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您当前的位置： 用做抗炎及抗变性剂的新的取代氮杂环丁酮的制作方法
2021-02-01 18:02:29|
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起点商标网 专利名称：用做抗炎及抗变性剂的新的取代氮杂环丁酮的制作方法
已被发现的一组新的取代的氮杂环丁酮是有效的弹性蛋白酶抑制剂和有用的抗炎及抗变性剂。
粒性细胞和巨噬细胞中的蛋白酶，曾被报道其决定着与炎症有关的慢性组织损坏机制，这些炎症包括类风湿性关节炎和肺气肿。因此，这些蛋白酶的特定的和选择性的抑制剂是有效的抗炎剂候选药剂，这些抗炎剂用于治疗导致结缔组织损伤的炎症，例如类风湿性关节炎，肺气肿，支气管炎，慢性支气管炎，肾小球性肾炎，骨关节炎，脊椎炎，狼疮，牛皮癣，动脉粥样硬化，脓毒症，败血症，休克，心肌梗死，再灌注损伤，牙周炎，胆囊纤维化和急性呼吸窘迫综合症。
粒性细胞、白细胞或巨噬细胞中的蛋白酶的作用与发炎过程中发生的一系列快速活动有关(1)有前列腺素(PG)的快速产生，相关的化合物由花生四烯酸合成。现已表明这种PG的合成被阿斯匹林类非类固醇抗炎剂包括消炎痛和保泰松抑制。一些证据表明蛋白酶抑制剂阻止PG的产生;
(2)引起液流渗漏入发炎部位的血管渗透性也有变化，所造成的浮肿通常被当做判断发炎程度的标志。已经发现这一过程被蛋白酶特别是在粒性细胞中的蛋白水解或肽裂解活性诱发，并可被各种合成的蛋白酶抑制剂，例如N-酰基苯并异噻唑酮和相应的1，1-二氧化物抑制。Morris Zimmerman et al.，J.Biol.Chem.，255，9848(1980);和(3)有淋巴细胞，特别是巨噬细胞和多形核白细胞(PMN)的出现和/或存在。已知巨噬细胞和PMN释放各种蛋白酶，这进一步表明蛋白酶在发炎过程中起重要作用。
一般而言，蛋白酶是肽链裂解酶中的一个重要家族，这些肽链裂解酶的成员对于各种正常的生物活动，例如血块的消化、生成和溶解，激素活性形式的形成，对外来细胞和有机体的免疫反应等等，以及对病症，例如在类风湿性关节炎中关节软骨/血管翳连结处结构蛋白的降解等是必不可少的。
弹性蛋白酶是蛋白酶的一种。这种酶可以水解结缔组织的弹性蛋白成分，这种特性是存在于哺乳动物中的大部分蛋白酶所不具备的。它作用于与脂肪族氨基酸相连结的蛋白质非末端键。噬中性的弹性蛋白酶因其具有的对天然结缔组织基质的广谱活性而尤其引人注目。粒性细胞中的弹性蛋白酶特别重要，因为如上所述，粒性细胞参与于急性炎症和慢性炎症的急性恶化，这两种炎症临床上表现出许多重要炎症疾病的特性。
蛋白酶可被抑制剂钝化失活，该抑制剂通过与酶的活性区紧密结合而将其封锁。天然产生的蛋白酶抑制剂构成了对于有机体保持良好状态起决定作用的控制或防御机制的一部分。没有这些控制机制，蛋白酶将破坏它遇到的任何蛋白质。天然产生的酶抑制剂已被发现其具有适当的结构使其与酶紧密结合。这种结构是抑制剂与酶结合如此之牢固的部分原因。(见Stroud，“A Family of Protein-Cutting Proteins”Sci.Am.July 1974，PP.74-88)。例如，一种天然抑制剂α1-抗胰蛋白酶，是存在于人类血清中的一种糖蛋白，它具有广谱抑制作用，在其它酶中，弹性蛋白酶均来自胰腺和PMN。这种抑制剂被蛋白酶水解形成稳定的酰基化酶，其中的活性区不再有效。血清中α1-抗胰蛋白酶的显著减少，无论是遗传或由于氧化剂，均与肺气肿有关，这种疾病的特征为肺弹性逐渐消失，导致呼吸困难。据报道，这种肺的弹性的消失是由蛋白酶例如白细胞释放的弹性蛋白酶引起的肺组织结构逐渐的、无法控制的蛋白水解或损伤造成的。J.C.Powers，TIBS，211(1976)。
类风湿性关节炎的特征表现为在与关节腔接界的游离面上的和朝向软骨的由滑膜组织构成的腐蚀面上的关节软骨的进行性损伤。而这种损伤过程又归咎于蛋白裂解酶弹性蛋白酶，这是存在人体粒性细胞的一种噬中性蛋白酶。这一结论得到了下述观察资料的支持(1)近代组织化学调查表明粒细胞在类风湿性关节炎中软骨/血管翳连结处聚集;和(2)最近的关于被纯化的弹性蛋白酶进攻关节的机械行为的研究证明，粒性细胞酶特别是弹性蛋白酶直接参与于类风湿性关节损伤中。H.Menninger等，在Biological Functions of Proteinases，H.Holzer和H.Tschesche，eds。Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，pp.196～206，1979。
本发明的第二个方面涉及新的氮杂环丁酮在治疗某些癌症方面的应用，这些癌症包括非淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)，急性前髓细胞性白血病(FAB M3)，急性骨髓单核细胞性白血病(FAB M4)，急性单核细胞白血病(FAB M5)，红白血病，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性单核细胞白血病及与涉及PMN中性蛋白酶活性的白血病相联系的症状如被扩散的血管内凝块。我们发现在此公开的取代氮杂环丁酮是蛋白酶3(PR-3)的有效抑制剂，还被公知可做为骨髓胚素。
见C.Labbaye，等，Proc.Natl.Acad.SCi.USA，vol.88，9253-9256，(1991)，Wegner自身抗原和骨髓胚素由一个单一mRNA编码;D.Campanelli，等，J.Exp.Med.，vol.172，1709-1714，(1990)，蛋白酶3的cDNA的克隆繁殖丝氨酸蛋白酶，抗生素，和来自人中性白细胞增多症的自身抗原;以及Bories，等，Cell vol.59，959-968，(1989)丝氨酸蛋白酶负调节，骨髓胚素，导致生长抑制和前骨髓白细胞分化。
近来，已发现PR-3的负调节涉及某些白细胞分化状态的增殖和保养。特别的，Bories，等指出，这种酶的表达，在下文中称为蛋白酶3/骨髓胚素，可被通过用反意寡脱氧核苷酸处理HL-60人体白细胞抑制，同时这种处理降低了分化并抑制这些细胞增殖。而且，我们已证明，用本发明的化合物处理HL-60细胞人体白细胞系，在这些细胞中可以同样导致抑制增殖和降低分化。
因此，我们相信对于治疗白血病，例如非淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)，急性前骨髓细胞性白血病(FAB M3)，急性骨髓单核细胞性白血病(FAB M4)，急性单核细胞白血病(FAB M5)，红白血病，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性单核细胞性白血病，以及与涉及PMN中性蛋白酶活性如血管内凝块的被扩散的白血病的有关症状，包括使用有效治疗量的式Ⅰ化合物，可导致病症的减轻。可以口服给药或肠胃外给药。
本申请的发明涉及具有式Ⅰ结构的特殊取代的氮杂环丁酮。
这些取代的氮杂环丁酮已被发现可用做抗炎剂和抗变性剂。本发明还涉及药物组合物和使用这些特殊取代的氮杂环丁酮的方法。这些化合物亦可用于治疗某些白血病及与白血病有关的病症。
本发明涉及式(Ⅰ)的有效的弹性蛋白酶抑制剂，
这种抑制剂被用于预防、控制和治疗炎症和变性症，特别是关节炎和肺气肿。
进一步讲，本发明涉及式(Ⅰ)化合物和其药用允许的盐，
其中R为C1-6烷基;
R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3互相独立为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或
R2与R3互相连接形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R4为
其中R5和R6互相独立的为氢或C1-3烷基，Y是
R7和R8互相独立的是(a)氢，
(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基C1-6烷基，或(e)一或二取代苄基，或一或二取代吡啶基甲基，其中的取代基团为X1和X2，其中X1为(1)羟基，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤素-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基，(7)C1-6烷羰基，或(8)C1-6烷羰基氨基;和X2为氢，卤素或C1-6烷基;
n为1，2，或3;和R9、R10和R11各自独立地选自于氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的5、6或7元环，该环选自(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，
(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，(6)咪唑基，其中，取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连形成含两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成含一个杂原子的5-7元环。
正如熟悉本领域的人们所理解的，术语“烷基”例如C1-6烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基，以及它们适当的支链形式，包括异丙基和叔丁基。
如熟悉本领域的人们进一步理解的，“二氧杂环戊烷环”一词是指R2和R3相连形成亚甲二氧基基团时的另一种表达方式。
如熟悉本领域的人们也可理解的，在定义Y中的(CH2)n间隔基可以选择性地排置在CR10R11基团的右端。
在一个实施方案中，本发明涉及式Ⅰ化合物及其药用允许的盐，
其中R为C1-6烷基;
R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3互相独立地为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二一(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相连形成的呋喃或二氧杂环戊烷环;
R4为
R5和R6互相独立地为氢或C1-3烷基;
Y为
R7和R8各自独立地是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或(d)氨基羰基C1-6烷基，(e)一或二取代苄基，或一或二取代吡啶基甲基，其中取代基为X1和X2，其中X1为(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤素-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷羰基氨基;和X2为氢，卤素或C1-6烷基;
n为1，2或3;和R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的5、6或7元环，该环选自(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中取代基分别选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连形成一个含有两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成一个含有1个杂原子的5-7元环。
在第一种实施方案的一类化合物中，R5和R6中至少有一个不是氢。
本类化合物中，式Ⅰ化合物的亚类化合物为
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2是(a)氢(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氢，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基;
Y是
R7和R8互相独立地选自于(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基C1-3烷基，(e)取代的苄基，其中取代基为X1和X2，其中X1为氢，X2为(1)氢，(2)卤素，或(3)C1-3烷基;
n是1、2或3，和R9、R10和R11互相独立地选自氢、C1-4烷基、和C1-3烷氧基C1-3烷基;或R7和R8相连形成选自下列的取代的环(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)吗啉基;
或R8和R9相连形成一个含两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成一个含一个杂原子的5-7元环。
此亚类中的化合物为其中R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和
R3是氢，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R5和R6各自独立的为氢或C1-3烷基;
Y是
R7、R8、R9和R10各自独立地选自于(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氨基羰基甲基，(d)氢，R7和R8相连形成选自如下的取代环(a)哌啶基，和(c)吗啉基。
在第一种实施方案的第二类化合物中，R5和R6均为氢。
此类化合物中，式Ⅰ化合物的亚类化合物为
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2是(a)氢(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氢，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8互相独立地选自于(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基C1-6烷基，(e)取代的苄基或吡啶基甲基，其中的取代基为X1和X2，此处，X1为氢，X2为(1)氢，(2)卤素，或(3)C1-3烷基;
n是1，2或3;和R9、R10和R11各自独立地选自于氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5、6或7元环(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连形成一个含有两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成一个杂原子的5-7元环。
在此亚类中的化合物为其中R为甲基或乙基;
R1为甲基或乙基;
M为(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2为(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和R3为氢，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氢，
(d)氨基羰基甲基，n为1，2或3;和R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5、6或7元环，(1)哌啶基，(2)吗啉基，和(3)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连形成一个含两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成一个含一个杂原子的5-7元环。
在第二种实施方案中，本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其药用允许的盐，
其中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氢，
(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3互相独立地是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R4为
R5和R6互相独立地为氢或C1-3烷基;
Y为
R7和R8互相独立地为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-6烷基;
n为1，2或3;和R10和R11互相独立地选自于氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5、6或7元环，(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团。
在第二种实施方案的一类化合物中，R5和R6均为氢。
在这一类中，式Ⅰ化合物的亚类化合物为
其中R为C1-3烷基;
R1为C1-3烷基;
M为(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2为(a)氢(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8连在一起形成一个选自(a)哌啶基，(b)哌嗪基，(c)吗啉基，以及(d)咪唑基的取代环。
属于该亚类的化合物是，其中R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，以及R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8连在一起形成一个选自(a)哌啶基，(b)吗啉基，以及(c)咪唑基的取代环。
在第三个实施方案中，本发明涉及结构式(Ⅰ)的化合物
及其药物可接受的盐，其中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤代C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3各自独立地是(1)氢，(2)C1-6烷基(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R4是
R5和R6各自是氢或C1-6烷基;
Y是
R7和R8各自是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或其中R7和R8连在一起形成选自如下的5，6或7元取代环(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)Pyrroylidinyl，(5)吡咯基，(6)咪唑基，其中的取代基分别选自氢和C1-3烷基，并且其中的n是1，2或3;以及R10和R11各自独立地选自氢，C1-3烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基。
第三实施方案的其中一类化合物是结构式中R5和R6分别是氢的化合物。
在该类化合物中包括结构式Ⅰ
的亚类化合物，其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，以及R3是氢，或R2和R3一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8连在一起形成选自(a)哌啶基，(b)哌嗪基，(c)pyrroylidinyl，(d)吗啉基，以及(e)咪唑基的取代环。
属于该亚类的化合物是，其中R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2是(a)氢，
(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，以及R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R5和R6各自分别是氢;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8连在一起形成选自(a)哌啶基，(b)吗啉基，以及(c)咪唑基的取代环。
本发明的另一方面涉及治疗白血病，如非淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓细胞性白血病(FAB M3)、急性骨髓单核细胞性白血病(FAB M4)、急性单核细胞性白血病(FAB M5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病，以及治疗与涉及PMN中性蛋白酶的活性的白血病有关的疾病;(如血管内凝块的散布);治疗使用定义如下的结构式(Ⅰ)
的化合物及其药物可接受盐。
对白血病细胞的治疗包括摄入治疗有效量的结构式(Ⅰ)化合物，结果抑制了蛋白酶3/骨髓胚素，抑制了弹性蛋白酶，抑制了白细胞增生，诱发了白细胞的分化，以及缓解了病理状态。
在一个可选择方案中，本发明涉及治疗白血病的方法，其包括将治疗有效量的结构式Ⅰ化合物给药于需要这种治疗的病人。
在第二个可选择方案中，本发明涉及抑制蛋白酶3/骨髓胚素的方法，包括将治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物给药于需要这种抑制的病人。
在第三个可选择方案中，本发明涉及抑制蛋白酶3/骨髓胚素和弹性蛋白酶的方法，包括将治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物或其药物可接受的盐给药于需要这种抑制的病人。
在第四个方案中，本发明涉及在白细胞中诱发细胞分化的方法，包括将治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物或其药物可接受的盐给药于需要这种抑制的病人。
上面的每个可选择方案(即那些与PR3或癌症有关的方案)还涉及到上面定义的结构式Ⅰ化合物与本领域已知的治疗白血病的一种或几种药剂共同用药。这些药剂包括(但并不限于此)ε-氨基己酸，肝素，酶抑制剂(抑肽酶);去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素(Anthracycline)(参见Young等人(1981)N.Engl.J.Med.305∶139)如道诺霉素、阿霉素和epidoxorubicin;维他命A的衍生物，包括视黄类物和全反式视黄酸(参见Ellison R.R.等人(1968)Blood 32∶507，阿糖基胞嘧啶一种治疗成人白血病的有用药剂);阿糖胞苷治疗新发现，Semin.Oncol.12∶1(1985，supp 3);Weinstein H.J.等人(1983)Blood 62∶315，对儿童和成人急性骨髓性白血病的化学疗法增强了治疗效果。
因此，在第五个可选择方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包括药物载体，选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可地松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的治疗有效量的一种化合物;以及治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物。
在第六个可选择方案中，本发明涉及一种治疗白血病的方法，包括将治疗有效量的选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物，与治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物共同用药于需要这种治疗的病人。
在第七个可选择方案中，本发明涉及一种抑制蛋白酶3/骨髓胚素的方法，包括将治疗有效量的选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物，与治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物共同用药于需要这种抑制的病人。
在第八个可选择方案中，本发明涉及抑制蛋白酶3/骨髓胚素和弹性蛋白酶的方法，包括将治疗有效量的选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物，与治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物用药于需要这种抑制的病人。
在第九个可选择方案中，本发明涉及诱导白细胞中细胞分化的方法，包括将治疗有效量的选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物，和治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物用药于需要这种诱导的病人。
在一个可选择方案中，本发明涉及在制备结构式Ⅰ化合物中作为中间体的结构式Ⅱ化合物
在所述的中间体中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤代C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基R2和R3各自独立地是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二一(C1-6烷基)氨基，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R′4是羟基或卤素;以及R5和R6各自是氢或C1-6烷基。
另一方面，R′4可以是保护性的羟基或其它活性酯，如异丁氧基羰基，或苯并三唑基-1-氧基。
在一类化合物中，第三个实施方案涉及到结构式Ⅱ的化合物
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，并且R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R′4是羟基或氯;以及R5和R6各自是氢或C1-6烷基。
在该类化合物中，可选择方案的亚类化合物，其中
R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-3烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，并且R3是氢，或R2和R3连在一起形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R′4是羟基或氯;以及R5是C1-6烷基或氢。
做为该亚类的示例，式Ⅱ化合物为
其中R是乙基;
R1是乙基;
M是(a)丙基，或(b)烯丙基;
R2是(a)氢，(b)C1-2烷基，或C1-2烷氧基，并且R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R′4是羟基或氯;以及R5是氢、甲基或乙基。
以下列化合物作为该亚类化合物的示例(a)2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺和(b)2-(S)-氯羰基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
以下列化合物作为该亚类化合物的另外的示例(a)2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，和(b)2-(S)-氯羰基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;以及(c)2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
本发明的化合物按已知的方法或其他如下有代表性的合成路线表示的方法制备。例如，制备这些化合物的方法在EP0337549(1989年10月18日出版)中公开，该专利在此引作参考。
路线1
路线2(续)
路线3
分离异构体路线3(续)
路线4
路线5
路线5(续)
路线5(续)
路线6
路线6(续)
其中Y是取代胺(即形成酰胺键)的本发明化合物可通过合成路线1-5概述的一般途径制备。于是，关键的中间产物-酸的衍生物5可从酸基氮杂环丁酮1和适宜的羟基酸2的苄基酯制备。如此形成的取代氮杂环丁酮3接着与适宜的异氰酸酯反应生成异构体混合物4a和4b。当所用的异氰酸酯带有一个手性中心(即M不是氢)并且是单一对映体时，以及当R＝R1(或在氮杂环丁酮的C3位置只有单一的立体异构体)时，那么非对映体异构体混合物4a和4b可在此时一般通过色谱法分离。通过催化氢化除去苄基保护基团得到酸5。酸5接着与草酰氯反应得到相应的酰氯，后者接着与适宜的胺反应得到产物6。在一些情况下，需要附加的反应以进一步使氨基官能化(参见路线5，方法D和F)，这取决于端基胺上所要求的取代基。
为了避免对非对应异构体4a和4b(当R＝R1时)的色谱分离，路线2中示出了采用制备单个对映体3(R＝R1)的另一途径。于是，首先通过催化氢化解封外消旋体3，外消旋游离酸7可被分级结晶，并可以适宜的2-甲基苄胺盐的形式分离成单一对映体7a和7b。对分离的对映体的酸化，以及按通常的方法形成单一的苄基酯，便得到单一的对映体3a和3b;对映体3a和3b可在路线1所示的反应中用来代替外消旋体。
制备关键中间产物5a和5b的另一途径示于路线3。于是，在镁存在下，用烯丙醇在70-75℃处理酸基氮杂环丁酮1，得到烯丙醚8。如前，烯丙醚8可与适宜的异氰酸酯(M不是烯丙基)反应产生异构体混合物9a和9b。在路线1中，当所用的异氰酸酯带有一个手性中心(即M不是氢)并且是单一对映体时，以及当R＝R1(或在氮杂环丁酮的C3位置具有单一的立体异构体)时，那么此时可分离非对映异构体混合物9a和9b，并且单一的异构体可分别用RuO2/NaIO4氧化成5a和5b。
路线3中还示出了拆分酸7a和7b的另一条途径。于是，用RuO2/NaIO4氧化烯丙醚8直接产生乙醇酸衍生物7(R5＝R6＝H)，后者可按路线2所述，以适宜α-甲基苄胺盐的形式通过分级结晶拆分。
在路线1所示的各种转化过程中，某些情况下在羧酸部分使用除苄基以外的其他保护基是适宜的，这要取决于制备5a和5b使用的异氰酸酯中B上存在的官能度的确切属性。路线4示出了一个具体例子，其中B是(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-丁基基团。在这种情况下，随着4向5转化过程中除去苄基酯保护基所需的催化氢化步骤，苯并呋喃环同时被还原得到二氢苯并呋喃。正如路线4所示，烯丙基酯可用来代替苄基酯。在该种情况下，用四(三苯基膦)钯(0)处理11，可除去烯丙基得到5b，而5b可用于前述的路线1中。
用于路线1中制备化合物(如从5制备6)的胺，其制备所需的方法是有机合成领域的技术人员容易得到的;用于制备本发明化合物的一些有代表性的制备方法见路线5。而且，路线5的方法D和F给出了与内酰胺部分连结后端基胺变化的例子。
其中Y是短链C2-4烷基的本发明化合物可通过路线6所示的一般途径制备。于是，适宜的氨基烷基羧酸12，其氨基用CBZ基团保护并且其羧酸部分形成叔丁基酯，可通过常规的方法烷基化，从而在氮上引入R8官能团;然后，对酯解封便得到13。游离酸随后按常规方法转化为酰氯，酰氯用重氮甲烷处理，接着再水解便得到羟甲基酮14，与酰氧基氮杂环丁酮1反应得到酮衍生物15。酮衍生物15用适宜的异氰酸酯处理得到异构体混合物16。当所用的异氰酸酯带有一个手性中心(即M不是氢)并且是单一对映体，以及当R＝R1(或在氮杂环丁酮的C3位置存在单一的立体异构体)时，那么非对映体混合物16a和16b可在此时分离，分离一般采用色谱方法。然后通过催化氢化可从单个异构体上除去CBZ基团，并且可引入R7基团(优选通过还原胺化法)得到所需的17。
本发明还涉及使用结构式(Ⅰ)的化合物、尤其是优选的化合物作为活性成分治疗有炎症病人的方法。
如下列表1所示，已经发现结构式(Ⅰ)的化合物是人类噬中性白细胞弹性蛋白酶的蛋白分解功能的有效抑制剂。
表1
其中M是正丙基;R2是4-甲基;以及R4是-CH(R5)-CO-Y-N(R7)R8
表1(续)
表1(续)-N(Pr)CH2CH2- H -iPr -CH2CH2OEt 185,000-N(Pr)CH2CH2- H -Et -Et 170,000-N(Pr)CH2CH2- H -Et -CH2CH2OMe-N(Pr)CH2CH2- H -CH2CH2OMe -CH2CH2OMe
-N(iPr)CH2CH2- H -Me -Me-N(iPr)CH2CH2- H -Et -Et-N(iPr)CH2CH2- H -Et -CH2CH2OMe 250,000-N(iPr)CH2CH2- H -iPr -iPr
-NHCH2CH2- Me -Me -Me 1,036,000-NHCH2CH2- Me -Et -Et 1,350,000-NHCH2CH2- Me -iPr -iPr-N(Me)CH2CH2- Me -Me -Me 1,650,000-N(Me)CH2CH2- Me -Et -Et 1,800,000-N(Et)CH2CH2- Me -Me -Me 1,770,000通过N-t-Boc-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰丙氨酸-对硝基酰苯胺(Boc-AAPAN)或N-t-Boc-丙氨酰-脯氨酰缬氨酸-对硝基酰苯胺(Boc-AAPVN)试剂的水解对抑制人类多形核白细胞弹性蛋白酶的酶鉴定
0.05M TES(N-三[羟甲基]甲基-2-氨基乙烷磺酸)缓冲溶液，PH7.5。
0.2mM Boc-AAPAN或Boc-AAPVN。
为制备酶解物，先将固体溶于10.0ml DMSO，再加入pH7.5的缓冲溶液至最终体积为100ml。
含弹性蛋白酶活性的人类多形核白细胞(PMN)的粗提取物。
使用前溶于DMSO的待测抑制剂(氮杂环丁酮)。
向装有1.0ml 0.2mM Boc-AAPAN的小杯中加入含或不含抑制剂的0.01-0.1ml DMSO，混合后在410mμ测定，以检测由于待测化合物的存在而引起的自发水解作用。然后加入0.05ml PMN提取物，在410mμ测定△OD/min并记录。测定使用Beckman model 35分光光度计进行。
表Ⅰ报告了实验结果ID50，即零时后两分钟酶活性50%抑制的有效剂量，以微克每毫升(μg/ml)表示。
实验结果还可以Ki表示，即提供50%酶活性抑制的抑制剂的微摩尔浓度(μM);或以Kobs/Ⅰ表示，即单位为每秒每摩尔酶的去活化二级速率常数。
粗PMN提取物中的弹性蛋白酶活性随其制备的不同而不同。进行了对每个新提取物的抑制实验，并且鉴定方法中加入的体积受其活性调节。
表2抑制人类蛋白酶3的二级速率常数
其中M是正丙基;R2是4-甲基;以及R4是-CH(R5)-CO-Y-N(R7)R8
测定以分光光度计410nm处的吸收为准测定PR3催化的MeO-Succ-AAPV-pNA的水解。在45mM TES(pH7.5)、450mM NaCl和10%DMSO的条件下测定酶的活性。数据通过非线性回归符合方程式1，进而得到初始速率。观测到的时间-抑制剂非线性回归曲线符合方程式2，从而可得到一级速率常数Kobs。结果以Kobs/I表示，Kobs/I是单位为每秒每摩尔酶的去活化二级速率常数(SORC)。
方程式1 Y＝ViX+B方程式2Y＝Vs*X+[(Vo-Vs)(l-e(Ko*x))/Ko]+Ao通过变换反应容器中抑制剂的浓度，来确定PR3催化的0.2mM MeO-Succ-AAPV-pNA水解的抑制动力学常数。
因此，结构式(Ⅰ)的化合物可用于下列疾病的消炎和/或止痛如肺气肿、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、支气管炎症、慢性或急性支气管炎、胆囊纤维变性、成人呼吸窘迫综合症、动脉粥样硬化、脓毒病、败血症、休克、牙周炎、肾小球肾炎或肾病、心肌梗塞、再灌注损伤、传染性关节炎、风湿性发热等;还可用于急性前髓细胞白血病等病的止血。
对于这种治疗作用，正如本领域的技术人员所认识到的那样，用结构式Ⅰ化合物给药的治疗方法实际上包括与一种或几种另外的活性药剂共同给药。这类活性药剂包括(但不仅限于此)β2-类肾上腺素能拮抗剂、抗胆碱能药试剂、类固醇、非类固醇消炎剂(NSAID′S)、粘液溶解剂、大多数稳定剂、以及抗菌剂。
