Ⅰ)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通常，所述的N-氧化反应可以通过式(Ⅰ)作为起始物质与合适的有机的或无机的过氧化物反应来进行。合适的无机过氧化物包括如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾、过氧化钡等;合适的有机过氧化物可以包括过氧酸如过氧苯甲酸或囟代过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸等，过氧链烷酸如过氧乙酸等，烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢等。所述的N-氧化作用可以在合适的溶剂中进行，这些溶剂如水，低级链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，烃类如苯、甲苯、二甲苯等，酮如2-丙酮、2-丁酮等，囟烃如二氯甲烷、三氯甲烷等以及这些溶剂的混合物。为加快反应速度，将反应混合物加热是合适的。
在上述制备中的中间体和起始物质除一些是新的外，若干种均为已知化合物，它们可以按本技术领域用于制备所述已知的或类似于已知化合物的已知方法来制备。下文将较详细地叙述制备这类中间体的若干方法。
式(Ⅱ)中间体可以从式(ⅩⅪⅤ)的有合适取代的哌啶衍生而得，即按所述从(Ⅳ)和(Ⅴ)起始制备(Ⅰ)的酰胺化方法将该哌啶与式(Ⅴ)试剂或其官能衍生物进行反应，然后按本技术领域已知方法如在酸性或碱性水溶液介质中进行水解或用催化氢化法(所用方法取决于保护基P的性质)将如此得到的中间体(ⅩⅩⅤ)上的保护基P除去。
在(ⅩⅪⅤ)和(Ⅴ)的反应式以及接着的反应式中，P表示一个合适的保护基，它能通过氢化或水解而容易地除去。优选的保护基可以是如可氢解的基团如苯甲基等，以及可水解的基团如C1-6烷氧羰基等。
式(Ⅳ)的中间体能从式(ⅩⅩⅥ)的合适取代的哌啶衍生而得，即按所述从(Ⅱ)和(Ⅲ)起始制备(Ⅰ)的方法烷化将该哌啶用合适试剂烷化，然后按上述本领域已知方法将如此得到的中间体上的保护基P除去。
式(ⅩⅪⅤ)中间体能容易地转化为式(ⅩⅩⅥ)中间体，例如通过在环外胺官能团上引进保护基P1而选择地在环内胺官能团上除去保护基P2。
P1和P2表示如上述定义可以容易地引进和除去的合适的保护基。这些合适的保护基例如是作为P1基的可氢解基团如苯甲基等，和作为P2基的可水解基团如C1-6烷氧羰基，C1-6烷羰基等。通常，用作起始物质的各哌啶(Ⅷ)、(ⅩⅪⅤ)和(ⅩⅩⅥ)能按本文引为参考的那些文献中叙述的相似方法来制备。这些文献是Drug Development Research8，225-232(1986)和相应于美国专利申请号403，603的欧洲专利公开号0，076，530。
从式(Ⅰ)可明显看到，本发明的化合物和若干中间体在它们的结构中至少有2个不对称碳原子。
通过使用本技术领域已知的方法可以得到式(Ⅰ)化合物的纯的立体化学异构体形式。非对映体可以通过物理分离方法分离，例如选择性结晶和色谱技术，如逆流分配法;关于对映体，可以通过选择结晶将它们的非对映体盐与旋光活性酸或其旋光活性衍生物相互分离。
很明显，该顺式和反式非对映的外消旋体可以使用本领域技术人员熟知的方法，进一步解析成它们的旋光异构体顺式(+)，顺式(-)，反式(+)，和反式(-)。
如果该反应有立体定向性，那么，纯的立体化学异构体形式还可以从相应的纯的立体化学异构体形式的合适的起始物质衍生而得。
含链烯基部分的式(Ⅰ)化合物可以存在“E”或“Z”形式，所述的符号E和Z具有在J.Org.Chem.，35，2849-2868(1970)中叙述的含义。
当然，式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体形式也打算包括在本发明的范围之中。
式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物，药物上可接受的酸加成盐和可能有的立体异构形式均具有良好的兴奋胃肠能动性的特性。具体地，它们显示了能加速胃的排空，通过下文叙述的在“给老鼠液体餐食后胃的排空试验”中得到的结果清楚地证明了本发明化合物能加速胃的排空的特性。
本发明的化合物对胃肠系统能动性的刺激效应还可以通过下文叙述的两例试验进一步证明，如“在Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，234，775-783(1985)”叙述的“通过对豚鼠回肠用近于最大的透壁刺激诱发加强收缩”试验和“通过对豚鼠回肠用超大的透壁刺激诱发加强收缩”试验。
类似实验显示了式(Ⅰ)某些化合物及其N-氧化物形式，药物上可接受的酸加成盐和可能的立体异构体形式能对抗由若干外来显效药诱发的胃肠松弛作用。
由于本发明化合物具有有效的增强胃肠能动性的特性，因此它们能配制成为按给药目的的各种形式。
为制备本发明的药物组合物，可将有效量的具体化合物以碱加成盐或酸加成盐形式作为活性成分与药物上可接受的载体混合成为密切混合的加混物，所述的载体可取各种形式，这取决于给药所需的制剂形式。这些药物组合物以合适的单位剂量形式最好为口服给药、直肠给药或者通过肠胃外的注射均是合乎要求的。例如在制备口服剂量形式的该组合物时，可以使用各种常用的药物介质，如就口服液体制剂来说如悬浮液、糖浆、剂和溶液，它们可以使用水、甘醇、油、醇等;或者就粉剂、丸剂、胶囊和片剂而言，可以使用淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊给药简便，因此是最优越的口服剂量单位形式，在该情况下可以使用前面提到的固体药物载体。为制备肠胃外组合物，通常所用载体包括至少占大部分的蒸馏水，但还有其它成分例如助溶剂也可以包括其中。例如在制备可注射的溶液中，该载体可包括食盐溶液、葡萄糖溶液或该两者的混合溶液。还可以制备可注射的悬浮液，在该情况下可以使用合适的液体载体和悬浮液剂等。在适于表皮给药的组合物中，载体可以任意包括穿透增强剂和/或合适的湿润剂，它们与很少含量的任何性质的合适添加剂任意混合，但这些添加剂不能对皮肤产生显著有害的作用。所述添加剂可以促进对皮肤给药和/或是对制备所需的组合物是有帮助的。这些组合物可以各种方式给药，例如皮肤用的药膏贴片如spoton还可以是油膏。由于式(Ⅰ)的酸加成盐能提高化合物在水中的溶解度并超过其相应的碱式盐，因此它比较适于制备上述水基组合物。
配制成上述剂量单位形式的药物组合物，对于简便给药和剂量均匀是特别有利的。作为用于本文说明书和权利要求书中的剂量单位形式是指适于作为单位剂量的实体独立单位，每单位含预定量的活性成分，该量是按在与所需的药物载体配成后能产生所希望的治疗作用来计算的。这些剂量单位形式的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)，胶囊，药丸，小包粉剂，糯米纸囊剂，注射用溶液或悬浮液，一茶匙量制剂，一汤匙容量制剂等，以及它们的多件分隔型制剂。
由于本发明的化合物具有刺激胃肠系统能动性的功能，尤其是它加速胃排空的功能，因而当胃肠能动性遭受干扰如食道和/或胃和/或小肠和/或大肠减少蠕动时，它能使胃和肠的排空恢复正常或得到改善。
鉴于本发明化合物的实用性，本文提供了一种治疗温血动物患有胃肠系统能动性疾病的方法，这类疾病如食管炎、胃轻瘫、胃肠消化不良、非溃疡性消化不良、假性梗阻、减少结肠通过等。所述方法包括向温动物全身给以能刺激胃肠能动性的有效量的式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物，其药物上可接受的酸加成盐或可能有的立体异构体形式。
从下文所示试验结果有关领域的熟练技术人员能容易地测定刺激能动性的有效量。
通常考虑的有效量为按体重从0.001mg/kg至10mg/kg，较好为0.01mg/kg至1mg/kg。
下列实施例用以说明本发明，但本发明并不限于这些方面。除另有规定外，本文中所有的份数均以重量计。
A制备中间体实施例1在低于15℃的温度，将在210份石油醚中的71.12份的吡咯烷溶液搅拌并冷却(冰浴)，滴加70.5份4-氯丁酰氯，加完后，于室温继续搅拌过夜。加入水，用二氯甲烷萃取该产物，分离萃取液，干燥，过滤并蒸发。残余物在266帕沸点137℃蒸馏，收得45份(51%(1-(4-氯-1-氧丁基)吡咯烷(中间体1)。
