吖啶衍生物的制作方法

专利名称：吖啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吖啶衍生物、其制备方法，含这些衍生物的组合物及其医学上的用途。本发明尤其涉及到能够使抗多种药物的癌细胞对化疗药物致敏的化合物和组合物。
在许多患者身上，癌的化学疗法的效果起初很差，或在初期治疗之后，由于对抗癌药产生抵抗性，称之为抗药性，化疗的效果降低。抗药性是一种过程，其中恶性细胞在用单一的抗肿瘤药物治疗之后，产生对结构上不同的化疗制剂的抵抗性。这种所产生的抗药性，在治疗癌中可以是一种主要的临床障碍。有些肿瘤内在具有抗药性，因此对化疗没有反应。
业已显示，这类抗药性通过钙管道阻滞剂如尼卡地平和异博定，通过抗心律失常剂如乙胺碘呋酮和奎尼丁以及通过天然产品如千金藤素加以逆转。然而这些化合物产生使抗药细胞致敏的活性只有在剂量很高时才有，大大高于它们内在的毒性水平，这就严重地限制这些化合物在癌症化疗领域中的临床应用。
现已发现一组新化合物可以使具有抗药性的癌细胞对化疗制剂产生致敏作用，而且这些新化合物在剂量水平上无毒性。
因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物和包括生理上可接受盐和其溶剂化物。
其中R0代表氢或卤原子，或C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代，氨基或硝基;
P代表1;或当R0代表C1-4烷氧基时，P也可代表2或3;
R1代表氢或卤原子，或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代;
R2代表氢原子或C1-4烷基;
A代表氧或硫原子、键或(CH2)1NR9(这里1代表0或1，R9代表氢原子或甲基);
B代表用羟基任意取代的C1-4亚烷基链;当A代表氧或硫原子或(CH2)1NR9时，除羟基和A部分不能连在同一个碳原子上外，或当A代表键时，B可以代表C2-4亚链烯基链(alkenylene);
R3代表氢原子或C1-4烷基;
m代表1或2;
R4代表氢原子或卤原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代;
R5代表氢原子或C1-4烷氧基;
R6代表氢原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基;
R7代表氢原子或R3和R7在一起形成-(CH2)n-，此时n代表1或2R8代表氢原子或C1-4烷氧基;
如下基团
连在与甲酰胺取代基有关的苯环的3位或4位置，条件是当该基团连在苯环3位置，然而R6必须连在苯环6位置上;
作为这里所用的基团，烷基(或者是这种烷基或者是烷氧基部分或烷基硫代的部分)可以是直链或支链烷基，如甲基、乙基、或丙-2-基。
卤原子取代基是氟、氯、溴或碘原子。
基团R0当其不是氢原子时，可以位于吖啶酮分子的5、6、7或8位上，而且基团R1，当其不是氢原子时，可以位于吖啶酮分子的1、2或3位。
-A-B-CH2-链的例子包括-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-CH2NMe(CH2)2-，-CH＝CHCH2-，-CH2CH＝CHCH2-，-CH(OH)CH2-，-O(CH2)2-，-O(CH2)3-，-OCH2CH(OH)CH2-，-NH(CH2)2-，-S(CH2)2-，和-S(CH2)3-。
一组优选的式(Ⅰ)化合物是其中R0代表氢或氟原子，或C1-4烷氧基(如甲氧基)，C1-4烷基(如甲基)或C1-4烷基硫代(如甲基硫代)，和R1是氢原子。当R0代表除氢原子外的取代基时，R0优选位置在吖啶酮分子的5位上。
另一组优选的式(Ⅰ)化合物是其中R2代表氢原子。
当R3代表氢原子或C1-4烷基，优选R3代表C1-4烷基(如甲基)。
再一组优选的式(Ⅰ)化合物是其中R4代表氢原子或C1-4烷氧基(如甲氧基)，R5代表氢原子或C1-4烷氧基(如甲氧基)和R8代表氢原子或C1-4烷氧基(如甲氧基)，条件是至少R4、R5中之一和R8代表C1-4烷氧基(如甲氧基)。特别优选的式(Ⅰ)化合物组是其中R4和R5各代表C1-4烷氧基(如甲氧基)和R8代表氢原子。
式(Ⅰ)化合物再一步优选是其中R6代表氢原子或甲基、乙基、甲氧基或乙氧基。
优选的式(Ⅰ)化合物是其中m代表1，并且R3和R7在一起形成-(CH2)2-基因;及其生理是可接受的盐和溶剂化物。
特别的式(Ⅰ)化合物组是式(Ⅰa)及其生理上可接受的盐和溶剂化物
其中R0代表氢原子或卤原子，或C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代或硝基;
R1代表氢原子或卤原子，或C1-4烷基，C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代;
R2代表氢原子或C1-4烷基;
A代表氧原子或硫原子或键;
B代表未取代的C1-4亚烷基链;
R4和R5各自代表C1-4烷氧基。
式(Ⅰ)化合物特别地优选组是式(Ⅰa)化合物，其中R0代表氢或氟原子或C1-4烷氧基(如甲氧基)或C1-4烷基(如甲基)，R1和R2各自代表氢原子，R4和R5各自代表C1-4烷氧基(如甲氧基)。其中R0位于吖啶酮分子5位上的化合物是特别优选的。
本发明包括前面所提特别的和优选的化合物的所有结合产物是可以理解的。
根据本发明特别优选的化合物是9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明其它的优选化合物是9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;5-氟-9，10-二氢-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;
9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺;
9，10-二氢-5-甲-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;
9，10-二氢-5-甲氧基-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
9，10-二氢-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-5-甲基-9-氧代-7-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明进一步优选的化合物是N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲基氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明又进一步优选的化合物是N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明其它优选化合物是N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[5-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]戊基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氨基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-5-氟-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基硫代-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
根据本发明又进一步优选的化合物是N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-2-(甲基硫代)-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
N-[4-[[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;
及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
式(Ⅰ)化合物中适合的生理上可接受的盐包括用有机酸或无机酸形成的酸性加成盐，如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、烷基或芳基磺酸盐(如甲基磺酸盐或对-甲苯磺酸盐)，磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。溶剂化物可以是水合物。
其它非生理上可接受的盐在制备式(Ⅰ)化合物中也是有用的，这些盐构成本发明的又一部分。
式(Ⅰ)化合物使抗药细胞具有致敏的能力，已在试管内对抗药的中国仑鼠卵巢细胞系(Bech-Hansen等在J.Cell.Physiol.，1976，88，23-32中述及)以及对抗药的人的乳房癌系(Batist等人在J.Biol.Chem.1986，261，1544-1549)用Carmichael等人CancerResearch，1987，47，936所描述类似的测定法加以说明。
式(Ⅰ)化合物使抗药细胞致敏的能力在体内对肿瘤系P388R(Johnson等人CancerTreat，Rep.，1978，621535-1547所描述)也已经加以说明。所用的方法与Boesch等人，CancerReseach，1991，51，4226-4233所述的方法相类似。然而在我们的研究中所用化合物可以单一剂量口服，静脉或腹膜内给药。
因此本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗，尤其是用于治疗患癌症的包括人在内的哺乳动物，可以;
(a)提高或增加抗肿瘤药的效应;或(b)增加或恢复肿瘤对抗肿瘤药的敏感性;或(c)逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗性，不论这种抵抗性是后天的、或诱发的、或先天的。
本发明还提供了一种治疗患癌的哺乳动物，包括人的方法，这种方法包括对所述的哺乳动物施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物，可以(a)提高或增加抗肿瘤药的效应;或(b)增加或恢复肿瘤对抗肿瘤药的敏感性;或(c)逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗性，不论这种抵抗性是后天的、诱发的、或先天的。
另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物的用途，用于制备治疗患癌的包括人在内的哺乳动物的药物，可以(a)提高或增加抗肿瘤药的敏感应;或(b)增加或恢复肿瘤对抗肿瘤药的敏感性;或(c)逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗性，不论这种抵抗性是后天的、诱发的或先天的。
最好按照本发明将化合物与抗肿瘤药配合给药。因此在另一方面，本发明提供了一种产品，其中含式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物和抗肿瘤药，这种药用作结合制备可同时或分开或随后使用于治疗癌，更能达到(a)提高或增加所述抗肿瘤药的效应;或(b)增加或恢复肿瘤对抗肿瘤药的敏感性;或(c)逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗性，不论这种抵抗性是后天的、诱发的或先天的，之目的。
与本发明化合物联合使用的适当的抗肿瘤药的实例包括Vinca生物硷(如长春新硷、长春花硷和Vinorelbine)，蒽环类抗菌素(如柔毛霉素、阿霉素和aclarubicin)紫杉醇和其衍生物(如taxotere)、鬼臼毒素(如鬼臼乙叉苷和vp16)，丝蒽酮，放线菌素、秋水仙硷(素)、短杆菌肽D，胺苯吖啶或任何与以称之为显型MDR为特征的上述药物有交互抵抗性的药物。
最好是如果两种药物不是同时施用，推迟施用的第二种活性成分，应该是不致丧失结合施用的有益效应。
因此在另一方面，本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物，在两种药物互相存在下，在人体内或非人类动物体内用于治疗癌症，更能达到(a)提高或增加所述抗肿瘤药的效应;或(b)增加或恢复肿瘤对抗肿瘤药的敏感性;或(c)逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗性，不论这种抵抗性是后天的、诱发的或先天的，之目的。
有些肿瘤常常是内在具有抗药性，典型地有结肠癌、肾细胞癌、肝细胞瘤和肾上腺皮质癌。
其它类型的肿瘤，常常起初是敏感的，但可以变成抗多种药物，典型地有白血病、淋巴(组织)瘤、骨髓瘤、小儿科的肿瘤(如神经细胞瘤)、肉瘤、和乳腺癌、卵巢癌和肺癌。
因此本发明的化合物在治疗包括人在内的哺乳动物，对上述其中一种癌进行化疗时特别有用。
在使用式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或溶剂化物和抗肿瘤药时，最好使用活性成分以分开制剂形式的药物，虽然也可用单一的(混合的)复合制剂，这将在下面说明。然而，在后一种制剂中，当然要求两种活性成分必须稳定，在使用的特别制剂中，彼此必须相容。
适合的抗肿瘤药物的药物制剂、适当的剂量和剂量率，一般是与单独施用抗肿瘤药治疗肿瘤时人们所用的那些情况相当。
式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物的适合的药物制剂、适当的剂量和剂量率将在下面谈到。
因此在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂一起使用。
另一方面，本发明提供了一种药物上的组合物，其中包括有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或其溶剂化物，用于治疗患癌的哺乳动物，以达到(a)提高或增加抗肿瘤药的效应;或(b)增加或恢复肿瘤对抗肿瘤药的敏感性;或
(c)逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗性，不论这种抵抗性是后天的、诱发的或先天的，之目的按照本发明化合物可以配制成口的、颊的、肠胃外的或直肠的给药。其中，最好是口服或肠胃外给药。
作口服用，药物组合物可以采用如片剂或胶囊形式，用常规方法配制，并使用药物上可接受的赋形剂如粘接剂(如予胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(如乳糖，微晶纤维素或磷酸氢钙);润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅);崩解剂(如十二烷基硫酸钠或羟基乙酸淀粉钠)。片剂可用已知技术的方法涂层。口服的液体制剂可采取如溶液、糖浆或悬浮体的形式，它们也可以干燥产品的形式出现，在使用前用水或其它合适的载体配制。这些液体制剂可用常规方法制成，加以药物上可接受的活性剂如悬浮剂(如山梨糖醇浆、纤维素衍生物或氢化过的食用脂);乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶);非水相赋形剂(如杏仁油、油脂、乙醇或分离过的植物油);和防腐剂(如对一羟基苯甲酸甲酯或对一羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。这些制剂也可以包含适宜的缓冲盐、香料、着色剂和甜味剂。
口服给药的制剂可以适当配制，以产生对活性化合物的控制性释放。
作颊给药的组合物，可采用常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
本发明化合物可以配制作非肠胃给药，通过批量注射或连续输注(bolusinjectionorcontinuousinfusion)。注射制剂可以单位剂量形式如在安瓿内或在多剂量的容器内，并有添加的防腐剂。这些组合物可以采取多种形式如悬浮剂、溶液或以油、水相的或醇为赋形剂的乳化剂，也可含这些制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂等。或者活性成分也可以粉状形式，在使用前与适当的赋形剂如无菌的无热原的水配合使用。
本发明化合物可以配制成直肠用的组合物如栓剂或保留灌肠，譬如含有常规的栓基基质如可可脂或其它的甘油酯。
本发明化合物给药到人体(大约70公斤体重)每天的建议用量约10mg到1000mg，最好大约25mg到500mg。最好有必要根据病人的年令和状况和给药的途径对用量有规律地选择。例如对人1mg/公斤的每天用量通过灌注给药是适宜的。每天的剂量可以单个剂量或以适当的时间间隔，分成二个或多个小剂量单位给药。
通式(Ⅰ)的化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物可以通过下面提到的通用方法进行制备。在下面的描述中，R0到R8，m，p，A和B与式(Ⅰ)化合物所给定义相同，除非另有具体说明。
因此，根据第一个通用方法(A)，式(Ⅰ)化合物可以用式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应制得
在肽合成中所用标准偶合试剂如二环己基碳二亚胺(任意存在于1-羟基苯并三唑中)、二苯基磷酰基叠氮化物或N，N′-碳酰二咪唑可以进行该反应。在温度如-10到+100℃，最好是在大约室温，在惰性溶剂中如醚(如四氢呋喃)卤代烃(如二氯甲烷)、酰胺(如二甲基甲酰胺)或酮(如丙酮)很方便进行该反应。
根据另一个通用方法(B)，式(Ⅰ)化合物可以通过式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物或其盐进行反应
其中Q代表卤原子(如溴)，
在升高温度(即50到120℃)，在有或无溶剂存在，在酸性受体如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)存在下该反应可以进行。合适的溶剂包括酮(如丙酮、甲乙酮或甲异丙酮)和醇(如乙醇或异丙醇)。
其中A代表氧原子或键的式(Ⅲ)化合物，可以在惰性溶剂如醚(如四氢呋喃)在升高温度下通过式(Ⅵ)化合物(其中A是氧原子或键)与合适的还原剂如氢化铝锂还原反应制得。
把式(Ⅶ)化合物进行催化加氢还原，如在稀有金属催化剂(如钯)存在下用氢，可以制备式(Ⅵ)化合物
催化剂可以载于如活性碳上。在20°到100℃(如20°到50℃)温度范围和常压下，在溶剂如醇(如乙醇)中很容易进行氢化反应。另外升高温度(如回流)用铁和浓盐酸可以进行还原反应。这个选择还原方法保留双键存在于式(Ⅶ)中不变。
任意地碱如有机碱(如三乙胺或N，N′-二异丙基乙胺)或无机碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)或碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠)存在下，把式(Ⅷ)化合物或其活性衍生物与前面所定义式(Ⅴ)化合物或其盐反应制备式(Ⅶ)化合物。
当游离酸(Ⅷ)与胺(Ⅴ)反应时，方法(A)中式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应所描述的偶合试剂和条件可以用于本反应。
当使用式(Ⅷ)化合物的活性衍生物时，这也可以用如酰基卤(如酰基氯)通过游离酸(Ⅷ)与卤化剂(如亚硫酰二氯)反应制得。在溶剂如丙酮中，在碱如碳酸氢钠存在下，式(Ⅷ)化合物的活性衍生物可以与式(Ⅴ)化合物反应。
其中A代表键的式(Ⅷ)化合物，可以通过式(Ⅸ)化合物与硝酸进行硝化作用制得
其中A代表键和B代表-CH＝CH-基团的式(Ⅷ)化合物，可以通过式(Ⅹ)化合物水解容易地制得
其中R10代表C1-4烷基。用常规方法，如用氢氧化钠的乙醇水溶液进行水解反应。
式(Ⅹ)化合物可以通过式(Ⅺ)与式(Ⅻ)在惰性溶剂如烃(如甲苯)中的升高温度进行反应制得。
其中R11代表氢原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或羟基，
这里R10定义如上。
为了制备式(Ⅹ)化合物，式(Ⅹ)中R6代表从式(Ⅺ)化合物中来的C1-4烷氧基，式(Ⅺ)中R11代表羟基，上面反应接着用如烷基卤使羟基烷基化制得。
其中A代表氧原子的式(Ⅷ)化合物，可以通过式(ⅩⅢ)化合物的水解制备
其中R10定义如上。用常规方法如用氢氧化钠的乙醇水溶液进行水解反应。
在碱金属碳酸盐(如碳酸钾)存在下，在溶剂如丙酮中，通过式(ⅩⅠⅤ)化合物与硝基苯酚衍生物反应制备式(ⅩⅢ)化合物
其中L代表卤原子(如溴)其中A代表氧原子或硫原子或键的式(Ⅲ)化合物，也可以用上面式(Ⅶ)化合物还原所述条件。通过式(ⅩⅤ)化合物的还原制备
(其中A是氧或硫原子或键)。
在上面方法(B)所述的条件下，把式(ⅩⅤⅠ)化合物与如上定义的式(Ⅴ)化合物反应制备式(ⅩⅤ)化合物
(其中Q代表卤原子(如溴原子)，A是氧或硫原子或键)。
在合适的碱如碱金属碳酸盐(如碳酸钾)存在下，把式(ⅩⅤⅡ)化合物与二卤化烷烃Q-B-CH2-Q反应，制备其中A代表氧或硫原子的式(ⅩⅤⅠ)化合物
其中A代表氧原子或硫原子。
其中A代表键的式(ⅩⅤⅠ)化合物，可以通过式(ⅩⅤⅢ)化合物与卤化剂如三溴化磷反应制得
式(ⅩⅧ)化合物，可以通过(ⅩⅠⅩ)化合物与合适的还原剂如乙硼烷还原制得
式(ⅩⅨ)化合物制备可以通过式(ⅩⅩ)化合物经受一个或一个以上的连续Arndt-Eistert合成(即用重氮甲烷反应，接着用如氧化银和水处理)
其中Q代表卤原子(如氯原子)。
最好通过本技术领域熟悉的技术用合适的膦内鎓盐(如Ph3P＝CH(CH2)3OH)使式(ⅩⅩⅠ)化合物经受Wittig反应，接着用合适的还原剂如乙硼烷还原双键，然后用合适的氧化剂如氧化铬(ⅤⅠ)将伯醇氧化成羧酸来制得其中B代表未取代C2-4亚烷基链的式(ⅩⅠⅩ)化合物。
在惰性溶剂如醚(如四氢呋喃)中升温条件下，其中A代表(CH2)1NR9基团的式(Ⅲ)化合物制备，是用合适的还原剂如氢化铝锂还原式(ⅩⅩⅡ)化合物
(其中B1是键或被羟基任意取代的C1-3亚烷基链)式(ⅩⅩⅡ)化合物制备，是将式(ⅩⅩⅢ)化合物，用如上面制备式(Ⅵ)化合物所述的方法，通过催化加氢还原而得。
在上面方法(B)中所述的条件下，把式(ⅩⅩⅣ)化合物与如上定义的式(Ⅴ)化合物反应制得式(ⅩⅩⅢ)化合物 。
在上面方法(A)中所述的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应的条件下，把如上定义的式(Ⅱ)化合物与式(ⅩⅩⅤ)化合物反应，制得式(Ⅳ)化合物
其中Q代表卤原子(如溴)。
其中R3代表C1-4烷基的式(Ⅴ)化合物的制备，是把式(ⅩⅩⅤⅠ)化合物与苯甲醛反应，接着与C1-4烷基卤反应而得。将所得季盐的水解，接着用稀氢氧化钠溶液处理，得到其中R3代表C1-4烷基的式(Ⅴ)化合物
可以理解上述一般方法可以用于提供其中B含羟基取代基的式(Ⅰ)化合物。然而，在整个过程的某个适当步骤中，还原其中B含氧代的中间体，以得到其中B含羟基取代基的所欲中间体的方法可能是最好的。
式(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅵ)，(Ⅶ)，(Ⅷ)，(Ⅹ)，(ⅩⅢ)，(ⅩⅤ)，(ⅩⅤⅠ)，(ⅩⅤⅢ)，(ⅩⅠⅩ)，(ⅩⅩⅡ)和(ⅩⅩⅢ)的中间体是新的化合物，代表本发明另一方面发明。
式(Ⅱ)化合物或是已知化合物，或用如G.W.Rewcastle和W.A.DennyinSynth.Commun.，1985，217-222所述的常规方法进行制备。
式(Ⅴ)，(Ⅸ)，(ⅩⅠ)，(ⅩⅡ)，(ⅩⅠⅤ)，(ⅩⅤⅡ)，(ⅩⅩ)，(ⅩⅩⅠ)，(ⅩⅩⅠⅤ)和(ⅩⅩⅤⅠ)或是已知化合物，或用常规方法制备。
式(ⅩⅩⅤ)化合物或是已知化合物，或用常规方法制备。因此，譬如其中A代表氧原子的式(ⅩⅩⅤ)化合物可以通过4-乙酰氨基苯酚衍生物与二卤代烷烃Q-BCH2-Q反应，接着用如稀盐酸水解制备。
这里，为了分离以盐形式存在的本发明化合物，如生理上可接受的盐，可以通过下面方法进行在合适溶剂如醇(如乙醇或甲醇)、醇水溶液(如乙醇水溶液)、卤代烃(如二氯甲烷)、酯(如乙酸乙酯)或醚(如四氢呋喃)或二种或二种以上这种溶剂的混合物中，将游离碱形式的式(Ⅰ)化合物与合适的，优选与等当量的酸进行反应。
用常规方法，生理上可接受的盐的制备，可以通过式(Ⅰ)化合物的其它盐，包括其它生理上可接受的盐进行的。
可以理解到，在上面多步骤方法中，对于所述在最终产物中引入所需基团的各种方法，可以不同于所述的那些顺序进行。当然多步骤方法中的反应顺序应该加以选择，以致所用反应条件不影响最终产物所述的分子中的基团。
本发明进一步通过下面中间体和实施例加以说明，并不以任何方式限制本发明。所有温度是℃。如果没有说明，1H NMR谱是在CDCl3稀溶液中得到的。这里说明过的溶剂是在硫酸钠上干燥。柱色谱所用硅胶是Merek 60，230-400目型号。下面所用缩写字THF四氢呋喃;DMF-二甲基甲酰胺。