用于本发明的β2-类肾上腺素能拮抗剂可包括(但不仅限于此)二羟苯基异丙氨基乙醇、特普他林、异丙乙基去甲肾上腺素、舒喘灵、以及羟苄羟麻黄碱、磺胺丁醇、酚丙喘宁、quinterenol、哌喘啶、甲氧苯舒喘宁、异丙磺喘宁和喘速宁。
用于本发明的抗胆碱能药可包括(但不限于此)阿托品和iptratropium-溴化物。
用于本发明的粘液溶解剂可包括(但不限于此)乙酰半胱氨酸和guattenesin。
用于本发明的类固醇可包括(但不限于此)强的松、倍氯美松、budesonide、solumedrol、去炎松和甲基-强的松龙。
用于本发明的大多数细胞稳定剂可包括(但不限于此)色甘酸二钠和ketotafin。
用于本发明的非类固醇消炎试剂可包括(但不限于此)阿斯匹林、diflunisal、萘基水杨酸盐、保泰松龙、羟保泰松龙、消炎痛、sulindac、mefenamic，acid、meclofenamate、sodium、tolmetin、布洛芬、萘普生、苯氧基氢化阿托酸和piroxicam。
用于本发明的抗菌剂可包括多种青霉素、先锋霉素和其他β-内酰胺、氨基糖苷、喹诺酮、大环内酯、四环素、磺胺、林肯酰胺(lincosamides)、以及多粘菌素。那么，青霉素可包括(但不限于此)青霉素G、青霉素V、2，6-二甲氧基苯青霉素、奈夫西林、新青二、氯洒西林、双氯青霉素、氟氯苯唑青霉素、氨苄青霉素、氨苄青霉素/sulbactam、amoxicillin、阿摩西林/clavulanate、海他西林、环西林、氨苄甲戊酯青霉素、羧苄青霉素、2，3-二氢化茚基羧苄青霉素、羧噻吩青霉素、羧噻吩青霉素/clavulanate、azlocillin、mezlocillin.peperacillin、以及环六亚胺青霉素。先锋霉素和其他β-内酰胺可包括(但不限于此)先锋霉素Ⅰ、cephapirin、先锋霉素Ⅳ、环己烯胺头孢菌素、cefazolin、cefadroxil、cefaclor、羟苄四唑头孢菌素、cefotetan、噻吩甲氧头孢菌素、ceruroxime、cefonicid、ceforadine、cefixime、cefotaxime、moxalactam、ceftizoxime、cetriaxome、ceftizoxime、cetriaxone、cephoperazone、ceftazidime、imipenem和aztreonam。氨基糖苷包括(但不限于此)链霉素、庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、netilmicin、卡那霉素和新霉素。喹诺酮包括(但不限于此)萘啶酮酸、norfloxacin、enoxacin、ciprofloxacin、ofloxacin、sparfloxacin和temafloxacin。大环内酯包括(但不限于此)erythomycin、螺旋霉素和azithromycin。四环素类包括(但不限于此)强力霉素、二甲胺四环素和四环素。磺胺类包括(但不限于此)磺胺、磺胺甲异噁唑、磺乙酰胺、磺胺嘧啶、磺胺二甲基异噁唑和co-trimoxazole(三甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲异噁唑)。林肯酰胺包括(但不限于此)氯林可霉素和林肯霉素。多粘菌素类(多肽)包括(但不限于此)多粘菌素B和粘菌素。
另外，结构式Ⅰ的化合物可用于治疗某些癌症，包括非淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓细胞性白血病(FAB M3)、急性骨髓单核细胞性白血病(FAB M4)、急性单核细胞性白血病(FAB M5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病，以及治疗与涉及PMN中性蛋白酶活性(血管内凝结物的散布)的白血病有关的疾病。
同样地，结构式Ⅰ的化合物可用于抑制蛋白酶3/骨髓胚素、抑制弹性蛋白酶、抑制白细胞增生、诱导白细胞分化、以及缓解白血病病症。
而且，如前所述，该种治疗可任意地包括与一种试剂共同用药，这种试剂可以是选自ε-氨基乙酸、肝素、抑肽酶、去氢氢化可的松、胞嘧啶阿糖苷、b-巯基嘌呤、阿糖胞苷、蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物。
对每种应用，结构式(Ⅰ)的化合物和任意的治疗药剂，都可以含有普通的药物可接受的非毒性载体、辅药和赋形剂的剂量单元配方，进行口腔、体表、非肠道、吸入喷雾剂或直肠给药。本文使用的术语非肠道给药包括皮下注射，静脉、肌内、胸骨内注射或浸渍技术。除了用于热血动物如小鼠、大鼠、马、狗、猫等的治疗外，本发明的化合物还可有效地用于人类的治疗。
对于上述的治疗，结构式(Ⅰ)的化合物可以含有普通的药物可接受的非毒性载体、辅药和赋形剂的剂量单元配方，进行口腔、体表、非肠道、吸入喷雾剂或直肠给药。本文使用的术语非肠道给药包括皮下注射，静脉、肌内、胸骨内注射或浸渍技术。除了用于热血动物如小鼠、大鼠、马、狗、猪等的治疗外，本发明的化合物还可有效地用于人类的治疗。
含活性成分的药物组合物可以适于口服的形式存在，如片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮剂、分散的粉末或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。用于口服的组合物可根据药物组合物生产领域的任何已知方法制备;而且，为了提供精致和可口的药物制剂，该组合物还可含有一种或多种选自甜味剂、香味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有活性成分以及活性成分与之相混合的药物可接受的非毒性赋形剂，这些赋形剂使其适宜于生产片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂或分解剂，如谷物淀粉或藻酸;粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶;以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不进行包衣，也可以按已知技术进行包衣，以减缓在胃肠道内的分解和吸收，进而提供药物长时间的持续作用。例如，可以使用象甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯这样的时间延缓材料。
口服制剂还可以是硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合;或是软胶囊形式，其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。
水性悬浮液含有与赋形剂相混合的活性物质，该赋形剂适宜于水性悬浮液的生产。这些赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;分散或润湿剂可以是天然磷脂，如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基十六烷醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述的水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种香味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以这样配制，即将活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或将其悬浮于矿物油如液体石蜡中。油性悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。还可加入上面列出的甜味剂、以及香味剂，从而提供可口的口服制品。这些组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸进行保存。
适于通过加入水以配制水性悬浮液的分散粉末或颗粒，提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂的例子已在上面列出。另外的赋形剂，如甜味剂、香味剂和着色剂，也可存在于该剂型中。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡，或它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶;天然磷脂，如大豆、卵磷脂;以及衍生自脂肪酸的己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨醇单油酸酯;和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和香味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。该种制剂还可含有缓和剂、防腐剂以及香味剂和着色剂。这种药物组合物可以是无菌注射的水性悬浮液或油脂性悬浮液。该悬浮液可用上述的适宜的分散或润湿剂和悬浮剂，根据已知方法配制。无菌注射制剂还可以是在非肠道给药可接受的非毒性稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如可以是1，3-丁二醇溶液。适用的可接受的赋形剂和溶液包括水、林格葡萄糖水溶液和等渗氯化钠溶液。而且，无菌的、不易挥发的油常用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和、不易挥发的油包括人工合成的单或二甘油酯均可使用。还有，脂肪酸如油酸也可用于针剂的配制。
结构式(Ⅰ)的化合物也可以适于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂混合进行配制;这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下变成液体，因此在直肠内熔化释放出药物。这些物质是可可油和聚乙二醇。
对皮肤表面给药，可以采用含有消炎试剂的乳油、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等。
可与载体物质混合生产单元剂型，其活性成分的含量将取决于被治疗的主体以及具体的给药方式。例如，用于人类口服给药的制剂可含5mg至2000mg或5000mg的所有活性组份，而与之相混合的载体物质的适宜的和常规的含量则占组合物总量的约5%至约95%。本发明采用的宽剂量范围尤其包括(但不限于此)5mg至2000mg;25mg至2000mg;5mg至1000mg;25mg至1000mg;5mg至500mg;以及25mg至500mg。单元剂型通常含有介于约25mg至约500mg的活性成分。
而且，可能的是，大部分有效治疗初始给药采用一个剂量范围(如1-5mg活性试剂每Kg病人体重)，接着的给药采用第二个剂量范围(如0.1-1mg活性试剂每Kg病人体重)。
然而应当理解，对某个具体病人的确切剂量将取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、病人年龄、体重、身体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组成以及治疗之中的具体疾病的严重程度。
下列实施例描述了用于本发明治疗方法的化合物的制备，但不限制本发明的范围。
实施例1甘醇酸苄酯在0℃下，向甘醇酸(35gm，46mmol)的苄醇(200ml)溶液中鼓入无水氯化氢达1小时。反应在搅拌下再进行4小时，而后将反应液倾入冰水和乙醚的混合物中。分开有机相和水相，水相再用乙醚萃取。醚相依次用碳酸氢钠和盐水洗涤，将醚相合并用硫酸钠干燥;挥发掉溶剂，剩余物在103-110℃/0.5mm下蒸馏得到59g(77%)纯净液体状的甘醇酸苄酯。
实施例2(R，S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基氮杂环丁-4-酮(3;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H)将甘醇酸苄酯(16.6g，0.1mol)和(R，S)-2-乙酸基-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(1，24.0g，0.13mol)溶于苯(150ml)中，加入Et3N(21ml，0.15mol)，接着再加入Pd(OAc)2(1.0g)。该混合物在室温下搅拌20小时，此时再加入6.0g 1。再搅拌4小时后，反应混合物用Et2O稀释，并倾入冰水、2NHCl(100ml)和Et2O的混合物中。分相后水相进一步用Et2O萃取，合并的醚相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。如此获得的粗产物用硅胶LC(两部分)纯化，以EtOAc/己烷(1∶4至2∶3)作洗脱液，得到适于在下一步使用的26g标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，4.21(ABq，2H，J＝14Hz)4.69(s，1H)，5.16(s，2H)，6.45(br.s，1H)，7.33(br.s，5H).
实施例3(4S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基氮杂环丁-4-酮(3b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H)步骤A制备2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基氮杂环丁-4-酮，(R)-α-甲基苄胺盐(7b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，Z＝(R)-α-甲基苄胺)将实施例2制备的(R，S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(56g，0.19mol)溶于乙醇(400ml)中，在40psi下用10%钯-碳氢化2小时。将反应液过滤并蒸发，粗酸溶于乙酸乙酯(1000ml)并温热至70℃，此时慢慢加入(R)-α-甲基苄胺(11.0g，0.09mol，0.5eq)的乙酸乙酯(100ml)溶液。溶液在室温下陈化过夜使其结晶，然后过滤并用乙酸乙酯洗涤，空气下干燥得到22.2g富含所需的(4S)异构体的物质;[α]D(EtOH，c＝0.56)＝+4.5。该富含(4S)物质可以直接使用，或用正丙醇重结晶进一步富集(4S)，或进行以下处理。
将上面盐的一部分(16g，0.050mol)溶于含有50ml 2N HCl的冰水，并用4×100ml乙酸乙酯萃取。每份乙酸乙酯萃取液连续地用一部分盐水洗涤，然后合并，用硫酸钠干燥，蒸发后得一油状物。该油状物溶于热的乙酸乙酯(400ml)，并加入(R)-α-甲基苄胺(2.5g，0.02mol，0.4eq)。向溶液引入晶种，接着在室温下陈化4小时，然后滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，空气干燥得到4.7g[α]D(EtOH)＝-12的标题化合物。第二个产物大部分是(4R)异构体，[α]D(EtOH)＝+22。
通过从合并的母液中萃取上述的游离酸，得到了第二批纯物质(4.0g)，利用(S)-α-甲基苄胺除去大部分(4R)异构体，并重复上述萃取和结晶步骤。那么共得到34%(4S)盐形式的标题化合物。
步骤B制备(4S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(3b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H)采用上述实施例3步骤A描述的酸化/萃取步骤，使8.3g(4S)-2-((3，3-二乙基-4-氧代-2-氮杂环丁基)氧基)乙酸，(R)-α-甲基苄胺转化成5.2g(100%)游离酸，[α]D(EtOH，c＝1.5)＝-31。向该游离酸(4.2g，0.021mol)和溴苄(5.4g，0.031mol)在DMF(50ml)的溶液中加入粉末状的碳酸钾(4.3g，0.042mol)。该混合物在室温下搅拌5小时，然后倾入冰水中，并用两份乙醚萃取。醚层用盐水洗涤，合并后用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂;通过闪式色谱(20-40%乙酸乙酯/己烷)得到6.0g(98%)标题化合物，[α]D(EtOH，c＝2.43)＝-30。
实施例42-(R)-[2-苄氧基-1-((S)-甲基)-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮 (3;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me)和2-(S)-[2-苄氧基-1-((S)-甲基)-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(3;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me)将(S)-乳酸苄酯(4.9g，27mmol)和(R，S)-2-乙酸基-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(7.0g，38mmol)溶于苯(25ml)中，加入Et3N(3.8ml，27mmol)，再接着加入Pd(OAc)2(0.600g)。该混合物在室温下搅拌6小时，然后用Et2O稀释。所得溶液依次用2N HCl和盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。这样得到的粗产物用硅胶LC纯化，以EtOAc/己烷(3∶7)作洗脱液，首先得到(2R)和(2S)产物的异构体混合物，然后得到适于在下一步使用的油状纯(2S)标题化合物(5.0g)。接着，混合产物部分可再通过厚层硅胶色谱板分离。
主要产物(2S)，低Rf异构体NMR(CDCl3，δ 自TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，1.00(t，3H，J＝8Hz)，1.49(d，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，4.14(q，1H，J＝8Hz)，4.64(s，1H)，5.19(ABq，2H，J＝12Hz)，6.24(br，s，1H)，7.38(br s，5H).
少量产物(2R)，在TLC上的高Rf异构体
NMR(CDCl3，δ 自TMS)0.89(t，3H，J＝8Hz)，1.0(t，3H，J＝8Hz)，1.46(d，2H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，4.18(q，2H，8Hz)，4.80(s，1H)，5.18(ABq，2H，12Hz)，6.35(br s，1H)，7.38(br s，5H).
实施例52-(S)-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me)方法A将上述实施例2制备的物质(29g，0.1mol)和R-α-烯丙基-4-甲基苄基异氰酸酯(参见EPO337549，22.4g，0.12mol)溶于CH2Cl2(100ml)，并加入Et3N(21ml，0.15mol)和DMAP(1.0g)。反应物在45℃和氮气氛下搅拌过夜，然后倾入2N HCl和冰水混合物中。混合物用CH2Cl2萃取(两次)，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。该非对映体的粗产物混合物用EtOAc/CH2Cl2/己烷(4-5∶5∶90)在硅胶LC(两部分)上纯化，分离出所需要的高Rf异构体(2S)12.9g，用于下面的步骤中。
NMR(CDCl3，δ 自TMS)0.93(t，3H，J＝8Hz)，1.03(t，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，2.31(s，3H)，2.55(t，2H，7Hz)，4.64(ABq，2H，18Hz)，4.88(q，1H，J＝8Hz)，5.11(s，1H)，5.05-5.25(m，2H)，5.6-5.8(m，1H)，7.04(br d，1H，8Hz)，7.14(br s，4H)，7.38(br s，5H).
方法B将上面实施例2制备的物质(26.8g，0.092mol)溶于DMF(70ml)，加入粉末状K2CO3(2.8g)，再接着加入(R)-α-烯丙基-4-甲基苄基异氰酸酯(21g，0.11mol)，用22ml DMF冲洗。反应混合物在室温和氮气氛下搅拌30分钟，而后用水中止反应。用Et2O萃取该混合物(三次)，合并的有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干得到45g非对映体混合物。混合物用制备LC(使用硅胶柱)分离，以EtOAc/CH2Cl2/己烷(5∶5∶90)作洗脱液，得到了13g标题化合物高Rf异构体(2S)，以及22.6g低Rf异构体。标题化合物在所有方面都与上述方法A制备的物质相同。
方法C以上述实施例3制备的物质([α]D＝-30)(4.0g)为原料，采用上述实施例5的方法A描述的方法，得到了6.0g(91%)所需的标题化合物异构体。该物质在所有方面都与上述方法A和B制备的物质相同。
实施例62-(S)-(2-苄氧基-1-((S)-甲基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me)将上述实施例4制备的低Rf物质(200mg，0.66mmol)和(R)-α-烯丙基-4-甲基苄基异氰酸酯(185mg，1.0mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，并加Et3N(0.15ml)和微量的DMAP。反应物在40℃和氮气氛下搅拌16小时，然后倾入2N HCl和冰水的混合物中。混合物用CH2Cl2萃取两次，合并的有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。粗产物混合物用硅胶板制备厚层色谱纯化，以EtOAc/己烷(1∶9)作展开剂，得到160mg适用于下步骤的纯净油状标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.88(t，3H，J＝8Hz)，1.01(t，3H，8Hz)，1.44(d，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，2.32(s，3H)，2.56(t，2H，J＝7Hz)，4.88(q，1H，J＝7Hz)，4.94(q，1H，J＝8Hz)，5.07(s，1H)，5.0-5.3(m，2H)，5.6-5.8(m，1H)，7.04(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H)，7.32(br s，5H).
实施例72-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me)将上述实施例5方法A、B或C制备的高Rf物质(12.9g)溶于EtOH(50ml)，并加入10%钯-碳(600mg)。混合物在40p.s.i.下氢化3小时，然后用硅藻土过滤，将滤液蒸发至干得到10.0g适用于下面步骤的油状标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.94(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.05(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.34(s，3H)，4.55(ABq，2H，J＝18Hz)，4.81(q，1H，J＝8Hz)，5.06(s，1H)，6.93(br d，1H，J＝8Hz)，7.16(br s，4H).
实施例82-(S)-(1-(S)-羧乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me)将上述实施例6制备的物质(0.16g)溶于EtOH(50ml)，并加入10%Pd-碳(10mg)。混合物在40p.s.i.下氢化2小时，然后用硅藻土过滤，滤液蒸发至干，接着在厚层硅胶板上纯化，以EtOAc/己烷/AcOH(30∶70∶1)作展开剂，得到0.085g适用于下面步骤的油状标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.92(br t，6H，J＝8Hz)，1.04(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.45(m，2H)，1.46(d，3H，J＝8Hz)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，4.78(q，1H，8Hz)，4.95(q，1H，J＝8Hz)，5.11(s，1H)，7.0(br d，1H，8Hz)，7.13(br s，4H).
实施例92-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)将含2滴二甲基甲酰胺的上述实施例7所制备物质(10.0g，0.026mol)的二氯甲烷(100ml)溶液在冰浴中冷却，并慢慢加入草酰氯(2.5ml，0.028mol)。然后去掉冰浴，反应物在室温下搅拌1小时，接着在真空下蒸发以除去HCl和过量的草酰氯。剩余物再次溶于二氯甲烷，(100ml)，并在10分钟内加入冰浴冷却下的N，N-二甲基-N′-乙基乙二胺(4.5g，0.039mol)和三乙胺(5.5ml，0.039mol)在二氯甲烷(100ml)中的冷溶液。反应物再搅拌1小时，然后倾入冰水中，并用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷相用盐水洗涤，合并，用硫酸钠干燥，并蒸发。剩余物用闪式色谱纯化，先以乙酸乙酯洗脱，再以2%三乙胺/10%甲醇/88%乙酸乙酯洗脱，得到10.1g(81%)油状的标题化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.28(s，3H)，2.36(s，6H)，2.3-2.6(m，2H)，3.1-3.5(m，4H)，4.69(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.10 and 5.13(2s，1H)，7.04(br d，1H，J＝8HZ)，7.13(br s，4H).
实施例102-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，L-苹果酸盐(6b，苹果酸盐;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)向L-苹果酸(5.0g，0.037mol)的乙酸乙酯(300ml)溶液加入上述实施例9所制备物质(17g，0.035mol)的乙酸乙酯溶液(100ml)。向溶液中引入晶种，在室温下搅拌1小时，此时间内开始有盐沉淀。30℃下在真空中浓缩溶液得到稠的浆液，然后用乙酸乙酯稀释至最终体积达100ml。接着向迅速搅拌的浆液中慢慢加入300ml乙醚，陈化30分钟后，滤出沉淀物，以10%乙酸乙酯/乙醚洗涤，再以乙醚洗涤，空气下干燥得到17.69g标题化合物，白色固体，mp 109-110.5℃实施例112-(S)-[2-[[2-((2-甲氧乙基)甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)将含微量二甲基甲酰胺的上述实施例7所制备物质(8.0g，0.021mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在冰浴中冷却，分两等份慢慢加入草酰氯(2.2ml，0.025mol)。然后撤去冰浴，反应物在室温下搅拌1.5小时，接着在真空下蒸发除去HCl和过量的草酰氯。剩余物再溶于二氯甲烷(50ml)并冷却至0℃。在冰浴冷却下，5分钟内向该溶液加入N-甲基-N-(2-甲氧乙基)-N′-乙基乙二胺(5.0g，0.030mol，按实施例14a所述的方法制备)和三乙胺(3.0g，0.030mol)的二氯甲烷(50ml)冰冷溶液(分两等份)。反应物继续搅拌1小时，然后倾入冰水中，用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷相用盐水洗涤，合并，用硫酸钠干燥，并蒸发。剩余物用闪式色谱纯化，先以乙酸乙酯洗脱，再以2%三乙胺/10%甲醇/88%乙酸乙酯洗脱，得到8.07g标题化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，6H)，2.5-2.7(m，4H)，3.1-3.5(m，4H)，3.33 and 3.34(2 s，3H)，3.46(t，2H，J＝6Hz)，4.66(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10 and 5.13(2 s，1H)，7.02(m，1H)，7.14(br s，4H).
实施例122-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)-丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)将由实施例7制备的物质(0.28g，0.72mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液冷却至0℃，加入几滴二甲基甲酰胺(DMF)。然后在氮气条件下加入草酰氯并将溶液温热至室温。30分钟后将混合物蒸干，残留物再溶于CH2Cl2(3ml)。加入N，N-二乙基氨基-N′-甲基-乙二胺(0.28g)并在室温下搅拌2小时。然后加入CH2Cl2(100ml)，溶液在用Na2SO4干燥之前依次用K2CO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，过滤并蒸干。由此获得的粗产物用硅胶色谱纯化，用MeOH/EtOAc(1∶9)作为洗脱剂，得到200mg标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.95-1.2(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.52(q，4H，J＝8Hz)，2.5-2.7(m，2H)，2.93(s，3H)，3.1-3.5(m，2H)，4.62 and 4.71(2ABq，2H，J＝16)，4.80(q，1H，J＝8Hz)，5.09和5.13(2s，1H)，7.01和7.04(2 br d，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
按照实质上与实施例12所描述的相同的方法，使用适当的取代二胺，制备了化合物(a)-(s)(a)2-(S)-[2-[[2-二乙氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.1(m，15H)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.4-2.7(m，6H)，3.2-3.5(m，2H)，4.30(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.01(s，1H)，6.88(br 2，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H)，7.50(v br s，1H).
(b)2-(S)-[2-[[2-二异丙氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝iPr，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.85-1.1(m，21H)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.5-2.65(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.35(m，2H)，4.32(ABq，2H，J＝16Hz)，4.79(q，1H，J＝8Hz)，4.96(s，1H)，6.78(br d，1H，J＝4Hz)，7.14(br s，8H)，7.36(v br s，1H).
(c)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]氨基-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7和R8相连形成吗啉环，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.93(t，3H，J＝8Hz)，0.95(t，3H，J＝8Hz)，1.08(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)，3.43(ABq，2H，J＝6Hz)，3.68(t，4H，J＝6Hz)，4.24(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，4.98(s，1H，6.90(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H)，7.47(v.br t，1H，J＝4Hz).
(d)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)甲氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δf自m TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.9(m，6H)，3.32(s，3H)，3.2-3.6(m，4H)，4.30(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.14(2 s，1H)，6.92和7.03(2 br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H)
(e)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3;δf 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，3.29和2.36(2 s，3H)，2.44(br s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.94和2.97(2 s，3H)，3.1-3.6(m，2H)，4.68(ABq，2H，J＝18Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.12(br s，1H)，7.04(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(f)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝iPr，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，21H)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.3-2.6(m，2H)，2.8-3.4(m，7H)4.60和4.80(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.16(2 s，1H)，7.00和7.04(2br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H).