按类似方法还制备了下列化合物
和8-(4-氯-1-氧丁基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷;沸点120℃(5.32帕压力)(中间体24)。
实施例2(a)向20份2-甲基-4-(苯甲基)-哌嗪，11.13份碳酸钠和120份2-丙酮的搅拌混合物中滴加16.28份4-氯-2-甲基丁酰氯，加完后继续搅拌45分钟。滤出沉淀产物，将其溶于二氯甲烷，加入水和碳酸钠，分离有机物层，干燥、过滤并蒸发。残余物在2-丙醇中转化成盐酸盐。滤出该盐，于真空中在40℃干燥，收得16.5份(45.5%)1-(4-氯-2-甲基-1-氧丁基)-2-甲基-4-(苯甲基)哌嗪-盐酸盐(中间体25)。
(b)16份1-(4-氯-2-甲基-1-氧丁基)-2-甲基-4-(苯甲基)哌嗪-盐酸盐，200份甲醇和7份40%甲醛溶液的混合物用2份10%钯-炭催化剂于常压下，在60℃进行氢化。在摄取计算量的氢后，滤去催化剂，蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用以氨饱和和三氯甲烷和甲醇混合物(体积比为98∶2)作洗脱剂。收集纯化的部分并蒸发洗脱液，残余物在2-丙醇和丙醚中转化为盐酸盐，收得9份(72.6%)1-(4-氯-2-甲基-1-氧丁基)-2，4-二甲基哌嗪-盐酸盐(中间体26)。
实施例3(a)24.2份3-甲氧基-1-(苯甲基)-4-哌啶酮，16份N-甲基甲胺，1份噻吩的甲醇溶液和520份甲醇的混合物用3份10%钯-炭催化剂于常压下，50℃氢化，摄取计算量的氢后，滤去催化剂，蒸发滤液收得27.3份(100%)顺式-3-甲氧基-N，N-二甲基-1-(苯甲基)-4-哌啶胺(中间体27)。
(b)顺式-3-甲氧基-N，N-二甲基-1-(苯甲基)-4-哌啶胺的混合物，用5份10%钯-炭催化剂于室温常压下进行氢化。摄取计算量的氢后，滤去催化剂并蒸发滤液，收得17份(100%)顺式-3-甲氧基-N，N-二甲基-4-哌啶胺(中间体28)。
(c)向7.9份顺式-3-甲氧基-N，N-二甲基-4-哌啶胺，7份N，N-二乙基乙胺，195份二氯甲烷的搅拌冷却(冰浴)的混合物中滴加6.16份4-氯丁酰氯(滴加温度＜5℃)。加完后继续搅拌30分钟，有机物层用饱和氯化钠溶液洗涤二次，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇混合物(体积比为90∶10)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱剂收得13.7份(100%)顺式-1-(4-氯-1-氧丁基)-3-甲氧基-N，N-二甲基-4-哌啶胺(29)。
实施例4(a)于冰浴冷却下，向在75份三氯甲烷中的75份2-(甲基氨基)乙醇的搅拌溶液中加入9.8份N，N-二乙基乙胺。再滴加在52.5份三氯甲烷中的13.4份1-吡咯烷碳酰氯溶液(放热反应，温度从-10℃升至-0℃)，加完后继续于室温搅拌6小时。加入另一份1.5份2-(甲基氨基)乙醇并于室温继续搅拌经过一个周末。分离有机物层用5%盐酸溶液和水的洗涤，干燥，过滤并蒸发，收得残余物为7份(40.1%)N-(2-羟乙基)-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(中间体30)。
(b)向在22.5份甲苯中的4份N-(2-羟乙基)-N-甲基-1-吡咯烷基甲酰胺中加入2.9份亚硫酰二氯。在加入几滴N，N-二甲基甲酰胺后将反应混合物慢慢加热至回流温度，在此温度搅拌2小时后，将反应混合物冷却，全部蒸发收得N残余物为4.5份(100%)N-(2-氯乙基)-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(中间体31)。
用相似方法还制备了1-吡咯烷羧酸2-氯乙酯(中间体32)。
实施例5于氮气氛中，向在198份N，N-二甲基甲酰胺中的25份3-甲基-2，4-咪唑烷二酮的搅拌溶液里分次加入1.6份50%氢化钠分散液(放热反应，需要冷却)，加完后在室温继续搅拌1小时。在滴加45.5份1，2-二溴乙烷后，将反应物在室温搅拌2天。蒸发反应混合物，残余物溶于水和二氯甲烷的混合物中，分离有机物层，干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法，进行纯化，用三氯甲烷和甲醇(体积比为95∶5)的混合物作洗脱剂。收集纯化部分并蒸发洗脱液，收得残余物为35.8份(73.6%)3-(2-溴乙基)-1-甲基-2.4咪唑烷二酮(中间体33)。
用相似方法还可以制备下列中间体1-(3-氯丙基)-2-咪唑烷二酮(残余物)(中间体34);
1-(4-氯丁基)-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(中间体35);和1-(4-氯丁基)-3-乙基-2-咪唑烷二酮(残余物)(中间体36)。
实施例6(a)将在375份三氯甲烷中的109份双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯溶液滴加至在750份三氯甲烷中的40份4-(甲基氨基)-1-丁醇溶液里(轻微放热反应)。蒸发反应混合物，残余物在26.60帕压力蒸馏收得50份(57.2%)(4-羟丁基)甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙酯)(中间体37)。
(b)在约10℃温度，将在91份二氯甲烷中的50份(4-羟丁基)甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙酯)溶液滴加至150份吡啶鎓重铬酸盐，112份分子筛和1300份二氯甲烷的混合物中，加完后在室温继续搅拌3小时。过滤反应混合物，用乙醚洗涤，蒸发滤液，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用二氯甲烷作洗脱剂，收集纯化部分，用甲苯蒸发洗脱液收得残余物为35份(70%)甲基(4-氧丁基)氨基甲酸(1，1-二甲基乙酯)(中间体38)。
按相似方法还制备下列中间体甲基(3-氧丙基)氨基甲酸(1，1-二甲乙酯)(残余物)(中间体39);和甲基(2-氧乙基)氨基甲酸(1，1-二甲乙酯)(残余物)(中间体40)。
实施例7将二氯化碳气体鼓泡通过在63份浓盐酸和525份水中的83份2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸的溶液(温度升高至40℃)。滤出沉淀产物用水洗并于真空中干燥收得60.5份(75%)6，7，8-三甲氧基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4-(1H)-二酮.熔点247.3℃(中间体41)。
实施例8(a)43.9份1-(4-氯-1-氧丁基)吡咯烷，55.1份顺式3-甲氧基-N-(苯甲基)-4-哌啶胺，37.8份N，N-二乙基乙胺和900份N，N-二甲甲酰胺的混合物在70℃搅拌过夜。加入另一4.4份1-(4-氯-1-氧丁基)吡咯烷，在70℃继续搅拌过夜，蒸发反应混合物，残余物溶于水和碳酸钠的混合物中，用二氯甲烷萃取产物，用水洗涤萃取液，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇(体积比为95∶5)混合物作洗脱剂，收集纯化部分并蒸发洗脱液收得残余物为53.1份(59.0%)顺式-1-[4-[3-甲氧基-4-[(苯甲基)氨基]-1-哌啶基]-1-氧丁基]吡咯烷(中间体42)。
(b)53份顺式-1-[4-[3-甲氧基-4-[(苯甲基)氨基]-1-哌啶基]-1-氧丁基]吡咯烷和200份甲醇的混合物用3份10%钯-炭催化剂在室温常压下氢化。摄取计算量的氢后，滤去催化剂，蒸发滤液。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇混合物(体积比为95∶5)作洗脱剂，收集纯化部分，蒸发液收得残余物为28.3份(71.4%)顺式-1-[4-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)-1-氧丁基吡咯烷(中间体43)。