中间体1(a)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]异喹啉100°，16小时加热1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(10g)，1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉氢氯化物(8.8g)和碳酸钾(10.6g)的DMF(100ml)的混合物。然后过滤混合物，蒸发滤液。将残留物溶于水，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，干燥、蒸发得油状物，在醚中结晶得标题化合物(11.3g)，m.p100°。
用类似中间体1(a)方法制备下列化合物(b)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[3-[(4-硝基苯基)硫代]丙基]异喹啉。
油状物标题化合物(5.3g)(接着油状物结晶)是用1-[(3-溴丙基)硫代]-4-硝基苯(7.0g)和1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉氢氯化物(5.8g)制得。NMR包括d4.05(6H，s，2×OCH3)。
(c)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]-异喹啉。
固体标题化合物(16g)是用1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(10g)和1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉(10.9g)制得.M.P.118°。
NMR包括d3.9(6H，s，2×OCH3)。
(d)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[4-(4-硝基苯基)丁基]-异喹啉。
用1-(4-溴丁基)-4-硝基苯(12.5g)和1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉氢氯化物(11.1g)反应，得油状标题化合物(12.6g)。用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)作洗脱剂，用柱色谱纯化该产物。
NMR包括d3.85(6H，s，2×OCH3)。
中间体2(a)4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉)丙氧基]苯胺。
在室温和大气压下，在10%钯碳(1.6g)存在下，把中间体1(a)(16g)的乙醇(200ml)溶液氢化。氢吸收完成后，过滤催化剂，浓缩溶液得油状标题化合物(14.7g)，在己烷中结晶，m.p100°。
(b)4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯胺在室温搅拌下把中间体1(b)(5.3g)溶于甲醇和浓盐酸(5ml)的混合物中将铁粉(3.8g)分批加入，该混合物加热回流1.5小时。然后冷却混合物，倒入冰中，用氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗、干燥，蒸发得油状标题化合物(4.35g)。
IR频率NH23350cm-1
(c)4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]-苯胺根据中间体2(b)的方法，还原中间体1(c)(14g)得固体标题化合物(12g)，m.p.120°。
(d)4-[4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丁基]-苯胺根据中间体2(a)的方法，还原中间体1(d)(8.5g)。用洗脱剂二氯甲烷∶甲醇(99∶1)通过柱色谱纯化产物，油状物固化得标题化合物(4.3g)。
IR频率NH23350cm-1。
中间体3(a)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[(4-硝基苯氧基)乙酰基]异喹啉将(4-硝基苯氧基)乙酸(50g)和亚硫酰氯(150ml)的混合物加热回流3小时。浓缩溶液，与苯共蒸发，得固体4-硝基苯氧基乙酰氯，在0℃，把这个固体(9.4g)的丙酮(100ml)溶液，滴加到搅拌着的1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉氢氯化物(10g)和碳酸氢钠(9g)的丙酮(100ml)的混合物中，室温继续搅拌16小时。然后过滤混合物，浓缩滤液。残留物用水处理，用二氯甲烷萃取。有机层用水洗、干燥、浓缩，得油状标题化合物(6.6g)。
IR频率CO1650cm-1。
用类似中间体3(a)方法，制备如下化合物。
(b)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[3-到搅拌着的氢化铝锂(1.8g)的THF(20ml)的悬浮溶液中，将该混合物加热回流3小时。把水小心地加到冷的混合物中，然后过滤，用THF洗涤，蒸发，用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，蒸发，得油状标题化合物(1.5g)。
IR频率NH23350cm-1。
用类似中间体5(a)的方法制备如下化合物(b)4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯胺通过中间体4(b)(11g)的还原，可以得固体标题化合物(8.6g)，m.p.138°。
中间体6(a)1-(3-溴丙氧基)-3-甲氧基-4-硝基苯室温搅拌中间体18(2.4g)、1，3-二溴丙烷(7.5ml)和碳酸钾(2.2g)的DMF(30ml)混合物24小时。过滤混合物，滤液蒸发至干。残留物用水处理，用二氯甲烷萃取。有机层用5%氢氧化钠溶液和盐水洗、干燥、真空浓缩，得油状标题化合物(3.5g)。
NMR包括d2.3(2H，m，CH2)，3.6(2H，t，CH2Br)，3.8(3H，s，OCH3)，4.1(2H，t，CH2O)。
用类似于中间体6(a)的方法制备下列化合物。
(b)1-(3-溴代丙氧基)-3-甲基-4-硝基苯用3-甲基-4-硝基苯酚(25g)和1，3-溴丙烷(83ml)，得油状标题化合物(33g)。
NMR包括d2.3(2H，m，CH2)，2.5(3H，s，CH3)，3.6(2H，t，CH2Br)，4.1(2H，t，OCH2)。
(c)1-(3-溴丙氧基)-3-乙基-4-硝基苯用3-乙基-4-硝基苯酚和1，3-二溴丙烷，制得标题化合物。NMR包括d1.23(t，3H，CH3-CH2-)，2.2(m，2H，CH2-CH2-CH2-)，2.8(q，2H，CH2-CH3)，3.5(t，2H，CH2Br);4.1(t，2H，O-CH2-)，6.6(m，2H，Ar)，7.8(d，2H，Ar)。
中间体7(a)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基]异喹啉在60℃把中间体6(a)(0.7g)，1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉(0.4g)和碳酸钾(0.36g)的DMF(25ml)的混合物加热16小时。过滤混合物，蒸发滤液。残留物用水处理，二氯甲烷萃取。有机层干燥，浓缩，用洗脱二氯甲烷∶甲醇(99∶1)通过柱色谱纯化所得残留物，得到油状标题化合物(0.64g)。
NMR包括d3.8(9H，2s，3×OCH3)。
用类似于中间体7(a)的方法，制备如下化合物(b)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)丙基]异喹啉。
用中间体6(b)(5.7g)和1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉(4.0g)，制得油状标题化合物(5.3g)NMR包括d2.5(3H，s，CH3)3.8(6H，s，2×OCH3)。
中间体8(a)2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯胺室温和大气压下在10%钯碳(60mg)存在下，把中间体7(a)(0.64g)的乙醇(25ml)溶液氢化。氢气吸收完全后，过滤掉催化剂，真空浓缩溶液，得固体标题化合物(0.4g)。
NMR包括d3.8(9H，s，3×OCH3)，3.0(2H.bs.NH2)。
用类似中间体8(a)的方法，制备下列化合物(b)2-甲基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯胺从中间体7(b)(5.3g)，得油状(随后结晶)标题化合物(4.8g)。
NMR包括d2.1(3H，s，CH3)，3.8(6H，s，2×OCH3)。
中间体9(a)3-甲基-4-硝基苯乙酸0℃把3-甲基-4-硝基苯甲酰氯(10g)的乙醚(100ml)溶液，滴加到重氮甲烷(从30gN-甲基-N-亚硝基-对-甲苯磺酰胺制得)的溶液中。在室温把反应混合物搅拌3小时，然后真空浓缩，得固体重氮酮。将这个重氮酮的二噁烷(100ml)溶液，滴加到氧化银的水溶液中(从硝酸银(20g)稀氢氧化钠(100ml)反应制得)。75-80°搅拌混合物3.5小时，过滤，用水稀释滤液，用硝酸溶液酸化，用热的二异丙醚萃取，用盐水处理，真空浓缩，得固体标题化合物(6g)m.p.95°。
用同样方法，制备如下化合物(b)3-甲氧基-4-硝基苯乙酸m.p.130-131°从3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯制。
中间体103-(3-羟基-4-硝基苯基)-2-丙烯酸乙酯把乙酯基亚甲基三苯基正膦(8.96g)加到3-羟基-4-硝基苯甲醛(5g)的甲苯(50ml)溶液中。将该混合物加热回流2小时。然后浓缩混合物，用洗脱剂环己烷∶乙酸乙酯(6∶4)通过柱色谱纯化残留物，得固体标题化合物(6.2g)，m.p.95°。
中间体113-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-丙烯酸乙酯。
把碳酸钾(4.4g)和甲基碘(4ml)加到中间体10(5.88g)的DMF(50ml)的溶液中。室温搅拌混合物2小时，真空浓缩。残留物用水处理，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液，浓缩，得固体标题化合物(6.2g)，m.p.130°。
中间体123-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-2-丙烯酸把1N氢氧化钠(50ml)溶液加到中间体11(6.2g)的乙醇(50ml)的悬浮液中。将该混合物加热回流1小时，倒入碎冰中。加入1N盐酸(60ml)溶液，滤出沉淀。得固体标题化合物(4g)。
NMR(DMSO-d6)包括d3.95(3H，s，OCH3)。
中间体133-(3-乙氧基-4-硝基苯基)-2-丙烯酸。
用类似于中间体11和12所述反应，从中间体10(4.0g)乙基碘(4ml)和碳酸钾(2.6g)，接着将酯官能团皂化，得固体标题化合物(3.1g)，m.p.272°。
中间体14(a)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]异喹啉。
室温把中间体12(4.9g)和1-羟基苯并三唑(2.95g)的DMF(100ml)的混合物搅拌10分钟。加入1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉(5g)，按着加二环己基碳化二亚胺(4.52g)，室温搅拌混合物16小时，然后过滤，真空浓缩滤液。用稀盐酸然后用稀氢氧化钠处理，用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取液，真空浓缩，洗脱剂先用乙酸乙酯∶环己烷(4∶6)，然后用乙酸乙酯通过柱色谱纯化残留物得标题化合物，用乙酸乙酯/乙醚结晶，得晶体(6.5g)。
NMR包括d3.85(6H，s，2×OCH3)，3.95(3H，s，OCH3)。
用类似中间体14(a)方法，制备如下化合物(b)2-[3-(3-乙氧基-4-硝基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉。
用中间体13(3.0g)和1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉(2.5g)，得固体标题化合物(5.3g)，m.p.152°。
(c)1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[(3-甲基-4-硝基苯基)乙酰基]异喹啉。
用中间体9(a)(1.8g)和1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉(1.9g)，得油状的标题化合物(2.8g)。
IR频率CO1650cm-1。
中间体15(a)2-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉。
在室温和大气压下在10%钯碳(0.3g)存在下，把中间体14(a)(6.5g)的甲醇/乙酸乙酯(1∶1;100ml)的溶液进行氢化。氢气吸收完全后，过滤掉催化剂，真空浓缩该溶液，得油状标题化合物(6g)。
NMR包括d3.8(9H，s，3×OCH3)。
用中间体15(a)类似方法，制备如下化合物(b)2-[3-(4-氨基-3-乙氧基苯基)-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉。
从中间体14(b)(5.3g)得油状标题化合物(4.5g)。
IR频率CO1640cm-1频率NH23450cm-1(c)2-[(4-氨基-3-甲基苯基)乙酰基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉。
从中间体14(c)(2.8g)得油状标题化合物(2.4g)。
IR频率CO1650cm-1频率NH23340-3440cm-1。
中间体16(a)2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯胺。
室温把中间体15(a)(6g)的THF(30ml)溶液，滴加到搅拌着的氢化铝锂(1.84g)的THF(50ml)悬浮溶液中。将该混合物加热回流2小时。把水小心地加到冷的混合物中，然后过滤，真空浓缩滤液，用水处理，用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，真空浓缩得油状标题化合物(4.2g)。
IR频率NH23340-3440cm-1。
用中间体16(a)的类似方法，制备如下化合物(b)2-乙氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉)丙基]苯胺从中间体15(b)(4.5g)可以制得油状标题化合物(2.5g)。
IR频率NH23340-3440cm-1(c)2-甲基-4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯胺从中间体15(c)(2.4g)，可以制得固体标题化合物(1.7g)，m.p.105°。
中间体17
3-氯-4-硝基苯酚将浓硝酸(10ml)的乙酸(30ml)滴加到3-氯苯酚(10g)的乙酸(10ml)的冷溶液中。在-5°1小时后，将该混合物倒在冰上，用乙醚萃取，用硫酸钠干燥、蒸发。洗脱剂己烷-乙酸乙酯(85∶15)通过柱色谱纯化残留物，得标题化合物(9g)m.p.120°。
中间体183-甲氧基-4-硝基苯酚100℃在高压釜中，把中间体17(4.4g)的甲醇(15ml)溶液，加到钠(5.8g)的甲醇(60ml)溶液中，并搅拌混合物16小时。冷却混合物，并倒在冰上，用浓盐酸进行酸化。真空蒸发甲醇，产生结晶标题化合物(3.5g)m.p.142°。
中间体191-(2-氯代乙氧基)-3-甲基-4-硝基苯将3-甲基-4-硝基苯酚(10g)、1-溴-2-氯乙烷(16ml)和氢氧化钠(2.9g)的水(50ml)的混合物搅拌回流16小时。该混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取该产品。将有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩，得油状(10.81g)标题化合物。NMR包括d2.5(s，3H，-CH3)，3.9(t，2H，CH2-O)和4.3(t，2H，-CH2-Cl)。
中间体20(a)3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺将3，4-二甲氧基苯乙胺(100g)与苯甲醛(59g)混合，旋转蒸发得油状物。然后加入甲基碘(69ml)，该混合物于40℃加热48小时。与80%乙醇(500ml)煮沸3小时。蒸发乙醇至一半之后，用乙醚(1升)处理该溶液，得固体，过滤、用乙醚洗，用稀氢氧化钠处理，用乙醚萃取，减压蒸馏b.P.0.1mm;92-95°，得油状标题化合物(80g)。
(b)3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺将3，4-二甲氧基苯甲胺(100g)与苯甲醛(64g)混合，并旋转蒸发得油状物。然后加入甲基碘(75ml)，该混合物于40℃加热48小时。与80%乙醇(800ml)煮沸3小时。蒸发乙醇至一半之后，用乙醚(1升)处理该溶液，得固体，过滤、用乙醚洗、用稀氢氧化钠处理，用乙醚萃取，减压蒸馏b.p.0.03mm;91°得油状标题化合物(69g)。
用中间体20(a)和20(b)的类似方法，可以制备如下胺类。
(c)4-氟-N-甲基苯甲胺油状物IR在3300cm-1(NH)有一个峰值。
从4-氟苯甲胺和甲基碘中制得。
(d)4-甲氧基-N-甲基苯甲胺油状物IR在3310cm-1(NH)上有一个峰值。
用4-甲氧基苯甲胺和甲基碘为原料。
(e)4-甲氧基-N-甲基苯乙胺油状物IR在3310cm-1(NH)有一个峰值。
用4-甲氧基苯乙胺和甲基碘为原料。
(f)4-(甲基硫代)-N-甲基苯甲胺油状物IR是在3310cm-1(NH)处有一个峰值。
用4-(甲基硫代)苯甲胺和甲基碘为原料。
(g)4-甲基-N-甲基苯甲胺油状物;IR在3310cm-1(NH)处有一个峰值。
用4-甲基苯甲胺和甲基碘为原料。
中间体21(a)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-(3-甲基-4-硝基苯氧基)丙基]苯甲胺60℃把中间体6(b)(6g)、中间体20(b)(4g)和碳酸钾(3.3g)的DMF(80ml)溶液加热36小时。过滤混合物，蒸发滤液。将残留物加到水中，用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机层，硫酸钠上干燥，过滤、蒸发。用二氯甲烷/甲醇(99∶1)进行色谱分析油状残留物，得油状标题化合物(4.6g)。NMR包括d2.2(s.3H.-CH3)，2.4(s.3H.N-CH3)和3.8(s.6H.2OCH3)。
用同样方法，制备下列化合物(b)3，4-二甲氧基-N-[3-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)丙基]-N-甲基-苯甲胺油状物。
用中间体6(a)和中间体20(b)为原料，NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)和3.85-3.9(2s，3H-6H，30-CH3)。
(c)3，4-二甲氧基-N-[3-(3-乙基-4-硝基苯氧基)丙基]-N-甲基-苯甲胺油状物。
用中间体6(c)和中间体20(b)为原料，NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)和3.85-3.9(s，6H，20-CH3)。
(d)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙基]苯甲胺油状物。
用中间体19和中间体20(b)为原料。NMR包括d2.3(s，3H，N-CH3)2.5(s，3H，N-CH3)和3.8(s，6H，2-OCH3)。
中间体22(a)N-[3-(4-氨基-3-甲基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺。
室温在10%钯碳10%(450mg)存在下，把中间体21(a)(4.6g)的乙醇(100ml)溶液氢化。氢吸收完全后，滤掉催化剂，浓缩溶液，得油状标题化合物(3.7g)。NMR包括d2.0(s，3H，CH3)，2.1(s，3H，H-CH3)和3.7(s，6H.2OCH3)。
用同样方式，制备如下化合物(b)N-[3-(4-氨基-3-甲氧基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油状物。
从中间体21(b)制得。NMR包括d2.2(s.3H.N-CH3)，3.85-3.9(s，3H，OCH3)和3.9(s，6H，2OCH3)。
(c)N-[3-(4-氨基-3-乙基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油状物。
从中间体21(c)制得。NMR包括d2.1(s，3H，N-CH3)和3.7(s，6H，2OCH3)。
(d)N-[2-(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油状物。
从中间体21(d)制得。NMR包括d2.0(s，3H，N-CH3)，2.2(s，3H，N-CH3)和3.8(s，6H，2OCH3)。
中间体23(3-甲基-4-硝基苄基)丙二酸二乙酯。
向乙醇钠[从1.35gNa的乙醇(30ml)制得]溶液中加入丙二酸二乙酯(9.2ml)，然后滴入3-甲基-4-硝基苄基溴(13.4g)。室温搅拌该混合物30分钟，然后回流30分钟，再浓缩。用水和己烷处理残留物，过滤沉淀，用二乙醚萃取滤液。有机萃取液于硫酸钠上干燥、浓缩，得油状标题化合物(4g)。
NMR包括d1.15(t，6H，2×CH3-CH2)，2.5(s，3H，CH3-Ar)，3.16(s，2H，CH2-Ar)，4.0(q，4H，2×CH2-CH3)，7.0(m，2H，Ar)，7.7(d，1H，Ar)。
中间体243-(3-甲基-4-硝基苯基)丙酸。
将中间体23(4g)滴加到氢氧化钾(3.1g)的水溶液中，搅拌混合物回流2小时，用水稀释，用二乙醚洗，然后用稀盐酸酸化。用二乙醚萃取后再浓缩，130°加热浓缩液3小时，得黄色固体(2.3g)标题化合物。NMR(CDCl3)包括d2.5(s，3H，CH3)和2.9(m，4H，2CH2)。
中间体25(a)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-甲基-4-硝基苯乙酰胺。
室温，把中间体9(a)(2g)和1-羟基苯并三唑(1.6g)的DMF(35ml)的混合物搅拌5分钟。然后加中间体20(b)(1.9g)的DMF(20ml)，接着加二环己基碳化二亚胺(2.1g)，室温搅拌混合物16小时，过滤，真空浓缩滤液，用稀氢氧化钠溶液处理，用二氯甲烷萃取。合并、干燥有机萃取液并蒸发，洗脱剂用二氯甲烷/甲醇(97∶3)通过柱色谱纯化残留物，得油状标题化合物(1.7g)。IR包括信号1640cm-1(CO)。
用同样方式，制备如下化合物(b)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-甲氧基-4-硝基苯乙酰胺从中间体9(b)和中间体20(b)制得。IR包括信号1645cm-1(CO)。
(c)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-甲基-4-硝基苯丙酰胺油状物从中间体24和中间体20(b)制得。NMR(CDCl3)包括d2.5(s，3H，-CH3)，2.9(s，3H，N-CH3)和3.8(s，6H，20CH3)。
中间体26(a)4-氨基-3-甲基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙酰胺室温在10%钯碳(0.25g)存在下，把中间体25(a)(1.7g)的乙醇(60ml)溶液进行氢化。氢气吸收完成后，过滤掉催化剂，浓缩溶液，得油状标题化合物(1.4g)。IR在3450-3350cm-1(NH2)和1630cm-1(CO)处有多个信号。
用同样方法，制备如下化合物(b)4-氨基-3-甲氧基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙酰胺从中间体25(b)制得。IR在3450-3350cm-1(NH2)和1625cm-1(CO)处有多个信号。
(c)4-氨基-3-甲基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯丙酰胺。
从中间体25(c)制得。NMR包括d2.1(3H，s，CH3)，2.75(3H，s，N-CH3)和3.8(6H，s，2OCH3)。
中间体27(a)4-氨基-3-甲基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙胺室温，将中间体26(a)(1.4g)的THF(50ml)的溶液，滴加到搅拌着氢化铝锂(0.7g)THF(30ml)悬浮液中。将该混合物加热回流3小时，把水小心地加入冷的混合物中，然后在硅藻土填料上过滤，用THF洗，蒸发，用乙醚萃取。干燥乙醚萃取液，蒸发得油状标题化合物(1g)，IR在3450-3350cm-1(NH2)处有一个信号。