(g)2-(S)-[2-[[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7和R8相连形成2，6-二甲基哌啶环，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-0-1.5(m，2H)，1.5-2.0(m，8H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.6-3.0(m，2H)，2.92(br s，3H)，3.1-3.4(2m，2H)，4.60 and 4.80(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.16(2 br s，1H)，7.00和7.04(2 br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H).
(h)2-(S)-[2-[[3-(二甲氨基)丙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝3)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.95(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，2.2-2.4和2.5-2.65(2m，2H)，2.91(s，3H)，3.1-3.3 and 3.3-3.5(2m，2H)，4.62 和 4.72(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q.1H，J＝8Hz)，5.11和5.13(2s，1H)，7.03(br d，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H).
(i)2-(S)-[2-[[2-(二-(2-甲氧基乙基)氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝CH2CH2OMe，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.33(s，3H)，2.6-2.9(m，6H)，2.93(s，3H)，3.32(s，3H)，3.33(s 3H)，3.0-3.5(m，6H)，4.62 和 4.72(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.09 和 5.14(2s，1H)，7.00 和 7.04(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(j)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)乙基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.90-1.10(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.30(s，3H)，2.4-2.8(m，6H)，2.92和2.93(2s，3H)，3.0-3.6(m，2H)，3.32(br s，3H)，4.63和4.71(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.12(2s，1H)，7.00和7.04(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.12(br s，4H).
(k)2-(S)-[2-[[2-((2-乙氧基乙基)异丙基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝iPr，R8＝CH2CH2OEt，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.25(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.8-3.0(m，1H)，2.87 和 2.89(2 s，3H)，3.0-3.6(m，7H)，4.63 和 4.71(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.04和5.10(2 s，1H)，6.96和7.00(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(l)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.30(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，3.0-3.5(2m，4H)，4.5-4.8(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.7(m，1H)，5.02 和 5.06(2 s，1H)，7.0(m，1H)，7.14(br s，4H).
(m)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝iPr，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.4(m，26H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.4-2.8(m，4H)，2.8-3.4 和 3.7-3.9(3m，4H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.08 和 5.18(2 s，1H)，7.0(m，1H)，7.14(br s，4H).
(n)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.5-2.7(m，6H)，3.1-3.5(m，6H)，3.33 和 3.35(2 s，3H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.80(m，1H)，5.10 和 5.16(2 s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
(o)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝iPr，R8＝CH2CH2OEt，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，21H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.90(m，1H)，3.0-3.6(m，8H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10和5.16(2 s，1H)，7.02(m，1H)，7.14(br s，4H).
(p)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7和R8相连形成吗啉环，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.4(m，14H)，1.4-2.0(m，6H)，2.33(s，3H)，2.3-2.6(m，6H)，3.1-3.6(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.09 和 5.10(2 s，1H)，7.02(br d，1H)，7.14(br s，4H).
(q)2-(S)-[2-[[2-(2-乙氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Pr，R10＝H，R7＝iPr，R8＝CH2CH2OEt，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.2(m，21H)，1.2-1.4(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.6-2.0(m 6H)，2.31(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.90(m，1H)，3.0-3.6(m，8H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10 和 5.15(2 s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
(r)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Pr，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，3.0-3.5(m，4H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10 和 5.14(2 s，1H)，7.00(m，1H)，7.14(br s，4H)(s)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]异丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝iPr，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.85-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.5-2.8(m，6H)，3.1-3.5(m，4H)，3.34(s，3H)，3.78(m，1H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.06 和 5.15(2 s，1H)，7.0(m，1H)，7.14(br s，4H)实施例132-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)将由实施例8制备的物质(320mg，0.79mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液冷却至0℃，加入2滴DMF，然后在氮气条件下加入草酰氯(0.140ml，1.58mmol)并将反应温热至室温。一小时后将反应物减压蒸发，加入另一部分CH2Cl2，蒸发以除去过量的甲酰氯。
残留物用CH2Cl2(10ml)提取，用冰浴冷至0℃。慢慢滴加N，N-二乙基氨基-N′-甲基-乙二胺(310mg，2.37mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液并将反应物温热至室温。一小时后反应用CH2Cl2稀释，溶液依次用K2CO3水溶液和盐水洗涤;再用Na2SO4干燥，过滤，蒸干。
残留物用硅胶色谱纯化，用EtOAc至MeOH/EtOAc(1∶9)梯度洗脱得到268mg标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.9-1.1(m，15H)，1.2-1.5(m 和 d(J＝8Hz)，5H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.8(m 和 q(J＝8Hz)，6H)，2.95 和 2.06(2 s，3H)，3.1-3.7(m，2H)，4.80(q，1H，J＝8Hz)，4.84(s，1H)，5.19(q，1H，J＝8Hz)，6.96 和 7.05(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
按照实质上与实施例13所描述的相同的方法，使用适当的取代二胺，制备了化合物(a)-(f)(a)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，
R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.92(t，6H，J＝8Hz)，1.07(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，2H)，1.35(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.0(m，6H)，2.24(s，6H)，2.33(s，3H)，2.3-2.6(2m，2H)，2.93 和 3.05(2s，3H)，3.2-3.7(2m，2H)，4.80(m，1H)，4.84(s，1H)，5.20(q，1H，J＝6Hz)，6.98 和 7.06(2br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H).
(b)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.91(t，3H，J＝8Hz)，0.93(t，3H，J＝8Hz)，1.0-1.2(m，9H)，1.2-1.5(m，2H)，1.45(d，3H，J＝6Hz)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.6-2.8(m，6H)，3.40(m，2H)，4.62(q，1H，J＝6Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.04(s，1H)，6.95(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(c)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二甲基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.90(t，3H，J＝8Hz)，0.92(t，3H，J＝8Hz)，1.05(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.4(m，2H)，1.44(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.0(m，6H)，2.20(s，6H)，2.32(s，3H)，2.39(t，2H，J＝6Hz)，3.31(br q，2H，J＝6Hz)，4.59(q，1H，6Hz)，4.79(q，1H，J＝8Hz)，5.01(s，1H)，6.90(m，2H)，7.14(br s，4H).
(d)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7和R8相连形成吗啉环，n＝2)
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.70(t，3H，J＝8Hz)，0.94(t，3H，J＝8Hz)，0.99(t，3H，J＝8Hz)，1.16(d，3H，J＝7Hz)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-1.8(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，3.2-3.5(m，6H)，4.05(m，1H)，4.63(m，1H)，5.08 and 5.18(2 s，1H)，6.52(br d，1H，J＝8Hz)，6.96(m，1H)，7.14(m，4H).
(e)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝H，R10＝H，R7＝R8iPr，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.8-1.2(m，24H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，3.00(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，4.00(q，1H，J＝8Hz)，4.62(q，1H，J＝8Hz)，5.10 和 5.15(2 s，1H)，6.7-6.9(m，2H)，7.14(m，4H).
(f)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.93(t，6H，J＝8Hz)，1.08(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，5H)，1.37(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.0(m，6H)，2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，2.32(s，3H)，2.3-2.8(2m，2H)，3.0-3.6(m，4H)，4.78(m，1H)，4.79(s，1H)，5.17(br q，1H，J＝6H)，7.00(m，1H)7.14(m，4H).
实施例14N，N-二异丙基-N′-乙基-乙二胺步骤A制备N，N-二异丙基-N′-苄氧羰基-二乙胺在氮气条件下将N，N-二异丙基-乙二胺(4.94g，0.034mol)溶于CH2CL2(20ml)并冷却至0℃。然后加入三乙胺(4.7ml)和苄氧羰基氯(4.9ml)，混合物搅拌过夜，使其温度上升至室温。然后将混合物倾入Et2O(250ml)中并加入K2CO3。然后将混合物依次用H2O和盐水洗净，合并的水层用Et2O再提取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。然后将该粗反应产物在硅胶柱上纯化，先用EtOAc/己烷(1∶1)作为洗脱剂，然后用含有2%Et3N的MeOH/EtOAc(3∶7)，得到适用于下一步的标题化合物2.9g。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)1.06(m，6H)，1.17(d，6H，J＝8Hz)，2.2-2.9(m，4H)，3.1-3.3(m，2H)，4.30(v br s，1H)，5.15(s，2H)，7.38(br s，5H).
步骤B制备N，N-二异丙基-N′-乙基-N′-苄氧羰基-乙二胺在氮气条件下将上述步骤A中制备的物质(1.24g，4.5mmol)溶于DMF(15ml)并冷却至0℃。这时，加入碘乙烷，(1.0g，9mmol)并分批加入NaH(9mmol)。然后让搅拌着的反应混合物升至室温，3.5小时后再加入碘乙烷和NaH各1.5mmol。4小时后，将反应物蒸干，产物用硅胶色谱柱纯化，用EtOAc展开，得到1.1g标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.8-1.2(m，8H)，1.15(d，6H，J＝8Hz)，2.2-2.6(m，4H)，2.6-3.2(2m，4H)，5.16(s，2H)，7.34(br s，5H).
步骤C制备N，N-二异丙基-N′-乙基-乙二胺将上述步骤B中制备的物质(1.10g，3.6mmol)溶于无噻吩THF(17ml)并加入200mg 10%碳载Pd。该混合物在40p.s.i.条件下氢化2小时，此时tlc显示反应完全生成了标题化合物，然后用硅藻土过滤。由此得到的滤液不用浓缩便直接用于后续的反应。
按照实质上与实施例14所描述的相同的方法，制备下面的二胺(a)-(i)(a)N，N-二异丙基-N′-甲基-乙二胺(b)N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-胺(c)N，N-二-(2-甲氧基乙基)-N′-甲基-乙二胺(d)N，N-二乙基-N′-乙基-乙二胺(e)N-二异丙基-N′-乙基-乙二胺(f)N-乙基-N-[2-(吗啉-1-基)乙基]-胺(g)N，N-二-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基乙二胺(h)N-丙基-N-[2-(吗啉-1-基)乙基]-胺(i)N，N-二乙基-N′-丙基-乙二胺实施例15N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺步骤A制备N-苄氧羰基-N′-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰胺将N-苄氧羰基甘氨酸(5.0g，24mmol)于CH2CL2(50ml)的溶液冷至0℃并加入几滴二甲基甲酰胺(DMF)。然后在氮气条件下加入草酰氯(2.3ml)并将溶液温热至室温。1小时后将混合物蒸干，残留物再溶于CH2CL2(50ml)并用冰浴冷却。然后慢慢加入二异丙基乙基胺(8.4ml)和2-甲氧基乙基-乙胺(3.7g)在CH2CL2(25ml)中的混合溶液。30分钟后将混合物倾入稀HCl/冰中，用CH2CL2提取二次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。由此得到的粗产物用硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(按1∶1至4∶1梯度)作为洗脱剂。得到5.0g油状的标题化合物，用于下一步反应。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.1-1.3(m，3H)，3.33(s，3H)，3.3-3.6(m，6H)，4.07(m，2H)，5.13(s，2H)，5.83(br m，1H)，7.34(m，5H).
步骤B制备N-苄氧羰基-N-乙基-N′-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰胺在氮气条件将上述步骤A中制备的物质(5.0g，17mmol)溶于DMF(100ml)并在冰溶中冷却。加入碘乙烷(2.7ml，34mmol)，然后用15分钟以上分批加入NaH(26mmol)。再过30分钟后，将混合物倾入2N HCl/冰中并用Et2O提取二次。合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。所得到的粗产物用硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(按1∶1至4∶1梯度)作为洗脱剂得到油状的4.75g标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.0-1.3(m，6H)，3.2-3.6(m，11H)，3.95-4.2(m，2H)，5.12 和 5.17(2 s，2H)，7.2-7.4(m，5H)步骤C制备N-苄氧羰基-N-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺在氮气条件下将上述的步骤B中制备的物质(4.5g，14mmol)溶于THF(50ml)并加入BH3·Me2S(42ml 1M溶液，42mmol)。在室温和氮气条件下将混合物搅拌20小时，然后慢慢加入MeOH(30ml)。加完后，室温下将该混合物搅拌3天，然后蒸干。所得到的残留物用硅胶色谱纯化，洗脱剂先用EtOAc，然后用含2%Et3N的MeOH/EtOAc(1∶9)得到3.5g纯油状标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，3H)，1.13(br t，3H，J＝7Hz)，2.4-2.8(m，6H)，3.2-3.5(m，9H)，5.12(s，2H)，7.34(m，5H).
步骤D制备N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺将该油状物溶于无噻吩THF(20ml)并加入200mg10%的碳载Pd。在40p.s.i.条件下将该混合物氢化2.5小时，此时tlc显示反应完全生成标题化合物，然后用硅藻土过滤。所得滤液不用浓缩便直接用于后续的反应。
按照实质上与实施例15中描述的相同的方法，制备下列二胺(a)-(e)(a)N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺(b)N-异丙基-N-(2-乙氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺(c)N-异丙基-N-(2-乙氧基乙基)-N′-丙基-乙二胺(d)N，N-二-(2-甲氧基乙基)-N′-丙基-乙二胺(e)N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-丙基-乙二胺按照实质上与实施例15所描述的相同的方法，除了在步骤A中用乙胺代替2-甲氧基乙基-乙胺，并且省略步骤B和步骤D，制得N-苄氧羰基-N′-乙基-乙二胺。
按照实质上与实施例15所描述的相同的方法，除了在步骤A中用N-苄氧羰基肌氨酸作为起始原料并用乙胺代替2-甲氧基乙基-乙胺，并且省略步骤B和D，制得N-苄氧羰基-N-甲基-N′-乙基-乙二胺。
按照实质上与实施例15所描述的相同的方法，除了用N-苄氧羰基肌氨酸作为起始原料，并且省略步骤B，制得下列二胺(a)-(b)(a)N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-甲基-乙二胺(b)N-异丙基-N-(2-乙氧基乙基)-N′-甲基-乙二胺实施例16
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-异丙基-乙二胺将N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-乙二胺(500mg)溶于丙酮(1ml)和THF(10ml)并加入150mg10%的碳载Pd。混合物在40p.s.i.条件下氢化1-2小时，然后用硅藻土过滤，将滤液蒸干得到标题化合物(600mg)，为tlc纯产物，适用于后续步骤。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.00(d，6H，J＝6Hz)，2.4-2.8(m，10H)，3.28(s，3H)，3.38(t，2H，J＝8Hz).
按照实质上与实施例16所描述的相同的方法，制得下列二胺(a)-(c)°(a)N，N-二甲基-N′-异丙基-乙二胺(b)N，N-二乙基-N′-异丙基-乙二胺(c)N，N-二异丙基-N′-异丙基-乙二胺实施例172-(S)-[2-[[2-(异丙基甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝i-Pr，n＝2)方法A
步骤A制备2-(S)-[2-[[2-(甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺正如实施例12所描述的那样，在CH2CL2(30ml)中用草酰氯(0.20ml，2.3mmol)将实施例7得到的物质600mg，1.5mmol)转化为它的酰氯。在0℃下将粗酰氯溶于CH2CL2(15ml)，并用5分钟以上将其加入二异丙基乙胺(0.54ml，3.1mmol)和对称二甲基-乙二胺(400mg，4.6mmol)溶于CH2CL2(50ml)的混合物中。1小时后将反应物倾入K2CO3水溶液中并用CH2CL2提取二次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。残留物用硅胶色谱纯化，先用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，然后用MeOH/EtOAc/Et3N(10∶90∶1)洗脱，提到油状的标题化合物100mg，适用于下一步反应。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.43(br s，3H)，2.76(m，2H)，2.94(s，3H)，3.2-3.6(2m，2H)，4.5-4.9(m，2H)，5.13(s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
步骤B制备2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺将由实施例17的步骤A中得到的物质(100mg)的溶液溶于THF(5ml)中，并在40p.s.i.的H2条件下，在丙酮(1ml)和10%的碳载Pd(100mg)存在下氢化6小时。反应混合物用硅藻土过滤，浓缩，残留物然后用制备型TLC纯化，用MeOH/EtOAc/己烷/Et3N(5∶70∶25∶1)洗脱得到80mg标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.1(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.23 和 2.27(2 s，3H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.7-3.0(m，1H)，2.94 和 2.95(2 s，3H)，3.0-3.5(m，2H)，4.5-4.9(m，2H)，5.10和5.13(2s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
方法B步骤A制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)如实施例12中所描述的，在含有微量二甲基甲酰胺的二氯甲烷(25ml)中，将由实施例7中得到的物质(2.2g，0.0056mol)用草酰氯(0.62ml，0.0071mol)转化为它的酰氯。所得到的酰氯粗品溶于二氯甲烷(50ml)中并在冰浴中冷却。用1分钟以上慢慢加入根据实施例32所描述的方法制备得到的N-苄氧羰基-N，N′-二甲基-乙二胺(1.3g，0.0056mol)和二异丙基乙胺(2.1ml，0.0122mol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。然后在0℃下搅拌直到反应完全。然后用常规的方法处理反应物得到适用于下一步反应的油状的标题化合物2.8g。
步骤B制备2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝iPr，n＝2)在40psi条件下，用10%Pd/碳(250mg)将由上述实施例17的方法B步骤A中得到的物质(2.7g，0.0045mol)于甲醇(50ml)和丙酮(10ml)中的溶液氢化5小时，然后将反应混合物过滤并将滤液蒸干。所得到的残留物用闪式硅胶色谱纯化，洗脱剂先用EtOAc，然后用Et3N/MeOH/EtOAc(1∶5∶94)，最后用Et3N/MeOH/EtOAc(2∶10∶88)。由此得到与实施例17方法A制备的物质在各方面都相同的油状的标题化合物(1.6g)。
实施例182-(S)-[2-[[2-(乙基甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝Et，n＝2)步骤A制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)乙胺)乙基]-乙胺基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)该化合物根据上述实施例17的方法B步骤A制备得到，除了用实施例32中制备的N-苄氧羰基-N，N′二乙基-乙二胺作为二胺代替N-苄氧羰基-N，N′-二甲基-乙二胺。得到的标题化合物为油状物，适用于下一步反应。
步骤B制备2-(S)-[2-[[2-(乙基甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝Et，n＝2)该化合物根据上述实施例17的方法B步骤B制备得到，除了用上述实施例18的步骤A中制备的2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)乙氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺作为起始原料，并用甲醛代替丙酮。所得的标题化合物为纯油状物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.4(m，17H)，1.6-2.0(m，6H)，1.14和2.18(2s，3H，2.51(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)3.1-3.5(2m，4H)，4.67(ABq，J＝14Hz，2H)4.76(m，1H)，5.09和5.12(2s，1H)，7.04(m，1H)，7.13(s，4H).
实施例192-(S)-[2-[[2-(甲氨基乙基)乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-(乙氨基乙基)-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)
步骤A制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)如实施例12中所述，在含有微量二甲基甲酰胺的二氯甲烷(5ml)中用草酰氯(0.085ml)将由实施例7得到的物质(0.25g，0.00064mol)转化为它的酰氯。反应混合物蒸干后，将所得到的酰氯粗品溶于二氯甲烷(10ml)并在冰浴中冷却。加入由实施例15中制备的N-苄氧羰基-N-甲基-N′-乙基-乙二胺(0.2g)和三乙胺(0.2ml)于二氯甲烷中的溶液，然后在室温下搅拌1小时。反应物用二氯甲烷稀释，溶液依次用2N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。用制备型TLC(硅胶用EtOAc/己烷，1∶1展开)得到适用于下一步的油状的标题化合物(0.15g)。
NMR(CDCl3d 自 TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.1-1.5(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.97(br s，3H)，2.8-3.6(m，6H)，4.4-4.9(m，3H)，5.0-5.2(m，3H)，7.02(br d，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H)，7.31(br s，5H).
步骤B2-(S)-[2-[[2-甲氨基乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)将由上述实施例19的步骤A中制备的物质(0.15g，0.025mol)溶于甲醇(5ml)并加入L-苹果酸(0.035g，0.025mol)，然后加入10%Pd/碳(0.05g)。该混合物在40psi 下氢化2小时，此时TLC显示反应完全。将混合物过滤并蒸干得到标题化合物2-(S)-[2-[[2-(甲氨基乙基)-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺的L-苹果酸盐，为油状物，游离胺的
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.1-1.4(m，2H)，1.6-1.9(2 m′s，4H)，2.29(s，3H)，2.42(d，3H，J＝6Hz)，2.6-2.9(m，2H)，3.3-3.6(m，4H)，4.5-4.8(m，3H)，5.10(br s，1H)，7.03(m，1H)，7.12(br s，4H).
在室温下持续放置上述盐。重排得到处于平衡状态的异构体混合物2-(S)-[2-[[2-(甲氨基乙基)-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，它们可用色谱分离。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.0(m，6H)，1.0-1.1(m，6H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-1.95(2 m′s，6H)，2.30(s，3H)，2.6-2.9(2 m′s，4H)，2.92 和 2.94(2 s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，3.52(br t，2H，J＝8Hz)，4.5-4.8(m，3H)，5.11(br s，1H)，7.04(2 d′s，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H).
实施例202-(S)-[2-[[2-氨乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)步骤A制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)氨基乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)该化合物根据上述实施例19的步骤A制备，除了用实施例15中制得的N-苄氧羰基-N′-乙基-乙二胺代替N-苄氧羰基-N-甲基-N′-乙基-乙二胺。由此得到适用于下一步的标题化合物油状物。
NMR(CDCl3d 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.30(s，3H)，3.1-3.6(m，6H)，4.65(ABq，2H，J＝16Hz)，4.75(m，1H)，5.0-5.15(m，3H)，5.45-5.65(2 br t′s，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.20(m，4H)，7.30(br s，5H).
步骤B2-(S)-[2-[[2-氨乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)用实施例19步骤B中描述的方法氢化由上述实施例20中步骤A制得的物质，得到油状的2-(S)-[2-[[2-氨乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺的L-苹果酸盐。正如所描述的实施例19步骤B中制备的物质那样，该物质经放置也发生重排生成由2-(S)-[2-[[2-氨乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺组成的处于平衡状态的异构体混合物。该过程能用HPLC分析测定。
实施例213-(N-苄氧羰基-N-乙基)-氨基丙酸(13;R8＝Et，R10＝H，n＝2)将氢化钠(0.52克)悬浮于DMF(20ml)，分批加入N-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯(12;R10＝H，n＝2，2.79g，10mmol)。搅拌15分钟后停止放出气体，加入碘乙烷(1ml)。搅拌1小时后再加入0.2g NaH和0.5ml碘乙烷。混合物再搅拌1小时，然后倾入1.2N HCl中。该混合物用Et2O提取，合并的有机层用水洗，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干得到2.6g残留物。将残留物溶于苯甲醚(2ml)并加入冷的CF3CO2H(10ml)。将该溶液置于冰浴中冷却并搅拌1小时，然后用二氯乙烷稀释，减压蒸干得到油状的含有标题化合物和苯甲醚的混合物3.85g，其纯度足以适合下一步使用。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.14(t，3H，J＝7Hz)，2.66(m，2H)，3.35(q，2H，J＝7Hz)，3.58(t，2H，J＝7Hz)，5.16(s，2H)，7.34(s，5H).
实施例224-(N-苄氧羰基-N-乙基)-氨基-1-羟基-丁-2-酮(14;R8＝Et，R10＝H，n＝2)将由上述实施例21中制备的物质(3.85g)溶于CH2CL2(25ml)中并加入DMF(10滴)，然后加入草酰氯(0.9ml)。20分钟后再加入草酰氯(0.1ml)，搅拌反应物10多分钟。将反应混合物蒸干，残留物溶于Et2O(25ml)。然后分批加入重氮甲烷(由4g KOH和7g N-亚硝基-N-甲基脲制备)的乙醚溶液。将溶液置于冰浴中搅拌20分钟，然后浓缩至/25ml，用丙酮(25ml)稀释。混合物再浓缩至/15ml，加入丙酮(50ml)和H2O(5ml)，然后加入HClO4(1ml)于H2O(10ml)中的溶液。将混合物加热至60℃30分钟，然后冷至室温。反应混合物在H2O和Et2O之间分配，有机层用水和盐水洗净，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。所得粗产物用硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶1至3∶1)展开，得到适用于后续步骤的色谱纯的标题化合物(0.31g)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.2(t，3H，J＝7Hz)，2.76(m，3H)，3.32(q，2H，J＝7Hz)，3.54(t，2H，J＝7Hz)，4.13(br s，2H)，5.11(s，2H)，7.34(s，5H)实施例23(R，S)-3，3-二乙基-2-[4-(N-苄氧羰基-N-乙基)氨基-2-氧代-丁氧基]-氮杂环丁-4-酮(15;R＝R1＝R8＝Et，R10＝H，n＝2)将(R，S)-2-乙酰氧基-3，3-二乙基-氮杂环丁烷-4-酮(0.3g)溶于苯(3ml)，加入由实施例22制备的物质(0.31g)，然后加入Pd(OAc)2(30mg)和Et3N(0.16ml)。将该混合物搅拌过夜，再加入0.2g(R，S)-2-乙酰氧基-3，3-二乙基-氮杂环丁烷-4-酮，继续搅拌7个多小时。反应混合物用Et2O稀释，该溶液依次用H2O、1.2NHCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶1至3∶1)展开，得到0.167g纯的标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.95(t，3H，J＝7Hz)，1.02(t，3H，J＝7Hz)，1.13(t，3H，J＝7Nz)，1.6-2.0(m，4H)，2.71(m，2H)，3.32(q，2H，J＝7Hz)，3.54(m，2H)，5.12(s，2H)，5.15(s，1H)，7.36(m，6H).