按类似方法还制备了下列中间体顺式-N-[2-(氨基-3-羟基-1-哌啶基]乙基]-N-甲基-1-吡咯烷甲酰胺(残余物)(中间体44)。
顺式-1-[2-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-3-乙基-2-咪唑烷二酮(残余物)(中间体45)。
实施例9
(a)183.4份顺式-3-甲氧基-4-[(苯甲基)氨基]-1-哌啶羧酸乙酯，144份(氯甲基)苯，85份碳酸钠和720份甲苯的混合物在回流温度搅拌10天。过滤反应混合物，滤液用400份水洗涤三次，干燥，过滤并蒸发，加入石油醚后，全部混合物进行冷却，于是产物固化。滤出固体物并从石油醚中结晶。滤出产物，于真空中在40℃干燥收得155份(64%)顺式-4-[双-(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯;熔点95.2℃(中间体46)。
(b)向230份氢氧化钾和1600份2-丙醇的搅拌混合物中加入155份顺式-4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸乙酯。将全部反应物搅拌回流7小时。将反应混合物蒸发，加入水并将此混合物再蒸发至全部量的2-丙醇除尽为止。用二氯甲烷萃取产物，萃取用氯化钠水溶液洗二次，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇混合物(体积比为95∶5)作洗脱建，收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物溶于二氯甲烷，该溶液用5%氢氧化钠溶液洗涤，干燥，过滤并蒸发收得残余物为70份(55%)顺式-3-甲氧基-N，N-双(苯甲基)-4-哌啶膑(中间体)。
(c)于室温向70份顺式-3-甲氧基-N，N-双(苯甲基)-4-哌啶胺在368份乙醇和460份水的溶液里鼓泡通入环氧乙烷1.5小时。将全部反液在室温搅拌过夜，滤出产物，用乙醇和水的混合物(体积比为50∶50)洗涤，从乙腈中结晶，滤出产物并于真空中在40℃干燥收得50份(61.3%)顺式-4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶乙醇(中间体48)。
(d)冷却条件下向5.32份顺式-4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶乙醇和96份二氯甲烷的搅拌混合物中加入3.63份苯甲酰氯。全部反应物在室温搅拌35小时，蒸发反应混合物，残余物在丙醚中固化。滤出产物并干燥收得6.4份(83.4%)0-苯基碳酸顺式-[2-[4-(双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯-盐酸盐(中间体49)。
(e)向在105份乙醚中的6.4份0-苯基碳酸顺式-[2-[4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯-盐酸盐的搅拌悬浮液中加入200份氨。48小时后，用5%氢氧化钠溶液处理乙醚层，然后将反应混合物倾入水中，滤出产物并从乙腈中结晶，滤出产物并于真空中在50℃干燥，收得2.13份(38.2%)氨基甲酸顺式-[2-[4-双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基酯;熔点162.2℃(中间体50)。
(f)将16.3份氨基甲酸顺式-[2-[4-[双(苯甲基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基酯和200份甲醇的混合物用2份10%钯-炭催化剂在常压下于50℃进行氢化。摄取计算量的氢后，滤出催化剂并蒸发滤液，收得残余物为8.5份(95.4%)氨基甲酸顺式-[2-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)乙基]酯(中间体51)。
B.制备最终化合物实施例102.21份1-(2-氯乙基)-3-乙基-2-咪唑烷二酮，3.13份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，1.58份碳酸钠和90份N，N-二甲基甲酰胺的混合物在70℃加热搅拌48小时。蒸发反应混合物，加入水，产物用二氯甲烷萃取二次，萃取液合并后用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法，进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5体积比)作洗脱剂。收集第一部分的洗脱液并蒸发，残余物从乙腈中结晶，滤出产物并干燥收得3.08份(67.8%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点152.8℃(化合物1)。
按类似方法还制备了下列化合物
实施例116.3份1-(3-氯丙基)-3-乙基-2-咪唑烷二酮，4.76份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，2，3份碳酸钠，0.1份碘化钾和90份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃搅拌过周末。冷却后，蒸发反应混合物，残余物溶于二氯甲烷和水，分去有机物层，用水洗两次，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为96∶4)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液。在0℃将残余物从含几滴水的乙腈中结晶，滤出产物，于真空中在40℃干燥，收得2.83份(36.6%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点112.9℃(化合物12)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点84.2℃(化合物13)，和顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-乙氧基-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点161.8℃(化合物14)实施例12向在67.5份N，N-二甲基甲酰酰胺中的3.00份1-(4-氯-1-氧丁基)-吡咯烷的搅拌溶液中加入1.93份反式-4-氨基-5-氯代-N-(3-羟基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯甲酰胺和1.5份N，N-二乙基乙胺，将全部反应物在70℃搅拌18小时。蒸发反应混合物，残余物溶于碳酸钠水溶液，用三氯甲烷萃取产物，用水洗涤萃取液，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为90∶10)作洗脱剂，收集纯化部分，蒸发洗脱液。残余物从乙腈结晶，滤出产物并干燥，收得2.1份(47.8%)反式-4-氨基-5-氯-N-[3-羟基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点174.7℃(化合物15)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-(2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺一水合物;熔点220.4℃(化合物16);
1-吡咯烷羧酸顺式-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯;熔点170.6℃(化合物17);反式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺一水合物;熔点101.1℃(化合物18);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[2-(3-甲基-2，5-二氧-1-咪唑烷基)乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺一水合物;熔点121.0℃(化合物19);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点175.9℃(化合物20);
顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-羟基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(残余物形式)(化合物21);和顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧乙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺半水合物;熔点140.6℃(化合物22)。
实施例132.54份4-氯-N-甲基-N-苯基丁酰胺，3.14份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，2.45份N，N-二乙基乙胺，0.1份碘化钾和90份N，N-二甲甲酰胺的混合物在80℃搅拌20小时。蒸发反应混合物，残余物溶于水和碳酸钠中。用二氯甲烷萃取产物，将萃取液干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为95∶5)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物从乙腈和少量水中结晶，滤出产物并干燥，收得2.05份(40.4%)顺式-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-N-甲基-N-苯基-1-哌啶基丁酰胺-水合物;熔点97.4℃(化合物23)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-乙氧基-1-[2-[甲基(1-吡咯烷羰基)氨基]乙基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;熔点82.7℃(化合物45);
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(六氢-4-甲基-1H-1，4-二氮杂吖庚因-1-基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物46)。
实施例144.5份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，2.12份碳酸钠，0.1份碘化钾和120份4-甲基-2-戊酮的混合物用水分离器搅拌回流15分钟。然后向其中加入3.92份1-(4-氯-1-氧丁基)-2，6-二甲基哌啶并继续回流搅拌3小时，然后于室温搅拌过夜。加入水，滤出产物，通过硅胶柱色谱法进行纯化，用三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比90∶10)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物从乙腈结晶。滤出产物并干燥，收得5.25份(70.7%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(2，6-二甲基-1-哌啶基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点202.1℃(化合物47)。
按类似方法还制备了下列化合物
顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-哌啶基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点148.6℃(化合物59);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[3-氧-3-(1-哌啶基)丙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点194.7℃(化合物60);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[-甲氧基-1-[3-甲基-4-氧-4-(1-哌啶基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点181.2℃(化合物61);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[5-氧-5-(1-哌啶基)戊基]-4-哌啶基]部件酰胺;熔点70.9℃(化合物62);
(E)-顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-哌啶基)-2-丁烯基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点162.8℃(化合物63);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[3-甲基-4-(2-甲基-1-哌啶基)-4-氧丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺乙二酸盐(1∶1)，半水合物;熔点182.7℃(化合物64);
顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(3-乙基-2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺-水合物;熔点103.4℃(化合物65);和顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(3-乙基-2，3-二氢-2-氧-1H-苯并咪唑-1-基)丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;熔点103.4℃(化合物66)。
实施例15向在225份三氯甲烷中的4.04份顺式-1-[4-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)-1-氧丁基]吡咯烷的搅拌溶液里加入4.15份3-氯-5-乙基-6-羟基-2-甲氧基苯甲酰氯的三氯甲烷溶液。在室温搅拌15分钟后，加入1.9份N，N-二乙基乙胺，全部反应物于室温搅拌过夜。将反应混合物用水洗，用氨饱和，再用水洗两次，干燥，过滤并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为90∶10)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液。残余物从丙醚结晶，滤出产物并干燥，收得5.2份(71.9%)顺式-3-氯-5-乙基-6-羟基-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点90.8℃(化合物67)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-3-溴-2-羟基-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点134.5℃(化合物68);
顺式-3-溴-5-氯-2-羟基-6-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点127.7℃(化合物69);
顺式-2，5-二氯-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基-4-哌啶基]苯甲酰胺半水合物;熔点156.2℃(化合物70);
顺式-5-(1，1-二甲基乙基)-2-羟基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点100.0℃(化合物71);和顺式-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺乙二酸盐(1∶1);熔点183.6℃(化合物72)。