用同样方法，制备下列化合物(b)4-氨基-3-甲氧基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙胺用中间体26(b)制备。IR在3455-3345cm-1(NH2)处有一个信号。
(c)4-氨基-3-甲基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-苯丙胺油状物从中间体26(c)制得。NMR包括d2.0(3H，s，-CH3)，2.1(3H，s，N-CH3)和3.8(6H，s，2OCH3)。
中间体28N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-甲氧基-4-硝基苯-2-丙烯酰胺。
室温把中间体12(3g)和1-羟基苯并三唑(1.95g)的DMF(100ml)混合物搅拌10分钟。加入中间体20(b)(2.5g)，接着加二环己基碳化二亚胺(2.95g)。室温搅拌混合物16小时，然后过滤。真空浓缩滤液，用稀盐酸溶液，稀氢氧化钠溶液处理，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机萃取液，浓缩。洗脱剂用乙酸乙酯通过柱色谱纯化残留物，得标题化合物(4.4g)。NMR包括d2.9(3H，s，N-CH3)，3.85(3H，s，OCH3)和3.9(6H，s，2OCH3)。
中间体294-氨基-3-甲氧基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙酰胺室温在10%钯碳(0.3g)存在下，把中间体28(8.4g)的甲醇/乙酸乙酯(1∶1，100ml)的溶液进行氢化，氢气吸收完全后，滤掉催化剂，溶液浓缩，得油状标题化合物(7.3g)。IR在3450-3350cm-1(NH2)和1635cm-1(CO)处有多个信号。
中间体304-氨基-3-甲氧基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙胺室温，将中间体29(7.32g)的THF(100ml)的溶液滴加到氢化铝锂(2.3g)的THF的(100ml)的悬浮溶液中，将混合物加热回流1小时。将水(20ml)小心的加到冷却混合物中，在硅藻土填料上过滤，用二乙醚洗，浓缩，用二氯甲烷萃取。有机萃取液于硫酸钠上干燥，蒸发，洗脱剂用二氯甲烷/甲醇(95∶5)通过柱色谱纯化产物，得油状标题化合物(2.5g)。IR在3440-3340cm-1(NH2)处有一个信号。
中间体31(a)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺将4-硝基苯丁酸(31g)和亚硫酰氯(200ml)的混合物加热回流1小时。然后浓缩溶液，与苯共蒸发，得油状物。这个油状物溶于丙酮(100ml)，室温下滴加到搅拌着的中间体20(b)(28.6g)和碳酸氢钠(35g)的丙酮(150ml)的混合物中。继续搅拌4小时，过滤混合物，浓缩滤液。残留物倾倒入水中，用二氯甲烷萃取。蒸发有机相，得油状标题化合物(41.5g)，从乙醇中重结晶，得固体标题化合物，MP∶90°。
(b)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯乙酰胺将4-硝基苯乙酸(22g)和亚硫酰氯(200ml)的混合物加热回流3小时。浓缩溶液，与苯共蒸发得油状物，室温这个油状物溶于丙酮(100ml)，并在室温滴加到搅拌着的中间体20(b)(22g)和碳酸氢钠(15.3g)的丙酮(100ml)的混合物中。继续搅拌6小时，过滤混合物，浓缩滤液。残留物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相先用稀氢氧化钠溶液，然后用水洗，干燥、浓缩，得油状标题化合物(22.3g)。IR1650cm-1(CO)处有一个峰。
用中间体31(a)和31(b)类似方法，制备如下酰胺类(c)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺油状物;IR在1640cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯丁酸和中间体20(a)制得。
(d)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯丙酰胺油状物，IR在1640cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯丙酸和中间体20(a)制得。
(e)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯乙酰胺油状物，IR在1650cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯乙酸和中间体20(a)制得。
(f)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯丙酰胺油状物，IR在1640cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯丙酸和中间体20(b)制得。
(g)N-[(4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯丙酰胺油状物，IR在1640cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯丙酸和中间体20(d)制得。
(h)N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺油状物，IR在1650cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯丁酸和中间体20(e)制得。
(i)N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺油状物IR在1640cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯丁酸和中间体20(c)制得。
(j)N-[[4-(甲基硫化)苯基]甲基]-N-甲基-4-硝基苯丁酰胺油状物，IR在1640cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯丁酸和中间体20(f)制得。
(k)N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-4-硝基苯乙酰胺油状物;IR在1650cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯乙酸和中间体20(e)制备得。
(l)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯戊酰胺油状物;IR在1650cm-1(CO)处有一个峰。
从4-硝基苯戊酸和中间体20(b)制得。
中间体32(a)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丁酰胺。
室温搅拌下把中间体31(a)(40g)溶于甲醇(300ml)和浓盐酸(160ml)的混合物中。慢慢加入铁粉(21g)，将反应混合物加热回流1小时。蒸发混合物，用氢氧化钠水溶液碱化。加乙酸乙酯(1升)，过滤混合物。用水洗涤有机相、干燥，蒸发得油状标题化合物(30g)。IR在1630cm-1(CO)，3350-3430cm-1(NH2)处有多个峰。
(b)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙酰胺。
室温搅拌下把中间体31(b)(22g)溶于甲醇(300ml)和浓盐酸(150ml)的混合物中。慢慢加入铁粉(18g)，将反应混合物加热回流3小时。然后蒸发混合物，用氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗，干燥，蒸发得油状标题化合物(14g)。IR在1620cm-1(CO)和3350-3450cm-1(NH2)有多个峰。
用中间体32(a)和32(b)类似的方法，制备如下化合物(c)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丁酰胺油状物;IR在1630cm-1(CO)和3330-3420cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体31(c)制得。
(d)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丙酰胺油状物;IR在1630cm-1(CO)和3340-3420cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体31(d)制得。
(e)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯乙酰胺油状物;IR在1640cm-1(CO)和3330-3420cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体31(e)制得。
(f)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙酰胺油状物;IR在1640cm-1(CO)和3350-3440cm-1(NH2)处有多个峰值。
从中间体31(f)制得。
(g)4-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙酰胺油状物;IR在1650cm-1(CO)3330-3420cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体31(g)制得。
(h)4-氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丁酰胺油状物;IR在1640cm-1(CO)3340-3430cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体31(h)制得。
(i)4-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基苯丁酰胺油状物;IR在1640cm-1(CO)和3340-3430cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体31(i)制得。
(j)4-氨基-N-[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]-N-甲基苯丁酰胺油状物;IR在1640cm-1(CO)和3340-3430cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体31(j)制得。
(k)4-氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯乙酰胺油状物;IR在1635cm-1(CO)和3340-3440cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体31(k)制得。
(l)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯戊酰胺油状物;IR在1630cm-1(CO)和3340-3420cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体31(l)制得。
中间体33(a)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丁胺室温将中间体32(a)(30g)的THF(150ml)的溶液，滴加到搅拌着氢化铝锂(10g)的THF(150ml)的悬浮液中。将混合物加热回流3小时。将水小心地加到冷的混合物中，过滤，用THF洗，蒸发，用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，干燥、蒸发得油状标题化合物(21g)。IR在3370-3440cm-1(NH2)处有一个峰。
(b)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙胺在室温将中间体32(b)(14g)的THF(100ml)溶液，滴加入搅拌着的氢化铝锂(8g)的THF(100ml)的悬浮液。将加热混合物回流3小时。把水小心地加到冷却混合物中，然后过滤，用THF洗，蒸发，用乙醚萃取。合并乙醚萃取液，干燥，蒸发得油状标题化合物(9.5g)。IR在3360-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
用中间体33(a)和33(b)类似的方法，制备如下化合物(c)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丁胺油状物;IR在3360-3430cm-1处有一个峰。
从中间体32(c)制得。
(d)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丙胺油状物;IR在3360-3460cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体32(d)制得。
(e)4-氨基-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯乙胺油状物;IR在3360-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体32(e)制得。
(f)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙胺油状物;IR在3360-3440cm-1(NH2)有一个峰。
从中间体32(f)制得。
(g)4-氨基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙胺油状物;IR在3360-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体32(g)制得。
(h)4-氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯丁胺油状物;IR在3380-3460cm-1(NH2)有一个峰。
从中间体32(h)制得。
(i)4-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基苯丁胺油状物;IR在3350-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体32(i)制得。
(j)4-氨基-N-[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]-N-甲基苯丁胺油状物;IR在3350-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体32(j)制得。
(k)4-氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基苯乙胺油状物;IR在3360-3440cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体32(k)制得。
(l)4-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯戊胺油状物;IR在3360-3440cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体32(l)制得。
中间体34(a)N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺将(4-硝基苯氧基)乙酸(51g)在亚硫酰氯的混合物加热回流2小时。浓缩溶液，与苯共蒸发得固体。该固体溶于丙酮(250ml)，并在室温滴加到搅拌着的中间体20(a)(50g)和碳酸氢钠(22g)的丙酮(250ml)的混合物中。继续搅拌4小时，然后过滤混合物，浓缩滤液。用水处理残留物，用乙酸乙酯萃取。有机相先用稀氢氧化钠，然后再用水洗、干燥、浓缩。从乙醇中重结晶得标题化合物(82g)。MP121°。
用中间体34(a)类似方法制备下列化合物(b)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。MP.130°从(4-硝基苯氧基)乙酸和中间体20(b)制得。
(c)N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)-N-(苯基甲基)乙酰胺。MP98°。
从(4-硝基苯氧基)乙酸和N-甲基苯甲胺制得。
(d)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-硝基苯基硫代)乙酰胺油状物，NMR在3.0(3H，s，N-CH3)和3.8(6H，s，OCH3)处有多个信号。
从(4-硝基苯基硫代)乙酸和中间体20(b)制得。
(e)N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。MP107°从(4-硝基苯氧基)乙酸和中间体20(e)制得。
(f)N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。MP120°。
从(4-硝基苯氧基)乙酸和中间体20(d)制得。
(g)N-甲基-N-[(4-甲基苯基)甲基]-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。126°。
从(4-硝基苯氧基)乙酸和中间体20(g)制得。
(h)N-甲基-N-[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]-2-(4-硝基苯氧基)乙酰胺。MP122°。
从(4-硝基苯氧基)乙酸和中间体20(f)制得。
(i)N-乙基-2-(4-硝基苯氧基)-N-(苯基甲基)乙酰胺油状物;IR在1655cm-1(CO)处有一个峰。
从(4-硝基苯氧基)乙酸和N-乙基苯甲胺制得。
中间体35(a)2-(4-氨基苯氧基)-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺。
室温在10%钯碳(3.5g)存在下把中间体34(a)(37.5g)的乙醇(350ml)的溶液进行氢化。氢气吸收完成后，滤掉催化剂，浓缩溶液，得油状标题化合物(34g)。IR在1650cm-1(CO)和3340-3400cm-1(NH2)处有多个峰。
用中间体35(a)类似方法，制备如下化合物(b)2-(4-氨基苯氧基)-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基乙酰胺油状物。IR在1650cm-1(CO)和3340-3400cm-1(NH2)处有个峰。
从中间体34(b)制得。
(c)2-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-N-(苯甲基)乙酰胺油状物。IR在1660cm-1(CO)和3300-3420cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体34(c)制得。
(d)2-(4-氨基苯基硫代)-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基乙酰胺油状物。IR在1645cm-1(CO)和3350cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体34(d)制得。
(e)2-(4-氨基苯氧基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺油状物。IR在1630cm-1(CO)和3350-3420cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体34(e)制得。
(f)2-(4-氨基苯氧基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基乙酰胺油状物。IR在1650cm-1(CO)和3340-3430cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体34(f)制得。
(g)2-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-N-[(4-甲基苯基)甲基]乙酰胺油状物。IR在1650cm-1和3350-3420cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体34(g)制得。
(h)2-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-N-[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]乙酰胺油状物。IR在1660cm-1(CO)和3340-3420cm-1(NH2)处有多个峰。
从中间体34(h)制得。
(i)2-(4-氨基苯氧基)-N-乙基-N-(苯基甲基)乙酰胺油状物。IR在1650cm-1(CO)和3350-3430cm-1(NH2)处有多个峰值。
从中间体34(i)制得。
中间体36(a)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺。
室温把中间体35(a)(20g)的THF(200ml)的溶液，滴加到搅拌着的氢化铝锂的THF(100ml)的悬浮液中，将混合物加热回流3小时。把水小心地加到冷却混合物中，过滤，用THF洗，蒸发，用乙醚萃取。合并乙醚萃取液干燥，蒸发，得油状标题化合物(11g)。IR在3350-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
用中间体36(a)类似方法制备如下化合物(b)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油状物IR在3360-3420cm-1(NH2)有一个峰。
从中间体35(b)制得。
(c)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-N-甲基苯甲胺油状物。IR在3330-3420cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体35(c)制得。
(d)N-[2-(4-氨基苯基硫代)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油状物。NMR在d2.30(3H，s，NCH3)和3.85(6H，s，OCH3)处有多个信号。
从中间体35(d)制得。
(e)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-甲氧基-N-甲基苯乙胺油状物。IR在3340-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体35(e)制得。
(f)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-甲氧基-N-甲基苯甲胺油状物。IR在3350-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体35(f)制得。
(g)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-4-甲基-N-甲基苯甲胺油状物。IR3350-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体35(g)制得。
(h)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-N-甲基-4-(甲基硫代)苯甲胺油状物。IR3350-3420cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体35(h)制得。
(i)N-[2-(4-氨基苯氧基)乙基]-N-乙基苯甲胺油状物。IR在3360-3430cm-1(NH2)有一个峰。
从中间本35(i)制得。
中间体37(a)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯乙胺。
140°把1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(18.7g)和中间体20(a)(14.1g)的混合物加热30分钟，然后用水稀释。用二氯甲烷萃取该混合物，用水洗有机相，干燥并浓缩。洗脱剂二氯甲烷/甲醇(95∶5)通过柱色谱纯化残留物，得油状标题化合物(18g)。NMR包括在d2.38(3H，s，N-CH3)处有一个信号。