实施例242-(S)-[4-(N-苄氧羰基-N-乙氨基)-2-氧代丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(16b;R＝R1＝R8＝Et，R10＝H，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me，n＝2)将由上述实施例23中制备的物质(0.167g)溶于DMF(1ml)并用(R)-α-烯丙基-(4-甲基苄基)异氰酸盐(见EPO337549，0.15g)和粉状的K2CO3(0.01g)处理。搅拌1小时后反应混合物用Et2O稀释，该混合物依次用H2O(二次)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。所得的粗产物用制备型硅胶薄层板色谱纯化，用EtOAc/己烷(3∶7)展开，得到0.094g色谱纯的较高的Rf值异构体标题化合物，适用于下一步反应。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，9H)，1.6-2.0(m，4H)，2.31(s，3H)，2.55(t，2H，J＝7Hz)，2.66(m，2H)，3.29(m，2H)，3.49(m，2H)，4.58(m，2H)，4.8-5.2(m，6H)，5.66(m，1H)，6.9-7.4(m，10H).
实施例252-(S)-[4-乙氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(17b;R＝R1＝R8＝Et，R7＝H，R10＝H，M＝丙基，R2＝H，R3＝4-Me，n＝2)将由实施例24中制备的物质(0.094g)溶于乙醇(2ml)，加入20mg10%碳载Pd。该混合物在40p.s.i.下氢化1小时，然后用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤填料，蒸干滤液得到色谱纯的标题化合物0.090g，该物不用进一步纯化即适合下面使用。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.2(m，12H)，1.2-1.46(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-3.20(m，6H)，4.4-5.1(m，4H)，6.9-7.3(m，6H).
实施例262-(S)-[4-二乙氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(17b;R＝R1＝R7＝R8＝Et，R10＝H，M＝丙基，R2＝H，R3＝4-Me，n＝2)将由上述实施例25中制备的物质(0.090g)溶于EtOAc(3ml)，加入乙醛(0.2ml)，再加入25mg10%碳载Pd。该混合物在40p.s.i.下氢化2小时，然后用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤填料，蒸干滤液。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/Et3N(49∶1)作为洗脱剂。分离得到色谱纯的标题化合物(24mg)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，15H)，1.2-1.46(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.3-2.9(m，8H)，4.5-5.1(m，4H)，6.92(br s，1H)，7.0-7.2(m，4H).
实施例272-(S)-[2-[2-二异丙氨基)乙氧基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺将由实施例7制备的物质(0.171g，0.44mmol)于2mlCH2CL2中的溶液冷至0℃，在氮气条件下将溶液温热至室温。30分钟后将混合物蒸干，残留物溶于2ml CH2CL2。将溶液冷至0℃，加入N，N-二异丙基氨基乙醇(0.086ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.085ml)。混合物经1小时搅拌后，用CH2CL2稀释，溶液依次用10%Na2CO4、水和盐水洗涤，然后用Na2CO4干燥，过滤并蒸干。所得粗产物用色谱纯化，用10-30%EtOAc-己烷洗脱，得到0.109g标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，21H)，1.32(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.62(t，3H，J＝7Hz)，2.98(m，2H)，4.04(t，2H，J＝7Hz)，4.58(ABq，2H，J＝17Hz)，4.75(q，1H，J＝7Hz)，5.09(s，1H)，6.95(d，1H，J＝7Hz)，7.12(br s，4h).
实施例282-羟基异丁酸苄基酯在0℃下将2-羟基异丁酸(15g)溶于苄醇(80ml)中。溶液用HCl气饱和。该溶液在室温下放置过夜，然后倾入饱和NaHCO3溶液中。混合物用CHCl3提取两次，合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。将所得的残留物分馏，得到85-100℃/0.2mm的标题化合物馏分。
实施例29(R，S)-2-(2-苄氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮杂环丁烷-4-酮(3;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me)。
该化合物根据上述实施例2制备，除了用实施例28中制备的2-羟基异丁酸苄基酯代替实施例2中用的乙醇酸苄基酯。经色谱分离后得到纯的油状的标题化合物，适用于下一步反应。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.90(t，J＝7Hz，3H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.48(s，6H)，1.5-1.9(m，4H)，4.78(s，1H)，5.17(ABq，J＝12Hz，2H)，7.36(br s，5H).
实施例302-(S)-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，)步骤A制备2-(S)-(2-苄氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me)。
该化合物由上述的实施例5制备。标题化合物作为较高的Rf值产物经色谱分离得到，它作为较高Rf值的异构体，适用于下一步反应。
步骤B制备2-(S)-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me.)
将上述实施例30的步骤A中制备的物质用通常的方法在40p.s.i.和5%Pd/碳条件下氢化除去保护基得到标题化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.0(m，9H)，1.2-1.5(m，2H)，1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，4.83(q，J＝8 Hz，1H)，5.10(s，1H)，7.15(ABq.J＝8Hz，4H)，8.44(br s，1H)，8.72(br d，J＝8 Hz，1H).
实施例312-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)该化合物可以根据上述实施例9制备，除了用实施例30中制备的物质作为起始原料代替实施例9中使用的2-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
按照实质上与实施例31所描述的相同的方法，使用适当被取代的二胺，可以制备化合物(a)-(d)(a)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
(b)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
(c)2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝i-Pr，n＝2)(d)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)实施例32N-苄氧羰基-N，N′-二乙基-乙二胺将N，N′-二苄氧羰基-N，N′-二乙基-乙二胺(15g，39mmol)于MeOH(100ml)中的溶液在40p.s.i.和1g10%Pd/C条件下氢化直到1/2理论上的H2被吸收(约2分钟)。将反应物过滤并蒸干。残留物用色谱法分离(EtOAc，然后2%Et3N/10%MeOH/88EtOAc)得到7.5g回收的起始原料和2.6g标题化合物。
按照实质上与实施例32所描述的相同的方法，除了用N，N′-二苄氧羰基-N，N′-二甲基乙二胺作为起始原料，制备N-苄氧羰基-N，N′-二甲基-乙二胺实施例332-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氨基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CO NH2，n＝2)。
步骤A2-(S)-[2-[[2-(乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，柠檬酸盐(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)将由实施例18的步骤A中制备的制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(3.5g，5.6mmol)的溶液在EtOH(100%)(25ml)中在40p.s.i.和10%Pd/C条件下氢化1小时。将溶液过滤并蒸发。残留物用闪式色谱法纯化，洗脱剂先用EtOAc，然后用2%Et3N/10%MeOH/88%EtOAc，得到油状的标题化合物(2.4g)。将部分该油状物(2.3g，4.7mmol)溶于MeOH(25ml)，加入柠檬酸(900mg，4.7mmol)。当所有柠檬酸溶解后，减压除去挥发性物得到油状的标题化合物(3.2g)。
步骤B2-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CONH2，n＝2)。
在实施例33的步骤A得到的物质(150mg，0.22mmol)于CH3CN(1ml)的溶液中加入碘乙酰胺(60mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.20ml，1.1mmol)。溶液在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。残留物在3×100μm硅胶板上色谱分离，使用2%Et3N/10%MeOH/78%EtOAc作为洗脱剂，得到油状的标题化合物110mg
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-1.9(m，6H)，2.30(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，3.09和3.11(2s，2H)，3.1-3.4和3.5-3.6(2 m，4H)，4.66(ABq，J＝15Hz，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.08和5.10(2 s，1H)，5.55(br s，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.15(s，4H)，7.18(br s，1H).
实施例342-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et)。
步骤A4-(S)-2-(2-烯丙氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮杂环丁烷-4-酮(10;R＝R1＝Et)。
利用上述实施例3步骤A中所描述的酸化/提取方法，将4-(S)-2-((3，3-二乙基-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧)乙酸，(R)-α-甲基苄基胺(8.3g)转化为5.2g(100%)的游离酸，[α]D(EtOH，c＝1.5)＝-31。在该游离酸(1.0g，5.0mmol)和烯丙基溴(0.75g，6.0mmol)于DMF(10ml)的溶液中加入粉末状的K2CO3(1.0g，10mmol)。混合物在室温下搅拌6小时，然后倾入冰水中，用乙醚提取二次。乙醚层用盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并蒸发。闪式色谱法分离(20-40%EtOAc/己烷)得到1.0g(83%)标题化合物。[α]D(EtOH，c＝1.28)＝-44。
步骤B2-(S)-(2-烯丙氧基-2-氧代乙氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(11;R＝R1＝Et)。
在由实施例34的步骤A中制备的物质(2.3g，9.5mmol)和(R)-1-(苯并呋喃-5-基)丁基异氰酸酯(见EPO337，549)(2.8g，13mmol)于CH2CL2(10ml)中的溶液中加入Et3N(2.0ml，13mmol)和DMAP(催化剂)。将溶液在50℃下加热24小时。反应物用CH2CL2稀释并用含有2N HCl(10ml)的冰水洗涤。CH2CL2层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物经制备型LC(8%EtOAc/5%CH2CL2/87%己烷)纯化得到2.0g(47%)的油状的标题化合物。所要的异构体是Rf值较高的产物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.9-1.1(3t，J＝8Hz，9H)，1.1-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，4.68(ABq，J＝18Hz，2H)，4.69(br d，J＝4Hz，2H)，4.95(q，J＝8Hz，1H)，5.08-6.0(m，1H)，5.1-5.3(m，2H)，5.8-6.0(m，1H)，6.72(m，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.80(d，J＝2Hz，1H).
步骤C2-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et)。
将由实施例34的步骤B中制备的物质(1.9g，4.2mmol)、Ph3P(100mg)和HOAc(1.5ml)的溶液脱气并通入N2保护。在溶液中加入(PH3P)4-Pd(O)(100mg)。反应物在室温下搅拌7小时，然后浓缩。残留物经闪式色谱(30%EtOAc/70%己烷)纯化得到150mg起始的烯丙基酯。进一步用1%HOAc/49%EtOAc/50%己烷洗脱得到1.6g(92%)油状的标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.93(t，J＝7Hz，6H)，1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，4.54(ABq，18Hz，2H)，4.92(q，J＝8Hz，1H)，5.06(s，1H)，6.74(dd，J＝3Hz，1Hz，1H)，7.01(br d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝2 和 8Hz)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.50(br d，J＝2Hz，1H)，7.61(d，J＝3Hz，1H).
实施例352-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
如实施例9中所述，用草酰氯(0.54ml，6.1mmol)将实施例34的步骤C中制备的物质(1.7g，4.1mmol)于CH2CL2(25ml)中的溶液转化为它的酰氯。将粗酰氯溶于CH2CL2(50ml)，在冰浴中冷却下加入N，N-二甲基-N′-乙基-乙二胺(1.0g，8.2mmol)于CH2CL2(5ml)的溶液。1小时后，将反应物倾入含有K2CO3溶液的冰水中并用CH2CL2提取二次。CH2CL2层用盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并蒸发。残留物用闪式色谱纯化，先用EtOAc然后用2%Et3N/10%MeOH/88%EtOAc洗脱，得到1.90g(90%)油状的标题化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.15和2.26(2s，3H)，2.36(s，3H)，2.3-2.6(m，2H)，3.1-3.6(m，4H)，4.72(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-4.95(m，1H)，5.08和5.10(2 s，1H)，6.51(m，1H)，7.08(br d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8 和 2Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.58(d，J＝3Hz).
按照实质上与实施例35中所描述的相同的方法，使用适当被取代的二胺，制得化合物(a)-(c)。
(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.4-2.6(m，6H)，3.1-3.5(m，4H)，4.5-4.9(m 和 2ABq，3H)，5.08 和 5.12(2 s，1H)，6.51(br d，J＝3Hz，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.20(dd，J＝8和2Hz)，7.45(d，J＝8Hz)，7.49(br s，1H)，7.60(d，J＝3Hz).
(b)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.4-2.8(m，6H)，2.93(br s，3H)，3.0-3.5(2m，2H)，4.5-4.9(2 ABq，2H)，4.90(q，J＝8Hz，1H)，5.08和5.12(2 s，1H)，6.73(br d，J＝3Hz，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.19(dd，J＝8 和 2Hz)，7.44(d，J＝8H，1H)，7.49(br s，1H)，7.60(d，J＝3Hz，1H).
(c)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，9H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(br s，6H)，2.4-2.5(m，2H)，2.92(br s，3H)，3.2-3.5(2 m，2H)，4.5-4.8(2 ABq，J＝16Hz，2H)，4.90(q，J＝8Hz，1H)，5.10 和 5.12(2 s，1H)，6.72(br s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.20(br d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.60(d，J＝3Hz，1H).
实施例362-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-。
步骤A2-(S)-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-。
在由实施例3的步骤B中制备的物质(3.5g，12.0mmol)和异氰酸的(R)-α-烯丙基-3，4-亚甲二氧基苄基酯(见EPO337，549)(3.3g，15.2mmol)于CH2CL2(50ml)的溶液中加入Et3N(4.3ml，24mmol)和DMAP(催化剂)。反应物在50℃下加热16小时，然后倾入含2N HCl(10ml)的冰水中并用CH2CL2提取二次。CH2CL2层用盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并蒸发。残留物用闪式色谱纯化，先用5%CH2CL2/5%EtOAc/90%己烷，然后用5%CH2CL2/10%EtOAc/85%己烷洗脱，得到5.2g(85%)油状的标题化合物。仅有微量较低Rf值的异构体形成。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.93(t，J＝8Hz，3H)，1.01(t，J＝8Hz，3H)，1.5-1.9(m，4H)，2.49(t，J＝8Hz，2H)，4.59(ABq，J＝17Hz，2H)，4.76(q，J＝8Hz，1H)，5.07(s，1H)，5.13(ABq，J＝14Hz，2H)，5.0-5.2(m，2H)，5.6-5.7(m，1H)，5.9(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.3-7.4(m，5H).
步骤B2-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-)。
将由上述实施例36步骤A中制备的主要的较高Rf值的物质(5.0g，0.10mmol)溶于EtOH(50ml)并加入10%Pd/C(600mg)。该混合物在40p.s.i.条件下氢化3小时，然后用硅藻土过滤，蒸干滤液得到4.0g(97%)油状的适用于下一步的标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.93(t，J＝8Hz，3H)，0.96(t，J＝8Hz，3H)，1.05(t，J＝8Hz，3H)，1.1-1.5(m，2H)，1.5-1.9(m，6H)，4.59(ABq，J＝17Hz，2H)，4.76(q，J＝8Hz，1H)，5.07(s，1H)，5.9(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
实施例372-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
如实施例9中描述的那样，用草酰氯(0.080ml，0.9mmol)将实施例35步骤B中制备的物质(0.25g，0.6mmol)于CH2CL2(5ml)中的溶液转化为它的酰氯。将粗酰氯溶于CH2CL2(50ml)，并在冰浴冷却条件下加入N，N-二甲基-N′-乙基-乙二胺(0.20ml，1.2mmol)于CH2CL2(5ml)中的溶液。1小时后，将反应物倾入含有K2CO3溶液的冰水中并用CH2CL2提取二次。CH2CL2层用盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并蒸干。残留物用制备型TLC纯化，用2%Et3N/10%MeOH/88%EtOAc洗脱得到0.25g(90%)油状的标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.15 和 2.26(2 s，3H)，2.3-2.6(m，2H)，3.1-3.6(m，4H)，4.72(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-4.95(m，1H)，5.08 和 5.10(2 s，1H)，5.9(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
按照实施例37中所描述的相同的方法，使用适当被取代的二胺，制得化合物(a)-(b)(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.3-2.6(m，6H)，3.1-3.6(m，4H)，4.73(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-5.0(m，1H)，5.08 和 5.11(2 s，1H)，5.90(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
(b)2-(S)-[2-[[2-(2-甲氧基乙基)甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-，R9＝Et，R10＝H，R7＝CH2CH2OMe，R8＝Me，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.3-2.7(m，4H)，3.1-3.6(m，4H)，3.33 和 3.35(2 s，3H)，3.46(t，J＝6Hz，2H)，4.73(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-4.90(m，1H)，5.09 和 5.11(2 s，1H)，5.91(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
2-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
(b)2-(S)-[2-[[(2-甲氧乙基)甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物及其药用允许的盐的方法，
其中R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；M为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2和R3互相独立地为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相连形成亚甲二氧基或呋喃环；R4为
其中R5和R6互相独立地为氢或C1-3烷基；Y为
R7和R8互相独立地为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或如上所述(d)氨基羰基甲基，(e)一或二取代苄基或一或二取代吡啶基甲基，其中的取代基团为X1和X2，此处X1为(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤素-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，或(8)C1-6烷基羰基氨基；和X2为氢，卤素或C1-6烷基；n为1，2或3；和R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基；或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5、6或7元环，(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团，或R8和R9相连并与它们相连的氮原子一起形成含两个杂原子的5-7元饱和单环，或R9和R10相连，并与和R9相连的氮原子一起形成含一个杂原子的5-7元饱和单环；包括用式Ⅱ化合物
其中R′4为羟基或氯；与式Ⅲ或Ⅳ的化合物或
进行酰胺化或酯化反应以生成式Ⅰ化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;M为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2和R3互相独立地为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;R4为
其中Y为(a)
R7和R8互相独立地是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或如上述(d)氨基羰基甲基，(e)一或二取代苄基或一或二取代吡啶基甲基，其中的取代基为X1和X2，此处X1为(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤素-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基(7)C1-6烷基羰基，或(8)C1-6烷基羰基氨基;和X2为氢，卤素或C1-6烷基;n为1，2或3;和R9、R10和R11互相独立地选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成选自如下的一或二取代5、6、或7元环，(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连并与它们相连的氮原子一起形成含两个杂原子的饱和5-7元单环;或R9和R10相连并与和R9相连的氮原子形成含一个杂原子的饱和5-7元单环。
3.根据权利要求2的方法，其中R是C1-3烷基;R1是C1-3烷基;M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基，R2是(a)氢，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氢，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;R5为氢或C1-3烷基;R6为氢;Y为
R7和R8互相独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，如上(d)氨基羰基甲基，(e)取代的苄基，其中的取代基为X1和X2其中X1为氢和X2为(1)氢，(2)卤素，(3)C1-3烷基;n为1，2，或3，和R9、R10和R11互相独立地选自氢，C1-4烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基;或R7和R8相连形成选自如下的取代的环(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)吗啉基;或R8和R9相连并和与它们相连的氮原子形成含两个杂原子的饱和5-7元单环;或R9和R10相连并和与R9相连的氮原子形成含一个杂原子的饱和5-7元单环。
4.根据权利要求3的方法，其中R为甲基或乙基;R1为甲基或乙基;M为(a)C1-4烷基，或(b)C2-6链烯基;R2为(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和R3为氢，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;Y为
R7、R8、R9和R10互相独立地选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氢，(d)氨基羰基甲基，或R7和R8相连形成选自如下的取代环(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)吗啉基。
5.根据权利要求2的方法，其中R5和R6均为氢。
6.根据权利要求5的方法，其中R为C1-3烷基;R1为C1-3烷基;M为(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;R2为(a)氢，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3为氢，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;Y为
R7和R8互相独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，如上(d)氨基羰基甲基，(e)取代的苄基，或吡啶基甲基，其中的取代基为X1和X2，此处X1为氢和X2为(1)氢(2)卤素或(3)C1-3烷基;n为1，2，或3，和R9、R10和R11互相独立地选自氢、C1-4烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5-7元环(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连并与和它们相连的氮原子一起形成含两个杂原子的饱和5-7元单环;或R9和R10相连并与和R9相连的氮原子一起形成含一个杂原子的5-7元饱和单环。
7.根据权利要求6的方法，其中R为甲基或乙基;R1为甲基或乙基;M为(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;R2为(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和R3为氢，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;Y为
R7和R8互相独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基甲基，n为1，2，或3;和R9、R10和R11互相独立地选自氢、C1-4烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成选自如下的一或二取代的5、6、或7元环(1)哌啶基，(2)吗啉基，和(3)咪唑基，其中取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连和与它们相连的氮原子一起形成的含两个杂原子的5-7元饱和单环;或R9和R10相连并与和R9相连的氮原子一起形成的含一个杂原子的5-7元饱和单环。
8.根据权利要求1制备化合物的方法，其中式Ⅰ化合物选自由如下化合物组成的化合物组(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(b)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(c)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(d)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)甲基氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(e)2-(S)-[2-[[2-二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(f)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(g)2-(S)-[2-[[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(h)2-(S)-[2-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(i)2-(S)-[2-[[2-(二-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(j)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基]乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(k)2-(S)-[2-[[2-((2-乙氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(l)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(m)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(n)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基)乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(o)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(p)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(q)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(r)2-(S)-[2-[[2-((2-乙氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(s)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(t)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(u)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]异丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(v)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(w)2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(x)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(y)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(z)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(aa)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ab)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ac)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ad)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ae)2-(S)-[4-乙基氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(af)2-(S)-[4-二乙基氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ag)2-(S)-[2-[[2-(乙基甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ah)2-(S)-[2-[[2-甲基氨基乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ai)2-(S)-[2-[[2-乙基氨基-乙基]-甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(aj)2-(S)-[2-[[2-氨基乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ak)2-(S)-[2-[[2-乙基氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(al)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(am)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(an)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ao)2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ap)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