实施例16在＜5℃，向在90份三氯甲烷中的4.84份4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸搅拌并冷却(＜5℃)的悬浮液里先滴加2.34份N，N-二乙基乙胺，然后再加入2.56份丙酰氯。加完后在冰浴中继续搅拌45分钟，在低于5℃的温度，将此溶液加至在60份三氯甲烷中的4.35份氨基甲酸顺式-[2-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)乙基]酯的溶液里。将混合物在室温搅拌5小时，滤出产物(暂放在一边)，滤液用碳酸钠水溶液洗涤。滤出从有机物层中生成的沉淀产物，将此产物与上述产物一起从乙腈中结晶，滤出产物，于真空中在40℃干燥，收得3.67份(43.8%)氨基甲酸顺式-[2-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]酯-水合物;熔点166.8℃(化合物73)。
按相似方法还制备了下述化合物顺式-4-氨基-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-5-[(甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺一水合物;熔点2172℃(化合物74);
顺式-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-4-(甲基氨基)苯甲酰胺;熔点170.4℃(化合物75);
顺式-4-氨基-2-乙氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-5-硝基苯甲酰胺;熔点170.7℃(化合物76);
顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基)-3-羟基-1-哌啶基]乙基]-N-甲基-1-吡咯烷基甲酰胺(化合物77);和顺式-4-氨基-N-[1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基-[(甲基氨基)磺酰基]苯甲酰胺;熔点224.4℃(化合物78)。
实施例17向在45份甲苯和72份N，N-二甲基甲酰胺中的2.69份顺式-1-[4-(4-氨基-3-甲氧基-1-哌啶基)-1-氧丁基]吡咯烷的搅拌溶液里悬浮2.79份6，7，8-三甲氧基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮。在室温搅拌过夜后，将反应混合物蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5体积比)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物在2-丙醇中转化为盐酸盐。克全部物料蒸发至干，残余物从乙腈中结晶，滤出产物并干燥，收得3.48份(72.8%)顺式-2-氨基-3，4，5-三甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺二盐酸盐一水合物;熔点176.5℃(化合物79)。
实施例18向在90份三氯甲烷中的3.99份顺式-4-氨基-N-[1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺的搅拌并冷却的溶液里(5℃)加入1.32份N，N-二乙基乙胺。然后在低于5℃滴加在60份三氯甲烷中的1.18份二甲基氨基甲酰氯溶液。加完后，将反应物在冰浴中继续冷却搅拌1小时，然后在室温搅拌40小时。先后用水，碳酸钠水溶液和水洗涤反应混合物，干燥，过滤并蒸发。滤出产物并从乙腈中结晶，收得3.12份(73%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-[(二甲基氨基)羰氨基]乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点206.5℃(化合物80)。
按类似方法还制备了下列化合物顺式-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸乙酯;熔点164.7℃(化合物81);
顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-[二丁基氨基)羰氨基]乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点139.5℃(化合物82);
乙酸顺式-2-[[2-[4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]氨基羰基]苯甲醇酯;熔点100.3℃(化合物83);
顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-4-甲基-1-哌嗪基甲酰胺;熔点220.5℃(化合物84);
顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-N，4-二甲基-1-哌嗪基甲酰胺;熔点135.1℃(化合物85);和顺式-N-[4-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基]氨基-3-甲氧基-1-哌啶基]丁基]-N-甲基-1-吡咯烷基甲酰胺一水合物;熔点106.7℃(化合物86)。
实施例19在低于5℃温度，向在60份三氯甲烷中的2.99份α-(羟甲基)苯乙酸的搅拌悬浮液里先滴加1.82份N，N-二乙基乙胺，然后加入1.95份丙酰氯。加完后，在同样低温度继续搅拌45分钟。将如此得到的溶液滴加至在45份三氯甲烷中的5.35份顺式-4-氨基-N-[1-(2-氨乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺中，滴加时保持低于10℃温度。加完后，全部反应物在室温搅拌20小时。有机物层用碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为98∶2)作洗脱剂，收集纯化部分并蒸发洗脱液，残余物从含几滴水的乙腈中结晶。滤出产物，于真空中在30℃干燥，收得0.76份(10.0%)顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-α-(羟甲基)苯乙酰胺;熔点114.0℃(化合物87)。
实施例20用水分离器将1.85份1，3-异苯并呋喃二酮，4.4份顺式-4-氨基-N-[1-(3-氨丙基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺和45份甲苯的混合物在回流温度搅拌3小时。蒸发反应混合物，残余物溶于三氯甲烷，有机物相用饱和碳酸钠溶液和水洗涤，干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为97∶3)作洗脱剂。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物从乙腈中结晶，滤出产物并干燥，收得2.5份(42.4%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)-丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点208.2℃(化合物88)。
按相似方法还制备了如下化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[2-(1，3-二氢-1，3-二氧-2H-异吲哚-2-基)乙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;熔点1113.2℃(化合物89)。
实施例21向在19.2份乙醇中的3.97份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-(4-氧戊基)-4-哌啶基]苯甲酰胺的搅拌悬浮液里先加入在12份水中0.72份氰化钾溶液，然后加入2.88份碳酸铵。全部反应物在约55℃搅拌过夜，冷却后，将反应混合物倾入水中，蒸发乙醇，于是形成沉淀物。滤出沉淀物，用水洗并在乙腈中沸腾两次，滤出产物并从4-甲基-2-戊酮结晶，收得1.25份(26.7%)顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[3-(4-甲基-2，5-二氧-4-咪唑烷基)丙基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点235.8℃(化合物90)。