用类似中间体37(a)方法制备如下化合物(b)4-甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯乙胺油状物。NMR包括在d2.40(3H，s，N-CH3)处有一个信号。
从1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯和中间体20(e)。
(c)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯甲胺油状物。NMR在d2.40(3H，s，N-CH3)处有一个信号。
从1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯和中间体20(b)。
(d)3，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-[(4-硝基苯基)硫代]丙基]苯甲胺油状物。NMR包括在d2.40(3H，s，N-CH3)处有一个信号。
从1-(3-溴丙基)硫代]-4-硝基苯和中间体20(b)制得。
中间体38(a)N-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯乙胺室温在10%钯碳(1g)存在下，把中间体37(a)(18g)的乙醇(200ml)的溶液进行氢化。氢气吸收完成后，滤掉催化剂，浓缩溶液，得油状标题化合物(15g)IR包括在3300-3370cm-1(NH2)有一个峰。
用类似中间体38(a)的方法，制备如下化合物(b)N-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-4-甲氧基-N-甲基苯乙胺油状物。IR3350-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体37(b)制得。
(c)N-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油状物。IR3360-3430cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体37(c)制得。
(d)N-[3-[(4-氨基苯基)硫代]丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺油状物。IR包括在3370-3450cm-1(NH2)处有一个峰。
从中间体37(d)制得。
中间体399，10-二氢-2-(甲基硫代)-9-氧代-7-吖啶羧酸(ⅰ)2-[(羧基苯基)氨基]-5-(甲基硫代)苯甲酸将在2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(100ml)中有2-氯-5-(甲基硫代)苯甲酸(10g)、邻氨基苯甲酸(7g)，碳酸钾(14g)和铜(1g)的混合物加热180℃24小时。加入水(400ml)，滤掉催化剂。用稀盐酸酸化滤液。过滤掉所得沉淀，用水洗、干燥，从甲醇中结晶，得晶状标题化合物(4.5g)。IR包括在3300cm-1(NH)和1700cm-1(CO2H)处有多个峰。
(ⅱ)9，10-二氢-2-(甲基硫代)-9-氧代-4-吖啶羧酸将上面部分产物(ⅰ)2g于磷酰氯(6ml)中加热回流1小时。冷却溶液至0°，慢慢加入水(15ml)。然后把混合物加热至100°，10分钟，倒入碎冰中。滤除所得沉淀，用水洗，从甲醇中结晶，得标题化合物(1.6g)。IR包括在1690cm-1(CO2H)和1620cm-1(CO)有多个峰。
中间体40N-[4-(3-溴丙氧基)苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺
(ⅰ)N-[4-(3-溴丙氧基)苯基]乙酰胺室温把N-(4-羟基苯基)乙酰胺(10g)和碳酸钾(11g)的DMF(200ml)的混合物搅拌20分钟。加入1，3-二溴丙烷(35ml)，继续搅拌4小时。过滤混合物，真空浓缩滤液。用水处理残留液，用二氯甲烷萃取。有机相先用稀氢氧化钠洗涤，然后用水洗、干燥、浓缩得固体，用己烷研制得标题化合物(14g)MP120°。
(ⅱ)4-(3-溴丙氧基)苯胺将部分(ⅰ)上面产物(13g)和5N盐酸(200ml)混合物加热回流2小时。冷却后，用氢氧化钠溶液碱化，用二氯甲烷萃取。蒸发有机相得油状标题化合物(7g)。IR包括在3360-3450cm-1(NH)有一个峰。
(ⅲ)N-[4-(3-溴丙氧基)苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺室温把9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶羧酸(1.5g)和1-羟基苯并三唑(1.1g)的DMF(50ml)的混合物搅拌10分钟。加入上面部分(ⅱ)的产品(1.5g)，接着加二环己烷碳化二亚胺(1.3g)，室温搅拌混合物16小时，过滤。真空浓缩滤液，用水处理，用二氯甲烷萃取。合并、干燥有机相，浓缩得标题化合物(0.5g)从乙腈中重结晶，MP126°。
中间体41N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-硝基苯基氨基羰基甲胺60℃把中间体20(b)(2.8g)、中间体56(3g)和碳酸钾(2.3g)的DMF(50ml)的混合物加热24小时。然后混合物蒸发，用二氯甲烷萃取，用水洗，干燥、浓缩得固体，用二乙醚重结晶得标题化合物(3.7g)MP120°。
中间体42N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-氨基苯基氨基羰基甲胺室温10%钯碳(500mg)存在下，把中间体41(3.6g)的乙醇(100ml)溶液进行氢化。氢气吸收完成后，过滤除去催化剂，浓缩滤液得标题化合物(3.5g)。NMR包括在d2.5(3H，s，N-CH3)，3.8(6H，s，OCH3)处有多个信号。
中间体43N-[2-(4-氨基苯基氨基)乙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺室温把中间体42(3.5g)的THF(50ml)的溶液，滴加到搅拌着氢化铝锂的THF(30ml)的悬浮液中。将混合物加热回流48小时。把水小心地加到冷混合物中，在硅藻土填料上过滤。将滤液蒸发至干，用柱色谱(二氯甲烷-甲醇)纯化，所得残留物是标题化合物(1.4g)。
NMR包括在2.15(3H，s，N-CH3);2.5和3(4H，2t，-CH2-CH2);3.7(6H，s，OCH3)处有多个信号。
中间体449，10-二氢-5，7-二甲氧基-9-氧代-4-吖啶羧酸在120°，把2-碘代间苯二甲酸(5.8g)、2，4-二甲氧基-苯胺(4.3g)和氯化亚铜(1g)的2，3-丁二醇(20ml)和甲苯(10ml)的混合物加热。大部分甲苯被蒸出后，加入N-乙基吗啉(10ml)，将混合物在120°搅拌1小时。冷却和用2N碳酸钾稀释之后，用硅藻土过滤溶液。用2N盐酸酸化滤液，过滤收集绿色沉淀。
在多磷酸(50g)中于120°加热产品(4g)1.5小时得标题化合物，用水沉淀，收集固体(1.5g)，用1N氢氧化钠溶液纯化，用盐酸再沉淀(pH＝4)。
C16H13NO5，0.5H2O分析值C，62.1;H，4.6;N，4.3;
理论值C，62.3;H，4.6;N，4.5%。
用类似中间体44的方法制备下面的酸中间体459，10-二氢-6，7，8-三甲氧基-9-氧代-4-吖啶羧酸(1.5g)。IR在1620cm-1(CO)有一个峰。
从3，4，5-三甲氧基苯胺(3.8g)和2-碘代间苯二甲酸(5g)制得。
中间体463-(2-溴乙基)硝基苯0°把三溴化磷(0.94ml)滴加到3-硝基苯乙醇(5g)的无水乙醚(30ml)溶液中。室温搅拌混合物2小时，然后用碳酸钾和水处理。将有机相干燥，真空浓缩，得油状标题化合物(4.51g)NMR包括d3.25(m，2H，CH2-ph)和3.55(m，2H，CH2-Br)。
中间体47(a)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-硝基苯乙胺60℃把中间体46(2.2g)、中间体20(b)(1.71g)和碳酸钾(1.58g)的DMF(50ml)的混合物加热36小时。过滤混合物，真空浓缩滤液。用水处理残留物，用二氯甲烷萃取。将有机萃取液干燥、浓缩，洗脱剂二氯甲烷/甲醇(99∶1)通过柱色谱纯化，得油状标题化合物(1g)。
NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)和3.7(s，6H，2×OCH3)。
用同样方法制备如下化合物(b)N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(3-硝基苯氧基)丙胺。
从3-(3-溴丙氧基)硝基苯和中间体20(b)制得。
NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)，3.35(s，2H，N-CH2-Ph)和3.8(s，6H，2×OCH3)。
中间体48(a)3-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯乙胺室温在10%钯碳(0.15g)存在下，把中间体47(a)(1g)的乙醇(50ml)的溶液进行氢化。氢气吸收完全后，过滤掉催化剂，浓缩溶液得油状标题化合物(0.8)g。
NMR包括d2.25(s，3H，N-CH3)，3.4(s，2H，NH2)和3.8(s，6H，2×OCH3)。
用同样方式制备如下化合物(b)N-[3-(3-氨基苯氧基)丙基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺从中间体47(b)制得。
NMR包括d2.2(s，3H，N-CH3)，2.7(s，2H，NH2)3.4(s，2H，N-CH2-Ph)和3.7(s，6H，2×OCH3)。
中间体49N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-3-(3-硝基苯基)-2-丙烯酰胺。
室温，把3-硝基肉桂酸(10g)和1-羟基苯并三唑(8.26g)的DMF(100ml)的混合物搅拌10分钟。加入中间体20(b)(9.2g)，再加入二环己基碳化二亚胺(10.63g)。室温搅拌混合物16小时，过滤。真空浓缩滤液，用稀盐酸，然后再用稀氢氧化钠溶液处理;用二氯甲烷萃取。将有机萃取液干燥、浓缩得标题化合物(15.63g)。
NMR包括d3.1(s，3H，N-CH3)和3.75(s，6H，2×OCH3)。
中间体503-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙酰胺。
室温在10%钯碳(1g)存在下，把中间体49(10g)的乙醇(100ml)的溶液进行氢化。氢气吸收完成后，过滤催化剂，真空浓缩滤液。洗脱剂二氯甲烷/甲醇(98∶2)通过柱色谱于硅胶上纯化残留物，得油状标题化合物(5.56g)。
NMRd2.7(s，2H，N-CH3)和3.65(s，6H，2×OCH3)。
中间体513-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯丙胺。
室温下把中间体50(5g)的THF(100ml)溶液，滴加到搅拌着氢化铝锂(2.31g)的THF(80ml)的悬浮溶液中将该混合物加热回流2小时。将水(20ml)小心地加到冷混合物中，过滤。浓缩滤液，用水处理，用二乙醚萃取。将有机层干燥、蒸发，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱通过柱色谱于硅胶上纯化产品，得油状标题化合物(2.46g)。
NMR包括d2.1(s，3H，N-CH3)，3.35(s，2H，N-CH2-Ph)和3.7(s，6H，2×OCH3)。
中间体524-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-丁烯-1-醇。
在正-丁基锂(1.6M)的己烷(16.5ml)溶液存在下，在3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(1)(2g)和溴化3-羟基丙基三苯鏻(2)(5.3g)之间在THF(100ml)中进行Wittig反应，得油状标题化合物(2.6g)。
NMR包括d3.4(2H，t，CH2OH);3.6(3H，s，OCH3)多个信号。
(1)CA113(19)∶171567W
(2)A.R.Hands和A.J.H.Mercer，J，Chem，Soc.(c)1968(2448)。
中间体534-(4-溴-1-丁烯基)-2-甲氧基-1-硝基苯在0℃，将三溴化磷(0.33ml)滴加到中间体52(2.6g)的无水乙醚(10ml)的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时，然后用碳酸钾溶液(1M)和水洗涤。干燥有机相并真空浓缩得到黄色油状标题化合物(3.3g)。NMR包括信号d3.35(2H，t，CH2-Br);3.8(3H，s，O-CH3)。
中间体54N-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-丁烯基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺将中间体53(3.3g)，中间体20(b)(2.5g)和碳酸钾(1.9g)的DMF(20ml)混合物在室温搅拌48小时。过滤混合物并蒸发滤液。用水溶解残余物并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，干燥，过滤并蒸发。然后用硅胶柱色谱法纯化油状残余物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到油状标题化合物(3.4g)。NMR包括信号d2.1(3H，s，N-CH3);3.7(6H，s，2×OCH3);3.8(3H，s，OCH3)。
中间体554-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-3-甲氧基-N-甲基苯丁胺将中间体54(1.2g)的乙醇(50ml)和乙酸乙酯(20ml)混合物的溶液在室温及10%钯-碳(0.1g)存在下氢化。当氢气完全被吸收后，滤除催化剂并浓缩溶液得到油状标题化合物(1g)。NMR包括信号d2.1(3H，s，N-CH3);3，65(3H，s，O-CH3);3.7(6H，s，2×OCH3)。
中间体562-氯-N-(4-硝基苯基)乙酰胺将氯乙酰氯(11ml)逐加到搅拌着的碳酸钾(18.8g)和4-硝基苯胺(15g)的DMF(100ml)混合物中，保持温度为0°。然后将混合物在室温放置过夜，并倒入碎冰中。回收黄色固体，并从含有异丙醇(10%)的甲苯中结晶得到标题化合物(10g)，MP180°。NMR包括信号d4.1(2H，s，COCH2Cl);7.4-8.1(4H，m，芳族);10.3(1H，bs，NH)。
中间体573，4-二氢-6，7-二甲氧基-N-(4-硝基苯基)-2(1H)-异喹啉乙酰胺将中间体56(10.3g)，碳酸钾(8g)和1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉(9.3g)的DMF(100ml)溶液在60℃加热过夜。冷却后，将反应混合物倒入冰中，回收不溶物质并干燥得到标题化合物，MP173-178°。NMR包括信号d2.8(4H，s，2×CH2);3.2(2H，s，COCH2-N);3.7(2H，s，N-CH2-Ph);3.7(6H，m，2×OCH3);6.2-8.15(6H，m，芳族);9.3(1H，bs，NHCO)。
中间体58N-(4-氨基苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉乙酰胺将中间体57(15g)和10%钯-碳(1g)的乙醇(200ml)的悬浮液在室温在弱超氢气压下搅拌。2h后滤除催化剂用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗涤。浓缩滤液和洗液，用乙醇洗涤结晶残留物并干燥得到标题化合物(10.6g)，MP185°。NMR包括信号d2.8(4H，s，2×CH2);3.15(2H，s，CO-CH2-N);3.6(2H，s，Ph-CH2-N);3.7(6H，s.2×OCH3);6.15-7.3(6H，m，芳族);8.65(1H，bs，CONH)。
中间体59N-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]-1，4-苯二胺将甲硼烷的四氢呋喃溶液(1M;35.4ml)加到搅拌着的中间体58(2g)的THF(150ml)溶液中。回流4小时后，冷却反应混合物，用浓盐酸处理，使得溶液浓度到达3N盐酸，然后再回流15分钟，加入10N氢氧化钠并用二氯甲烷萃取混合物。用水洗涤有机相，干燥并浓缩得到一种残余物，将其用硅胶柱色谱纯化，用甲苯/异丙胺(95∶5)洗脱得到油状标题化合物(1.2g)。NMR包括信号d2.6(4H，bs，Ph-CH2-CH2-N);3.45(4H，s，CH2-NHPh和PhCH2-N);3.6(6H，s，2×OCH3);6.3(6H芳族)。
中间体60
(4-硝基苯基)-1-氧代丙基]异喹啉。
用4-硝基苯丙酸(9.75g)和1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉(11.6g)，得固体标题化合物(12.3g)m.p.134°。
中间体4(a)2-[(4-氨基苯氧基)乙酰基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉室温搅拌把中间体3(a)(6.6g)溶于甲醇(100ml)和浓盐酸(50ml)的混合物中。然后分批加入铁粉(5g)将混合物加热回流3小时。将混合物冷却倒入冰中，用氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗、干燥、蒸发，得油状标题化合物(4g)。
IR频率NH23360cm-1。
(b)2-[3-(4-氨基苯基)-1-氧代丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉。
在室温和大气压下在10%钯碳(1.2g)存在下，把中间体3(b)(12g)的乙醇∶二噁烷(18ml;5∶1)的混合物进行氢化。氢气吸收完成后，滤除催化剂，浓缩溶液得固体标题化合物(11g)。
IR频率NH23360cm-1频率CO1650cm-1。
中间体5(a)4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙氧基]苯胺室温把中间体4(a)(4g)的THF(50ml)的溶液，滴加4-[2-(2，3-二氢-5，6-二甲氧基-1H-异吲哚-2-基)乙基]苯胺将4，5-双氯甲基藜芦醚(2.35g;S.H.Wood，M.A.Peny和C.C.Tung，J.A.C.S.(1950)，72，2989-2991)在室温加到搅拌着的50%氢氧化钠水溶液(5ml)，甲苯(25ml)，4-氨基苯乙胺(1.5g)和季胺氯化物(0.2g)的悬浮液中。将多相混合物在室温搅拌16小时，倒入水中并用二氯甲烷萃取。干燥有机相并真空蒸发溶液。用硅胶柱色谱法纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到固体标题化合物(0.6g)，MP150°。NMR包括信号d2.7(4H，m，Ph-CH2-CH2-N);4.6(2H，bs，NH2)3.7(6H，s，2×OCH3);3.8(4H，s，2×N-CH2ph)，6.2-7.0(6H，m，芳族)。
中间体611-(4-硝基苯基)-2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙酮氢溴化物将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(15.63g)和2-溴-4′-硝基苯乙酮(16.47g)的乙醇(150ml)和二氯甲烷(150ml)混合物的溶液在60°加热24小时。冷却至室温后出现黄色结晶。过滤收集这些结晶并真空干燥得到标题化合物(9.4g);MP216°，NMR(D6-DMSO)包括信号d3.6(6H，s，2×OCH3);4.2(2H，s，N-CH2-Ph);4.95(2H，s，CO-CH2-N);6.6(2H，芳族异喹啉);8(4H，m，芳族)。
中间体623，4-二氢-6，7-二甲氧基-a-(4-硝基苯基)-2(1H)-异喹啉乙醇将硼氢化钠(2.44g)分批加到中间体61(9.4g)的甲醇(600ml)的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应物用水(200ml)稀释，过滤并真空蒸发。用二氯甲烷萃取残留物并用水洗涤。干燥有机相并真空蒸发，从乙醇中结晶后得到标题化合物(1.15g)，MP130°。NMR包括信号d2.4-3.1(6H，m，3×CH2);3.7(6H，s，2×OCH3);4.2(1H，bs，OH);4.8(1H，m，H-C-OH);6.1-8.1(6H，m，芳族)。
中间体63a-(4-氨基苯基)-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉乙醇将中间体62(2.4g)的乙醇(200ml)溶液在室温及10%钯-碳(0.3g)存在下氢化。当氢气完全被吸收后，滤除催化剂，浓缩溶液得到白色固体状标题化合物(1.9g)，MP168°。NMR包括信号d2.4-2.9(6H，m，3×CH2);3.5(2H，bs，NH2);3.7(6H，s.2×OCH3);4.55(1H，t，H-COH);6.25-7.1(6H，m，芳族)。
中间体642-溴-N-甲基-N-[(4-硝基苯基)甲基]乙酰胺将N-甲基-4-硝基苯甲胺(8.3g;G.I.Wilson，J.Chem.Soc.1926，2461)的二氯甲烷(10ml)溶液和三乙胺(12ml)在0°加到溴乙酰溴(30g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将反应物在0°搅拌5分钟然后加水(20ml)。干燥二氯甲烷相并真空蒸发。用柱色谱法纯化残留物，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱得到油状标题化合物(15g)。NMR包括信号d3.1(3H，s，N-CH3);3.9(2H，s，CH2Br);4.55(2H，s，Ph-CH2-N);7.0-8.3(4H，m，芳族)。
中间体653，4-二氢-6，7-二甲氧基-N-甲基-N-[(4-硝基苯基)甲基]-2(1H)-异喹啉乙酰胺将中间体64(1.8g)，6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.4g)和碳酸钾(1.6g)的DMF(150ml)的混合物搅拌过夜。过滤除去不溶物质，真空蒸发溶剂。将残余物分配在二氯甲烷和水之间。干燥有机相，然后减压浓缩，将产物经柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱后，得到标题化合物(1.65g)。NMR包括信号d2.8(4H，m，2×CH2);3.0(3H，S，N-CH3);3.33(2H，s，CO-CH2-N);3.6(2H，s，N-CH2-Ph);3.7(6H，s，2×OCH3);4.55(2H，s，Ph-CH2-NHCO);6.2-8.1(6H，m，芳族)。
中间体66N-[(4-氨基苯基)甲基]-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-N-甲基-2(1H)-异喹啉乙酰胺将中间体65(1.65g)的乙酸乙酯(100ml)溶液在室温和常压及10%钯-碳(0.34g)存在下氢化。当氢气完全被吸收后，滤除催化剂并浓缩滤液得到白色固体标题化合物(1.43g)，MP175-215℃。NMR包括信号d2.8(7H，m，NCH3和2×CH2);3.2(2H，s，CO-CH2-N);3.5(2H，s，N-CH2-Ph);3.7(6H，s，2×CH3)。
中间体67N-[(4-氨基苯基)甲基]-3，4-二氢-6，7-二甲氧基-N-甲基-2(1H)-异喹啉乙胺将中间体66(1.49g)的THF(150ml)溶液在室温下滴加到搅拌着的氢化铝锂(0.47g)的THF(100ml)的悬浮液中4小时。小心加水(5ml)至冷却的混合物中，过滤并浓缩滤液并用二氯甲烷萃取残留物。干燥有机相并蒸发。用硅胶柱色谱纯化所得产物，用二氯甲烷/异丙胺洗脱(92∶8)得到油状标题化合物(0.7g。NMR包括信号d2.15(3H，s，N-CH3);2.55(8H，m，4×CH2);3.55(2H，s，NH2);3.65(6H，s，2×OCH3);6.3-7.1(6H，m，芳族)。
中间体682-[[(3，4-二甲基氧基苯基)甲基]甲氨基]-N-甲基-N-[(4-硝基苯基)甲基]乙酰胺将中间体64(4.3g)，中间体20(b)(3.26g)和碳酸钾(4.14g)的DMF(100ml)的混合物搅拌过夜。过滤混合物，并真空浓缩滤液得到残留物，用二氯甲烷萃取。用水洗涤干燥后，蒸发有机相得到一种浆，将其用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)洗脱得到油状标题化合物(5.7g)。NMR包括信号d2.3(3H，s，N-CH3);3.7(6H，s，2×OCH3);4.5(2H，s，Ph-CH2-NHCO)。
