用活性酯法合成维司力农的制作方法

2021-02-01 18:02:18|

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专利名称：用活性酯法合成维司力农的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物的合成方法，特别是用活性酯法合成药物维司力农。
维司力农(Vesnarinone，化学名3，4-Dihydro-6-[4-(3，4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-quinolinone，3，4-二氢-6-[4-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2(1H)-喹啉酮)是一种具有高度选择性的正性肌力药物，无明显变时效应和血管作用，是一类新型强心药，评价良好。其结构式如下
目前，文献报导的维司力农合成方法有以下三种在Studies on Positive Inotropic Agents I.Synthesis of 3，4-Dihydro-6-[4-(3，4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2(1H)-quinolinone and Related Compounds(Chem.pharm，bull 32(6)2100-2110(1984))中公开了第一种合成方法，其合成路线如下
该路线首先从6-氨基二氢喹啉酮合成中间体6-哌嗪-二氢喹啉酮，然后再与酰氯在低温、无水条件下反应得产物维司力农。二步总收率为44.8%。由于采用酰氯，需使反应在无水条件下进行，又因其活性大，副反应多。最后产物需经硅胶柱层析分离，方能合格，给合成工作带来困难，而且收率也不够理想，因而难以放大生产。
在Piperazinylcarbostyril Compounds(United Ststes Patent 4，415，572(1983))中公开了第二种合成方法，其合成路线如下
该路线合成的维司力农收率仅46.2%。其反应所用的原料是藜芦酰氯与溴氮芥氢溴酸盐在无水条件下低温反应制得，溴氮芥毒性大，合成原料的收率只有70%，要提供较大量的藜芦酰溴氮芥较困难，而且本反应的收率欠佳。
在上述专利中还公开了第三种合成方法，其合成路线如下
该路线是以藜芦酰二乙醇胺为原料，投料比高于6-氨基二氢喹啉酮，用量大，而且制备困难，又因反应温度较高(165℃)，易产生副反应，给分离带来困难。
本发明的目的正是为了克服上述现有技术中的不足之处而提供一种收率高、反应条件要求低、操作简化的合成维司力农的方法。
本发明的目的是通过如下措施来实现的以6-氨基二氢喹啉酮和氮芥盐为原料，在碱催化下反应，此中间产物分离或不分离，直接再与藜芦酸活性酯反应，反应的温度为60～120℃，反应的时间为8～72小时，可得到维司力农，经重结晶即得合格品，合成路线如下
等具有吸电子取代的苯基均可;
XCl、Br、
、OSO2CH3。
合成反应的催化剂可以是无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等;或有机碱，如三乙胺、吗啉、吡啶、六氢吡啶等。
合成反应的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮等有机溶剂以及水、水-醇溶液。
重结晶溶剂可以是甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、醋酸乙酯、苄醇、冰乙酸及它们的混合溶剂。
本发明与现有技术相比具有如下优点(1)活性酯法反应温和、反应条件要求较低，不需在无水、低温条件下反应，便于掌握;
(2)活性酯易制备，可大量供应;
(3)所得产物后处理方便，一次精制即得合格品，不经柱层析分离纯化，操作简化;
(4)此合成法根据溶剂和原料不同，可采用分步反应，也可用一锅煮工艺，简单方便;
(5)收率高，平均收率为63～65%，最高收率可达75%;
(6)由于不需柱层析分离，节省大量溶媒，缩短反应周期。
本发明以下将结合实施例作进一步详述实施例1.6-氨基二氢喹啉酮25g、盐酸氯氮芥28.6g和水60ml，加热回流搅拌8小时，又加入无水碳酸钾24g，继续搅拌反应8小时，冷却、过滤、得到的环合物加入70ml乙醇和藜芦酸对硝基酚酯36.5g，无水碳酸钾12g，加热回流反应4小时，过滤，用丙酮-氯仿重结晶，得维司力农36.2g，m.p.238～239℃，淡黄色结晶。
