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2021-02-01 18:02:32|
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起点商标网 专利名称：8-甲氧基-4′，5′-二氧呋喃(3′ 2′6′7)-香豆素的合成工艺的制作方法
8-甲氧基-4'，5'-二氢呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素具有下列结构(Ⅰ)
化合物(Ⅰ)是一个医药中间体，由(Ⅰ)可制备皮肤病药物8-甲氧基补骨脂素。该药物可治疗白癜风、银屑病(即牛皮癣)。
化合物(Ⅰ)以8-羟基-4'，5'-二氢呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素(Ⅱ)
和硫酸二甲酯(Ⅲ)(CH3)2SO4(Ⅲ)为原料，在有机溶剂中与氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠等碱反应而合成。美国专利(U.S.4129576)以(Ⅱ)、(Ⅲ)为原料，在丙酮溶剂中与碳酸钾反应合成化合物(Ⅰ)，在该工艺中，因反应在非均相中进行，反应时间长，后处理较烦，反应收率仅为80-85%。南京大学学报4，88，(1978)报导的工艺，以(Ⅱ)、(Ⅲ)为原料，在甲醇溶液中与氢氧化钠水溶液反应，合成化合物(Ⅰ)。该工艺采用了碱水溶液，反应在均相进行，使反应时间大为减少，后处理也较为方便，但因反应体系中有水存在，存有化合物(Ⅲ)水解的副反应，因此反应收率也只达到了86%。
本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处而提供一种以化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)为原料，以季胺盐或冠醚化合物为相转移催化剂，在甲醇、丙酮等有机溶剂中与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等碱作用，合成化合物(Ⅰ)。使用了相转移催化剂，使得反应时间短，操作简便，同时产率高。
本发明的目的可以通过以下措施达到在化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)，甲醇、丙酮等有机溶剂及碳酸钠等碱组成的体系中，加入季胺盐或冠醚化合物作为相转移催化剂。催化剂的添加量为化合物(Ⅱ)投入量的1/1000～1/10(W/W)。
本发明与现有技术相比，具有下列优点由于使用了相转移催化剂，使得反应速度加快，缩短了反应时间，简化了操作步骤;同时反应中也无需引进水而导致副反应的发生。采用本发明工艺，可使反应时间大大减少，操作步骤简单，反应收率可达到98%。降低了生产成本。
实施例例一在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的四颈瓶内，加入化合物(Ⅱ)7.0g，碳酸钠11.2g，甲醇70ml，三乙基苄基氯化铵0.07g，在搅拌下加热至回流，滴加甲醇35ml和化合物(Ⅲ)6.5g的混合液，20分钟内滴加完毕。继续回流反应3小时，蒸去甲醇，残留物中加入水70ml，搅拌加热15分钟，冷却后过滤。滤饼用10ml×3冷水洗涤后，干燥，得化合物(Ⅰ)7.3g，熔点158.5-160℃，产率98%。
例二在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的四颈瓶内，加入化合物(Ⅱ)7.0g，碳酸钠11.2g，甲醇70ml，四丁基溴化铵0.04g，搅拌加热至回流。滴加甲醇35ml和化合物(Ⅲ)6.5g的混合液，在20分钟内滴加完毕，继续回流反应3小时，蒸去甲醇。残留物中加入70ml水，搅拌加热15分钟，冷却后过滤。滤饼用10ml×3冷水洗涤后，干燥，得化合物(Ⅰ)7.3g，熔点158-160℃，产率98%。