中间体69N-[(4-氨基苯基)甲基]-2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-N-甲基乙酰胺将中间体68(5.7g)的乙酸乙酯/甲醇(1∶2)(100ml)混合物的溶液在室温和常压及10%钯-碳(0.8g)存在下氢化。当氢气被完全吸收后，滤除催化剂并浓缩滤液，得到油状标题化合物(5.2g)。NMR包括信号d3.8(6H，s，2×OCH3);4.5(2H，s，Ph-CH2-NCO)。
中间体70N-[(4-氨基苯基)甲基]-N′-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-N，N′-二甲基-1，2-乙二胺将中间体69(5.2g)的THF(150ml)溶液在室温下逐滴加到搅拌着的氢化铝锂(1g)的THF(50ml)悬浮液中。4小时后，小心加水(10ml)至冷却的混合物中，然后过滤。浓缩滤液至干并用二氯甲烷稀释残余物，用盐酸(1M)萃取。将水相用氢氧化钠水溶液(1M)碱化，并用二氯甲烷萃取。干燥有机相然后真空浓缩。残余物用硅胶柱色谱法纯化，用环己烷/二氯甲烷/异丙胺(5∶4∶1)洗脱得到油状标题化合物(2g)。NMR包括信号d2.1(6H，s，2×NCH3);2.4(4H，s，2×NCH2);3.2(4H，m，2×N-CH2-Ph);3.6(6H，s，2×OCH3);3.85(2H，s，NH2);6.1-7.5(7H，m，芳族)。
中间体713，4-二甲氧基-N-甲基-N-[4-(4-硝基苯基)-2-丁烯基]苯甲胺将中间体20(b)(9g)，碳酸钾(8g)和1-氯-4(4-硝基苯基)-2-丁烯(10.6g;morgan和al.，J.Med.Chem.8，(1986)，1398-1405)的4-甲基-2-戊酮(300ml)混合物回流18小时。冷却后，过滤混合物并真空蒸发。将残余物用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(97.5∶2.5)洗脱得到油状标题化合物(2g)。NMR包括信号d2.2(3H，s，N-CH3);3.9(6H，s，2×OMe);5.7(2H，m，双键);6.9(3H，m，芳族Ph(OMe)2);7.4和8.15(4H，2d，芳族PhNO2)。
中间体72N-[4-(4-氨基苯基)-2-丁烯基]-3，4-二甲氧基-N-甲基苯甲胺在室温搅拌下，将中间体71(1.7g)溶解在甲醇(50ml)的浓盐酸(2ml)的混合物中。然后慢慢加入铁粉(1.5g)将反应混合物加热回流1小时。然后将混合物蒸发，用氢氧化钠碱化并用乙醚萃取。干燥有机相并真空蒸发得到油状标题化合物(0.21g)。NMR包括信号d2.15(3H，s，N-CH3);3.8(6H，s，2×OMe);5.55(2H，m，双键);6.3-7.2(7H，m，芳族)。
中间体733，4-二甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯基)-2-丙烯基]苯甲胺将中间体20(b)(3.6g)，1-氯-3-(4-硝基苯基)-2-丙烯(4.8g;Cignarella和al.J.Med.Chem，8，(1965)，326-329)和碳酸钾(3.5g)的4-甲基-2-戊酮(60ml)的混合物回流3小时。冷却后，过滤混合物并真空蒸发滤液。残留物用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到油状标题化合物(4.9g)。NMR包括信号d2.25(3H，s，NCH3);3.2(2H，d，N-CH2-CH＝CH);3.5(2H，s，NCH2Ph);3.85(6H，s，2×OMe);6.55(2H，m，双键);6.8(3H，d，芳族Ph(OMe)2);7.4和8.1(4H，2d，芳族PhNO2)。
中间体744-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-1-丙烯基]苯胺在室温搅拌下，将中间体73(4.8g)溶解在甲醇(100ml)和浓盐酸(10ml)的混合物中。然后慢慢加入铁粉(5g)并将反应混合物回流0.5h。冷却后，将混合物蒸发，用水(20ml)稀释，用氢氧化钠溶液碱化，浓缩并用乙醚萃取。干燥有机相并蒸发得到油状标题化合物(3.95g)。NMR包括信号d2.2(3H，s，NCH3);3.15(2H，d，N-CH2-CH＝CH);3.5(2H，s，NCH2Ph);3.6(2H，s，NH2);3.8(6H，s，2×OMe);5.7-7.6(9H，m，芳族和双键)。
中间体751，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]异喹啉将1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(6.4g)，1，2，3，4-四氢-6-甲氧基异喹啉(4.6g;Daniel j.Sall和Gary L.Grunewald J.Med.Chem.1987，30，2208-2216)和碳酸钾(9.7g)的DMF(150ml)的混合物在50°搅拌15h。将混合物蒸发至干并将残余物用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，干燥，过滤并蒸发，将残余物用柱色谱法纯化用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱得到油状标题化合物(2g)，将其放置固化。NMR包括信号d3.6(2H，m，N-CH2Ar)，3.7(3H，s，OCH3)。
中间体764-[2-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯胺将中间体75(2g)的乙醇(100ml)溶液在室温及10%钯-碳(0.2g)存在下氢化。当氢气被完全吸收后，滤除催化剂并真空浓缩滤液得到橙色油状标题化合物(1.8g)将其放置固化。NMR包括信号3.4(2H，s，NH2)，3.55(2H，s，N-CH2Ar)，3.65(3H，s，OCH3)。
中间体771，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[3-(3-硝基苯基)-1-氧-2-丙烯基]异喹啉将3-硝基肉桂酸(10g)和1-羟基苯并三唑(8.2g)的DMF(100ml)混合物在室温搅拌10分钟。然后加入1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉(10g)，接着加入二环己基碳化二亚胺(10.6g)，并将混合物在50°搅拌48h然后过滤。真空浓缩滤液，用稀氢氧化钠处理，并用二氯甲烷萃取。干燥有机萃取物，蒸发并用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱得到标题化合物(7.8g)。NMR包括信号d3.85(6H，s，OCH3)。
中间体782-[3-(3-氨基苯基)-1-氧丙基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉将中间体77(7.8g)的乙醇(100ml)溶液在室温及10%钯-碳(1g)存在下氢化。当氢气被完全吸收后，滤除催化剂并真空浓缩滤液得到标题化合物(6.8g)。
IRCO频率1640cm-1，NH2频率3450cm-1。
中间体793-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯胺将中间体78(6.8g)的THF(100ml)溶液在室温下滴加到搅拌着的氢化铝锂(3g)的THF(100ml)的悬浮液中，并将混合物加热回流3h。然后小心加水到冷却的混合物中，将混合物过滤，蒸发并用乙醚萃取。干燥萃取液并蒸发得到油状标题化合物(5.4g)将其放置固化。
RNH2频率3350-3450cm-1。
中间体801-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-3-(4-硝基苯氧基)-2-丙醇将1，2-环氧-3-(4-硝基苯氧基)丙烷(6gSigma)和中间体20(b)(5g)的异丙醇(100ml)的混合物加热回流18h并蒸发。将油状残余物从乙醚中结晶得到白色固体状标题化合物(8.3g)。
NMR包括信号d2.3(3H，s，N-CH3)，3.9(6H，s，OCH3)。
中间体811-(4-氨基苯氧基)-3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-2-丙醇将中间体80(8g)的乙醇(100ml)的溶液在室温及10%钯-碳(0.8g)存在下氢化。当氢气完全被吸收后，滤除催化剂，并真空浓缩滤液。然后用柱色谱法纯化油状产物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱标题化合物(5.8g)。
NMR包括信号d2.25(3H，s，N-CH3);3.8(6H，s，OCH3)。
中间体823，4，5-三甲氧基-N-甲基-N-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]苯甲胺将1-(3-氯丙氧基)-4-硝基苯(4.6g)，3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲胺(4.1g，Sigma)和碳酸钾(2.9g)的DMF(60ml)混合物在70°加热24h。过滤混合物并蒸发滤液。将残余物溶在水中并用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤干燥，蒸发并用柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱得到黄色油状标题化合物(5.8g)。NMR包括信号d2.15(3H，s，N-CH3)，3.3(2H，s，CH2-Ar)，3.7(9H，s，OCH3)。
中间体83N-[3-(4-氨基苯氧基)丙基]-3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲胺将中间体82(5.8g)的乙醇(100ml)溶液在室温及10%钯-碳(0.5g)存在下氢化。当氢气被完全吸收后，滤除催化剂并浓缩滤液得到油状标题化合物(5.1g)。NMR包括信号d2.25(3H，s，N-CH3)，3.5(2H，s，CH2-Ar)，3.8(9H，s，OMe)。
中间体841，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲氧基-3-硝基苯基)乙酰基]异喹啉将4-甲氧基-3-硝基苯乙酸(1.2g)和1-羟基苯并三唑(0.95g)的DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-异喹啉(1.1g)的DMF(20ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(1.2g)，将混合物在室温下搅拌6h，然后过滤。真空浓缩滤液，用稀氢氧化钠处理并用乙酸乙酯萃取。干燥有机萃取物并蒸发得到一种油，将其从乙醇中结晶得到白色固体状标题化合物(1.6g)。MP175。
IRCO频率1650cm-1。
中间体852-[(3-氨基-4-甲氧基苯基)乙酰基]-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉将中间体84(1.6g)的乙醇(50ml)溶液在室温及10%钯-碳(0.3g)存在下氢化。当氢气完全被吸收后，滤除催化剂并浓缩滤液得到油状标题化合物(1.4g)。IRCO频率1650cm-1，NH2频率3340-3440cm-1。
中间体865-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]-2-甲氧基苯胺将中间体85(1.4g)的THF(30ml)溶液在室温下滴加到搅拌着的氢化铝锂(0.9g)的THF(50ml)悬浮液中，并将混合物加热回流3h。然后小心加水到冷却的混合物中，然后过滤，蒸发并用乙醚萃取。干燥萃取液并蒸发得到油状标题化合物(1.2g)，将其放置固化。
IRNH2频率3340-3440cm-1。
中间体871，2，3，4-四氢-2-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]异喹啉将1-(3-溴丙氧基)-4-硝基苯(10g)，1，2，3，4-四氢异喹啉(5.1g)和碳酸钾(10.6g)的DMF(100ml)的混合物在70°搅拌24h。然后过滤混合物并蒸发滤液。将残余物溶解在水中，并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，干燥，蒸发并用柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脱得到黄色油状标题化合物(8.8g)。NMR包括d3.6(2H，s，N-CH2Ar);4.1(2H，t，O-CH2)。
中间体884-[3-(1，2，3，4-四氢-2-异喹啉)丙氧基]苯胺在室温下将中间体87(8.8g)溶解在甲醇(80ml)和浓盐酸(50ml)的混合物中，同时搅拌。然后分批加入铁粉(7.9g)，将混合物加热回流2h。然后将混合物冷却，倒入冰中，用氢氧化钠碱化并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥并蒸发得到红色油状标题化合物(4.5g)。NMR包括信号d3.7(2H，s，N-CH2-Ar)，3.9(2H，t，O-CH2)。
中间体891，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]异喹啉将1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(3.7g)，1，2，3，4-四氢-7-甲氧基异喹啉(2.7g);DanielJ.Sall和GaryL.Grunewald，J.Med.Chem.1987，30，2208-2216)和碳酸钾(6.7g)的异丙醇(150ml)的混合物在回流下搅拌48h。将混合物蒸发至干，并用二氯甲烷萃取残余物。用水洗涤有机相，干燥，过滤并蒸发。然后将残余物用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱得到橙色固体状标题化合物(1.6g)，MP92-94°。NMR信号包括d3.6(2H，m，N-CH2Ar)，3.7(3H，s，OCH3)。
中间体904-[2-(1，2，3，4-四氢-7-甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯胺将中间体89(1.6g)的乙醇(100ml)的溶液在室温及10%钯-碳(0.16g)存在下氢化。当氢气完全被吸收后，滤除催化剂并真空浓缩滤液得到白色固体状标题化合物(1.4g)，MP82-84°。NMR包括信号d3.4(2H，s，NH2)，3.45(2H，s，N-CH2Ar)，3.55(3H，s，OCH3)。
中间体911，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[2-(3-硝基苯基)乙基]异喹啉将1-(2-溴乙基)-3-硝基苯(2.3g)，1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉盐酸化物(2.3g)和碳酸钾(3g)的DMF(50ml)的混合物在50°加热12h。过滤混合物并蒸发滤液。将残余物溶解在水中，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发并用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱得到黄色油状标题化合物(1.4g)。NMR包括信号d3.6(2H，s，N-CH2Ar)，3.75(6H，s，OCH3)。
中间体923-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯胺将中间体91(1.4g)的乙醇(50ml)溶液在室温及10%钯-碳(0.14g)存在下氢化。当氢气完全被吸收后，滤除催化剂并真空浓缩滤液得到黄色油状标题化合物(1.15g)，并将其固化。NMR包括d信号3.6(2H，s，N-CH2Ar)，3.75(6H，s，OCH3)，4.5(2H，s，NH2)。
中间体93N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-N-甲基-3-硝基苯乙酰胺将4-甲氧基-3-硝基苯乙酸(1.2g，CA 87，84684h)和1-羟基苯并三唑(0.95g)的DMF(30ml)混合物搅拌10分钟。然后加入中间体20(b)(1.1g)的DMF(20ml)接着加入二环己基碳化二亚胺(1.2g)，并将混合物在室温下搅拌6h，然后过滤，真空浓缩滤液，用稀氢氧化钠处理并用乙酸乙酯萃取。将干燥过的有机萃取液蒸发得到一种油，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到油状标题化合物(1.5g)，IRCO频率1640cm-1。
中间体943-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-N-甲基-苯乙酰胺将中间体93(1.45g)的乙醇(40ml)溶液在室温及10%钯-碳(0.25g)存在下氢化。当氢化完全被吸收后，滤除催化剂并浓缩液得到油状标题化合物(1.2g)。
IRCO频率1630cm-1，NH2频率3350-3450cm-1。
中间体953-氨基-N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]-4-甲氧基-N-甲基苯乙胺将中间体94(1.2g)的THF(30ml)溶液在室温下滴加到搅拌着的氢化铝锂(0.9g)的THF(50ml)悬浮液中，并将混合物加热回流3h。小心加水到冷却的混合物中，然后过滤，用THF洗涤，蒸发并用乙醚萃取。将萃取液干燥并蒸发得到油状标题化合物(1g)。
IRNH2频率3350-3450cm-1。
中间体961，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]异喹啉将1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(0.3g)，1，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基异喹啉
和碳酸钾(0.5g)的TMF(25ml)的混合物在60°加热3h。过滤混合物并蒸发滤液。将残余物溶解在水中，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发并用柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱得到橙色固体状标题化合物(0.3g)，MP97°。NMR包括信号d3.6(2H，s，N-CH2-Ar)，3.75(6H，s，OCH3)。
中间体974-[2-(1，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯胺将中间体96(0.3g)的乙醇(20ml)溶液在室温及10%钯-碳(30mg)存在下氢化。当氢气被完全吸收后，滤除催化剂并真空浓缩滤液得到黄色油状标题化合物(0.22g)。NMR包括信号d3.55(2H，s，N-CH2Ar)，3.65-3.85(8H，OCH3和NH2)。
中间体981，2，3，4-四氢-6，7，8-三甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]异喹啉将1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(0.34g)，1，2，3，4-四氢-6，7，8-三甲氧基异喹啉
和碳酸钾(0.5g)的DMF(20ml)的混合物在50℃加热12h。然后过滤混合物并蒸发滤液。将残余物溶解在水中，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸发并用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱得到红色固体状标题化合物(0.34g)，MP110°。NMR包括信号d3.55(2H，s，N-CH2Ar)，3.70(6H，s，OCH3)，3.75(3H，s，OCH3)。
中间体994-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7，8-三甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯胺将中间体98(0.34g)的乙醇(10ml)溶液在室温及10%钯-碳(50mg)存在下氢化。当氢气完全被吸收后，滤除催化剂并真空浓缩滤液得到白色固体状标题化合物(0.3g)，MP92°。NMR包括信号d3.55(2H，s，N-CH2Ar)，3.7-3.75(11H，OCH3和NH2)。
中间体1001，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-[2-(4-硝基苯基)乙基]异喹啉。
将1-(2-溴乙基)-4-硝基苯(9.64g)，1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基异喹啉盐酸化物(10.59g)和碳酸钾(17.38g)的异丙醇(150ml)的混合物回流48h。过滤混合物并将滤液蒸发至干。将所得残余物溶解在水中并用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，干燥并蒸发得到一种油，将其从2-丙醇和乙醚的混合物中结晶得到标题化合物(10.27g)。
M.P.118-119°分析值C，66.48;H，6.48;N，8.14;
C19H22N2O4理论值C，66.65;H，6.48;N，8.18%。
中间体101
4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯胺方法a将中间体100(20g)的乙醇(300ml)溶液在室温和常压10%钯-碳(2g)存在下氢化。当氢气完全被吸收后，滤除催化剂并浓缩滤液得到油状标题化合物(17.2g)，将其置于己烷中，以刮匙刮擦器壁使之固化。
方法b在室温将铁粉(12.44g)分批加到搅拌着的中间体100(14g)的甲醇(150ml)和浓盐酸(150ml)的混合物的溶液中。回流加热45分钟后，将混合物冷却，倒入冰中，用氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相，干燥并蒸发得到标题化合物。
M.P.128°(乙醇)。
分析值C，72.77;H，7.80;N，9.17;
C19H24N2O2理论值C，73.05;H;7.74;N，8.97%。
实施例19，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.3g)和1-羟基苯并三唑(0.43g)的DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体2(c)(1g)的DMF(20ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.66g)，并将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤，干燥并蒸发得到残余物，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱得到一种固体，将其从异丙醇中重结晶并过滤得到标题化合物(0.4g)，m.p.215-225°。
分析值C，72.3;H，5.9;N，7.4;
C34H33N3O5理论值C，72.5;H，5.9;N，7.4%。
实施例29，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代〕苯基〕-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)和1-羟基苯并三唑(0.35g)的DMF(20ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体2(b)(0.9g)的DMF(20ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.5g)，并将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发得到一种油，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱。将所得固体乙腈中重结晶并过滤得到标题化合物(0.26g)，m.p.199°。
分析值C，67.7;H，5.9;N，6.6;S，5.2;