9.根据权利要求1的制备化合物的方法，其中式Ⅰ化合物选自由2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酸胺或其L-苹果酸盐;和2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酸胺。
10.根据权利要求1制备化合物的方法，其中式Ⅰ化合物为(a)2-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(b)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(c)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(d)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]-甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(e)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(f)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(g)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(h)2-(S)-[2-[[2-(2-甲氧基乙基)甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
全文摘要
通式(I)的新的取代的氮杂环丁酮已被发现是弹性蛋白酶的有效抑制剂，并可用做所述的抗炎及抗变性剂。
文档编号C07D205/08GK1068815SQ92108889
公开日1993年2月10日 申请日期1992年6月24日 优先权日1991年6月25日
发明者P·E·芬克, A·L·基辛格, M·马科斯, S·K·沙, J·B·多尔蒂, W·K·哈格曼, P·戴维斯, J·L·休姆斯, E·S·吕德克, R·芒福德 申请人:麦克公司
已被发现的一组新的取代的氮杂环丁酮是有效的弹性蛋白酶抑制剂和有用的抗炎及抗变性剂。
粒性细胞和巨噬细胞中的蛋白酶，曾被报道其决定着与炎症有关的慢性组织损坏机制，这些炎症包括类风湿性关节炎和肺气肿。因此，这些蛋白酶的特定的和选择性的抑制剂是有效的抗炎剂候选药剂，这些抗炎剂用于治疗导致结缔组织损伤的炎症，例如类风湿性关节炎，肺气肿，支气管炎，慢性支气管炎，肾小球性肾炎，骨关节炎，脊椎炎，狼疮，牛皮癣，动脉粥样硬化，脓毒症，败血症，休克，心肌梗死，再灌注损伤，牙周炎，胆囊纤维化和急性呼吸窘迫综合症。
粒性细胞、白细胞或巨噬细胞中的蛋白酶的作用与发炎过程中发生的一系列快速活动有关(1)有前列腺素(PG)的快速产生，相关的化合物由花生四烯酸合成。现已表明这种PG的合成被阿斯匹林类非类固醇抗炎剂包括消炎痛和保泰松抑制。一些证据表明蛋白酶抑制剂阻止PG的产生;
(2)引起液流渗漏入发炎部位的血管渗透性也有变化，所造成的浮肿通常被当做判断发炎程度的标志。已经发现这一过程被蛋白酶特别是在粒性细胞中的蛋白水解或肽裂解活性诱发，并可被各种合成的蛋白酶抑制剂，例如N-酰基苯并异噻唑酮和相应的1，1-二氧化物抑制。Morris Zimmerman et al.，J.Biol.Chem.，255，9848(1980);和(3)有淋巴细胞，特别是巨噬细胞和多形核白细胞(PMN)的出现和/或存在。已知巨噬细胞和PMN释放各种蛋白酶，这进一步表明蛋白酶在发炎过程中起重要作用。
一般而言，蛋白酶是肽链裂解酶中的一个重要家族，这些肽链裂解酶的成员对于各种正常的生物活动，例如血块的消化、生成和溶解，激素活性形式的形成，对外来细胞和有机体的免疫反应等等，以及对病症，例如在类风湿性关节炎中关节软骨/血管翳连结处结构蛋白的降解等是必不可少的。
弹性蛋白酶是蛋白酶的一种。这种酶可以水解结缔组织的弹性蛋白成分，这种特性是存在于哺乳动物中的大部分蛋白酶所不具备的。它作用于与脂肪族氨基酸相连结的蛋白质非末端键。噬中性的弹性蛋白酶因其具有的对天然结缔组织基质的广谱活性而尤其引人注目。粒性细胞中的弹性蛋白酶特别重要，因为如上所述，粒性细胞参与于急性炎症和慢性炎症的急性恶化，这两种炎症临床上表现出许多重要炎症疾病的特性。
蛋白酶可被抑制剂钝化失活，该抑制剂通过与酶的活性区紧密结合而将其封锁。天然产生的蛋白酶抑制剂构成了对于有机体保持良好状态起决定作用的控制或防御机制的一部分。没有这些控制机制，蛋白酶将破坏它遇到的任何蛋白质。天然产生的酶抑制剂已被发现其具有适当的结构使其与酶紧密结合。这种结构是抑制剂与酶结合如此之牢固的部分原因。(见Stroud，“A Family of Protein-Cutting Proteins”Sci.Am.July 1974，PP.74-88)。例如，一种天然抑制剂α1-抗胰蛋白酶，是存在于人类血清中的一种糖蛋白，它具有广谱抑制作用，在其它酶中，弹性蛋白酶均来自胰腺和PMN。这种抑制剂被蛋白酶水解形成稳定的酰基化酶，其中的活性区不再有效。血清中α1-抗胰蛋白酶的显著减少，无论是遗传或由于氧化剂，均与肺气肿有关，这种疾病的特征为肺弹性逐渐消失，导致呼吸困难。据报道，这种肺的弹性的消失是由蛋白酶例如白细胞释放的弹性蛋白酶引起的肺组织结构逐渐的、无法控制的蛋白水解或损伤造成的。J.C.Powers，TIBS，211(1976)。
类风湿性关节炎的特征表现为在与关节腔接界的游离面上的和朝向软骨的由滑膜组织构成的腐蚀面上的关节软骨的进行性损伤。而这种损伤过程又归咎于蛋白裂解酶弹性蛋白酶，这是存在人体粒性细胞的一种噬中性蛋白酶。这一结论得到了下述观察资料的支持(1)近代组织化学调查表明粒细胞在类风湿性关节炎中软骨/血管翳连结处聚集;和(2)最近的关于被纯化的弹性蛋白酶进攻关节的机械行为的研究证明，粒性细胞酶特别是弹性蛋白酶直接参与于类风湿性关节损伤中。H.Menninger等，在Biological Functions of Proteinases，H.Holzer和H.Tschesche，eds。Springer-Verlag，Berlin，Heidelberg，New York，pp.196～206，1979。
本发明的第二个方面涉及新的氮杂环丁酮在治疗某些癌症方面的应用，这些癌症包括非淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)，急性前髓细胞性白血病(FAB M3)，急性骨髓单核细胞性白血病(FAB M4)，急性单核细胞白血病(FAB M5)，红白血病，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性单核细胞白血病及与涉及PMN中性蛋白酶活性的白血病相联系的症状如被扩散的血管内凝块。我们发现在此公开的取代氮杂环丁酮是蛋白酶3(PR-3)的有效抑制剂，还被公知可做为骨髓胚素。
见C.Labbaye，等，Proc.Natl.Acad.SCi.USA，vol.88，9253-9256，(1991)，Wegner自身抗原和骨髓胚素由一个单一mRNA编码;D.Campanelli，等，J.Exp.Med.，vol.172，1709-1714，(1990)，蛋白酶3的cDNA的克隆繁殖丝氨酸蛋白酶，抗生素，和来自人中性白细胞增多症的自身抗原;以及Bories，等，Cell vol.59，959-968，(1989)丝氨酸蛋白酶负调节，骨髓胚素，导致生长抑制和前骨髓白细胞分化。
近来，已发现PR-3的负调节涉及某些白细胞分化状态的增殖和保养。特别的，Bories，等指出，这种酶的表达，在下文中称为蛋白酶3/骨髓胚素，可被通过用反意寡脱氧核苷酸处理HL-60人体白细胞抑制，同时这种处理降低了分化并抑制这些细胞增殖。而且，我们已证明，用本发明的化合物处理HL-60细胞人体白细胞系，在这些细胞中可以同样导致抑制增殖和降低分化。
因此，我们相信对于治疗白血病，例如非淋巴细胞性白血病，急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)，急性前骨髓细胞性白血病(FAB M3)，急性骨髓单核细胞性白血病(FAB M4)，急性单核细胞白血病(FAB M5)，红白血病，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性单核细胞性白血病，以及与涉及PMN中性蛋白酶活性如血管内凝块的被扩散的白血病的有关症状，包括使用有效治疗量的式Ⅰ化合物，可导致病症的减轻。可以口服给药或肠胃外给药。
本申请的发明涉及具有式Ⅰ结构的特殊取代的氮杂环丁酮。
这些取代的氮杂环丁酮已被发现可用做抗炎剂和抗变性剂。本发明还涉及药物组合物和使用这些特殊取代的氮杂环丁酮的方法。这些化合物亦可用于治疗某些白血病及与白血病有关的病症。
本发明涉及式(Ⅰ)的有效的弹性蛋白酶抑制剂，
这种抑制剂被用于预防、控制和治疗炎症和变性症，特别是关节炎和肺气肿。
进一步讲，本发明涉及式(Ⅰ)化合物和其药用允许的盐，
其中R为C1-6烷基;
R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3互相独立为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或
R2与R3互相连接形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R4为
其中R5和R6互相独立的为氢或C1-3烷基，Y是
R7和R8互相独立的是(a)氢，
(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基C1-6烷基，或(e)一或二取代苄基，或一或二取代吡啶基甲基，其中的取代基团为X1和X2，其中X1为(1)羟基，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤素-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基，(7)C1-6烷羰基，或(8)C1-6烷羰基氨基;和X2为氢，卤素或C1-6烷基;
n为1，2，或3;和R9、R10和R11各自独立地选自于氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的5、6或7元环，该环选自(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，
(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，(6)咪唑基，其中，取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连形成含两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成含一个杂原子的5-7元环。
正如熟悉本领域的人们所理解的，术语“烷基”例如C1-6烷基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基，以及它们适当的支链形式，包括异丙基和叔丁基。
如熟悉本领域的人们进一步理解的，“二氧杂环戊烷环”一词是指R2和R3相连形成亚甲二氧基基团时的另一种表达方式。
如熟悉本领域的人们也可理解的，在定义Y中的(CH2)n间隔基可以选择性地排置在CR10R11基团的右端。
在一个实施方案中，本发明涉及式Ⅰ化合物及其药用允许的盐，
其中R为C1-6烷基;
R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3互相独立地为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二一(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相连形成的呋喃或二氧杂环戊烷环;
R4为
R5和R6互相独立地为氢或C1-3烷基;
Y为
R7和R8各自独立地是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或(d)氨基羰基C1-6烷基，(e)一或二取代苄基，或一或二取代吡啶基甲基，其中取代基为X1和X2，其中X1为(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤素-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，(8)C1-6烷羰基氨基;和X2为氢，卤素或C1-6烷基;
n为1，2或3;和R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的5、6或7元环，该环选自(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中取代基分别选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连形成一个含有两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成一个含有1个杂原子的5-7元环。
在第一种实施方案的一类化合物中，R5和R6中至少有一个不是氢。
本类化合物中，式Ⅰ化合物的亚类化合物为
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2是(a)氢(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氢，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R5和R6各自独立地为氢或C1-3烷基;
Y是
R7和R8互相独立地选自于(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基C1-3烷基，(e)取代的苄基，其中取代基为X1和X2，其中X1为氢，X2为(1)氢，(2)卤素，或(3)C1-3烷基;
n是1、2或3，和R9、R10和R11互相独立地选自氢、C1-4烷基、和C1-3烷氧基C1-3烷基;或R7和R8相连形成选自下列的取代的环(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)吗啉基;
或R8和R9相连形成一个含两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成一个含一个杂原子的5-7元环。
此亚类中的化合物为其中R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和
R3是氢，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R5和R6各自独立的为氢或C1-3烷基;
Y是
R7、R8、R9和R10各自独立地选自于(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氨基羰基甲基，(d)氢，R7和R8相连形成选自如下的取代环(a)哌啶基，和(c)吗啉基。
在第一种实施方案的第二类化合物中，R5和R6均为氢。
此类化合物中，式Ⅰ化合物的亚类化合物为
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2是(a)氢(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氢，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8互相独立地选自于(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基C1-6烷基，(e)取代的苄基或吡啶基甲基，其中的取代基为X1和X2，此处，X1为氢，X2为(1)氢，(2)卤素，或(3)C1-3烷基;
n是1，2或3;和R9、R10和R11各自独立地选自于氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5、6或7元环(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连形成一个含有两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成一个杂原子的5-7元环。
在此亚类中的化合物为其中R为甲基或乙基;
R1为甲基或乙基;
M为(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2为(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和R3为氢，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氢，
(d)氨基羰基甲基，n为1，2或3;和R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5、6或7元环，(1)哌啶基，(2)吗啉基，和(3)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连形成一个含两个杂原子的5-7元环;或R9和R10相连形成一个含一个杂原子的5-7元环。
在第二种实施方案中，本发明涉及式(Ⅰ)化合物及其药用允许的盐，
其中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氢，
(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3互相独立地是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相连形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R4为
R5和R6互相独立地为氢或C1-3烷基;
Y为
R7和R8互相独立地为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-6烷基;
n为1，2或3;和R10和R11互相独立地选自于氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5、6或7元环，(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团。
在第二种实施方案的一类化合物中，R5和R6均为氢。
在这一类中，式Ⅰ化合物的亚类化合物为
其中R为C1-3烷基;
R1为C1-3烷基;
M为(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2为(a)氢(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8连在一起形成一个选自(a)哌啶基，(b)哌嗪基，(c)吗啉基，以及(d)咪唑基的取代环。
属于该亚类的化合物是，其中R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，以及R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8连在一起形成一个选自(a)哌啶基，(b)吗啉基，以及(c)咪唑基的取代环。
在第三个实施方案中，本发明涉及结构式(Ⅰ)的化合物
及其药物可接受的盐，其中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤代C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;
R2和R3各自独立地是(1)氢，(2)C1-6烷基(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R4是
R5和R6各自是氢或C1-6烷基;
Y是
R7和R8各自是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或其中R7和R8连在一起形成选自如下的5，6或7元取代环(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)Pyrroylidinyl，(5)吡咯基，(6)咪唑基，其中的取代基分别选自氢和C1-3烷基，并且其中的n是1，2或3;以及R10和R11各自独立地选自氢，C1-3烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基。
第三实施方案的其中一类化合物是结构式中R5和R6分别是氢的化合物。
在该类化合物中包括结构式Ⅰ
的亚类化合物，其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，以及R3是氢，或R2和R3一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8连在一起形成选自(a)哌啶基，(b)哌嗪基，(c)pyrroylidinyl，(d)吗啉基，以及(e)咪唑基的取代环。
属于该亚类的化合物是，其中R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2是(a)氢，
(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，以及R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R5和R6各自分别是氢;
Y是
R7和R8各自独立地选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，或R7和R8连在一起形成选自(a)哌啶基，(b)吗啉基，以及(c)咪唑基的取代环。
本发明的另一方面涉及治疗白血病，如非淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓细胞性白血病(FAB M3)、急性骨髓单核细胞性白血病(FAB M4)、急性单核细胞性白血病(FAB M5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病，以及治疗与涉及PMN中性蛋白酶的活性的白血病有关的疾病;(如血管内凝块的散布);治疗使用定义如下的结构式(Ⅰ)
的化合物及其药物可接受盐。
对白血病细胞的治疗包括摄入治疗有效量的结构式(Ⅰ)化合物，结果抑制了蛋白酶3/骨髓胚素，抑制了弹性蛋白酶，抑制了白细胞增生，诱发了白细胞的分化，以及缓解了病理状态。
在一个可选择方案中，本发明涉及治疗白血病的方法，其包括将治疗有效量的结构式Ⅰ化合物给药于需要这种治疗的病人。
在第二个可选择方案中，本发明涉及抑制蛋白酶3/骨髓胚素的方法，包括将治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物给药于需要这种抑制的病人。
在第三个可选择方案中，本发明涉及抑制蛋白酶3/骨髓胚素和弹性蛋白酶的方法，包括将治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物或其药物可接受的盐给药于需要这种抑制的病人。
在第四个方案中，本发明涉及在白细胞中诱发细胞分化的方法，包括将治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物或其药物可接受的盐给药于需要这种抑制的病人。
上面的每个可选择方案(即那些与PR3或癌症有关的方案)还涉及到上面定义的结构式Ⅰ化合物与本领域已知的治疗白血病的一种或几种药剂共同用药。这些药剂包括(但并不限于此)ε-氨基己酸，肝素，酶抑制剂(抑肽酶);去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素(Anthracycline)(参见Young等人(1981)N.Engl.J.Med.305∶139)如道诺霉素、阿霉素和epidoxorubicin;维他命A的衍生物，包括视黄类物和全反式视黄酸(参见Ellison R.R.等人(1968)Blood 32∶507，阿糖基胞嘧啶一种治疗成人白血病的有用药剂);阿糖胞苷治疗新发现，Semin.Oncol.12∶1(1985，supp 3);Weinstein H.J.等人(1983)Blood 62∶315，对儿童和成人急性骨髓性白血病的化学疗法增强了治疗效果。
因此，在第五个可选择方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包括药物载体，选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可地松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的治疗有效量的一种化合物;以及治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物。
在第六个可选择方案中，本发明涉及一种治疗白血病的方法，包括将治疗有效量的选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物，与治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物共同用药于需要这种治疗的病人。
在第七个可选择方案中，本发明涉及一种抑制蛋白酶3/骨髓胚素的方法，包括将治疗有效量的选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物，与治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物共同用药于需要这种抑制的病人。
在第八个可选择方案中，本发明涉及抑制蛋白酶3/骨髓胚素和弹性蛋白酶的方法，包括将治疗有效量的选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物，与治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物用药于需要这种抑制的病人。
在第九个可选择方案中，本发明涉及诱导白细胞中细胞分化的方法，包括将治疗有效量的选自ε-氨基己酸，肝素，抑肽酶;去氢氢化可的松;胞嘧啶阿糖苷;b-巯基嘌呤;阿糖胞苷;蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物，和治疗有效量的上面定义的结构式Ⅰ化合物用药于需要这种诱导的病人。
在一个可选择方案中，本发明涉及在制备结构式Ⅰ化合物中作为中间体的结构式Ⅱ化合物
在所述的中间体中R是C1-6烷基;
R1是C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;
M是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤代C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基R2和R3各自独立地是(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二一(C1-6烷基)氨基，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R′4是羟基或卤素;以及R5和R6各自是氢或C1-6烷基。
另一方面，R′4可以是保护性的羟基或其它活性酯，如异丁氧基羰基，或苯并三唑基-1-氧基。
在一类化合物中，第三个实施方案涉及到结构式Ⅱ的化合物
其中R是C1-3烷基;
R1是C1-3烷基;
M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，并且R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R′4是羟基或氯;以及R5和R6各自是氢或C1-6烷基。
在该类化合物中，可选择方案的亚类化合物，其中
R是甲基或乙基;
R1是甲基或乙基;
M是(a)C1-3烷基，或(b)C2-3链烯基;
R2是(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，并且R3是氢，或R2和R3连在一起形成呋喃或二氧杂环戊烷环;
R′4是羟基或氯;以及R5是C1-6烷基或氢。
做为该亚类的示例，式Ⅱ化合物为
其中R是乙基;
R1是乙基;
M是(a)丙基，或(b)烯丙基;
R2是(a)氢，(b)C1-2烷基，或C1-2烷氧基，并且R3是氢，或R2和R3连在一起形成一个呋喃或二氧杂环戊烷环;
R′4是羟基或氯;以及R5是氢、甲基或乙基。
以下列化合物作为该亚类化合物的示例(a)2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺和(b)2-(S)-氯羰基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
以下列化合物作为该亚类化合物的另外的示例(a)2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，和(b)2-(S)-氯羰基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;以及(c)2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
本发明的化合物按已知的方法或其他如下有代表性的合成路线表示的方法制备。例如，制备这些化合物的方法在EP0337549(1989年10月18日出版)中公开，该专利在此引作参考。
路线1
路线2(续)
路线3
分离异构体路线3(续)
路线4
路线5
路线5(续)
路线5(续)
路线6
路线6(续)
其中Y是取代胺(即形成酰胺键)的本发明化合物可通过合成路线1-5概述的一般途径制备。于是，关键的中间产物-酸的衍生物5可从酸基氮杂环丁酮1和适宜的羟基酸2的苄基酯制备。如此形成的取代氮杂环丁酮3接着与适宜的异氰酸酯反应生成异构体混合物4a和4b。当所用的异氰酸酯带有一个手性中心(即M不是氢)并且是单一对映体时，以及当R＝R1(或在氮杂环丁酮的C3位置只有单一的立体异构体)时，那么非对映体异构体混合物4a和4b可在此时一般通过色谱法分离。通过催化氢化除去苄基保护基团得到酸5。酸5接着与草酰氯反应得到相应的酰氯，后者接着与适宜的胺反应得到产物6。在一些情况下，需要附加的反应以进一步使氨基官能化(参见路线5，方法D和F)，这取决于端基胺上所要求的取代基。
为了避免对非对应异构体4a和4b(当R＝R1时)的色谱分离，路线2中示出了采用制备单个对映体3(R＝R1)的另一途径。于是，首先通过催化氢化解封外消旋体3，外消旋游离酸7可被分级结晶，并可以适宜的2-甲基苄胺盐的形式分离成单一对映体7a和7b。对分离的对映体的酸化，以及按通常的方法形成单一的苄基酯，便得到单一的对映体3a和3b;对映体3a和3b可在路线1所示的反应中用来代替外消旋体。
制备关键中间产物5a和5b的另一途径示于路线3。于是，在镁存在下，用烯丙醇在70-75℃处理酸基氮杂环丁酮1，得到烯丙醚8。如前，烯丙醚8可与适宜的异氰酸酯(M不是烯丙基)反应产生异构体混合物9a和9b。在路线1中，当所用的异氰酸酯带有一个手性中心(即M不是氢)并且是单一对映体时，以及当R＝R1(或在氮杂环丁酮的C3位置具有单一的立体异构体)时，那么此时可分离非对映异构体混合物9a和9b，并且单一的异构体可分别用RuO2/NaIO4氧化成5a和5b。
路线3中还示出了拆分酸7a和7b的另一条途径。于是，用RuO2/NaIO4氧化烯丙醚8直接产生乙醇酸衍生物7(R5＝R6＝H)，后者可按路线2所述，以适宜α-甲基苄胺盐的形式通过分级结晶拆分。
在路线1所示的各种转化过程中，某些情况下在羧酸部分使用除苄基以外的其他保护基是适宜的，这要取决于制备5a和5b使用的异氰酸酯中B上存在的官能度的确切属性。路线4示出了一个具体例子，其中B是(R)-1-(苯并呋喃-5-基)-丁基基团。在这种情况下，随着4向5转化过程中除去苄基酯保护基所需的催化氢化步骤，苯并呋喃环同时被还原得到二氢苯并呋喃。正如路线4所示，烯丙基酯可用来代替苄基酯。在该种情况下，用四(三苯基膦)钯(0)处理11，可除去烯丙基得到5b，而5b可用于前述的路线1中。
用于路线1中制备化合物(如从5制备6)的胺，其制备所需的方法是有机合成领域的技术人员容易得到的;用于制备本发明化合物的一些有代表性的制备方法见路线5。而且，路线5的方法D和F给出了与内酰胺部分连结后端基胺变化的例子。
其中Y是短链C2-4烷基的本发明化合物可通过路线6所示的一般途径制备。于是，适宜的氨基烷基羧酸12，其氨基用CBZ基团保护并且其羧酸部分形成叔丁基酯，可通过常规的方法烷基化，从而在氮上引入R8官能团;然后，对酯解封便得到13。游离酸随后按常规方法转化为酰氯，酰氯用重氮甲烷处理，接着再水解便得到羟甲基酮14，与酰氧基氮杂环丁酮1反应得到酮衍生物15。酮衍生物15用适宜的异氰酸酯处理得到异构体混合物16。当所用的异氰酸酯带有一个手性中心(即M不是氢)并且是单一对映体，以及当R＝R1(或在氮杂环丁酮的C3位置存在单一的立体异构体)时，那么非对映体混合物16a和16b可在此时分离，分离一般采用色谱方法。然后通过催化氢化可从单个异构体上除去CBZ基团，并且可引入R7基团(优选通过还原胺化法)得到所需的17。
本发明还涉及使用结构式(Ⅰ)的化合物、尤其是优选的化合物作为活性成分治疗有炎症病人的方法。
如下列表1所示，已经发现结构式(Ⅰ)的化合物是人类噬中性白细胞弹性蛋白酶的蛋白分解功能的有效抑制剂。
表1
其中M是正丙基;R2是4-甲基;以及R4是-CH(R5)-CO-Y-N(R7)R8
表1(续)
表1(续)-N(Pr)CH2CH2- H -iPr -CH2CH2OEt 185,000-N(Pr)CH2CH2- H -Et -Et 170,000-N(Pr)CH2CH2- H -Et -CH2CH2OMe-N(Pr)CH2CH2- H -CH2CH2OMe -CH2CH2OMe
-N(iPr)CH2CH2- H -Me -Me-N(iPr)CH2CH2- H -Et -Et-N(iPr)CH2CH2- H -Et -CH2CH2OMe 250,000-N(iPr)CH2CH2- H -iPr -iPr
-NHCH2CH2- Me -Me -Me 1,036,000-NHCH2CH2- Me -Et -Et 1,350,000-NHCH2CH2- Me -iPr -iPr-N(Me)CH2CH2- Me -Me -Me 1,650,000-N(Me)CH2CH2- Me -Et -Et 1,800,000-N(Et)CH2CH2- Me -Me -Me 1,770,000通过N-t-Boc-丙氨酰-丙氨酰-脯氨酰丙氨酸-对硝基酰苯胺(Boc-AAPAN)或N-t-Boc-丙氨酰-脯氨酰缬氨酸-对硝基酰苯胺(Boc-AAPVN)试剂的水解对抑制人类多形核白细胞弹性蛋白酶的酶鉴定
0.05M TES(N-三[羟甲基]甲基-2-氨基乙烷磺酸)缓冲溶液，PH7.5。
0.2mM Boc-AAPAN或Boc-AAPVN。
为制备酶解物，先将固体溶于10.0ml DMSO，再加入pH7.5的缓冲溶液至最终体积为100ml。
含弹性蛋白酶活性的人类多形核白细胞(PMN)的粗提取物。
使用前溶于DMSO的待测抑制剂(氮杂环丁酮)。
向装有1.0ml 0.2mM Boc-AAPAN的小杯中加入含或不含抑制剂的0.01-0.1ml DMSO，混合后在410mμ测定，以检测由于待测化合物的存在而引起的自发水解作用。然后加入0.05ml PMN提取物，在410mμ测定△OD/min并记录。测定使用Beckman model 35分光光度计进行。
表Ⅰ报告了实验结果ID50，即零时后两分钟酶活性50%抑制的有效剂量，以微克每毫升(μg/ml)表示。
实验结果还可以Ki表示，即提供50%酶活性抑制的抑制剂的微摩尔浓度(μM);或以Kobs/Ⅰ表示，即单位为每秒每摩尔酶的去活化二级速率常数。
粗PMN提取物中的弹性蛋白酶活性随其制备的不同而不同。进行了对每个新提取物的抑制实验，并且鉴定方法中加入的体积受其活性调节。
表2抑制人类蛋白酶3的二级速率常数
其中M是正丙基;R2是4-甲基;以及R4是-CH(R5)-CO-Y-N(R7)R8
测定以分光光度计410nm处的吸收为准测定PR3催化的MeO-Succ-AAPV-pNA的水解。在45mM TES(pH7.5)、450mM NaCl和10%DMSO的条件下测定酶的活性。数据通过非线性回归符合方程式1，进而得到初始速率。观测到的时间-抑制剂非线性回归曲线符合方程式2，从而可得到一级速率常数Kobs。结果以Kobs/I表示，Kobs/I是单位为每秒每摩尔酶的去活化二级速率常数(SORC)。
方程式1 Y＝ViX+B方程式2Y＝Vs*X+[(Vo-Vs)(l-e(Ko*x))/Ko]+Ao通过变换反应容器中抑制剂的浓度，来确定PR3催化的0.2mM MeO-Succ-AAPV-pNA水解的抑制动力学常数。
因此，结构式(Ⅰ)的化合物可用于下列疾病的消炎和/或止痛如肺气肿、类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风、支气管炎症、慢性或急性支气管炎、胆囊纤维变性、成人呼吸窘迫综合症、动脉粥样硬化、脓毒病、败血症、休克、牙周炎、肾小球肾炎或肾病、心肌梗塞、再灌注损伤、传染性关节炎、风湿性发热等;还可用于急性前髓细胞白血病等病的止血。
对于这种治疗作用，正如本领域的技术人员所认识到的那样，用结构式Ⅰ化合物给药的治疗方法实际上包括与一种或几种另外的活性药剂共同给药。这类活性药剂包括(但不仅限于此)β2-类肾上腺素能拮抗剂、抗胆碱能药试剂、类固醇、非类固醇消炎剂(NSAID′S)、粘液溶解剂、大多数稳定剂、以及抗菌剂。
用于本发明的β2-类肾上腺素能拮抗剂可包括(但不仅限于此)二羟苯基异丙氨基乙醇、特普他林、异丙乙基去甲肾上腺素、舒喘灵、以及羟苄羟麻黄碱、磺胺丁醇、酚丙喘宁、quinterenol、哌喘啶、甲氧苯舒喘宁、异丙磺喘宁和喘速宁。
用于本发明的抗胆碱能药可包括(但不限于此)阿托品和iptratropium-溴化物。
用于本发明的粘液溶解剂可包括(但不限于此)乙酰半胱氨酸和guattenesin。
用于本发明的类固醇可包括(但不限于此)强的松、倍氯美松、budesonide、solumedrol、去炎松和甲基-强的松龙。
用于本发明的大多数细胞稳定剂可包括(但不限于此)色甘酸二钠和ketotafin。
用于本发明的非类固醇消炎试剂可包括(但不限于此)阿斯匹林、diflunisal、萘基水杨酸盐、保泰松龙、羟保泰松龙、消炎痛、sulindac、mefenamic，acid、meclofenamate、sodium、tolmetin、布洛芬、萘普生、苯氧基氢化阿托酸和piroxicam。