例三在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的四颈瓶中，加入化合物(Ⅱ)7.0g，碳酸钾14.6g，甲醇70ml，18-冠-60.03g，搅拌加热至回流。滴加甲醇35ml和化合物(Ⅲ)6.5g的混合液，在20分钟内滴加完毕。继续回流反应3小时，蒸去甲醇，残留物中加入水70ml，搅拌加热15分钟，冷却后过滤，滤饼用10ml×3冷水洗涤后干燥，得化合物(Ⅰ)7.25g，熔点158-160℃，产率97%例四在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的四颈瓶中，加入化合物(Ⅱ)14.0g，氢氧化钠7.3g，甲醇140ml，三乙基苄基氯化铵0.15g，搅拌加热至回流，滴加甲醇70ml和化合物(Ⅲ)13.0g的混合液，20分钟滴加完毕，继续回流反应3小时，蒸去甲醇，残留物中加入140ml水，搅拌加热15分钟，冷却后过滤，滤饼用20ml×3冷水洗涤后，干燥，得化合物(Ⅰ)14.1g，熔点158.5-160℃，产率94%。
权利要求
1.一种以8-羟基-4′，5′-二氢呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等碱及硫酸二甲酯为原料，一步合成8-甲氧基-4′，5′-二氢呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素的合成工艺，其特征在于用季胺盐或冠醚化合物作为相转移催化剂。
2.根据权利要求1所述的8-甲氧基-4'，5'-二氢呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素的合成工艺，其特征在于催化剂的添加量为原料8-羟基-4'，5'-二氢呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素用量的0.1%～10%(W/W)。
全文摘要
本发明系医药中间体8-甲氧基-4′，5′-二氢呋喃[3′，2′6，7]-香豆素的合成工艺。该工艺以8-羟基-4′，5′-二氢呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素为原料，在季胺盐或冠醚化合物等相转移催化剂存在下，与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等碱和硫酸二甲酯作用，一步合成8-甲氧基-4′，5′-二氢呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素。与现有技术相比，本工艺简化了操作过程，提高了反应得率，产品收率可达理论收率的98％。
文档编号C07D493/04GK1075721SQ9210729
公开日1993年9月1日 申请日期1992年2月26日 优先权日1992年2月26日
发明者沙坚, 王毅军, 周惠祥, 吴茂, 王晓方, 孙玉宾, 周玉 申请人:沙坚
8-甲氧基-4'，5'-二氢呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素具有下列结构(Ⅰ)
化合物(Ⅰ)是一个医药中间体，由(Ⅰ)可制备皮肤病药物8-甲氧基补骨脂素。该药物可治疗白癜风、银屑病(即牛皮癣)。
化合物(Ⅰ)以8-羟基-4'，5'-二氢呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素(Ⅱ)
和硫酸二甲酯(Ⅲ)(CH3)2SO4(Ⅲ)为原料，在有机溶剂中与氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠等碱反应而合成。美国专利(U.S.4129576)以(Ⅱ)、(Ⅲ)为原料，在丙酮溶剂中与碳酸钾反应合成化合物(Ⅰ)，在该工艺中，因反应在非均相中进行，反应时间长，后处理较烦，反应收率仅为80-85%。南京大学学报4，88，(1978)报导的工艺，以(Ⅱ)、(Ⅲ)为原料，在甲醇溶液中与氢氧化钠水溶液反应，合成化合物(Ⅰ)。该工艺采用了碱水溶液，反应在均相进行，使反应时间大为减少，后处理也较为方便，但因反应体系中有水存在，存有化合物(Ⅲ)水解的副反应，因此反应收率也只达到了86%。
本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处而提供一种以化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)为原料，以季胺盐或冠醚化合物为相转移催化剂，在甲醇、丙酮等有机溶剂中与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等碱作用，合成化合物(Ⅰ)。使用了相转移催化剂，使得反应时间短，操作简便，同时产率高。
本发明的目的可以通过以下措施达到在化合物(Ⅱ)、(Ⅲ)，甲醇、丙酮等有机溶剂及碳酸钠等碱组成的体系中，加入季胺盐或冠醚化合物作为相转移催化剂。催化剂的添加量为化合物(Ⅱ)投入量的1/1000～1/10(W/W)。