C35H35N3O5S(0.5H2O)
理论值C，67.9;H，5.9;N，6.8;S，5.2%。
实施例39，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.5g)和1-羟基苯并三唑(0.5g)的DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体2(a)(1.27g)的DMF(20ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.76g)并将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发得到残余物，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱。将所得固体从异丙醇中重结晶并过滤得到标题化合物(0.89g)。m.p.190°。
分析值C，68.6;H，5.9;N，6.8;
C35H35N3O6理论值C，68.6;H，6.1;N，6.9%。
实施例45-氟-9，10-二氢-9-氧-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羟基苯并三唑(0.5g)的DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体2(b)(1.4g)的DMF(20ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.8g)，将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液。干燥并蒸发得到残余物，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱。将所得固体从异丙醇中重结晶并过滤得到标题化合物(0.28g)，m.p.162°。
分析值C，66.1;H，5.4;F，3.0;N，6.8;S，5.3;
C34H32FN3D4S理论值C，66.3;H，5.6;F，3.1;N，6.8;S，5.2%。
用类似实施例1-4的方法制备下列化合物。
实施例59，10-二氢-5-甲基-9-氧-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9.10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体2(b)(1.4g)偶合，从异丙醇中结晶后得到标题化合物(0.45g)，m.p.155°。
分析值C，68.8;H，5.9;N，6.8;S，5.0;
C35H35N3O4S(H2O)理论值C，68.7;H，6.1;N，6.8;S，5.2%。
实施例69，10-二氢-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体2(a)(1.1g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.27g)，m.p.220°。
分析值C，71.4;H，5.9;N，7.3;
C34H33N3O5(0.5H2O)理论值C，71.3;H，6.0;N，7.3%。
实施例79，10-二氢-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.37g)与中间体5(a)(0.51g)偶合，从异丙醇中结晶后得到标题化合物(0.27g)，m.p.154°。
分析值C，70.4;H，5.7;N，7.5;
C33H31N3O5(0.5H2O)理论值C，70.9;H，5.8;N，7.5%。
实施例89，10-二氢-9-氧-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体2(b)(1g)偶合，从异丙醇中结晶后得到标题化合物(0.04g)，m.p.182°。
分析值C，67.3;H，5.6;N，6.9;S，5.25;
C34H33N3O4S(1.5H2O)理论值C，67.3;H，5.9;N，6.9;S，5.3%。
实施例99，10-二氢-5-甲基-9-氧-N-[4-[4-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丁基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体2(d)(1.34g)偶合，从乙醇/丙酮中结晶后得到标题化合物(0.86g)，m.p.140°。
分析值C，73.1;H，6.3;N，6.8;
C36H37N3O4(H2O)理论值C，72.8;H，6.5;N，7.1%。
实施例109，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.65g)与中间体5(b)(0.53g)偶合，从异丙醇中结晶后得到标题化合物(0.3g)m.p.135°。
分析值C，70.9;H，6.0;N，6.7;
C35H35N3O5(H2O)理论值C，70.6;H，6.3;N，7.05%。
实施例119，10-二氢-5-甲基-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.61g)与中间体5(b)(0.53g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.45g)，m.p.120°。
分析值C，73.2;H，6.15;N，7.3;
C35H35N3O4(0.5H2O)理论值C，73.7;H，6.35;N，7.4%。
实施例125-氟-9，10-二氢-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体2(c)(0.81g)偶合，从乙腈/异丙醇(1∶1)中结晶后，得到标题化合物(0.2g)m，p.212°。
分析值C，69.4;H，5.2;N，7.8;
C33H30FN3O4(H2O)理论值C，69.6;H，5.6;N，7.4%。
实施例135-氟-9，10-二氢-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体5(b)(0.85g)偶合，从异丙醇中结晶后得到标题化合物(0.4g);m.p.166°。
分析值C，70.3;H，5.4;N，7.2;
C34H32FN3O4(H2O)理论值C，69.9;H，5.8;N，7.2%。
实施例149，10-二氢-5-甲基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.63g)与中间体2(c)(0.62g)偶合，从乙醇中结晶后得到标题化合物(0.2g)m.p.175°。
分析值C，71.8;H，6.2;N，7.2;
C34H33N3O4(H2O)理论值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
实施例159，10-二氢-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羟基苯并三唑(0.53g)的DMF(30ml)混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体16(a)(1.28g)的DMF(20ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.74g)，并将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷处理。然后用水洗涤有机相，干燥并浓缩得到残余物，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱得到一种固体，将其从乙醚中重结晶得到标题化合物(0.54g)，m.p.174°。
分析值C，72.9;H，6.3;N，7.4;
C36H37N3O5理论值C，73.1;H，6.3;N，7.1%。
实施例169，10-二氢-5-甲氧基-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺将中间体16(a)(1.28g)和二环己基碳化二亚胺(0.74g)的DMF(20ml)溶液加到搅拌着的9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羟基苯并三唑(0.5g)的DMF(20ml)溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，过滤并真空浓缩。并将残余物溶解在二氯甲烷中，然后连续用稀氢氧化钠溶液和水洗涤。干燥有机相并蒸发得到残余物，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)洗脱得到一种固体，将其从乙醚中结晶得到标题化合物(0.43g)，m.p.188°。
分析值C，70.9;H，6.4;N，7.0;
C36H37N3O6理论值C，71.15;H，6.1;N，6.9%。
用类似实施例15和16的方法制备下列化合物。
实施例175-氟-9，10-二氢-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.31g)与中间体8(a)(0.4g)偶合，从异丙醇中结晶后得到标题化合物(0.2g)m.p.152°。
分析值C，65.7;H，5.6;F，3.0;N，6.9;
C35H34FN3O6(1.5H2O)理论值C，65.8;H，5.8;F，2.9;N，6.6%。
实施例189，10-二氢-5-甲氧基-N-[2-甲基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.5g)与中间体8(b)(1.3g)偶合，从异丙醇/乙醇中结晶后得到标题化合物(0.53g)，m.p.160°。
分析值C，69.6;H，5.8;N，6.5;
C36H37N3O6(0.5H2O)理论值C，70.1;H，6.2;N，6.8%。
实施例19
9，10-二氢-5-甲基-N-[2-甲基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体8(b)(1.4g)偶合，从丙酮结晶后，得到标题化合物(0.73g)，m.p.160°。
分析值C，71.0;H，6.1;N，6.5;
C36H37N3O5(H2O)理论值C，70.9;H，6.4;N，6.9%。
实施例209，10-二氢-5-甲氧基-N-[2-甲基-4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.7g)与中间体16(c)(1.7g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.21g)，m.p.200-201°。
分析值C，71.9;H，5.9;N，6.9;
C35H35N3O5(0.5H2O)理论值C，71.65;H，6.2;N，7.2%。
实施例215-氟-9，10-二氢-N-[2-甲基-4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体16(c)(1.25g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.32g)，m.p.210°。
分析值C，71.2.H，5.9;F，3.4;N，7.4;
C34H32FN3O4(0.5H2O)理论值C，71.1;H，5.8;F，3.3;N，7.3%。
实施例229，10-二氢-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯基]-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)与中间体8(a)(1g)偶合，从乙腈结晶后，得到标题化合物(0.83g)，m.p.183-184°。
分析值C，70.2;H，6.1;N，6.8;
C36H37N3O6(0.5H2O)理论值C，70.1;H，6.2;N，6.8%。
实施例23N-[2-乙氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.65g)与中间体16(b)(0.6g)偶合，从异丙醇/乙腈(9∶1)中结晶后，得到标题化合物(0.22g)，m.p.198°。
分析值C，71.1;H，6.4;N，6.9;
C37H39N3O6
理论值C，71.5;H，6.3;N，6.8%。
实施例24N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羟基苯并三唑(0.5g)的DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体22(b)(1.2g)的DMF(15ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.8g)，并将混合物在室温下搅拌16h，然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取物，干燥并蒸发将所得残余物用柱色谱法纯化，用二氯甲烷-甲醇(97∶3)洗脱。将所得固体从异丙醇中重结晶得到标题化合物(0.68g).m.p.108°。
分析值C，66.4;H，5.5;F，3.0;N，7.0;
C34H34FN3O6(H2O)理论值C，66.11;H，5.8;F，3.1;N，6.8%。
实施例25N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羟酸苯并三唑(0.47g)的DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体22(a)(1.2g)的DMF(15ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.7g)，并将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发，将所得残余物用柱色谱法纯化，用二氯甲烷-甲醇(98∶2)洗脱。将所得固体从异丙醇中重结晶得到标题化合物(0.86g)。
M.P.130°。
分析值C，69.93;H，5.89;F，3.2;N，7.3;
C34H34FN3O5理论值C，69.97;H，5.87;F，3.2;N，7.2%。
实施例26N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羟基苯并三唑(0.62g)的DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体22(b)(1g)的DMF(20ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.62g)，将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发，将所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脱从异丙醇中结晶后获得固体标题化合物(0.4g)。M.P.146°
分析值C，68.4;H，5.9;N，6.7;
C35H37N3O7理论值C，68.7;H，6.1;N，6.9%。
用相同的方法，制备下列化合物实施例27N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体22(a)(1.23g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到固体标题化合物(1.2g)。M.P.146°。
分析值C，72.5;H，6.5;N，7.1;
C35H37N3O5理论值C，72.5;H，6.4;N，7.2%。
实施例28N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.9g)与中间体22(a)(1.2g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到固体标题化合物(1.3g)。M.P.145-150°。NMR包括d2.2和2.3(2s，2×3H，N-CH3和CH3-Ar)，3.4(s，2H，CH2-Ar)，3.7(s，6H，OCH3)，6.6-8.5(m，13H，芳族)。
实施例29N-[2-甲基-4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.2g)与中间体22(d)(1，12g)偶合，从乙醇中结晶后，得到固体标题化合物(0.6g)。M.P.178-179°。
分析值C，70.1;H，6.1;N，7.1;
C34H35N3O6理论值C，70.2;H，6.1;N，7.2%。
实施例30N-[2-乙基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体22(c)(1.2g)偶合，从异丙醇中结晶，得到固体标题化合物(0.95g)，M.P.146°。
分析值C，70.3;H，6.1;F，3.2;N，7.0;
C35H36FN3O5理论值C，70.3;H，6.1;F，3.1;N，7.0%。
实施例31N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体22(b)(1.14g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到固体标题化合物(0.4g)。M.P。156-157°。
分析值C，70.6;H，6.3;N，7.15;
C35H37N3O6理论值C，70.6;H，6.3;N，7.05%。
实施例32N-[2-甲基-4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.82g)与中间体27(a)(1.07g)偶合，从乙醇中结晶后，得到黄色固体状标题化合物(0.21g)M.P.125°。
分析值C，68.3;H，5.8;F，3.3;N，7.2;
C33H32FN3O4(1.5H2O)理论值C，68.3;H，6.1;F，3.3;N，7.2%实施例33N-[2-甲基-4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体27(a)(1g)偶合，从乙醇中结晶后，得到黄色固体状标题化合物(0.45g)。M.P.160-161°。
分析值C，73.4;H，6.3;N，7.5;
C34H35N3O4(0.5H2O)理论值C，73.1;H，6.3;N，7.5%。
实施例34N-[2-甲氧基-4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体27(b)(1.3g)偶合，从乙醇中结晶后，得到固体标题化合物(0.55g)。M.P.161-162°分析值C，69.3;H，5.8;N，7.5;
C33H32FN3O5理论值C，69.6;H，5.6;N，7.4%。
实施例35N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.69g)与中间体27(c)(0.65g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到固体标题化合物(0.185g)。
M.P.154°。
分析值C，72.65;H，6.4;N，7.0;
C35H37N3O5理论值C，72.5;H，6.4;N，7.25%。
实施例36
N-[2-甲基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)与中间体27(c)(0.59g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到固体标题化合物(0.26g)。M.P.132°。
分析值C，71.9;H，6.0;F，3.3;
N，7.3;
C34H34FN3O4理论值C，71.9;H，6.0;F，3.3N，7.45%。
实施例37N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.43g)和中间体30(0.5g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到固体标题化合物(0.16g)。M.P.105°。
分析值C，70.6;H，6.3;N，6.9;
C35H37N3O6理论值C，70.6;H，6.3;N，7.0%。
实施例38N-[2-甲氧基-4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.4g)与中间体30(0.5g)偶合，从乙醇/环己烷中结晶后，得到固体标题化合物(0.26g)。m.P.170-190°。
分析值C，67.7;H，5.7;N，6.6;
C34H34FN3O5，H2O理论值C，67.9;H，6.0;N，7.0%。
实施例39N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.42g)和1-羟基苯并三唑(0.27g)的DMF(30ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体33(a)(0.55g)的DMF(30ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.34g)，并将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理，并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发得到一种油，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱，得到一种油，将其从乙醇中结晶并过滤得到标题化合物(0.32g)，MP131°。
分析值C，71，4;H，5.9;N，7.3;
C34H34FN3O4理论值C，71.9;H，6.0;N，7.4%。
实施例40N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)和1-羟基苯并三唑(0.41g)的DMF(50ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体33(b)(0.9g)的DMF(30ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.62g)，并将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理，并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发得到一种油，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到一种固体。将其从异丙醇中结晶并过滤得到标题化合物(0.31g)，MP172°。
分析值C，71.3;H，6.0;N，7.35;
C33H33N3O5理论值C，71.8;H，6.0;N，7.6%。
实施例41N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酸(4g)和1-羟基苯并三唑(2.83g)的DMF(50ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体33(a)(5.5g)的DMF(100ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(3.45g)，并将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理，并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发得到一种油，将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脱得到一种固体。将其从甲醇中结晶并过滤得到标题化合物(3.2g)，MP140°。
分析值C，74.3;H，6.5;N，7.7;
C34H35N3O4理论值C，74.3;H，6.4;N，7，6%。
实施例42N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)和1-羟基苯并三唑(0.56g)的DMF(50ml)的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入中间体33(b)(1g)的DMF(10ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.7g)。将混合物在室温下搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理，并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发得到一种油，将其用柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱得到一种固体。将其从乙腈中结晶并过滤得到标题化合物(0.35g)MP172°。
分析值C，73.6;H，6.0;N，8.0.