用于本发明的抗菌剂可包括多种青霉素、先锋霉素和其他β-内酰胺、氨基糖苷、喹诺酮、大环内酯、四环素、磺胺、林肯酰胺(lincosamides)、以及多粘菌素。那么，青霉素可包括(但不限于此)青霉素G、青霉素V、2，6-二甲氧基苯青霉素、奈夫西林、新青二、氯洒西林、双氯青霉素、氟氯苯唑青霉素、氨苄青霉素、氨苄青霉素/sulbactam、amoxicillin、阿摩西林/clavulanate、海他西林、环西林、氨苄甲戊酯青霉素、羧苄青霉素、2，3-二氢化茚基羧苄青霉素、羧噻吩青霉素、羧噻吩青霉素/clavulanate、azlocillin、mezlocillin.peperacillin、以及环六亚胺青霉素。先锋霉素和其他β-内酰胺可包括(但不限于此)先锋霉素Ⅰ、cephapirin、先锋霉素Ⅳ、环己烯胺头孢菌素、cefazolin、cefadroxil、cefaclor、羟苄四唑头孢菌素、cefotetan、噻吩甲氧头孢菌素、ceruroxime、cefonicid、ceforadine、cefixime、cefotaxime、moxalactam、ceftizoxime、cetriaxome、ceftizoxime、cetriaxone、cephoperazone、ceftazidime、imipenem和aztreonam。氨基糖苷包括(但不限于此)链霉素、庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那霉素、netilmicin、卡那霉素和新霉素。喹诺酮包括(但不限于此)萘啶酮酸、norfloxacin、enoxacin、ciprofloxacin、ofloxacin、sparfloxacin和temafloxacin。大环内酯包括(但不限于此)erythomycin、螺旋霉素和azithromycin。四环素类包括(但不限于此)强力霉素、二甲胺四环素和四环素。磺胺类包括(但不限于此)磺胺、磺胺甲异噁唑、磺乙酰胺、磺胺嘧啶、磺胺二甲基异噁唑和co-trimoxazole(三甲氧苄胺嘧啶/磺胺甲异噁唑)。林肯酰胺包括(但不限于此)氯林可霉素和林肯霉素。多粘菌素类(多肽)包括(但不限于此)多粘菌素B和粘菌素。
另外，结构式Ⅰ的化合物可用于治疗某些癌症，包括非淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病(FAB M1和FAB M2)、急性前髓细胞性白血病(FAB M3)、急性骨髓单核细胞性白血病(FAB M4)、急性单核细胞性白血病(FAB M5)、红白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白血病、慢性单核细胞性白血病，以及治疗与涉及PMN中性蛋白酶活性(血管内凝结物的散布)的白血病有关的疾病。
同样地，结构式Ⅰ的化合物可用于抑制蛋白酶3/骨髓胚素、抑制弹性蛋白酶、抑制白细胞增生、诱导白细胞分化、以及缓解白血病病症。
而且，如前所述，该种治疗可任意地包括与一种试剂共同用药，这种试剂可以是选自ε-氨基乙酸、肝素、抑肽酶、去氢氢化可的松、胞嘧啶阿糖苷、b-巯基嘌呤、阿糖胞苷、蒽霉素和维他命A衍生物的一种化合物。
对每种应用，结构式(Ⅰ)的化合物和任意的治疗药剂，都可以含有普通的药物可接受的非毒性载体、辅药和赋形剂的剂量单元配方，进行口腔、体表、非肠道、吸入喷雾剂或直肠给药。本文使用的术语非肠道给药包括皮下注射，静脉、肌内、胸骨内注射或浸渍技术。除了用于热血动物如小鼠、大鼠、马、狗、猫等的治疗外，本发明的化合物还可有效地用于人类的治疗。
对于上述的治疗，结构式(Ⅰ)的化合物可以含有普通的药物可接受的非毒性载体、辅药和赋形剂的剂量单元配方，进行口腔、体表、非肠道、吸入喷雾剂或直肠给药。本文使用的术语非肠道给药包括皮下注射，静脉、肌内、胸骨内注射或浸渍技术。除了用于热血动物如小鼠、大鼠、马、狗、猪等的治疗外，本发明的化合物还可有效地用于人类的治疗。
含活性成分的药物组合物可以适于口服的形式存在，如片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮剂、分散的粉末或粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。用于口服的组合物可根据药物组合物生产领域的任何已知方法制备;而且，为了提供精致和可口的药物制剂，该组合物还可含有一种或多种选自甜味剂、香味剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有活性成分以及活性成分与之相混合的药物可接受的非毒性赋形剂，这些赋形剂使其适宜于生产片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠;成粒剂或分解剂，如谷物淀粉或藻酸;粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶;以及润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以不进行包衣，也可以按已知技术进行包衣，以减缓在胃肠道内的分解和吸收，进而提供药物长时间的持续作用。例如，可以使用象甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯这样的时间延缓材料。
口服制剂还可以是硬胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合;或是软胶囊形式，其中活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。
水性悬浮液含有与赋形剂相混合的活性物质，该赋形剂适宜于水性悬浮液的生产。这些赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶;分散或润湿剂可以是天然磷脂，如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙烯氧基十六烷醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。所述的水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种香味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以这样配制，即将活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或将其悬浮于矿物油如液体石蜡中。油性悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。还可加入上面列出的甜味剂、以及香味剂，从而提供可口的口服制品。这些组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸进行保存。
适于通过加入水以配制水性悬浮液的分散粉末或颗粒，提供了与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和悬浮剂的例子已在上面列出。另外的赋形剂，如甜味剂、香味剂和着色剂，也可存在于该剂型中。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳剂形式。油相可以是植物油，如橄榄油或花生油，或矿物油，如液体石蜡，或它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然胶，如阿拉伯胶或黄蓍胶;天然磷脂，如大豆、卵磷脂;以及衍生自脂肪酸的己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨醇单油酸酯;和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和香味剂。
糖浆和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制。该种制剂还可含有缓和剂、防腐剂以及香味剂和着色剂。这种药物组合物可以是无菌注射的水性悬浮液或油脂性悬浮液。该悬浮液可用上述的适宜的分散或润湿剂和悬浮剂，根据已知方法配制。无菌注射制剂还可以是在非肠道给药可接受的非毒性稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如可以是1，3-丁二醇溶液。适用的可接受的赋形剂和溶液包括水、林格葡萄糖水溶液和等渗氯化钠溶液。而且，无菌的、不易挥发的油常用作溶剂或悬浮介质。为此，任何温和、不易挥发的油包括人工合成的单或二甘油酯均可使用。还有，脂肪酸如油酸也可用于针剂的配制。
结构式(Ⅰ)的化合物也可以适于直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂混合进行配制;这些赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下变成液体，因此在直肠内熔化释放出药物。这些物质是可可油和聚乙二醇。
对皮肤表面给药，可以采用含有消炎试剂的乳油、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等。
可与载体物质混合生产单元剂型，其活性成分的含量将取决于被治疗的主体以及具体的给药方式。例如，用于人类口服给药的制剂可含5mg至2000mg或5000mg的所有活性组份，而与之相混合的载体物质的适宜的和常规的含量则占组合物总量的约5%至约95%。本发明采用的宽剂量范围尤其包括(但不限于此)5mg至2000mg;25mg至2000mg;5mg至1000mg;25mg至1000mg;5mg至500mg;以及25mg至500mg。单元剂型通常含有介于约25mg至约500mg的活性成分。
而且，可能的是，大部分有效治疗初始给药采用一个剂量范围(如1-5mg活性试剂每Kg病人体重)，接着的给药采用第二个剂量范围(如0.1-1mg活性试剂每Kg病人体重)。
然而应当理解，对某个具体病人的确切剂量将取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、病人年龄、体重、身体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速度、药物组成以及治疗之中的具体疾病的严重程度。
下列实施例描述了用于本发明治疗方法的化合物的制备，但不限制本发明的范围。
实施例1甘醇酸苄酯在0℃下，向甘醇酸(35gm，46mmol)的苄醇(200ml)溶液中鼓入无水氯化氢达1小时。反应在搅拌下再进行4小时，而后将反应液倾入冰水和乙醚的混合物中。分开有机相和水相，水相再用乙醚萃取。醚相依次用碳酸氢钠和盐水洗涤，将醚相合并用硫酸钠干燥;挥发掉溶剂，剩余物在103-110℃/0.5mm下蒸馏得到59g(77%)纯净液体状的甘醇酸苄酯。
实施例2(R，S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基氮杂环丁-4-酮(3;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H)将甘醇酸苄酯(16.6g，0.1mol)和(R，S)-2-乙酸基-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(1，24.0g，0.13mol)溶于苯(150ml)中，加入Et3N(21ml，0.15mol)，接着再加入Pd(OAc)2(1.0g)。该混合物在室温下搅拌20小时，此时再加入6.0g 1。再搅拌4小时后，反应混合物用Et2O稀释，并倾入冰水、2NHCl(100ml)和Et2O的混合物中。分相后水相进一步用Et2O萃取，合并的醚相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。如此获得的粗产物用硅胶LC(两部分)纯化，以EtOAc/己烷(1∶4至2∶3)作洗脱液，得到适于在下一步使用的26g标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，4.21(ABq，2H，J＝14Hz)4.69(s，1H)，5.16(s，2H)，6.45(br.s，1H)，7.33(br.s，5H).
实施例3(4S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基氮杂环丁-4-酮(3b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H)步骤A制备2-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基氮杂环丁-4-酮，(R)-α-甲基苄胺盐(7b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，Z＝(R)-α-甲基苄胺)将实施例2制备的(R，S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(56g，0.19mol)溶于乙醇(400ml)中，在40psi下用10%钯-碳氢化2小时。将反应液过滤并蒸发，粗酸溶于乙酸乙酯(1000ml)并温热至70℃，此时慢慢加入(R)-α-甲基苄胺(11.0g，0.09mol，0.5eq)的乙酸乙酯(100ml)溶液。溶液在室温下陈化过夜使其结晶，然后过滤并用乙酸乙酯洗涤，空气下干燥得到22.2g富含所需的(4S)异构体的物质;[α]D(EtOH，c＝0.56)＝+4.5。该富含(4S)物质可以直接使用，或用正丙醇重结晶进一步富集(4S)，或进行以下处理。
将上面盐的一部分(16g，0.050mol)溶于含有50ml 2N HCl的冰水，并用4×100ml乙酸乙酯萃取。每份乙酸乙酯萃取液连续地用一部分盐水洗涤，然后合并，用硫酸钠干燥，蒸发后得一油状物。该油状物溶于热的乙酸乙酯(400ml)，并加入(R)-α-甲基苄胺(2.5g，0.02mol，0.4eq)。向溶液引入晶种，接着在室温下陈化4小时，然后滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，空气干燥得到4.7g[α]D(EtOH)＝-12的标题化合物。第二个产物大部分是(4R)异构体，[α]D(EtOH)＝+22。
通过从合并的母液中萃取上述的游离酸，得到了第二批纯物质(4.0g)，利用(S)-α-甲基苄胺除去大部分(4R)异构体，并重复上述萃取和结晶步骤。那么共得到34%(4S)盐形式的标题化合物。
步骤B制备(4S)-2-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(3b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H)采用上述实施例3步骤A描述的酸化/萃取步骤，使8.3g(4S)-2-((3，3-二乙基-4-氧代-2-氮杂环丁基)氧基)乙酸，(R)-α-甲基苄胺转化成5.2g(100%)游离酸，[α]D(EtOH，c＝1.5)＝-31。向该游离酸(4.2g，0.021mol)和溴苄(5.4g，0.031mol)在DMF(50ml)的溶液中加入粉末状的碳酸钾(4.3g，0.042mol)。该混合物在室温下搅拌5小时，然后倾入冰水中，并用两份乙醚萃取。醚层用盐水洗涤，合并后用硫酸钠干燥，并蒸发溶剂;通过闪式色谱(20-40%乙酸乙酯/己烷)得到6.0g(98%)标题化合物，[α]D(EtOH，c＝2.43)＝-30。
实施例42-(R)-[2-苄氧基-1-((S)-甲基)-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮 (3;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me)和2-(S)-[2-苄氧基-1-((S)-甲基)-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(3;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me)将(S)-乳酸苄酯(4.9g，27mmol)和(R，S)-2-乙酸基-3，3-二乙基-氮杂环丁-4-酮(7.0g，38mmol)溶于苯(25ml)中，加入Et3N(3.8ml，27mmol)，再接着加入Pd(OAc)2(0.600g)。该混合物在室温下搅拌6小时，然后用Et2O稀释。所得溶液依次用2N HCl和盐水洗涤，接着用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。这样得到的粗产物用硅胶LC纯化，以EtOAc/己烷(3∶7)作洗脱液，首先得到(2R)和(2S)产物的异构体混合物，然后得到适于在下一步使用的油状纯(2S)标题化合物(5.0g)。接着，混合产物部分可再通过厚层硅胶色谱板分离。
主要产物(2S)，低Rf异构体NMR(CDCl3，δ 自TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，1.00(t，3H，J＝8Hz)，1.49(d，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，4.14(q，1H，J＝8Hz)，4.64(s，1H)，5.19(ABq，2H，J＝12Hz)，6.24(br，s，1H)，7.38(br s，5H).
少量产物(2R)，在TLC上的高Rf异构体
NMR(CDCl3，δ 自TMS)0.89(t，3H，J＝8Hz)，1.0(t，3H，J＝8Hz)，1.46(d，2H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，4.18(q，2H，8Hz)，4.80(s，1H)，5.18(ABq，2H，12Hz)，6.35(br s，1H)，7.38(br s，5H).
实施例52-(S)-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me)方法A将上述实施例2制备的物质(29g，0.1mol)和R-α-烯丙基-4-甲基苄基异氰酸酯(参见EPO337549，22.4g，0.12mol)溶于CH2Cl2(100ml)，并加入Et3N(21ml，0.15mol)和DMAP(1.0g)。反应物在45℃和氮气氛下搅拌过夜，然后倾入2N HCl和冰水混合物中。混合物用CH2Cl2萃取(两次)，合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。该非对映体的粗产物混合物用EtOAc/CH2Cl2/己烷(4-5∶5∶90)在硅胶LC(两部分)上纯化，分离出所需要的高Rf异构体(2S)12.9g，用于下面的步骤中。
NMR(CDCl3，δ 自TMS)0.93(t，3H，J＝8Hz)，1.03(t，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，2.31(s，3H)，2.55(t，2H，7Hz)，4.64(ABq，2H，18Hz)，4.88(q，1H，J＝8Hz)，5.11(s，1H)，5.05-5.25(m，2H)，5.6-5.8(m，1H)，7.04(br d，1H，8Hz)，7.14(br s，4H)，7.38(br s，5H).
方法B将上面实施例2制备的物质(26.8g，0.092mol)溶于DMF(70ml)，加入粉末状K2CO3(2.8g)，再接着加入(R)-α-烯丙基-4-甲基苄基异氰酸酯(21g，0.11mol)，用22ml DMF冲洗。反应混合物在室温和氮气氛下搅拌30分钟，而后用水中止反应。用Et2O萃取该混合物(三次)，合并的有机相依次用H2O和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干得到45g非对映体混合物。混合物用制备LC(使用硅胶柱)分离，以EtOAc/CH2Cl2/己烷(5∶5∶90)作洗脱液，得到了13g标题化合物高Rf异构体(2S)，以及22.6g低Rf异构体。标题化合物在所有方面都与上述方法A制备的物质相同。
方法C以上述实施例3制备的物质([α]D＝-30)(4.0g)为原料，采用上述实施例5的方法A描述的方法，得到了6.0g(91%)所需的标题化合物异构体。该物质在所有方面都与上述方法A和B制备的物质相同。
实施例62-(S)-(2-苄氧基-1-((S)-甲基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me)将上述实施例4制备的低Rf物质(200mg，0.66mmol)和(R)-α-烯丙基-4-甲基苄基异氰酸酯(185mg，1.0mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，并加Et3N(0.15ml)和微量的DMAP。反应物在40℃和氮气氛下搅拌16小时，然后倾入2N HCl和冰水的混合物中。混合物用CH2Cl2萃取两次，合并的有机相用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干。粗产物混合物用硅胶板制备厚层色谱纯化，以EtOAc/己烷(1∶9)作展开剂，得到160mg适用于下步骤的纯净油状标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.88(t，3H，J＝8Hz)，1.01(t，3H，8Hz)，1.44(d，3H，J＝8Hz)，1.5-1.9(m，4H)，2.32(s，3H)，2.56(t，2H，J＝7Hz)，4.88(q，1H，J＝7Hz)，4.94(q，1H，J＝8Hz)，5.07(s，1H)，5.0-5.3(m，2H)，5.6-5.8(m，1H)，7.04(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H)，7.32(br s，5H).
实施例72-(S)-羧甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me)将上述实施例5方法A、B或C制备的高Rf物质(12.9g)溶于EtOH(50ml)，并加入10%钯-碳(600mg)。混合物在40p.s.i.下氢化3小时，然后用硅藻土过滤，将滤液蒸发至干得到10.0g适用于下面步骤的油状标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.94(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.05(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.34(s，3H)，4.55(ABq，2H，J＝18Hz)，4.81(q，1H，J＝8Hz)，5.06(s，1H)，6.93(br d，1H，J＝8Hz)，7.16(br s，4H).
实施例82-(S)-(1-(S)-羧乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me)将上述实施例6制备的物质(0.16g)溶于EtOH(50ml)，并加入10%Pd-碳(10mg)。混合物在40p.s.i.下氢化2小时，然后用硅藻土过滤，滤液蒸发至干，接着在厚层硅胶板上纯化，以EtOAc/己烷/AcOH(30∶70∶1)作展开剂，得到0.085g适用于下面步骤的油状标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.92(br t，6H，J＝8Hz)，1.04(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.45(m，2H)，1.46(d，3H，J＝8Hz)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，4.78(q，1H，8Hz)，4.95(q，1H，J＝8Hz)，5.11(s，1H)，7.0(br d，1H，8Hz)，7.13(br s，4H).
实施例92-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)将含2滴二甲基甲酰胺的上述实施例7所制备物质(10.0g，0.026mol)的二氯甲烷(100ml)溶液在冰浴中冷却，并慢慢加入草酰氯(2.5ml，0.028mol)。然后去掉冰浴，反应物在室温下搅拌1小时，接着在真空下蒸发以除去HCl和过量的草酰氯。剩余物再次溶于二氯甲烷，(100ml)，并在10分钟内加入冰浴冷却下的N，N-二甲基-N′-乙基乙二胺(4.5g，0.039mol)和三乙胺(5.5ml，0.039mol)在二氯甲烷(100ml)中的冷溶液。反应物再搅拌1小时，然后倾入冰水中，并用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷相用盐水洗涤，合并，用硫酸钠干燥，并蒸发。剩余物用闪式色谱纯化，先以乙酸乙酯洗脱，再以2%三乙胺/10%甲醇/88%乙酸乙酯洗脱，得到10.1g(81%)油状的标题化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.28(s，3H)，2.36(s，6H)，2.3-2.6(m，2H)，3.1-3.5(m，4H)，4.69(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.10 and 5.13(2s，1H)，7.04(br d，1H，J＝8HZ)，7.13(br s，4H).
实施例102-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，L-苹果酸盐(6b，苹果酸盐;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)向L-苹果酸(5.0g，0.037mol)的乙酸乙酯(300ml)溶液加入上述实施例9所制备物质(17g，0.035mol)的乙酸乙酯溶液(100ml)。向溶液中引入晶种，在室温下搅拌1小时，此时间内开始有盐沉淀。30℃下在真空中浓缩溶液得到稠的浆液，然后用乙酸乙酯稀释至最终体积达100ml。接着向迅速搅拌的浆液中慢慢加入300ml乙醚，陈化30分钟后，滤出沉淀物，以10%乙酸乙酯/乙醚洗涤，再以乙醚洗涤，空气下干燥得到17.69g标题化合物，白色固体，mp 109-110.5℃实施例112-(S)-[2-[[2-((2-甲氧乙基)甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)将含微量二甲基甲酰胺的上述实施例7所制备物质(8.0g，0.021mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在冰浴中冷却，分两等份慢慢加入草酰氯(2.2ml，0.025mol)。然后撤去冰浴，反应物在室温下搅拌1.5小时，接着在真空下蒸发除去HCl和过量的草酰氯。剩余物再溶于二氯甲烷(50ml)并冷却至0℃。在冰浴冷却下，5分钟内向该溶液加入N-甲基-N-(2-甲氧乙基)-N′-乙基乙二胺(5.0g，0.030mol，按实施例14a所述的方法制备)和三乙胺(3.0g，0.030mol)的二氯甲烷(50ml)冰冷溶液(分两等份)。反应物继续搅拌1小时，然后倾入冰水中，用二氯甲烷萃取两次。二氯甲烷相用盐水洗涤，合并，用硫酸钠干燥，并蒸发。剩余物用闪式色谱纯化，先以乙酸乙酯洗脱，再以2%三乙胺/10%甲醇/88%乙酸乙酯洗脱，得到8.07g标题化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，6H)，2.5-2.7(m，4H)，3.1-3.5(m，4H)，3.33 and 3.34(2 s，3H)，3.46(t，2H，J＝6Hz)，4.66(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10 and 5.13(2 s，1H)，7.02(m，1H)，7.14(br s，4H).
实施例122-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)-丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)将由实施例7制备的物质(0.28g，0.72mmol)在CH2Cl2(3ml)中的溶液冷却至0℃，加入几滴二甲基甲酰胺(DMF)。然后在氮气条件下加入草酰氯并将溶液温热至室温。30分钟后将混合物蒸干，残留物再溶于CH2Cl2(3ml)。加入N，N-二乙基氨基-N′-甲基-乙二胺(0.28g)并在室温下搅拌2小时。然后加入CH2Cl2(100ml)，溶液在用Na2SO4干燥之前依次用K2CO3水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，过滤并蒸干。由此获得的粗产物用硅胶色谱纯化，用MeOH/EtOAc(1∶9)作为洗脱剂，得到200mg标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.95-1.2(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.52(q，4H，J＝8Hz)，2.5-2.7(m，2H)，2.93(s，3H)，3.1-3.5(m，2H)，4.62 and 4.71(2ABq，2H，J＝16)，4.80(q，1H，J＝8Hz)，5.09和5.13(2s，1H)，7.01和7.04(2 br d，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
按照实质上与实施例12所描述的相同的方法，使用适当的取代二胺，制备了化合物(a)-(s)(a)2-(S)-[2-[[2-二乙氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.1(m，15H)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.4-2.7(m，6H)，3.2-3.5(m，2H)，4.30(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.01(s，1H)，6.88(br 2，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H)，7.50(v br s，1H).
(b)2-(S)-[2-[[2-二异丙氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝iPr，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.85-1.1(m，21H)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.5-2.65(m，2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.2-3.35(m，2H)，4.32(ABq，2H，J＝16Hz)，4.79(q，1H，J＝8Hz)，4.96(s，1H)，6.78(br d，1H，J＝4Hz)，7.14(br s，8H)，7.36(v br s，1H).
(c)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]氨基-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7和R8相连形成吗啉环，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.93(t，3H，J＝8Hz)，0.95(t，3H，J＝8Hz)，1.08(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)，3.43(ABq，2H，J＝6Hz)，3.68(t，4H，J＝6Hz)，4.24(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，4.98(s，1H，6.90(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H)，7.47(v.br t，1H，J＝4Hz).
(d)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)甲氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δf自m TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.9(m，6H)，3.32(s，3H)，3.2-3.6(m，4H)，4.30(ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.14(2 s，1H)，6.92和7.03(2 br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H)
(e)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3;δf 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，3.29和2.36(2 s，3H)，2.44(br s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.94和2.97(2 s，3H)，3.1-3.6(m，2H)，4.68(ABq，2H，J＝18Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.12(br s，1H)，7.04(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(f)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝iPr，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，21H)，1.1-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.3-2.6(m，2H)，2.8-3.4(m，7H)4.60和4.80(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.16(2 s，1H)，7.00和7.04(2br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H).
(g)2-(S)-[2-[[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7和R8相连形成2，6-二甲基哌啶环，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-0-1.5(m，2H)，1.5-2.0(m，8H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.6-3.0(m，2H)，2.92(br s，3H)，3.1-3.4(2m，2H)，4.60 and 4.80(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.16(2 br s，1H)，7.00和7.04(2 br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H).
(h)2-(S)-[2-[[3-(二甲氨基)丙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝3)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.95(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，2.42(s，3H)，2.2-2.4和2.5-2.65(2m，2H)，2.91(s，3H)，3.1-3.3 and 3.3-3.5(2m，2H)，4.62 和 4.72(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q.1H，J＝8Hz)，5.11和5.13(2s，1H)，7.03(br d，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H).
(i)2-(S)-[2-[[2-(二-(2-甲氧基乙基)氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝CH2CH2OMe，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.33(s，3H)，2.6-2.9(m，6H)，2.93(s，3H)，3.32(s，3H)，3.33(s 3H)，3.0-3.5(m，6H)，4.62 和 4.72(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.09 和 5.14(2s，1H)，7.00 和 7.04(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(j)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)乙基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.90-1.10(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.30(s，3H)，2.4-2.8(m，6H)，2.92和2.93(2s，3H)，3.0-3.6(m，2H)，3.32(br s，3H)，4.63和4.71(2ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.08和5.12(2s，1H)，7.00和7.04(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.12(br s，4H).
(k)2-(S)-[2-[[2-((2-乙氧基乙基)异丙基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝iPr，R8＝CH2CH2OEt，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.25(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.8-3.0(m，1H)，2.87 和 2.89(2 s，3H)，3.0-3.6(m，7H)，4.63 和 4.71(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.04和5.10(2 s，1H)，6.96和7.00(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(l)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.30(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，3.0-3.5(2m，4H)，4.5-4.8(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.7(m，1H)，5.02 和 5.06(2 s，1H)，7.0(m，1H)，7.14(br s，4H).
(m)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝iPr，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.4(m，26H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.4-2.8(m，4H)，2.8-3.4 和 3.7-3.9(3m，4H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.08 和 5.18(2 s，1H)，7.0(m，1H)，7.14(br s，4H).