本发明与现有技术相比，具有下列优点由于使用了相转移催化剂，使得反应速度加快，缩短了反应时间，简化了操作步骤;同时反应中也无需引进水而导致副反应的发生。采用本发明工艺，可使反应时间大大减少，操作步骤简单，反应收率可达到98%。降低了生产成本。
实施例例一在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的四颈瓶内，加入化合物(Ⅱ)7.0g，碳酸钠11.2g，甲醇70ml，三乙基苄基氯化铵0.07g，在搅拌下加热至回流，滴加甲醇35ml和化合物(Ⅲ)6.5g的混合液，20分钟内滴加完毕。继续回流反应3小时，蒸去甲醇，残留物中加入水70ml，搅拌加热15分钟，冷却后过滤。滤饼用10ml×3冷水洗涤后，干燥，得化合物(Ⅰ)7.3g，熔点158.5-160℃，产率98%。
例二在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的四颈瓶内，加入化合物(Ⅱ)7.0g，碳酸钠11.2g，甲醇70ml，四丁基溴化铵0.04g，搅拌加热至回流。滴加甲醇35ml和化合物(Ⅲ)6.5g的混合液，在20分钟内滴加完毕，继续回流反应3小时，蒸去甲醇。残留物中加入70ml水，搅拌加热15分钟，冷却后过滤。滤饼用10ml×3冷水洗涤后，干燥，得化合物(Ⅰ)7.3g，熔点158-160℃，产率98%。
例三在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的四颈瓶中，加入化合物(Ⅱ)7.0g，碳酸钾14.6g，甲醇70ml，18-冠-60.03g，搅拌加热至回流。滴加甲醇35ml和化合物(Ⅲ)6.5g的混合液，在20分钟内滴加完毕。继续回流反应3小时，蒸去甲醇，残留物中加入水70ml，搅拌加热15分钟，冷却后过滤，滤饼用10ml×3冷水洗涤后干燥，得化合物(Ⅰ)7.25g，熔点158-160℃，产率97%例四在装有搅拌器、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的四颈瓶中，加入化合物(Ⅱ)14.0g，氢氧化钠7.3g，甲醇140ml，三乙基苄基氯化铵0.15g，搅拌加热至回流，滴加甲醇70ml和化合物(Ⅲ)13.0g的混合液，20分钟滴加完毕，继续回流反应3小时，蒸去甲醇，残留物中加入140ml水，搅拌加热15分钟，冷却后过滤，滤饼用20ml×3冷水洗涤后，干燥，得化合物(Ⅰ)14.1g，熔点158.5-160℃，产率94%。
权利要求
1.一种以8-羟基-4′，5′-二氢呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等碱及硫酸二甲酯为原料，一步合成8-甲氧基-4′，5′-二氢呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素的合成工艺，其特征在于用季胺盐或冠醚化合物作为相转移催化剂。
2.根据权利要求1所述的8-甲氧基-4'，5'-二氢呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素的合成工艺，其特征在于催化剂的添加量为原料8-羟基-4'，5'-二氢呋喃-〔3'，2'6，7〕-香豆素用量的0.1%～10%(W/W)。
全文摘要
本发明系医药中间体8-甲氧基-4′，5′-二氢呋喃[3′，2′6，7]-香豆素的合成工艺。该工艺以8-羟基-4′，5′-二氢呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素为原料，在季胺盐或冠醚化合物等相转移催化剂存在下，与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠等碱和硫酸二甲酯作用，一步合成8-甲氧基-4′，5′-二氢呋喃-[3′，2′6，7]-香豆素。与现有技术相比，本工艺简化了操作过程，提高了反应得率，产品收率可达理论收率的98％。
文档编号C07D493/04GK1075721SQ9210729
公开日1993年9月1日 申请日期1992年2月26日 优先权日1992年2月26日
发明者沙坚, 王毅军, 周惠祥, 吴茂, 王晓方, 孙玉宾, 周玉 申请人:沙坚
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