C32H31N3O4理论值C，73.7;H，6.0;N，8.1%。
用类似实施例39-42的方法制备下列化合物。
实施例43N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体38(d)(1.16g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.28g)，MP140°。
分析值C，69.7;H，5.7;N，7.5;
C33H33N3O4S理论值C，69.8;H，5.9;N，7.4%。
实施例44N-[4-[2-[(苯基甲基)甲氨基]乙氧基]苯基]9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体36(c)(1g)，偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.8g)，MP173°。
分析值C，75.5;H，5.6;N，8.8;
C30H27N3O3理论值C，75.45;H;5.7;N，8.8%。
实施例45N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体38(a)(1.44g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.82g)，MP140°。
分析值C，71.7;H，6.3;N，7.4;
C34H35N3O5
理论值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
实施例46N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(2g)与中间体38(c)(2.4g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(1.2g)，MP180°。
分析值C，70.1;H，6.1;N，7.2;
C34H35N3O6理论值C，70.2;H，6.1;N，7.2%。
实施例47N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体36(e)(0.9g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.7g)MP165°。
分析值C，73.6;H，6.0;N，8.0;
C32H31N3O4理论值C，73.7;H，6.0;N，8.1%。
实施例48N-[4-[3-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体38(b)(0.94g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.9g)，MP160°。
分析值C，73.9;H，6.2;N，7.8;
C33H33N3O4理论值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
实施例49N-[4-[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.6g)与中间体36(f)(0.72g)偶合，从甲醇中结晶后，得到标题化合物(0.18g)MP146°。
分析值C，73.5;H，5.8;N，8.1;
C31H29N3O4理论值C，73.35;H，5.8;N，8.3%。
实施例50N-[4-[2-[[(4-甲基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)与中间体36(g)(0.78g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.23g)，MP168°。
分析值C，75.3;H，6.0;N，8.1;
C31H29N3O3理论值C，75.7;H，5.95;N，8.55%。
实施例51
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体36(b)(1.25g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(1.39g)，MP140°。
分析值C，71.7;H，6.2;N，7.7;
C32H31N3O5理论值C，71.5;H，5.8;N，7.8%。
实施例52N-[4-[2-[[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体36(h)(1g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.75g)，MP150°。
C31H29N3O3S分析值C，71.1;H，5.6;N，7.9;S，5.8;
理论值C，71.1;H，5.6;N，8.0;S，6.1%。
实施例53N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-2-(甲基硫代)-9-氧-4-吖啶甲酰胺将中间体39(0.7g)与中间体36(b)(0.81g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.45g)，MP170°。
C33H33N3O5S分析值C，68.1;H，5.65;N，7.0;S，5.4;
理论值C，67.9;H，5.7;N，7.2;S，5.5%。
实施例54N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-7-(甲基硫代)-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-7-(甲基硫代)-9-氧-吖啶羧酸(0.7g)与中间体36(b)(0.81g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.14g)，MP160°。
C33H33N3O5S分析值C，67.8;H，5.8;N，7.1;S，5.4;
理论值C，67.9;H，5.7;N，7.2;S，5.5%。
实施例55N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-2-(甲基硫代)-9-氧-4-吖啶甲酰胺将中间体39(0.8g)与中间体36(a)(0.93g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.46g)，MP150°。
C34H35N3O5S分析值C，68.0;H，5.8;N，7.0;S，5.1;
理论值C，68.3;H，5.9;N，7.0;S，5.4%。
实施例56
N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-10-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-10-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.72g)与中间体36(a)(0.9g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.8g)，MP139°。
分析值C，72.25;H，6.2;N，7.4;
C34H35N3O5理论值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
实施例57N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体36(b)(0.94g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.25g)，MP184°。
分析值C，69.9;H，6.0;N，7.4;
C33H33N3O6理论值C，69.8;H，5.9;N，7.4%。
实施例58N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与会中间体36(a)(0.98g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.25g)，MP190°。
分析值C，70.0;H，6.1;N，7.3;
C34H35N3O6理论值C，70.2;H，6.1;N，7.2%。
实施例59N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体38(c)(1.4g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.8g)，MP130°。IR包括信号1650(CONH)1620(CO)和3350cm-1(NH)。
实施例60N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体38(c)(1g)偶合，以乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.52g)，MP150°。
C33H32FN3O5分析值C，69.6;H，5.7;F，3.25;N，7.3;
理论值C，69.6;H，5.7;F.3.3;N，7.4%。
实施例61N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.76g)与中间体33(e)(1g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.7g)，MP180°。
分析值C，73.5;H，6.1;N，7.9;
C33H33N3O4理论值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
实施例62N-[4-[4-[[[4-(甲基硫代)苯基]甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(j)(1g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.64g)，MP135°。
分析值C，73.7;H，6.2;N，7.9;S，5.7;
C33H33N3O2S理论值C，74.0;H，6.2;N，7.8;S，6.0%。
实施例63N-[4-[4-[[(4-氟苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)与中间体33(i)(0.86g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.43g)，MP151°。
分析值C，75.9;H，6.0;F，3.7;N，8.25;
C32H30FN3O2理论值C，75.7;H，5.9;F3.7;。
N，8.3%。
实施例64N-[4-[3-[[(4-甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.72g)与中间体33(g)(0.85g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.64g)，MP155°。
分析值C，76.2;H.6.1;N，7.9;
C32H31N3O3理论值C，76.0;H，6.2;N，8.3%。
实施例65N-[4-[4-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(h)(1g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.53g)，MP143°。
分析值C，76.4;H.6.6;N，7.8;
C34H35N3O3理论值C，76.5;H，6.6;N，7.9%。
实施例66
N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(d)(1g)偶合，用乙醚研磨后，得到标题化合物(0.88g)，MP114°。
分析值C，74.2;H，6.35;N，7.55;
C34H35N3O4理论值C，74.3;H，6.4;N，7.6%。
实施例67N-[4-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.72g)与中间体33(c)(1g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.12g)，MP120°。
分析值C，74.2;H.6.5;N，7.6;
C35H37N3O4理论值C，74.6;H，6.6;N，7.45%。
实施例68N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(k)(0.95g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.4g)，MP179°。
分析值C，76.0;H.6.1;N，8.1;
C32H31N3O3理论值C，76.0;H，6.2;N，8.3%。
实施例69N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(f)(1g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(1g)MP112°。
分析值C，74.1;H.6.2;N，7.7;
C33H33N3O4理论值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
实施例70N-[4-[5-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]戊基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(1)(1.15g)偶合，用乙醚研磨后，得到标题化合物(0.41g)，MP110°。
分析值C，74.3;H.6.6;N，7.4;
C35H37N3O4理论值C，74.6;H，6.6;N，7.45%。
实施例71N-[4-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-7-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-7-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体33(c)(1.3g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.85g)，MP155°。
分析值C，72.7;H.6.9;N，7.05;
C36H39N3O5理论值C，72.8;H，6.6;N，7.1%。
实施例72N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(a)(0.98g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.12g)，MP157°。
分析值C，71.9;H，6.4;N，7.2;
C35H37N3O5理论值C，72.5;H，6.4;N，7.25%。
实施例73N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.72g)与中间体33(f)(0.9g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.89g)，MP158°。
分析值C，71.9;H，6.1;F，3.25;N，7.7;
C33H32FN3O4理论值C，71.65;H，5.8;F，3.4;N，7.6%。
实施例74N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体33(b)(1.2g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.78g)，MP175°。
分析值C，69.9;H，5.5;F，3.1;N，7.45;
C32H30FN3O4(0.5H2O)理论值C，70.1;H，5.7;F，3.5;N，7.65%。
实施例75N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-5-硝基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-硝基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.6g)与中间体33(a)(0.7g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.35g)，MP174°。
分析值C，68.6;H，5.7;N，9.5;
C34H34N4O6理论值C，68.7;H，5.8;N，9.4%。
实施例76N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-硝基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-硝基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.6g)与中间体33(b)(0.63g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.45g)，MP197°。
分析值C，67.4;H，5.3;N，9.7;
C32H30N4O6理论值C，67.8;H，5.3;N，9.9%。
实施例77N-[4-[5-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]戊基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(l)(1g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.29g)，MP130°。
分析值C，71.9;H，6.2;F，3.2;N，7.1;
C35H36FN3O4理论值C，72.3;H，6.2;F，3.3;N，7.2%。
实施例78N-[4-[4-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)，与中间体33(h)(0.93g)偶合，用乙醚研磨后，得到标题化合物(0.31g)，MP182°。
分析值C，74.2;H，6.6;N，7.8;
C35H37N3O4理论值C，74.6;H，6.6;N，7.5%。
实施例79N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(e)(0.94g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.17g)，MP179°。
分析值C，72.3;H，6.0;N，7.8;
C34H35N3O5理论值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
实施例80N-[4-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(c)(1g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.12g)，MP170°IR给出信号1645(CONH)，1620(CO)和3300cm-1(NH)。
实施例81N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-5-硝基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-硝基-9-氧-4-吖啶羧酸(0，8g)与中间体33(f)(0.88g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.29g)，MP192°。
分析值C，67.8;H，5.6;N，9.4;
C33H32N4O6理论值C，68.3;H，5.6;N，9.65%。
实施例82N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(f)(0.93g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.27g)，MP180°。
分析值C，72.0;H，6.1;N，7.6;
C34H35N3O5理论值C，72.2;H，6.2;N，7.4%。
实施例83N-[4-[2-[(苯甲基)乙氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体36(i)(0.9g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.34g)，MP157°。
分析值C，75.3;H，5.9;N，8.4;
C31H29N3O3理论值C，75.7;H，5.9;N，8.5%。
实施例84N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-10-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-10-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(a)(1.04g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.65g)，MP142°。IR给出信号1675(CONH)，1610(CO)和3250cm-1(NH)。
实施例85N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-10-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-10-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.87g)与中间体33(b)(1g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.42g)，MP182°。
分析值C，73.5;H，6.1;N，7.8;
C33H33N3O4
理论值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
实施例86N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-7-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-7-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(a)(0.97g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.17g)，MP172°。
分析值C，71.5;H，6.4;N，6.9;
C35H37N3O5·0.5H2O理论值C，71.4;H，6.5;N，7.1%。
实施例87N-[4-[[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)与中间体36(d)(1g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.26g)，MP113°。
分析值C，69.3;H，5.5;N，7.4;S，5.8;
C32H31N3O4S理论值C，69.4;H，5.6;N，7.6;S，5.8%。
实施例88
N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体38(d)(1.09g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(50mg)，MP158°。
分析值C，69.4;H，5.9;N，6.9;S，5.6;
C34H35N3O4S·0.5H2O理论值C，69.1;H，6.1;N，7.1;S，5.4%。
实施例89N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体38(d)(1.28g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.37g)，MP184-186°。
分析值C，68.1;H，5.9;N，6.8;S，5.2;
C34H35N3O5S理论值C，68.3;H，5.9;N，7.0;S，5.4%。
实施例90
N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-5-氟-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-氟-9-氧-4-吖啶羧酸(0.9g)与中间体38(d)(1.1g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.5g)MP120-130°。
分析值C，66.6;H，5.6;F，3.1;N，6.9;S，5.3;
C33H32FN3O4S·0.5H2O理论值C，66.6;H，5.6;F，3.2;N，7.1;S，5.4%。
实施例91N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基硫代-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基硫代-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)与中间体33(b)(0.74g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.3g)，MP190°。
分析值C，68.5;H，6.1;N，7.2;
C33H33N3O4S·0.5H2O理论值C，68.7;H，5.9;N，7.3%。
实施例92N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.27g)与中间体33(b)(1.5g)偶合，从异丙醇/二异丙基醚结晶后，得到标题化合物(0.3g)，MP119°。
分析值C，73.5;H，6.2;N，7.6;
C33H33N3O4理论值C，74.0;H，6.2;N，7.8%。
实施例93N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体38(c)(1.3g)偶合，从异丙醇结晶后，得到标题化合物(0.9g)，MP160°。
分析值C，72.3;H，6.3;N，7.5;
C34H35N3O5理论值C，72.2;H，6.3;N，7.5%。
实施例94N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氨基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.4g)与中间体43(1.4g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.2g);MP196°。
分析值C，69.8;H，6.3;N，10.0;
C33H34N4O5理论值C，69.9;H，6.1;N，9.9%。
实施例95N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5，8-二甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5，8-二甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体33(b)(0.67g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.15g)，MP196°。
分析值C，68.99;H，5.76;N，7.18;
C34H35N3O6，0.5H2O理论值C，69.13;H，6.14;N，7.11%。
实施例96N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5，7-二甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将中间体44(1.4g)与中间体33(b)(1.2g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.25g)。
MP＞260°。
分析值C，70.09;H，6.35;N，7.01;
C34H35N3O6理论值C，70.20;H，6.06;N，7.22%。
实施例97
N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-6，7，8-三甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将中间体45(0.6g)与中间体33(b)(0.6g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.4g)，MP158°。