(n)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.5-2.7(m，6H)，3.1-3.5(m，6H)，3.33 和 3.35(2 s，3H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.80(m，1H)，5.10 和 5.16(2 s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
(o)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝iPr，R8＝CH2CH2OEt，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，21H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.90(m，1H)，3.0-3.6(m，8H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10和5.16(2 s，1H)，7.02(m，1H)，7.14(br s，4H).
(p)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7和R8相连形成吗啉环，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.4(m，14H)，1.4-2.0(m，6H)，2.33(s，3H)，2.3-2.6(m，6H)，3.1-3.6(m，4H)，3.6-3.8(m，4H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.09 和 5.10(2 s，1H)，7.02(br d，1H)，7.14(br s，4H).
(q)2-(S)-[2-[[2-(2-乙氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Pr，R10＝H，R7＝iPr，R8＝CH2CH2OEt，n＝2)
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.2(m，21H)，1.2-1.4(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.6-2.0(m 6H)，2.31(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.90(m，1H)，3.0-3.6(m，8H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10 和 5.15(2 s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
(r)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Pr，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.4-1.6(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，3.0-3.5(m，4H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.10 和 5.14(2 s，1H)，7.00(m，1H)，7.14(br s，4H)(s)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]异丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝iPr，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.85-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.5-2.8(m，6H)，3.1-3.5(m，4H)，3.34(s，3H)，3.78(m，1H)，4.5-4.9(2 ABq，2H，J＝16Hz)，4.78(m，1H)，5.06 和 5.15(2 s，1H)，7.0(m，1H)，7.14(br s，4H)实施例132-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)将由实施例8制备的物质(320mg，0.79mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液冷却至0℃，加入2滴DMF，然后在氮气条件下加入草酰氯(0.140ml，1.58mmol)并将反应温热至室温。一小时后将反应物减压蒸发，加入另一部分CH2Cl2，蒸发以除去过量的甲酰氯。
残留物用CH2Cl2(10ml)提取，用冰浴冷至0℃。慢慢滴加N，N-二乙基氨基-N′-甲基-乙二胺(310mg，2.37mmol)于CH2Cl2(5ml)中的溶液并将反应物温热至室温。一小时后反应用CH2Cl2稀释，溶液依次用K2CO3水溶液和盐水洗涤;再用Na2SO4干燥，过滤，蒸干。
残留物用硅胶色谱纯化，用EtOAc至MeOH/EtOAc(1∶9)梯度洗脱得到268mg标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.9-1.1(m，15H)，1.2-1.5(m 和 d(J＝8Hz)，5H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.8(m 和 q(J＝8Hz)，6H)，2.95 和 2.06(2 s，3H)，3.1-3.7(m，2H)，4.80(q，1H，J＝8Hz)，4.84(s，1H)，5.19(q，1H，J＝8Hz)，6.96 和 7.05(2 br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
按照实质上与实施例13所描述的相同的方法，使用适当的取代二胺，制备了化合物(a)-(f)(a)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，
R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.92(t，6H，J＝8Hz)，1.07(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，2H)，1.35(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.0(m，6H)，2.24(s，6H)，2.33(s，3H)，2.3-2.6(2m，2H)，2.93 和 3.05(2s，3H)，3.2-3.7(2m，2H)，4.80(m，1H)，4.84(s，1H)，5.20(q，1H，J＝6Hz)，6.98 和 7.06(2br d，J＝8Hz，1H)，7.14(br s，4H).
(b)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.91(t，3H，J＝8Hz)，0.93(t，3H，J＝8Hz)，1.0-1.2(m，9H)，1.2-1.5(m，2H)，1.45(d，3H，J＝6Hz)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.6-2.8(m，6H)，3.40(m，2H)，4.62(q，1H，J＝6Hz)，4.78(q，1H，J＝8Hz)，5.04(s，1H)，6.95(br d，1H，J＝8Hz)，7.14(br s，4H).
(c)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二甲基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.90(t，3H，J＝8Hz)，0.92(t，3H，J＝8Hz)，1.05(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.4(m，2H)，1.44(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.0(m，6H)，2.20(s，6H)，2.32(s，3H)，2.39(t，2H，J＝6Hz)，3.31(br q，2H，J＝6Hz)，4.59(q，1H，6Hz)，4.79(q，1H，J＝8Hz)，5.01(s，1H)，6.90(m，2H)，7.14(br s，4H).
(d)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7和R8相连形成吗啉环，n＝2)
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.70(t，3H，J＝8Hz)，0.94(t，3H，J＝8Hz)，0.99(t，3H，J＝8Hz)，1.16(d，3H，J＝7Hz)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-1.8(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，6H)，3.2-3.5(m，6H)，4.05(m，1H)，4.63(m，1H)，5.08 and 5.18(2 s，1H)，6.52(br d，1H，J＝8Hz)，6.96(m，1H)，7.14(m，4H).
(e)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝H，R10＝H，R7＝R8iPr，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.8-1.2(m，24H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，3.00(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，4.00(q，1H，J＝8Hz)，4.62(q，1H，J＝8Hz)，5.10 和 5.15(2 s，1H)，6.7-6.9(m，2H)，7.14(m，4H).
(f)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝H，R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.93(t，6H，J＝8Hz)，1.08(t，3H，J＝8Hz)，1.1-1.4(m，5H)，1.37(d，3H，J＝6Hz)，1.5-2.0(m，6H)，2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，2.32(s，3H)，2.3-2.8(2m，2H)，3.0-3.6(m，4H)，4.78(m，1H)，4.79(s，1H)，5.17(br q，1H，J＝6H)，7.00(m，1H)7.14(m，4H).
实施例14N，N-二异丙基-N′-乙基-乙二胺步骤A制备N，N-二异丙基-N′-苄氧羰基-二乙胺在氮气条件下将N，N-二异丙基-乙二胺(4.94g，0.034mol)溶于CH2CL2(20ml)并冷却至0℃。然后加入三乙胺(4.7ml)和苄氧羰基氯(4.9ml)，混合物搅拌过夜，使其温度上升至室温。然后将混合物倾入Et2O(250ml)中并加入K2CO3。然后将混合物依次用H2O和盐水洗净，合并的水层用Et2O再提取，合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。然后将该粗反应产物在硅胶柱上纯化，先用EtOAc/己烷(1∶1)作为洗脱剂，然后用含有2%Et3N的MeOH/EtOAc(3∶7)，得到适用于下一步的标题化合物2.9g。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)1.06(m，6H)，1.17(d，6H，J＝8Hz)，2.2-2.9(m，4H)，3.1-3.3(m，2H)，4.30(v br s，1H)，5.15(s，2H)，7.38(br s，5H).
步骤B制备N，N-二异丙基-N′-乙基-N′-苄氧羰基-乙二胺在氮气条件下将上述步骤A中制备的物质(1.24g，4.5mmol)溶于DMF(15ml)并冷却至0℃。这时，加入碘乙烷，(1.0g，9mmol)并分批加入NaH(9mmol)。然后让搅拌着的反应混合物升至室温，3.5小时后再加入碘乙烷和NaH各1.5mmol。4小时后，将反应物蒸干，产物用硅胶色谱柱纯化，用EtOAc展开，得到1.1g标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.8-1.2(m，8H)，1.15(d，6H，J＝8Hz)，2.2-2.6(m，4H)，2.6-3.2(2m，4H)，5.16(s，2H)，7.34(br s，5H).
步骤C制备N，N-二异丙基-N′-乙基-乙二胺将上述步骤B中制备的物质(1.10g，3.6mmol)溶于无噻吩THF(17ml)并加入200mg 10%碳载Pd。该混合物在40p.s.i.条件下氢化2小时，此时tlc显示反应完全生成了标题化合物，然后用硅藻土过滤。由此得到的滤液不用浓缩便直接用于后续的反应。
按照实质上与实施例14所描述的相同的方法，制备下面的二胺(a)-(i)(a)N，N-二异丙基-N′-甲基-乙二胺(b)N-甲基-N-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-胺(c)N，N-二-(2-甲氧基乙基)-N′-甲基-乙二胺(d)N，N-二乙基-N′-乙基-乙二胺(e)N-二异丙基-N′-乙基-乙二胺(f)N-乙基-N-[2-(吗啉-1-基)乙基]-胺(g)N，N-二-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基乙二胺(h)N-丙基-N-[2-(吗啉-1-基)乙基]-胺(i)N，N-二乙基-N′-丙基-乙二胺实施例15N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺步骤A制备N-苄氧羰基-N′-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰胺将N-苄氧羰基甘氨酸(5.0g，24mmol)于CH2CL2(50ml)的溶液冷至0℃并加入几滴二甲基甲酰胺(DMF)。然后在氮气条件下加入草酰氯(2.3ml)并将溶液温热至室温。1小时后将混合物蒸干，残留物再溶于CH2CL2(50ml)并用冰浴冷却。然后慢慢加入二异丙基乙基胺(8.4ml)和2-甲氧基乙基-乙胺(3.7g)在CH2CL2(25ml)中的混合溶液。30分钟后将混合物倾入稀HCl/冰中，用CH2CL2提取二次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。由此得到的粗产物用硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(按1∶1至4∶1梯度)作为洗脱剂。得到5.0g油状的标题化合物，用于下一步反应。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.1-1.3(m，3H)，3.33(s，3H)，3.3-3.6(m，6H)，4.07(m，2H)，5.13(s，2H)，5.83(br m，1H)，7.34(m，5H).
步骤B制备N-苄氧羰基-N-乙基-N′-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)-甘氨酰胺在氮气条件将上述步骤A中制备的物质(5.0g，17mmol)溶于DMF(100ml)并在冰溶中冷却。加入碘乙烷(2.7ml，34mmol)，然后用15分钟以上分批加入NaH(26mmol)。再过30分钟后，将混合物倾入2N HCl/冰中并用Et2O提取二次。合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。所得到的粗产物用硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(按1∶1至4∶1梯度)作为洗脱剂得到油状的4.75g标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.0-1.3(m，6H)，3.2-3.6(m，11H)，3.95-4.2(m，2H)，5.12 和 5.17(2 s，2H)，7.2-7.4(m，5H)步骤C制备N-苄氧羰基-N-乙基-N′-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺在氮气条件下将上述的步骤B中制备的物质(4.5g，14mmol)溶于THF(50ml)并加入BH3·Me2S(42ml 1M溶液，42mmol)。在室温和氮气条件下将混合物搅拌20小时，然后慢慢加入MeOH(30ml)。加完后，室温下将该混合物搅拌3天，然后蒸干。所得到的残留物用硅胶色谱纯化，洗脱剂先用EtOAc，然后用含2%Et3N的MeOH/EtOAc(1∶9)得到3.5g纯油状标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，3H)，1.13(br t，3H，J＝7Hz)，2.4-2.8(m，6H)，3.2-3.5(m，9H)，5.12(s，2H)，7.34(m，5H).
步骤D制备N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺将该油状物溶于无噻吩THF(20ml)并加入200mg10%的碳载Pd。在40p.s.i.条件下将该混合物氢化2.5小时，此时tlc显示反应完全生成标题化合物，然后用硅藻土过滤。所得滤液不用浓缩便直接用于后续的反应。
按照实质上与实施例15中描述的相同的方法，制备下列二胺(a)-(e)(a)N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺(b)N-异丙基-N-(2-乙氧基乙基)-N′-乙基-乙二胺(c)N-异丙基-N-(2-乙氧基乙基)-N′-丙基-乙二胺(d)N，N-二-(2-甲氧基乙基)-N′-丙基-乙二胺(e)N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-丙基-乙二胺按照实质上与实施例15所描述的相同的方法，除了在步骤A中用乙胺代替2-甲氧基乙基-乙胺，并且省略步骤B和步骤D，制得N-苄氧羰基-N′-乙基-乙二胺。
按照实质上与实施例15所描述的相同的方法，除了在步骤A中用N-苄氧羰基肌氨酸作为起始原料并用乙胺代替2-甲氧基乙基-乙胺，并且省略步骤B和D，制得N-苄氧羰基-N-甲基-N′-乙基-乙二胺。
按照实质上与实施例15所描述的相同的方法，除了用N-苄氧羰基肌氨酸作为起始原料，并且省略步骤B，制得下列二胺(a)-(b)(a)N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-甲基-乙二胺(b)N-异丙基-N-(2-乙氧基乙基)-N′-甲基-乙二胺实施例16
N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-N′-异丙基-乙二胺将N-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-乙二胺(500mg)溶于丙酮(1ml)和THF(10ml)并加入150mg10%的碳载Pd。混合物在40p.s.i.条件下氢化1-2小时，然后用硅藻土过滤，将滤液蒸干得到标题化合物(600mg)，为tlc纯产物，适用于后续步骤。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.00(d，6H，J＝6Hz)，2.4-2.8(m，10H)，3.28(s，3H)，3.38(t，2H，J＝8Hz).
按照实质上与实施例16所描述的相同的方法，制得下列二胺(a)-(c)°(a)N，N-二甲基-N′-异丙基-乙二胺(b)N，N-二乙基-N′-异丙基-乙二胺(c)N，N-二异丙基-N′-异丙基-乙二胺实施例172-(S)-[2-[[2-(异丙基甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝i-Pr，n＝2)方法A
步骤A制备2-(S)-[2-[[2-(甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺正如实施例12所描述的那样，在CH2CL2(30ml)中用草酰氯(0.20ml，2.3mmol)将实施例7得到的物质600mg，1.5mmol)转化为它的酰氯。在0℃下将粗酰氯溶于CH2CL2(15ml)，并用5分钟以上将其加入二异丙基乙胺(0.54ml，3.1mmol)和对称二甲基-乙二胺(400mg，4.6mmol)溶于CH2CL2(50ml)的混合物中。1小时后将反应物倾入K2CO3水溶液中并用CH2CL2提取二次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。残留物用硅胶色谱纯化，先用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，然后用MeOH/EtOAc/Et3N(10∶90∶1)洗脱，提到油状的标题化合物100mg，适用于下一步反应。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.92(t，3H，J＝8Hz)，0.96(t，3H，J＝8Hz)，1.06(t，3H，J＝8Hz)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.43(br s，3H)，2.76(m，2H)，2.94(s，3H)，3.2-3.6(2m，2H)，4.5-4.9(m，2H)，5.13(s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
步骤B制备2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲基氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺将由实施例17的步骤A中得到的物质(100mg)的溶液溶于THF(5ml)中，并在40p.s.i.的H2条件下，在丙酮(1ml)和10%的碳载Pd(100mg)存在下氢化6小时。反应混合物用硅藻土过滤，浓缩，残留物然后用制备型TLC纯化，用MeOH/EtOAc/己烷/Et3N(5∶70∶25∶1)洗脱得到80mg标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.1(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.23 和 2.27(2 s，3H)，2.32(s，3H)，2.4-2.6(m，2H)，2.7-3.0(m，1H)，2.94 和 2.95(2 s，3H)，3.0-3.5(m，2H)，4.5-4.9(m，2H)，5.10和5.13(2s，1H)，7.04(m，1H)，7.14(br s，4H).
方法B步骤A制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)如实施例12中所描述的，在含有微量二甲基甲酰胺的二氯甲烷(25ml)中，将由实施例7中得到的物质(2.2g，0.0056mol)用草酰氯(0.62ml，0.0071mol)转化为它的酰氯。所得到的酰氯粗品溶于二氯甲烷(50ml)中并在冰浴中冷却。用1分钟以上慢慢加入根据实施例32所描述的方法制备得到的N-苄氧羰基-N，N′-二甲基-乙二胺(1.3g，0.0056mol)和二异丙基乙胺(2.1ml，0.0122mol)于二氯甲烷(10ml)中的溶液。然后在0℃下搅拌直到反应完全。然后用常规的方法处理反应物得到适用于下一步反应的油状的标题化合物2.8g。
步骤B制备2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝iPr，n＝2)在40psi条件下，用10%Pd/碳(250mg)将由上述实施例17的方法B步骤A中得到的物质(2.7g，0.0045mol)于甲醇(50ml)和丙酮(10ml)中的溶液氢化5小时，然后将反应混合物过滤并将滤液蒸干。所得到的残留物用闪式硅胶色谱纯化，洗脱剂先用EtOAc，然后用Et3N/MeOH/EtOAc(1∶5∶94)，最后用Et3N/MeOH/EtOAc(2∶10∶88)。由此得到与实施例17方法A制备的物质在各方面都相同的油状的标题化合物(1.6g)。
实施例182-(S)-[2-[[2-(乙基甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝Et，n＝2)步骤A制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)乙胺)乙基]-乙胺基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)该化合物根据上述实施例17的方法B步骤A制备得到，除了用实施例32中制备的N-苄氧羰基-N，N′二乙基-乙二胺作为二胺代替N-苄氧羰基-N，N′-二甲基-乙二胺。得到的标题化合物为油状物，适用于下一步反应。
步骤B制备2-(S)-[2-[[2-(乙基甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝Et，n＝2)该化合物根据上述实施例17的方法B步骤B制备得到，除了用上述实施例18的步骤A中制备的2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)乙氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺作为起始原料，并用甲醛代替丙酮。所得的标题化合物为纯油状物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.4(m，17H)，1.6-2.0(m，6H)，1.14和2.18(2s，3H，2.51(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)3.1-3.5(2m，4H)，4.67(ABq，J＝14Hz，2H)4.76(m，1H)，5.09和5.12(2s，1H)，7.04(m，1H)，7.13(s，4H).
实施例192-(S)-[2-[[2-(甲氨基乙基)乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-(乙氨基乙基)-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)
步骤A制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)如实施例12中所述，在含有微量二甲基甲酰胺的二氯甲烷(5ml)中用草酰氯(0.085ml)将由实施例7得到的物质(0.25g，0.00064mol)转化为它的酰氯。反应混合物蒸干后，将所得到的酰氯粗品溶于二氯甲烷(10ml)并在冰浴中冷却。加入由实施例15中制备的N-苄氧羰基-N-甲基-N′-乙基-乙二胺(0.2g)和三乙胺(0.2ml)于二氯甲烷中的溶液，然后在室温下搅拌1小时。反应物用二氯甲烷稀释，溶液依次用2N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。用制备型TLC(硅胶用EtOAc/己烷，1∶1展开)得到适用于下一步的油状的标题化合物(0.15g)。
NMR(CDCl3d 自 TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.1-1.5(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.97(br s，3H)，2.8-3.6(m，6H)，4.4-4.9(m，3H)，5.0-5.2(m，3H)，7.02(br d，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H)，7.31(br s，5H).
步骤B2-(S)-[2-[[2-甲氨基乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)将由上述实施例19的步骤A中制备的物质(0.15g，0.025mol)溶于甲醇(5ml)并加入L-苹果酸(0.035g，0.025mol)，然后加入10%Pd/碳(0.05g)。该混合物在40psi 下氢化2小时，此时TLC显示反应完全。将混合物过滤并蒸干得到标题化合物2-(S)-[2-[[2-(甲氨基乙基)-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺的L-苹果酸盐，为油状物，游离胺的
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.1(m，12H)，1.1-1.4(m，2H)，1.6-1.9(2 m′s，4H)，2.29(s，3H)，2.42(d，3H，J＝6Hz)，2.6-2.9(m，2H)，3.3-3.6(m，4H)，4.5-4.8(m，3H)，5.10(br s，1H)，7.03(m，1H)，7.12(br s，4H).
在室温下持续放置上述盐。重排得到处于平衡状态的异构体混合物2-(S)-[2-[[2-(甲氨基乙基)-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，它们可用色谱分离。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.0(m，6H)，1.0-1.1(m，6H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-1.95(2 m′s，6H)，2.30(s，3H)，2.6-2.9(2 m′s，4H)，2.92 和 2.94(2 s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，3.52(br t，2H，J＝8Hz)，4.5-4.8(m，3H)，5.11(br s，1H)，7.04(2 d′s，1H，J＝8Hz)，7.13(br s，4H).
实施例202-(S)-[2-[[2-氨乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)步骤A制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)氨基乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CO-OCH2C6H5，n＝2)该化合物根据上述实施例19的步骤A制备，除了用实施例15中制得的N-苄氧羰基-N′-乙基-乙二胺代替N-苄氧羰基-N-甲基-N′-乙基-乙二胺。由此得到适用于下一步的标题化合物油状物。
NMR(CDCl3d 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.4(m，2H)，1.5-2.0(m，6H)，2.30(s，3H)，3.1-3.6(m，6H)，4.65(ABq，2H，J＝16Hz)，4.75(m，1H)，5.0-5.15(m，3H)，5.45-5.65(2 br t′s，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.20(m，4H)，7.30(br s，5H).
步骤B2-(S)-[2-[[2-氨乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝H，n＝2)和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)用实施例19步骤B中描述的方法氢化由上述实施例20中步骤A制得的物质，得到油状的2-(S)-[2-[[2-氨乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺的L-苹果酸盐。正如所描述的实施例19步骤B中制备的物质那样，该物质经放置也发生重排生成由2-(S)-[2-[[2-氨乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺和2-(S)-[2-[[2-乙氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺组成的处于平衡状态的异构体混合物。该过程能用HPLC分析测定。
实施例213-(N-苄氧羰基-N-乙基)-氨基丙酸(13;R8＝Et，R10＝H，n＝2)将氢化钠(0.52克)悬浮于DMF(20ml)，分批加入N-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯(12;R10＝H，n＝2，2.79g，10mmol)。搅拌15分钟后停止放出气体，加入碘乙烷(1ml)。搅拌1小时后再加入0.2g NaH和0.5ml碘乙烷。混合物再搅拌1小时，然后倾入1.2N HCl中。该混合物用Et2O提取，合并的有机层用水洗，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干得到2.6g残留物。将残留物溶于苯甲醚(2ml)并加入冷的CF3CO2H(10ml)。将该溶液置于冰浴中冷却并搅拌1小时，然后用二氯乙烷稀释，减压蒸干得到油状的含有标题化合物和苯甲醚的混合物3.85g，其纯度足以适合下一步使用。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.14(t，3H，J＝7Hz)，2.66(m，2H)，3.35(q，2H，J＝7Hz)，3.58(t，2H，J＝7Hz)，5.16(s，2H)，7.34(s，5H).
实施例224-(N-苄氧羰基-N-乙基)-氨基-1-羟基-丁-2-酮(14;R8＝Et，R10＝H，n＝2)将由上述实施例21中制备的物质(3.85g)溶于CH2CL2(25ml)中并加入DMF(10滴)，然后加入草酰氯(0.9ml)。20分钟后再加入草酰氯(0.1ml)，搅拌反应物10多分钟。将反应混合物蒸干，残留物溶于Et2O(25ml)。然后分批加入重氮甲烷(由4g KOH和7g N-亚硝基-N-甲基脲制备)的乙醚溶液。将溶液置于冰浴中搅拌20分钟，然后浓缩至/25ml，用丙酮(25ml)稀释。混合物再浓缩至/15ml，加入丙酮(50ml)和H2O(5ml)，然后加入HClO4(1ml)于H2O(10ml)中的溶液。将混合物加热至60℃30分钟，然后冷至室温。反应混合物在H2O和Et2O之间分配，有机层用水和盐水洗净，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。所得粗产物用硅胶色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶1至3∶1)展开，得到适用于后续步骤的色谱纯的标题化合物(0.31g)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)1.2(t，3H，J＝7Hz)，2.76(m，3H)，3.32(q，2H，J＝7Hz)，3.54(t，2H，J＝7Hz)，4.13(br s，2H)，5.11(s，2H)，7.34(s，5H)实施例23(R，S)-3，3-二乙基-2-[4-(N-苄氧羰基-N-乙基)氨基-2-氧代-丁氧基]-氮杂环丁-4-酮(15;R＝R1＝R8＝Et，R10＝H，n＝2)将(R，S)-2-乙酰氧基-3，3-二乙基-氮杂环丁烷-4-酮(0.3g)溶于苯(3ml)，加入由实施例22制备的物质(0.31g)，然后加入Pd(OAc)2(30mg)和Et3N(0.16ml)。将该混合物搅拌过夜，再加入0.2g(R，S)-2-乙酰氧基-3，3-二乙基-氮杂环丁烷-4-酮，继续搅拌7个多小时。反应混合物用Et2O稀释，该溶液依次用H2O、1.2NHCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/己烷(1∶1至3∶1)展开，得到0.167g纯的标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.95(t，3H，J＝7Hz)，1.02(t，3H，J＝7Hz)，1.13(t，3H，J＝7Nz)，1.6-2.0(m，4H)，2.71(m，2H)，3.32(q，2H，J＝7Hz)，3.54(m，2H)，5.12(s，2H)，5.15(s，1H)，7.36(m，6H).
实施例242-(S)-[4-(N-苄氧羰基-N-乙氨基)-2-氧代丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(16b;R＝R1＝R8＝Et，R10＝H，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me，n＝2)将由上述实施例23中制备的物质(0.167g)溶于DMF(1ml)并用(R)-α-烯丙基-(4-甲基苄基)异氰酸盐(见EPO337549，0.15g)和粉状的K2CO3(0.01g)处理。搅拌1小时后反应混合物用Et2O稀释，该混合物依次用H2O(二次)和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。所得的粗产物用制备型硅胶薄层板色谱纯化，用EtOAc/己烷(3∶7)展开，得到0.094g色谱纯的较高的Rf值异构体标题化合物，适用于下一步反应。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，9H)，1.6-2.0(m，4H)，2.31(s，3H)，2.55(t，2H，J＝7Hz)，2.66(m，2H)，3.29(m，2H)，3.49(m，2H)，4.58(m，2H)，4.8-5.2(m，6H)，5.66(m，1H)，6.9-7.4(m，10H).