按相似方法还制备了如下化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(2，5-二氧-4-咪唑烷基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点150.1℃(化合物91)。
实施例22将10份3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十-烷-9-酮9.42份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，1份在甲醇中的4%噻吩溶液和200份甲醇的混合物，用二份5%铂-炭催化剂在常压和室温进行氧化。摄取计算量氢后，滤出催化剂，蒸发滤液，残余物从乙腈中结晶。滤出产物，于真空中在60℃干燥，收得9.33份(62.6%)顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点187.5℃(化合物92)。
按类似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点189.4℃(化合物93);
反式-4-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]环己基羧酸乙酯;熔点153.0℃(化合物94);
顺式-4-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]环己基羧酸乙酯;熔点165.9℃(化合物95);
(±)-[1(顺式)，3α，4α]-N-[1-(4-乙酰环己基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点205.2℃(化合物96);
(±)-[1(反式)，3α，4α)]-N0[1-(4-乙酰环己基)-3-甲氧基-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点198.0℃(化合物97);
顺式-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯(残余物形式)(化合物98);
顺式-[3-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]丙基]甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯;熔点143.3℃(化合物99);和顺式[-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]丁基]甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯(残余物形式)(化合物100)。
实施例232.8份乙酸顺式-α-[[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]氨羰基]苯甲醇酯，1，1份浓盐酸和28份甲醇的混合物在回流温度搅拌20小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于水，溶液用氨处理，用二氯甲烷萃取水相，有机物相用水洗，干燥，过滤并蒸发，残余物从甲醇中结晶。滤出产物并于真空中在50℃干燥，收得0.67份(25.7%)顺式-N-[2-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基-1-哌啶基]乙基]-α-羟基苯乙酰胺;熔点227.6℃(化合物101)。
实施例24向在31.5份四氢呋喃中的二份顺式-4-氨基-5-氯-N-[3-羟基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺的搅拌溶液中加入0.7份N，N-二乙基乙胺。将如此得到的溶液全部在冰浴中冷却，并向其中滴加在13.5份四氢呋喃中的0.72份苯甲酰氯溶液(轻微放热反应)。加完后，将全体于冰浴中搅拌30分钟后，再加入在9份四氢呋喃中的0.07份苯甲酰氯。全部反应物在冰浴中再搅拌30分钟，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取产物，萃取液经干燥，过滤和蒸发，残余物从乙腈中结晶。冷至0℃后，滤出产物并于真空中在50℃干燥，收得1.3份(50.5%)0-苯基碳酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-3-哌啶基]酯(化合物102)。
按相似方法还制备了下列化合物0-苯基碳酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶基]酯(化合物103);和0-苯基碳酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-[甲基(1-吡咯烷基羰基)氨基]乙基]-3-哌啶基]酯(化合物104)。
实施例25向在135份四氢呋喃中的3份0-苯基碳酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶基]酯的搅拌并冷却(冰浴)溶液里加入在27份四氢呋喃中的6.4份吡咯烷溶液。加完后，在室温继续搅拌1小时。将反应混合物倾入水中，用二氯甲烷萃取产物，萃取液用水洗，干燥，过滤并蒸发，残余物在含数滴乙腈的丙醚中沸腾。滤出产物并在0℃从乙腈中结晶，再滤出产物并于真空中在50℃干燥，收得1.95份(66%)1-吡咯烷羧酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶基]酯;熔点214.5℃(化合物105)。
按相似方法还制备了下列化合物二甲基氨基甲酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-3-哌啶基]酯;熔点214.0℃(化合物106);
二甲基氨基甲酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氮-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-(3-乙基-2-氧-1-咪唑烷基)乙基]-3-哌啶醇]酯;熔点111.7℃(化合物107);和二甲基氨基甲酸顺式-[4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-1-[2-[甲基(1-吡咯烷羰基)氨基]乙基]-3-哌啶基]酯-水合物;熔点170.1℃(化合物108)。
实施例262.1份顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[4-(1.4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺，0.74份硫酸和40份水的混合物在回流温度搅拌2小时。冷却后，将反应混合物边冷却边用碳酸钠碱化，用三氯甲烷萃取产物，萃取液用水洗涤，干燥，过滤并蒸发。残余物从乙腈中结晶，滤出产物并于真空中在60℃干燥，得到1份(51.9%)顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(4-氧-1-哌啶基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点156.9℃(化合物109)。
按相似方法还制备了下列化合物顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-(4-氧环己基)-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点209.5℃(化合物110);
顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧环己基)-甲基]-4-哌啶基]苯甲酰胺;熔点211.6℃(化合物111);和顺式-N-[1-[4-(4-乙酰基-1-哌啶基)-4-氧丁基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;熔点208.5℃(化合物112)。
实施例27向在225份三氯甲烷中的3.30份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)-丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的搅拌并冷却(冰浴)的溶液里加入1.55份3-氯苯甲过氧酸。使全部反应物温度升至室温并搅拌过夜。浓缩混合物该浓缩物通过硅胶柱色谱法进行纯化，用以氨饱和的三氯甲烷和甲醇的混合物(体积比为90∶10)洗脱。收集纯化部分，蒸发洗脱液，残余物溶于乙腈并再次蒸发。滤出结晶产物并干燥，收得2.45份(69.6%)顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺N-氧化物;熔点140.0℃(化合物113)。
实施例28向在20份乙酸中的4份顺式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺的搅拌溶液里加入0.89份乙酐。加完后，在室温继续搅拌过夜，将反应混合物倾入水中，全部物料边冷却边用氢氧化铵处理。用二氯甲烷萃取产物，萃取液用水洗涤，干燥、过滤并蒸发，残余物在丙醚和几滴乙腈的混合物中固化。滤出固体产物并从乙腈中结晶。冷至0℃后滤出产品并于真空中在40℃干燥，收得1.9份(42.8%)顺式-4-(乙酰氨基)-5-氯-2-甲氧基-N-[3-甲氧基-1-[4-氧-4-(1-吡咯烷基)丁基]-4-哌啶基]苯甲酰胺半水合物;熔点149.7℃(化合物114)。
C.药理实施例用下列试验可以论证本发明化合物有效的刺激胃肠能动性的特性及其加速胃的排空能力。
实施例29豚鼠回肠通过近最大透壁刺激而引起收缩增强将预加载的1g非末端部分的回肠垂直悬挂在100ml台罗德氏浴(37.5℃)中，充入95%O2和5%CO2的混合气体。等比例测定收缩。用两个铂电极(直径0.5mm)在整段所摘取的回肠上施加透壁的刺激，该铂电极的阴极穿过肠腔，阴极浸在该浴的溶液里。用1毫秒的持续时间和近最大强度对组织进行单直角刺激，频率为每分钟6次，已知所述的刺激是从壁内神经未稍释放乙酰胆碱。在30分钟安定后，向浴溶液内加入单剂量的试验化合物，隔30分钟观察该化合物的作用。以给药前最初收缩值的百分数来表示药物作用。表1所说明是根据观察到比用药前的最初收缩增加20%所需试验化合物的最低有效浓度。
参考The Tournal of Phamacology and Experimental Therapeutics，234，775-783(1985)
实施例30豚鼠回肠通过超最大透壁刺激而引起收缩增强将预加载的1g豚鼠非末端部分的回肠垂直悬挂在100ml台罗德氏浴(37.5℃)中，充入95%O2和5%CO2的混合气体。等比例测定肠收缩。用两个铂电极(直径0.5mm)在整段所摘取的回肠上施加透壁的刺激，该铂电极的阳极穿过肠腔，阴极浸在该浴的溶液里。用1毫秒的持续时间和超最大强度(最大强度为+20mA)进行单直角刺激，频率为每分钟6次。在30分钟安定后，向浴中溶液内加入得到的最终浓度为0.01mg/l的单剂试验化合物。五分钟后再加入另外剂量的试验化合物，使最终浓度为0.16mg/l。以超过用药前最初收缩值的百分数来表示药物的作用。表2表示在0.01mg/l和0.16mg/l时比最初收缩所增强的百分数。
实施例31液体食物在老鼠胃中的排空情况按由Reynell和Spray最初设计的方法的改进方案测定胃的排空(J.physiol 131∶452-456，1956)。将老鼠禁食24小时并分置在各个笼内。实验开始时停止给水。在皮下给药0.16，0.63，2.5，10或40mg/kg的式(Ⅰ)化合物或食盐水后半小时，通过口腔插管给老鼠喂入由在40ml蒸馏水里的200mg酚红温热悬浮液组成的试验食物。然后通过剖腹术暴露胃，迅速结扎幽门和贲门将胃取出。切开胃，用100 ml0.1N氢氧化钠萃取胃内物，将萃取的酚红内含物用分光光度计在558mm进行比色测定。用食盐水处理的动物得到的平均值为1.41消光单位。表3表示注射0.16，0.63，2.5，10或40mg/kg试验化合物进行试验的平均消光单位。
(D)组合物实施例下列配方举例说明按本发明对动物和人类受治疗者系统给药的剂量单位形式的典型药物组合物。作为用于全部这些实施例的“活性成分”(A.I)涉及式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物形式，其药物上可接受的酸加成盐形式或其立体异构体形式。
实施例32口服滴剂在60～80℃，将500gH.l.溶于0.5 l 2-羟丙酸和1.5 l聚甘醇。在冷却至30～40℃后，向其中加入35l聚甘醇，将混合物充分搅匀。然后向其中加入在2.5l纯化水中的1750g糖精钠溶液，并边搅拌边加入2.5l可可香味料和适量聚甘醇使溶液体积加足至50l，提供每ml含有0.01gA.I.的口服滴剂溶液。将得到的溶液灌入适当的容器。
实施例33口服溶液将9g4-羟苯甲酸甲酯和1份4-羟苯甲酸丙酯溶丁4l沸腾的纯化水中。在3l该溶液中先溶入10g2，3-二羟丁二酸，然后加入20gA.I.。将此溶液与前面剩余部分合并，向其中加入12 l甘油和3 l70%山梨醇溶液。将溶于0.5l水中的40g糖精钠和2ml覆盒子和2ml鹅莓精油加入溶液中。与前面溶液合并，加入适量水使达到20l体积，提供每茶匙(5ml)含有0.005gA.l.的口服溶液。将得到的溶液灌入合适的容器。
实施例34
胶囊将20gA.I.，69g十二烷基碳酸钠，56g淀粉，56g乳糖，0.8g胶态二氧化硅，和1.2g硬脂酸镁在一起剧烈搅拌。将产生的混合物装入1000粒明胶硬胶囊，每粒胶囊含有0.02gA.I.。
实施例35涂膜片剂制备片芯将100gA.I.，570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混合，然后用在约200ml水中的5g十二烷基硫酸钠和10g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidonk90 )溶液打湿。将此湿的混合粉末过筛，干燥并再过筛，然后加入100g微晶纤维素(Avicel )和15g氢化植物油(Sterotex )。将全部物料充分混合压成片子，得到10000粒片子，每片含有0.01g活性成分。
包膜向在75ml变性乙醇中的10g甲基纤维素(Methocel 60 HG )溶液里加入在150ml二氯甲烷中的5g乙基纤维素(Ethocel 22 cps )。然后向其中加入75ml二氯甲烷和2.5ml甘油。将10g聚甘醇熔融并溶于75ml二氯甲烷，并加到上面的溶液里，然后加入2.5g硬脂酸镁，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩的着色料悬浮液(Opaspray K-1-2109 )，将全部溶液均化。在包膜装置中用上述得到的混合物将片芯包膜。
实施例36注射用溶液将1.8g4-羟苯甲酸甲酯和0.2g4-羟苯甲酸丙酯溶于供注射用的约0.5ml沸水。冷却至约50℃后，向其中搅拌加入4g乳酸，0.05g丙二醇和4gA.I.。将溶液冷却到室温，用适量供注射用水增补至体积约为1l，得到每ml含0.004gA.I.的溶液，该溶液经过滤(U.S.P.ⅩⅤⅡ p.81l)灭菌并灌入无菌容器内。
实施例37栓剂将3gA.I.溶于在25ml聚甘醇400中的3g2，3-二羟丁二酸溶液中。将12g表面活性剂9SPAN )和适量的三甘油酯(Witepsol 555 )约300g一起熔融，将其与前面的溶液一起充分混合。在37～38℃把这样得到的混合物注入模型里，形成100颗栓剂，每颗含有0.03g活性成分。
权利要求
1.一种制备下式化合物及其N-氧化物形式，药物上可接受的酸加成盐形式或立体异构体形式的方法，