实施例2.与上法相同操作，以30%乙醇代替水为溶剂，用醋酸乙酯重结晶，得维司力农36.5g，m.p.238～239℃，淡黄色结晶。
实施例3.6-氨基二氢喹啉酮25g，氢溴酸溴氮芥49.9g和80ml甲醇加热回流反应8小时，稍冷后加入三乙胺17.5g，继续反应8小时，然后加入藜芦酸间硝基酚酯36.5g和三乙胺8.8g，反应4小时后，冷却，过滤，用醋酸乙酯-氯仿重结晶，得维司力农36.8g，m.p.238～239℃，淡黄色结晶。
实施例4.6-氨基二氢喹啉酮25g，盐酸氯氮芥28.6g，和70ml乙醇加热回流反应48小时，稍冷后加入无水碳酸钠18.4g，再搅拌反应24小时，然后加入藜芦酸对硝基酚酯36.5g和无水碳酸钠9.2g，继续加热回流4小时后，冷却，过滤，用乙醇-氯仿重结晶，得维司力农40.2g，m.p.238～239℃，淡黄色结晶。
实施例5.操作同实施例4，以溴氮芥氢溴酸盐代替盐酸氯氮芥，反应时间可缩短为16小时，得维司力农42.65g，m.p.238～239℃。
实施例6.操作同实施例4，以70%乙醇代替工业乙醇，得维司力农39.4g，m.p.238～239℃，淡黄色结晶。
实施例7.操作同实施例3，以藜芦酸对硝基酚酯代替藜芦酸间硝基酚酯，得维司力农36.6g，m.p.238～239℃，淡黄色结晶。
实施例8.6-氨基二氢喹啉酮盐酸盐31.2g、盐酸氯氮芥28.6g和乙醇70ml，加热反应并滴加20%氢氧化钠调节pH5.5～6，反应6小时后，稍冷，加入藜芦酸对硝基酚酯36.5g和无水碳酸钠9.2g，继续反应4小时，冷却，过滤，以乙醇-氯仿重结晶，得维司力农34.2g，m.p.238～239℃，淡黄色结晶。
实施例9.6-哌嗪二氢喹啉酮氢溴酸盐34.3g、藜芦酸间硝基酚酯36.5g和无水碳酸钾31.8g，在乙醇60ml中回流反应4小时，冷却，过滤，醋酸乙酯-苄醇重结晶，得维司力农40.8g，m.p.238～239℃，淡黄色结晶。
实施例10.6-氨基二氢喹啉酮25g，溴氮芥氢溴酸盐49.9g和50ml正丁醇，加热反应8小时，加无水碳酸钠24g，又反应8小时，然后加入藜芦酸对硝基酚酯36.5g和无水碳酸钠12g，乙醇50ml，反应4小时后，冷却过滤，用醋酸乙酯重结晶，得维司力农40.6g，m.p.238～239℃，淡黄色结晶。
权利要求
1.用活性酯法合成维司力农(Vesnarinone)，其合成步骤的特征在于以6-氨基喹啉酮和氮芥盐为原料，在碱催化下反应，此中间产物分离或不分离，直接再与藜芦酸活性酯反应，反应的温度为60～120℃，反应的时间为8～72小时，可得到维司力农，经重结晶即得合格品，合成路线如下
2.根据权利要求1所述的用活性酯法合成维司力农，其特征在于合成路线中的结构式里R、X表示如下(1)R
等具有吸电子取代的苯基均可;(2)XCl、Br、
、OSO2CH3。
3.根据权利要求1所述的用活性酯法合成维司力农，其特征在于合成反应中的催化剂和溶剂是(1)催化剂可以是无机碱，如碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等，或有机碱，如三乙胺、吗啉、吡啶、六氢吡啶等;(2)溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮等有机溶剂以及水、水-醇溶液。
4.根据权利要求所述1的用活性酯法合成维司力农，其特征在于重结晶溶剂可以是甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、醋酸乙酯、苄醇、冰乙酸及它们的混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及药物合成。维司力农(Vesnarinone)是一种具有高度选择性的正性肌力药物，无明显变时效应和血管作用，是一类新型强心药，评价良好。本合成使用活性酯法将原料6-氨基二氢喹啉酮与氮芥盐在碱催化下反应，此中间体分离或不分离直接再与藜芦酸活性酯反应得到维司力农，经重结晶即得合格品。该方法收率高、反应条件要求低、易于纯化、操作简便。
文档编号C07D215/227GK1063686SQ9210805
公开日1992年8月19日申请日期1992年3月12日优先权日1992年3月12日
发明者翁玲玲, 徐鸣夏, 郑虎申请人:华西医科大学药物研究所

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