实施例252-(S)-[4-乙氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(17b;R＝R1＝R8＝Et，R7＝H，R10＝H，M＝丙基，R2＝H，R3＝4-Me，n＝2)将由实施例24中制备的物质(0.094g)溶于乙醇(2ml)，加入20mg10%碳载Pd。该混合物在40p.s.i.下氢化1小时，然后用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤填料，蒸干滤液得到色谱纯的标题化合物0.090g，该物不用进一步纯化即适合下面使用。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.2(m，12H)，1.2-1.46(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.4-3.20(m，6H)，4.4-5.1(m，4H)，6.9-7.3(m，6H).
实施例262-(S)-[4-二乙氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(17b;R＝R1＝R7＝R8＝Et，R10＝H，M＝丙基，R2＝H，R3＝4-Me，n＝2)将由上述实施例25中制备的物质(0.090g)溶于EtOAc(3ml)，加入乙醛(0.2ml)，再加入25mg10%碳载Pd。该混合物在40p.s.i.下氢化2小时，然后用硅藻土过滤，用EtOAc洗涤填料，蒸干滤液。所得粗产物用硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/Et3N(49∶1)作为洗脱剂。分离得到色谱纯的标题化合物(24mg)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，15H)，1.2-1.46(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.3-2.9(m，8H)，4.5-5.1(m，4H)，6.92(br s，1H)，7.0-7.2(m，4H).
实施例272-(S)-[2-[2-二异丙氨基)乙氧基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺将由实施例7制备的物质(0.171g，0.44mmol)于2mlCH2CL2中的溶液冷至0℃，在氮气条件下将溶液温热至室温。30分钟后将混合物蒸干，残留物溶于2ml CH2CL2。将溶液冷至0℃，加入N，N-二异丙基氨基乙醇(0.086ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.085ml)。混合物经1小时搅拌后，用CH2CL2稀释，溶液依次用10%Na2CO4、水和盐水洗涤，然后用Na2CO4干燥，过滤并蒸干。所得粗产物用色谱纯化，用10-30%EtOAc-己烷洗脱，得到0.109g标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.8-1.1(m，21H)，1.32(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.31(s，3H)，2.62(t，3H，J＝7Hz)，2.98(m，2H)，4.04(t，2H，J＝7Hz)，4.58(ABq，2H，J＝17Hz)，4.75(q，1H，J＝7Hz)，5.09(s，1H)，6.95(d，1H，J＝7Hz)，7.12(br s，4h).
实施例282-羟基异丁酸苄基酯在0℃下将2-羟基异丁酸(15g)溶于苄醇(80ml)中。溶液用HCl气饱和。该溶液在室温下放置过夜，然后倾入饱和NaHCO3溶液中。混合物用CHCl3提取两次，合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤并蒸干。将所得的残留物分馏，得到85-100℃/0.2mm的标题化合物馏分。
实施例29(R，S)-2-(2-苄氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮杂环丁烷-4-酮(3;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me)。
该化合物根据上述实施例2制备，除了用实施例28中制备的2-羟基异丁酸苄基酯代替实施例2中用的乙醇酸苄基酯。经色谱分离后得到纯的油状的标题化合物，适用于下一步反应。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.90(t，J＝7Hz，3H)，0.99(t，J＝7Hz，3H)，1.48(s，6H)，1.5-1.9(m，4H)，4.78(s，1H)，5.17(ABq，J＝12Hz，2H)，7.36(br s，5H).
实施例302-(S)-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，)步骤A制备2-(S)-(2-苄氧基-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁-3-烯基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝烯丙基，R2＝H，R3＝4-Me)。
该化合物由上述的实施例5制备。标题化合物作为较高的Rf值产物经色谱分离得到，它作为较高Rf值的异构体，适用于下一步反应。
步骤B制备2-(S)-(1-羧基-1-甲基乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me.)
将上述实施例30的步骤A中制备的物质用通常的方法在40p.s.i.和5%Pd/碳条件下氢化除去保护基得到标题化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.0(m，9H)，1.2-1.5(m，2H)，1.46(s，3H)，1.56(s，3H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，4.83(q，J＝8 Hz，1H)，5.10(s，1H)，7.15(ABq.J＝8Hz，4H)，8.44(br s，1H)，8.72(br d，J＝8 Hz，1H).
实施例312-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)该化合物可以根据上述实施例9制备，除了用实施例30中制备的物质作为起始原料代替实施例9中使用的2-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
按照实质上与实施例31所描述的相同的方法，使用适当被取代的二胺，可以制备化合物(a)-(d)(a)2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
(b)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
(c)2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲氨基)乙基]甲氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Me，R10＝H，R7＝Me，R8＝i-Pr，n＝2)(d)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝Me，M＝Pr，R2＝H，R3＝4-Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Me，R8＝CH2CH2OMe，n＝2)实施例32N-苄氧羰基-N，N′-二乙基-乙二胺将N，N′-二苄氧羰基-N，N′-二乙基-乙二胺(15g，39mmol)于MeOH(100ml)中的溶液在40p.s.i.和1g10%Pd/C条件下氢化直到1/2理论上的H2被吸收(约2分钟)。将反应物过滤并蒸干。残留物用色谱法分离(EtOAc，然后2%Et3N/10%MeOH/88EtOAc)得到7.5g回收的起始原料和2.6g标题化合物。
按照实质上与实施例32所描述的相同的方法，除了用N，N′-二苄氧羰基-N，N′-二甲基乙二胺作为起始原料，制备N-苄氧羰基-N，N′-二甲基-乙二胺实施例332-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氨基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CO NH2，n＝2)。
步骤A2-(S)-[2-[[2-(乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺，柠檬酸盐(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝H，n＝2)将由实施例18的步骤A中制备的制备2-(S)-[2-[[2-((苄氧羰基)乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(3.5g，5.6mmol)的溶液在EtOH(100%)(25ml)中在40p.s.i.和10%Pd/C条件下氢化1小时。将溶液过滤并蒸发。残留物用闪式色谱法纯化，洗脱剂先用EtOAc，然后用2%Et3N/10%MeOH/88%EtOAc，得到油状的标题化合物(2.4g)。将部分该油状物(2.3g，4.7mmol)溶于MeOH(25ml)，加入柠檬酸(900mg，4.7mmol)。当所有柠檬酸溶解后，减压除去挥发性物得到油状的标题化合物(3.2g)。
步骤B2-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2＝H，R3＝Me，R9＝Et，R10＝H，R7＝Et，R8＝CH2CONH2，n＝2)。
在实施例33的步骤A得到的物质(150mg，0.22mmol)于CH3CN(1ml)的溶液中加入碘乙酰胺(60mg，0.33mmol)和二异丙基乙胺(0.20ml，1.1mmol)。溶液在室温下搅拌3小时，然后减压浓缩。残留物在3×100μm硅胶板上色谱分离，使用2%Et3N/10%MeOH/78%EtOAc作为洗脱剂，得到油状的标题化合物110mg
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-1.9(m，6H)，2.30(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，3.09和3.11(2s，2H)，3.1-3.4和3.5-3.6(2 m，4H)，4.66(ABq，J＝15Hz，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.08和5.10(2 s，1H)，5.55(br s，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.15(s，4H)，7.18(br s，1H).
实施例342-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et)。
步骤A4-(S)-2-(2-烯丙氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-氮杂环丁烷-4-酮(10;R＝R1＝Et)。
利用上述实施例3步骤A中所描述的酸化/提取方法，将4-(S)-2-((3，3-二乙基-4-氧代-2-氮杂环丁烷基)氧)乙酸，(R)-α-甲基苄基胺(8.3g)转化为5.2g(100%)的游离酸，[α]D(EtOH，c＝1.5)＝-31。在该游离酸(1.0g，5.0mmol)和烯丙基溴(0.75g，6.0mmol)于DMF(10ml)的溶液中加入粉末状的K2CO3(1.0g，10mmol)。混合物在室温下搅拌6小时，然后倾入冰水中，用乙醚提取二次。乙醚层用盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并蒸发。闪式色谱法分离(20-40%EtOAc/己烷)得到1.0g(83%)标题化合物。[α]D(EtOH，c＝1.28)＝-44。
步骤B2-(S)-(2-烯丙氧基-2-氧代乙氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(11;R＝R1＝Et)。
在由实施例34的步骤A中制备的物质(2.3g，9.5mmol)和(R)-1-(苯并呋喃-5-基)丁基异氰酸酯(见EPO337，549)(2.8g，13mmol)于CH2CL2(10ml)中的溶液中加入Et3N(2.0ml，13mmol)和DMAP(催化剂)。将溶液在50℃下加热24小时。反应物用CH2CL2稀释并用含有2N HCl(10ml)的冰水洗涤。CH2CL2层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物经制备型LC(8%EtOAc/5%CH2CL2/87%己烷)纯化得到2.0g(47%)的油状的标题化合物。所要的异构体是Rf值较高的产物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.9-1.1(3t，J＝8Hz，9H)，1.1-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，4.68(ABq，J＝18Hz，2H)，4.69(br d，J＝4Hz，2H)，4.95(q，J＝8Hz，1H)，5.08-6.0(m，1H)，5.1-5.3(m，2H)，5.8-6.0(m，1H)，6.72(m，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.80(d，J＝2Hz，1H).
步骤C2-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et)。
将由实施例34的步骤B中制备的物质(1.9g，4.2mmol)、Ph3P(100mg)和HOAc(1.5ml)的溶液脱气并通入N2保护。在溶液中加入(PH3P)4-Pd(O)(100mg)。反应物在室温下搅拌7小时，然后浓缩。残留物经闪式色谱(30%EtOAc/70%己烷)纯化得到150mg起始的烯丙基酯。进一步用1%HOAc/49%EtOAc/50%己烷洗脱得到1.6g(92%)油状的标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.93(t，J＝7Hz，6H)，1.03(t，J＝7Hz，3H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，4.54(ABq，18Hz，2H)，4.92(q，J＝8Hz，1H)，5.06(s，1H)，6.74(dd，J＝3Hz，1Hz，1H)，7.01(br d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝2 和 8Hz)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.50(br d，J＝2Hz，1H)，7.61(d，J＝3Hz，1H).
实施例352-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
如实施例9中所述，用草酰氯(0.54ml，6.1mmol)将实施例34的步骤C中制备的物质(1.7g，4.1mmol)于CH2CL2(25ml)中的溶液转化为它的酰氯。将粗酰氯溶于CH2CL2(50ml)，在冰浴中冷却下加入N，N-二甲基-N′-乙基-乙二胺(1.0g，8.2mmol)于CH2CL2(5ml)的溶液。1小时后，将反应物倾入含有K2CO3溶液的冰水中并用CH2CL2提取二次。CH2CL2层用盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并蒸发。残留物用闪式色谱纯化，先用EtOAc然后用2%Et3N/10%MeOH/88%EtOAc洗脱，得到1.90g(90%)油状的标题化合物。
NMR(CDCl3δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.15和2.26(2s，3H)，2.36(s，3H)，2.3-2.6(m，2H)，3.1-3.6(m，4H)，4.72(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-4.95(m，1H)，5.08和5.10(2 s，1H)，6.51(m，1H)，7.08(br d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8 和 2Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.46(m，1H)，7.58(d，J＝3Hz).
按照实质上与实施例35中所描述的相同的方法，使用适当被取代的二胺，制得化合物(a)-(c)。
(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，18H)，1.2-1.4(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.4-2.6(m，6H)，3.1-3.5(m，4H)，4.5-4.9(m 和 2ABq，3H)，5.08 和 5.12(2 s，1H)，6.51(br d，J＝3Hz，1H)，7.0-7.1(m，1H)，7.20(dd，J＝8和2Hz)，7.45(d，J＝8Hz)，7.49(br s，1H)，7.60(d，J＝3Hz).
(b)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.4-2.8(m，6H)，2.93(br s，3H)，3.0-3.5(2m，2H)，4.5-4.9(2 ABq，2H)，4.90(q，J＝8Hz，1H)，5.08和5.12(2 s，1H)，6.73(br d，J＝3Hz，1H)，7.05-7.15(m，1H)，7.19(dd，J＝8 和 2Hz)，7.44(d，J＝8H，1H)，7.49(br s，1H)，7.60(d，J＝3Hz，1H).
(c)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCHCH-，R9＝Me，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，9H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(br s，6H)，2.4-2.5(m，2H)，2.92(br s，3H)，3.2-3.5(2 m，2H)，4.5-4.8(2 ABq，J＝16Hz，2H)，4.90(q，J＝8Hz，1H)，5.10 和 5.12(2 s，1H)，6.72(br s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.20(br d，J＝8Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.49(br s，1H)，7.60(d，J＝3Hz，1H).
实施例362-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-。
步骤A2-(S)-(2-苄氧基-2-氧代乙氧基)-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(4b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-。
在由实施例3的步骤B中制备的物质(3.5g，12.0mmol)和异氰酸的(R)-α-烯丙基-3，4-亚甲二氧基苄基酯(见EPO337，549)(3.3g，15.2mmol)于CH2CL2(50ml)的溶液中加入Et3N(4.3ml，24mmol)和DMAP(催化剂)。反应物在50℃下加热16小时，然后倾入含2N HCl(10ml)的冰水中并用CH2CL2提取二次。CH2CL2层用盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并蒸发。残留物用闪式色谱纯化，先用5%CH2CL2/5%EtOAc/90%己烷，然后用5%CH2CL2/10%EtOAc/85%己烷洗脱，得到5.2g(85%)油状的标题化合物。仅有微量较低Rf值的异构体形成。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.93(t，J＝8Hz，3H)，1.01(t，J＝8Hz，3H)，1.5-1.9(m，4H)，2.49(t，J＝8Hz，2H)，4.59(ABq，J＝17Hz，2H)，4.76(q，J＝8Hz，1H)，5.07(s，1H)，5.13(ABq，J＝14Hz，2H)，5.0-5.2(m，2H)，5.6-5.7(m，1H)，5.9(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，7.3-7.4(m，5H).
步骤B2-(S)-羧基甲氧基-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(5b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-)。
将由上述实施例36步骤A中制备的主要的较高Rf值的物质(5.0g，0.10mmol)溶于EtOH(50ml)并加入10%Pd/C(600mg)。该混合物在40p.s.i.条件下氢化3小时，然后用硅藻土过滤，蒸干滤液得到4.0g(97%)油状的适用于下一步的标题化合物。
NMR(CDCl3，δ 自 TMS)0.93(t，J＝8Hz，3H)，0.96(t，J＝8Hz，3H)，1.05(t，J＝8Hz，3H)，1.1-1.5(m，2H)，1.5-1.9(m，6H)，4.59(ABq，J＝17Hz，2H)，4.76(q，J＝8Hz，1H)，5.07(s，1H)，5.9(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
实施例372-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Me，n＝2)。
如实施例9中描述的那样，用草酰氯(0.080ml，0.9mmol)将实施例35步骤B中制备的物质(0.25g，0.6mmol)于CH2CL2(5ml)中的溶液转化为它的酰氯。将粗酰氯溶于CH2CL2(50ml)，并在冰浴冷却条件下加入N，N-二甲基-N′-乙基-乙二胺(0.20ml，1.2mmol)于CH2CL2(5ml)中的溶液。1小时后，将反应物倾入含有K2CO3溶液的冰水中并用CH2CL2提取二次。CH2CL2层用盐水洗涤，合并，用Na2SO4干燥并蒸干。残留物用制备型TLC纯化，用2%Et3N/10%MeOH/88%EtOAc洗脱得到0.25g(90%)油状的标题化合物。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.15 和 2.26(2 s，3H)，2.3-2.6(m，2H)，3.1-3.6(m，4H)，4.72(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-4.95(m，1H)，5.08 和 5.10(2 s，1H)，5.9(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
按照实施例37中所描述的相同的方法，使用适当被取代的二胺，制得化合物(a)-(b)(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-，R9＝Et，R10＝H，R7＝R8＝Et，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，15H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.3-2.6(m，6H)，3.1-3.6(m，4H)，4.73(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-5.0(m，1H)，5.08 和 5.11(2 s，1H)，5.90(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
(b)2-(S)-[2-[[2-(2-甲氧基乙基)甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺(6b;R＝R1＝Et，R5＝R6＝H，M＝Pr，R2和R3＝-OCH2O-，R9＝Et，R10＝H，R7＝CH2CH2OMe，R8＝Me，n＝2)。
NMR(CDCl3;δ 自 TMS)0.9-1.2(m，12H)，1.2-1.5(m，2H)，1.6-2.0(m，6H)，2.32(s，3H)，2.3-2.7(m，4H)，3.1-3.6(m，4H)，3.33 和 3.35(2 s，3H)，3.46(t，J＝6Hz，2H)，4.73(ABq，J＝16Hz，2H)，4.8-4.90(m，1H)，5.09 和 5.11(2 s，1H)，5.91(s，2H)，6.65-6.75(m，3H)，6.97(d，J＝8Hz，1H).
2-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-甲氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
2-(S)-[2-[[2-(二甲氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙氨基)乙基]-乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;
(b)2-(S)-[2-[[(2-甲氧乙基)甲氨基)乙基]乙氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺
权利要求
1.一种制备式Ⅰ化合物及其药用允许的盐的方法，
其中R为C1-6烷基；R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基；M为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基；R2和R3互相独立地为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相连形成亚甲二氧基或呋喃环；R4为
其中R5和R6互相独立地为氢或C1-3烷基；Y为
R7和R8互相独立地为(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或如上所述(d)氨基羰基甲基，(e)一或二取代苄基或一或二取代吡啶基甲基，其中的取代基团为X1和X2，此处X1为(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤素-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基，(7)C1-6烷基羰基，或(8)C1-6烷基羰基氨基；和X2为氢，卤素或C1-6烷基；n为1，2或3；和R9、R10和R11各自独立地选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基；或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5、6或7元环，(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团，或R8和R9相连并与它们相连的氮原子一起形成含两个杂原子的5-7元饱和单环，或R9和R10相连，并与和R9相连的氮原子一起形成含一个杂原子的5-7元饱和单环；包括用式Ⅱ化合物
其中R′4为羟基或氯；与式Ⅲ或Ⅳ的化合物或
进行酰胺化或酯化反应以生成式Ⅰ化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R为C1-6烷基;R1为C1-6烷基或C1-6烷氧基-C1-6烷基;M为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)羟基C1-6烷基，(4)卤素C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，或(6)C1-6烷氧基-C1-6烷基;R2和R3互相独立地为(1)氢，(2)C1-6烷基，(3)卤素，(4)羧基，(5)C1-6烷氧基，(6)苯基，(7)C1-6烷基羰基，(8)二-(C1-6烷基)氨基，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;R4为
其中Y为(a)
R7和R8互相独立地是(a)氢，(b)C1-6烷基，(c)C1-6烷氧基C1-3烷基，或如上述(d)氨基羰基甲基，(e)一或二取代苄基或一或二取代吡啶基甲基，其中的取代基为X1和X2，此处X1为(1)氢，(2)卤素，(3)C1-6烷基，(4)卤素-C1-6烷基，(5)C2-6链烯基，(6)羟基-C1-6烷基(7)C1-6烷基羰基，或(8)C1-6烷基羰基氨基;和X2为氢，卤素或C1-6烷基;n为1，2或3;和R9、R10和R11互相独立地选自氢、C1-4烷基和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成选自如下的一或二取代5、6、或7元环，(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连并与它们相连的氮原子一起形成含两个杂原子的饱和5-7元单环;或R9和R10相连并与和R9相连的氮原子形成含一个杂原子的饱和5-7元单环。
3.根据权利要求2的方法，其中R是C1-3烷基;R1是C1-3烷基;M是(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基，R2是(a)氢，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3是氢，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;R5为氢或C1-3烷基;R6为氢;Y为
R7和R8互相独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，如上(d)氨基羰基甲基，(e)取代的苄基，其中的取代基为X1和X2其中X1为氢和X2为(1)氢，(2)卤素，(3)C1-3烷基;n为1，2，或3，和R9、R10和R11互相独立地选自氢，C1-4烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基;或R7和R8相连形成选自如下的取代的环(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)吗啉基;或R8和R9相连并和与它们相连的氮原子形成含两个杂原子的饱和5-7元单环;或R9和R10相连并和与R9相连的氮原子形成含一个杂原子的饱和5-7元单环。
4.根据权利要求3的方法，其中R为甲基或乙基;R1为甲基或乙基;M为(a)C1-4烷基，或(b)C2-6链烯基;R2为(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和R3为氢，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;Y为
R7、R8、R9和R10互相独立地选自(a)C1-3烷基，(b)C1-3烷氧基C1-3烷基，(c)氢，(d)氨基羰基甲基，或R7和R8相连形成选自如下的取代环(a)哌啶基，(b)哌嗪基，和(c)吗啉基。
5.根据权利要求2的方法，其中R5和R6均为氢。
6.根据权利要求5的方法，其中R为C1-3烷基;R1为C1-3烷基;M为(a)C1-6烷基，或(b)C2-6链烯基;R2为(a)氢，(b)C1-6烷基，或C1-6烷氧基，和R3为氢，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;Y为
R7和R8互相独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，如上(d)氨基羰基甲基，(e)取代的苄基，或吡啶基甲基，其中的取代基为X1和X2，此处X1为氢和X2为(1)氢(2)卤素或(3)C1-3烷基;n为1，2，或3，和R9、R10和R11互相独立地选自氢、C1-4烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成一或二取代的选自如下的5-7元环(1)哌啶基，(2)哌嗪基，(3)吗啉基，(4)pyrroylidinyl，(5)吡咯基，和(6)咪唑基，其中的取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连并与和它们相连的氮原子一起形成含两个杂原子的饱和5-7元单环;或R9和R10相连并与和R9相连的氮原子一起形成含一个杂原子的5-7元饱和单环。
7.根据权利要求6的方法，其中R为甲基或乙基;R1为甲基或乙基;M为(a)C1-4烷基，或(b)C2-3链烯基;R2为(a)氢，(b)C1-3烷基，或C1-3烷氧基，和R3为氢，或R2和R3相连形成3，4-亚甲二氧基或呋喃环;Y为
R7和R8互相独立地选自(a)氢，(b)C1-3烷基，(c)C1-3烷氧基C1-3烷基，(d)氨基羰基甲基，n为1，2，或3;和R9、R10和R11互相独立地选自氢、C1-4烷基，和C1-3烷氧基C1-3烷基;或其中R7和R8相连形成选自如下的一或二取代的5、6、或7元环(1)哌啶基，(2)吗啉基，和(3)咪唑基，其中取代基均选自由氢和C1-3烷基组成的基团;或R8和R9相连和与它们相连的氮原子一起形成的含两个杂原子的5-7元饱和单环;或R9和R10相连并与和R9相连的氮原子一起形成的含一个杂原子的5-7元饱和单环。
8.根据权利要求1制备化合物的方法，其中式Ⅰ化合物选自由如下化合物组成的化合物组(a)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(b)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(c)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(d)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)甲基氨基)乙基]氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(e)2-(S)-[2-[[2-二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(f)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(g)2-(S)-[2-[[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(h)2-(S)-[2-[[3-(二甲基氨基)丙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(i)2-(S)-[2-[[2-(二-(2-甲氧基乙基)氨基]乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(j)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基]乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(k)2-(S)-[2-[[2-((2-乙氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(l)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(m)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(n)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基)乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(o)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(p)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(q)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(r)2-(S)-[2-[[2-((2-乙氧基乙基)-异丙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(s)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(t)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(u)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-乙基氨基)乙基]异丙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(v)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(w)2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(x)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(y)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(z)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(aa)2-(S)-[2-[[2-(吗啉-1-)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ab)2-(S)-[2-[[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ac)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ad)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-(1-(S)-甲基)乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ae)2-(S)-[4-乙基氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(af)2-(S)-[4-二乙基氨基-2-氧代-丁氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ag)2-(S)-[2-[[2-(乙基甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ah)2-(S)-[2-[[2-甲基氨基乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ai)2-(S)-[2-[[2-乙基氨基-乙基]-甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(aj)2-(S)-[2-[[2-氨基乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ak)2-(S)-[2-[[2-乙基氨基乙基]-氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(al)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(am)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(an)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ao)2-(S)-[2-[[2-(异丙基甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(ap)2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代-1，1-二甲基-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
9.根据权利要求1的制备化合物的方法，其中式Ⅰ化合物选自由2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酸胺或其L-苹果酸盐;和2-(S)-[2-[[2-((2-甲氧基乙基)-甲基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酸胺。
10.根据权利要求1制备化合物的方法，其中式Ⅰ化合物为(a)2-(S)-[2-[[2-((氨基羰基甲基)乙基氨基)乙基]乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(b)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(c)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(4-甲基苯基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(d)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]-甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(e)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-甲基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(苯并呋喃-5-基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(f)2-(S)-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代-乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(g)2-(S)-[2-[[2-(二乙基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺;(h)2-(S)-[2-[[2-(2-甲氧基乙基)甲基氨基)乙基]-乙基氨基]-2-氧代乙氧基]-3，3-二乙基-N-[1-(R)-(3，4-亚甲二氧基)丁基]-4-氧代-1-氮杂环丁烷羧酰胺。
全文摘要
通式(I)的新的取代的氮杂环丁酮已被发现是弹性蛋白酶的有效抑制剂，并可用做所述的抗炎及抗变性剂。
文档编号C07D205/08GK1068815SQ92108889
公开日1993年2月10日 申请日期1992年6月24日 优先权日1991年6月25日
发明者P·E·芬克, A·L·基辛格, M·马科斯, S·K·沙, J·B·多尔蒂, W·K·哈格曼, P·戴维斯, J·L·休姆斯, E·S·吕德克, R·芒福德 申请人:麦克公司
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