其中R1为氢，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，芳基羰基，氨基C1-6烷基，一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氨基羰基，-或二(C1-6烷基)-氨基羰基，吡咯烷基羰基或哌啶基羰基；R2为氢或C1-6烷基；R3，R4和R5各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，囟，羟基，氰基，硝基，氨基，三氟甲基，-或二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳羰基氨基，C1-6烷羰基氨基，C1-6烷羰基，C1-6烷羰氧基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巯基，芳基C1-6烷氧基或芳氧基；R6为氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，囟或氨基；L为下式的基团
其中AIK为C1-6链烷双基或C3-6链烯双基；Y1为O，S或NR7；而Y为O，S，NR7或直接键；所述R7为氢或C1-6烷基；R8和R9各自独立地为氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；其附带条件是当R7为氢时必须R8和R9不为氢；R10为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；R11为芳基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；R12为C1-6烷基，芳基或芳基C1-6烷基；R13为C1-6烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基C1-6烷基或(C3-6环烷基)C1-6烷基；R14为芳基C1-6烷基其中C1-6烷基部分有羟基或C1-6烷羰氧基取代；R15和R16各自独立地为氢，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，羟基C1-6烷基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基，氨基羰基，一或二(C1-6烷基)氨基羰基或2-C1-6烷基-1，3-二氧戊环-2-基；或R15和R16与所述R15和R16相关联的碳原子结合而可以形成一个羰基或1，3-二氧戊环-2-亚基；S为整数1，2或3；A为0，S或NR19；所述R19为氢，C1-6烷基，芳基，吡啶基，嘧啶基，C1-6烷羰基，C1-6烷氧羰基或芳基C1-6烷基；R17和R18各自独立地为氢或C1-6烷基，或当A为NR19时，R17和R18合起来可以形成由囟或C1-6烷基任意取代的稠合苯基；t为整数1或2；R20为氢或C1-6烷基；B为式-CH2-CH2-，-C(=0)-CH2-或-CH2-CH2-CH2-的二价基，其中每个氢原子可以独立地被C1-6烷基取代，或当R20为C1-6烷基时，所述的二价基还可以为由囟或C1-6烷基任意取代的1，2-苯双基；E为式-CH2-CH2-，-CH2-N-(R21)-或，-CH2-CH2-CH2-的二价基，其中每个氢原子可以独立地被C1-6烷基取代，或所述的二价基还可以为由囟或C1-6烷基任意取代的1，2-苯双基；所述的R21为氢或C1-6烷基；R22，R23和R24各自独立地为氢或C1-6烷基；n和m两者独立地为0或1；G为羰基，羧亚甲基，C1-6烷氧羰基亚甲基，C1-6烷羰基亚甲基；5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-亚基或1，3-二氧戊环-2-亚基；以及芳基是由1，2或3个取代基任意取代的苯基，该等取代基分别选自囟，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基磺酰基，C1-6烷羰基，硝基，三氟甲基，氨基，氨基羰基和苯基羰基。该方法的特征在于(a)在反应惰性的溶剂中，任意地在碱和/或碘化物盐的存在下，将式H-D(Ⅱ)哌啶与式L-W(Ⅲ)。中间体进行N-烷基化，其中W表示一个活性离去基团，D代表下式基团
其中R1-R6定义如上；或(b)在反应惰性的介质中，任意地在能形成酰胺的试剂存在下，将式(Ⅳ)哌啶与式(Ⅴ)羧酸或其官能的衍生物进行反应；或
(c)在反应惰性的溶剂中，将式W-C(O)-Y2-ALK-D(Ⅵ)(其中W为活性的离去基团)与式T′Ⅱ(Ⅶ)的醇或胺反应；如此制备出式T′-C(O)-Y2-ALK-D(I-a-1)化合物，其中T′表示下式的基团，以及Y2表示O，S，NR7或直接键；或
(d)在反应惰性的溶剂中，将式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶和式T2-C(O)-W(Ⅸ)(其中W为活性离去基团)试剂反应，如此制备出式T2-C(O)-Y-ALK-D(I-a-2)化合物，其中T2表示下式基团并且Y3表示O、S或NR7；或
(e)在反应惰性溶剂中，将式O=C=N-ALK-D(X)的异氰酸酯与式T3-H(Ⅺ)的醇或胺反应，如此制备出式T3-C(0)-NH-ALK-D(I-a-3)化合物，其中T3表示下式基团；或
(f)在反应惰性溶剂中，将式R9-N=C=O(Ⅻ)的异氰酸酯与式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶反应，如此制备出式R9-NH-C(0)-Y3-ALK-D(I-a-4)化合物，其中Y3表示0、S或NR7；或(g)在反应惰性溶剂中，将式T4-C(0)-OH羧酸或其官能衍生物与式H-Y3-ALK-D(Ⅷ)哌啶反应，如此制备衍生物与式T4-C(0)-Y-ALK-D(I-a-5)化合物，其中T4表示式R13或R14-基团，并且Y3为0、S或NR7；或(h)将式T5-H(XV)的胺与式W-ALK-D(ⅪⅤ)的哌啶衍生物(其中W表示活性离去基团)进行N-烷化，如此制备出式T5-ALK-D(I-a-6)化合物，其中T5-表示下式基团；或
(i)在反应惰性的溶剂中，将式(XVI)的酐与式(XVII)H2N-ALK-D胺反应，如此制备出式(I-a-7)化合物；或
(j)在氰化钾和碳酸铵存在下，将式R22-C(0)-ALK-D(ⅩⅧ)试剂环化，如此制制备出下式乙内酰脲衍生物；或
(k)在反应惰性的溶剂中，将式H-D(Ⅱ)的化合物与式L′=0(XIX)的酮或醛进行还原N-烷化，其中L′=0是按式L-H其中在所述C1-6链烷双基或C3-6环链烷双基上的两个成对氢原子被=O取代的化合物；如此制备出式(Ⅰ)化合物；或(l)在反应惰性介质中，将式(XX)7-氧杂-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷与式(XXI)苯甲酰胺反应，
其中在哌啶环的3位和4位取代基是反式构型，并可以用R1-aW(XXII)试剂任意O-烷化或O-酰化(I-b-1)化合物，其中W表示活性离去基团，如此制备出下式化合物，
其中R1-a为如R1定义，其前提是R1-a不能为氢；或(m)将式(XXIII)哌啶酮与式(XXI)酰胺反应，
其中在哌啶环3位和4位的取代基是顺式构型；其中R1，R2，R3，R4，R5和R6具有前面所述含义；或按本技术领域已知的基团转化方法，任意地将式(Ⅰ)化合物转化成各个另外的化合物；并如有需要，用合适的酸将式(Ⅰ)化合物转化为有治疗活性的非毒性酸加成盐形式，反之，可以用碱处理将该酸加成盐转化成该游离碱形式；和/或制备式(Ⅰ)化合物的立体化学异构体形式，和/或制备其N-氧化物形式。
全文摘要
公开了上式取代的N-(1-烷基-3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺与其N-氧化物、药用酸加成盐或其立体异构体形式的化合物的制备方法，其中各基团的定义如说明书所示。这类化合物具有兴奋胃肠系统的能动性，能治疗温血动物所患胃肠系统能动性的疾病。
文档编号C07D211/42GK1067889SQ9210587
公开日1993年1月13日 申请日期1992年7月10日 优先权日1987年9月25日
发明者乔治·亨利·保罗·范戴尔, 弗雷迪·弗朗索瓦·弗拉曼克, 米歇尔·安娜·约瑟夫·迪克莱恩 申请人:詹森药业有限公司
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