分析值C，68.69;H，6.32;N，6.40;
C35H37N3O7理论值C，68.72;H，6.10;N，6.87%。
实施例98N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将中间体40(0.5g)和3，4-二甲氧基苯甲胺(0.5g)的混合物在140°加热1h。然后加水，并将混合物用二氯甲烷萃取。干燥有机相并蒸发得到一种固体。将其用柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱。将所得固体从苯中结晶得到标题化合物(50mg)，MP138-139°。
分析值C，70.1;H，5.9;N，7.5;
C32H31N3O5(0.5H2O)理论值C，70.3;H，5.9;N，7.7%。
实施例99N-[4-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基]甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺草酸盐将实施例41(0.55g)和草酸二水合物(0.126g)的乙醇(10ml)溶液煮沸2分钟。冷却和刮痕后，出现结晶。滤出结晶并干燥得到标题化合物(0.55g)，MP155-160°。
分析值C，66.3;H，5.9;N，6.3;
C36H37N3O8(0.5H2O)理论值C，66.6;H，5.9;N，6.4%。
实施例100N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺马来酸盐将实施例41(0.55g)和马来酸(0.130g)的乙醇(50ml)溶液煮沸2分钟。冷却和刮痕后，出现结晶。滤出结晶并干燥得到标题化合物(0.5g)，MP205°。
分析值C，68.2;H，5.9;N，6.2;
C38H39N3O8理论值C，68.5;H，5.9;N，6.3%。
实施例101N-[4-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺盐酸盐将实施例41(0.55g)的乙醇(50ml)的热溶液用稍微过量的盐酸乙醚溶液处理。然后将溶液浓缩得到一种泡沫，将其用异丙醇研磨得到晶体标题化合物(0.4g)，MP165°。
分析值C，67.6;H，6.3;N，7.0;
C34H36ClN3O4·H2O理论值C，67.5;H，6.4;N，7.0%。
实施例102N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺L+乳酸盐将实施例41(0.55g)和L+乳酸(0.95g)的异丙醇(30ml)溶液煮沸2分钟。冷却和刮痕后，出现结晶，滤出结晶并干燥得到标题化合物(0.45g)，MP120°。
分析值C，69.5;H，6.5;N，6.6;
C37H41N3O7理论值C，69.4;H，6.6;N，6.5%。
实施例103N-[3-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺草酸盐将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)和1-羟基苯并三唑(0.63g)的DMF(30ml)的混合物在室温搅拌10分钟。然后加入中间体51(1.23g)的DMF(3.9ml)，接着加入二环己基碳化二亚胺(0.8g)，并将混合物在室温搅拌16h然后过滤。将滤液真空浓缩，用稀氢氧化钠溶液处理并用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，干燥并蒸发得到一种油，将其用硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱后，得到标题化合物(1.1g)，m.p.126°。
分析值C，63.9;H，5.4;F，2.8;N，6.2;
C33H32F1N3O4·C2H2O4(H2O)理论值C，63.5;H，5.5;F，2.9;N，6.3%。
用类似实施例103的方法制备下列化合物实施例104N-[3-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.5g)与中间体48(b)(1.22g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到固体标题化合物(0.47g)，m.p.124°。
分析值C，70.1;H，6.1;N，7.05;
C34H35N3O6理论值C，70.2;H，6.1;N，7.2%。
实施例105N-[3-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺草酸盐将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.26g)与中间体51(1.23g)偶合得到标题化合物(1.13g)，m.p.112-114°。
分析值C，65.2;H，6.2;N，6.2;
C34H35N3O5·C2H2O4(0.5H2O)理论值C，65.0;H，5.8;N，6.3%。
实施例106N-[3-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺富马酸盐将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.34g)与中间体48(a)(0.4g)偶合得到标题化合物(0.3g)，m.p.155°。
实施例107N-[3-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺富马酸盐将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.36g)与中间体48(a)(0.4g)偶合，得到标题化合物(0.13g)，m.p.140°。
实施例108N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]-2-甲氧基苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.38g)与中间体55(0.5g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到固体标题化合物(0.36g)，MP114-115°。
分析值C，70.98;H，6.19;N，6.79;
C36H39N3O6理论值C，70.92;H，6.45;N，6.89%;
实施例1099，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]氨基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.99)与中间体59(1.2g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(1.3g)，MP228-234°。
分析值C，69.27;H，5.87;N，9.37;
C34H34N4O5，0.5H2O理论值C，69.48;H，6.00;N，9.50%。
实施例110N-[4-[2-(2，3-二氢-5，6-二甲氧基-1H-异吲哚-2-基)乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.54g)与中间体60(0.6g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.3g)，MP215-225°。NMR包括信号d2.85(4H，s，N-(CH2)2-Ph);3.7(6H，s，2×OMe);3.8(3H，s，OMe);3.9(4H，s，2×N-CH2-Ph)。
实施例1119，10-二氢-5，8-二甲氧基-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5，8-二甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)与中间体16(a)(0.83g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.1g)，MP140°。
分析值C，67.44;H，5.94;N，6.80;
C37H39N3O7，H2O理论值C，67.77;H，6.30;N，6.40%。
实施例1129，10-二氢-5-甲氧基-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)-1-羟乙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.49g)与中间体63(0.5g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.8g)，MP160-165°。
分析值C，68.51;H，5.74;N，7.25;
C34N33N3O6，H2O理论值C，68.33;H，5.90;N，7.09%。
实施例1139，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[[[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]甲氨基]甲基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.53g)与中间体67(0.7g)偶合，从二氯甲烷/乙醚中沉淀，得到标题化合物(0.5g)，MP202°。
分析值C，68.68;H，6.27;N，8.52;
C36H38N4O5，1.25H2O理论值C，68.71;H，6.48;N，8.90%。
实施例114N-[4-[[[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]甲氨基]甲基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.1g)与中间体70(1.43g)偶合，从甲醇中结晶后，得到黄色晶体标题化合物(0.75g)，MP170°。
分析值C，69.69;H，6.30;N，9.10;
C35H38N4O5，0.5H2O理论值C，69.63;H，6.51;N，9.28%。
实施例1155-氟-9，10-二氢-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)与中间体16(a)(0.63g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.3g)，MP128°。NMR包括信号d3.6(3H，s，OMe);3.8(6H，s，2×OMe);9.15(1H，s，NHCO);11.35(1H，s，NH吖啶酮)。
实施例116
N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-5-(甲基硫代)-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基硫代-9-氧-4-吖啶羧酸(0.3g)与中间体38(d)(0.36g)偶合，从甲醇中结晶后，得到标题化合物(0.13g)，MP142°。NMR包括信号d2.2(3H，s，SMe);2.45(3H，s，NMe);3.7(6H，s，2×OMe)。
实施例117N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]-2-甲氧基苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.75g)与中间体30(1g)偶合，从甲醇中结晶后，得到标题化合物(0.1g)，MP111°。NMR包括信号d2.18(3H，s，NCH3);2.55(3H，s，CH3吖啶酮);3.42(2H，s，N-CH2-Ph);3.9(9H，3s，3×OMe)。
实施例118N-[2-乙氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体16(b)(0.86g)偶合，从乙腈中结晶后，得到标题化合物(0.4g)，MP200°。NMR包括信号d1.4(2H，t，CH3-CH2);3.7(6H，s，2×OMe)。
实施例119N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-2-丁烯基]苯基-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(154mg)与中间体72(210mg)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(80mg)，MP140°。
分析值C，74.17;H，6.08;N，7.61;
C34H33N3O4理论值C，74.55;H，6.07;N，7.67%。
实施例120N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-1-丙烯基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.95g)与中间体74(1.1g)偶合，从乙醇中结晶后，得到标题化合物(0.7g)，MP200°。
分析值C，72.46;H，6.04;N，7.61;
C34H33N3O5理论值C，72.45;H，5.90;N，7.45%。
实施例1215-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-9，10-二氢-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)与中间体76(0.48g)偶合，从吡啶/水中结晶后，得到标题化合物(0.4g)，MP260°。
分析值C，74.29;H，6.06;N，8.02;
C33H31N3O4理论值C，74.28;H，5.86;N，7.87%。
实施例1225-氟-9，10-二氢-9-氧-N-[3-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体79(1.3g)偶合后，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.25g)，MP128°。
分析值C，68.84;H，5.67;F，3.01;N，6.88;
C34H32FN3O4，(1.5H2O)理论值C，68.90;H，5.95;F，3.20;N，7.09%。
实施例1239，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[3-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.2g)与中间体79(1.2g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.5g)，MP138-140°。
分析值C，70.55;H，6.25;N，7.06;
C35H35N3O5(H2O)理论值C，70.56;H，6.26;N，7.05%。
实施例124N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]-2-羟基丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体81(1.3g)偶合，从异丙醇结晶后，得到标题化合物(0.7g)，MP175°。
分析值C，68.38;H，5.82;N，6.86;
C34H35N3O7理论值C，68.33;H，5.90;N，7.03%。
实施例1259，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[3-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(1.5g)与中间体83(1.3g)偶合，从异丙醇结晶后，得到标题化合物(1.3g)，MP186°。
分析值C，68.82;H，6.08;N，6.83;
C35H37N3O7理论值C，68.72;H，6.10;N，6.87%。
实用性施例1265-氟-9，10-二氢-N-[2-甲氧基-5-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-9-氧-4-吖啶甲酰胺富马酸盐将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(1g)与中间体86(1.2g)偶合得到标题化合物(0.5g)，MP166-168°。
分析值C，63.78;H，5.15;N，6.10;
C38H36FN3O9(H2O)理论值C，63.76;H，5.35N，5.87%。
实施例1279，10-二氢-9-氧-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体88(0.9g)偶合，从乙醇结晶后，得到标题化合物(0.3g)，MP182°。
分析值C，74.88;H，5.81;N，8.16;
C32H29N3O3(0.5H2O)理论值C，74.98;H，5.90;N，8.20%。
实施例1289，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.7g)与中间体90(0.7g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.65g)，MP213-216°。
分析值C，73.27;H，5.94;N，7.82;
C33H31N3O4(0.5H2O)理论值C，73.04;H，5.94;N，7.74%。
实施例1299，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[3-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)与中间体92(0.57g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.15g)，MP152°。
分析值C，71.33;H，5.77;N，7.16;
C34H33N3O5(0.5H2O)理论值C，71.30;H，5.98;N，7.33%。
实施例1305-氟-9，10-二氢-9-氧-N-[3-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.5g)与中间体92(0.57g)偶合，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.35g)，MP178°。
分析值C，70.80;H，5.36;F，3.34;N，7.34;
C33H30FN3O4(0.5H2O)理论值C，70.70;H，5.57;F，3.38;N，7.49%。
实施例131N-[5-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]-2-甲氧基苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺富马酸盐将5-氟-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶羧酸(0.8g)与中间体95(1g)偶合得到标题化合物(0.5g)，MP140-142°。
分析值C，62.4;H，5.1;N，5.8;
C37H36FN3O9(1.5H2O)理论值C，62.35;H，5.5;N，5.9%。
实施例1329，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-5，6-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.19g)与中间体97(0.22g)偶合，从吡啶/水中结晶后，得到标题化合物(0.32g)，MP235-237°。NMR包括信号d2.6-3.0(8H，m，2×N-(CH2)2-Ar);3.6(2H，s，N-CH2-Ar)，3.75(6H，bs，OCH3)，4，(3H，s，OCH3)，6.5-8.5(12H，m，芳族)。
分析值C，72.38;H，5.80;N，7.41;
C34H33N3O5理论值C，72.45;H，5.90;N，7.45%。
实施例1339，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7，8-三甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(0.26g)与中间体99(0.3g)偶合后，从异丙醇中结晶后，得到标题化合物(0.3g)，MP222-226°。NMR包括信号d2.4-2.9(8H，m，2×N-(CH2)2-Ar);3.45(2H，s，N-CH2-Ar)，3.7(9H，bs，OCH3)，3.9(3H，s，OCH3)，6.2-8.4(11H，m，芳族)。
分析值C，69.46;H，6.14;N，6.84;
C35H35N3O6(0.5H2O)理论值C，69.75;H，6.02;N，6.97%。
实施例1345-氨基-N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧-4-吖啶甲酰胺将实施例75(0.15g)的乙醇(40ml)悬浮液在室温下在10%钯-碳(70mg)的存在下氢化。当氢气完全被吸收后，将混合物用二氯甲烷(50ml)稀释。滤除催化剂并将滤液真空浓缩得到黄色固体状标题化合物(85mg)，MP250°。
分析值C，72.38;H，6.69;N，9.06;
C34H36N4O4理论值C，72.31;H，6.42;N，9.92%。
实施例1359，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺将二环己基碳化二亚胺(22.76g)的DMF(50ml)滴加到搅拌着的9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-4-吖啶羧酸(28.9g)和1-羟基苯并三唑水合物(15.66g)的DMF(300ml)混合物中，保持温度为0°，接着加入中间体101(33.5g)的DMF(150ml)。在0°4小时和在室温2天后，过滤混合物，真空浓缩滤液，并将残余物溶解在1N氢氧化钠中，并用二氯甲烷萃取。将有机相用水洗涤，干燥并蒸发得到一种固体残余物。将其溶解在煮沸的吡啶(500ml)中，过滤分离溶液。将澄清溶液用10ml水稀释，并将产物冷却结晶得到标题化合物(52.82g).M.p，215-225°。
NMR包括d2.60-2.95(m，8H，CH2);3.58(s，2H，N-CH2-Ph);3.72(s，6H，OMe);4.05(s，3H，OMe吖啶酮);6.78(2s，2H，Ar，异喹啉);7.20-7.88(m，8H，Ar)，8.48(t，2H，H1和H8吖啶酮);10.60(s，1H，CONH)，12.32(s，1H，NH吖啶酮)。
分析值C，72.07;H，5.96;N，7.35;
C34H33N3O5理论值C，72.45;H，5.90;N，7.45%。
实施例1369，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺马来酸盐将实施例135(100mg)溶解在50ml二氯甲烷和甲醇(1∶1)的混合物中，并加入马来酸(22mg)。将混合物煮沸至得到澄清溶液，并将溶液真空浓缩。将残余物溶解在热甲醇中并冷却得到黄色针状标题化合物(90mg)，MP171-187°。
用相同方法制备实施例135的下列盐。
富马酸盐m.p.170-203°。
琥珀酸盐m.p.135-143°。
L(+)酒石酸盐m.p.165-180°。
实施例1379，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺盐酸盐将实施例135(100mg)溶解在甲醇和二氯甲烷(4∶1)的混合物中，加入过量的甲醇的氯化氢。向其中加入乙醚后，回收溶剂化物，并过滤得到标题化合物(约100mg)。MP225。(溶剂逐渐失去后软化)。
实施例138
在中国大田鼠卵巢细胞中体外MDR抑制剂的细胞毒性。
从Dr V Ling，Princess Margaret Hospital，Toronto Canada获得抗多种药物的中国大田鼠卵巢(CHO)细胞系CHRC5，并将其作为固定锚基单层细胞(anchorage-dependent monolayers)保存在填加有胸腺嘧啶核甙，腺苷，10%牛胎血清，2mML-谷氨酰胺(流动)，100单位/ml青霉素和100mg/ml链霉素的95%的空气和5%二氧化碳润湿空气里的最小量基础培养基中。将细胞用EDTA分离后放入培养瓶中一星期两次传代。
将CHRC5细胞种在密度为104细胞/孔的微量滴定盘中。24小时后，除去培养基，接着用0.1ml含有连续的2倍稀释度的MDR抑制剂的新鲜培养基代替。如此从1250-20nM的顺序依次以两倍稀释度一式两份地测定每个MDR抑制剂。用每一列的最后一个孔证明在没有阿霉素存在下，MDR在最大剂量时没有毒性。在每个微量滴定盘上对其它控制条件予以测定单独细胞(1个孔)，单独阿霉素(7个孔)，乙胺碘呋酮(2倍稀释度的范围起始值为5mM;每次2个孔)。加入0.1ml的10mg/ml的阿霉素溶液。72小时培养后，通过3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT Sigma)还原为深蓝色甲
产物测定细胞存活性。特别地，将在磷酸缓冲盐水中制备20ml的5mg/ml MTT溶液加到每个孔中。在37°培养4小时后，吸出培养基并用0.1ml二甲亚砜代替。剧烈搅拌后，以光学密度在550nM测定所形成的甲
产物的量。该吸光度与每个孔中的存活细胞的数量直接相关。
细胞毒性计算以每种条件下两个孔的平均值得到。测定每个MDR抑制剂浓度-其给出有关用单独阿霉素处理的细胞光学密度的50%降低，从而得到EC50值。
结果在上述实验中，在上文特定实施例的化合物中给出在范围为0.018-0.72nM的EC50值。例如实施例I化合物0.02mM/EC50值，至少比原型MDR抑制剂包括乙胺碘呋酮(EC503mM)和戊脉安(3mM)的效力大100倍。
对小鼠用实施例1化合物的单剂量达到300mg/Kg口服给药没有产生明显的毒性效果。
根据本发明列出药物组合物的实例。在下文所用术语“活性成分”是指本发明中一种化合物，也可以是实施例1的化合物。
实施例A-口服片剂每片(mg)活性成分50.0微晶纤维素110.0乳糖67.5淀粉甘醇酸钠20.0硬脂酸镁2.5总量250.0将药物用1个250mm筛子筛，然后将5种粉末在混合器中充分混合，并在压片机中用一个3/8时标准凹型孔模上压片。
实施例B-口服胶囊每个胶囊(mg)
活性成分50.0微晶纤维素66.5乳糖USP66.5淀粉甘醇酸钠15.0硬脂酸镁2.0总量200.0将药物用一个250nM筛子筛，然后将5种粉末在一个混合器中充分混合，并在胶囊填充机中装入No2硬明胶胶囊壳中。
实施例C-静脉给药注射剂(10ml中10mg)%W/W活性成分0.1癌化学治疗剂根据需要注射水至100.0稀盐酸至PH3.0将活性成分(和其中适当的癌化学治疗剂)与注射用水混合溶解，慢慢加入酸直到PH为3.0。将溶液用氮气喷雾并通过一个孔径为0.22微米的灭菌过滤器进行灭菌过滤。在无菌条件下，将无菌溶液注入无菌针剂瓶中并将针剂瓶熔化封口。
实施例D-口服糖浆%W/W活性成分2.0癌化学治疗剂根据需要稀盐酸至PH3.0山梨糖溶液60v/v香料根据需要蒸馏水至100将活性成分(和其中适当癌化学治疗剂)溶解在一些水中。同时搅拌，缓慢加入盐酸直到PH为3.0。加入山梨糖，香料和其余的水。并将PH重新调至3.0。用一个合适的过滤填料将糖浆过滤澄清。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物和其盐和溶剂化物
其中R0代表氢原子或卤原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代、氨基或硝基；P代表1；或当R0代表C1-4烷氧基时，P可以代表2或3；R1代表氢原子或卤原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代基；R2代表氢原子或C1-4烷基；A代表氧原子或硫原子、键或(CH2)lNR9基团(这里l代表0或1和R9代表氢原子或甲基；B代表任意被羟基取代的C1-4亚烷基链；当A代表氧原子或硫原子或(CH2)lNR9基时除去羟基和部分A不连在同一个碳原子上；或当A代表链时，B也可以代表C1-4亚烷基链；R3代表氢原子或C1-4烷基；m代表1或2；R4代表氢原子或卤原子，或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代基；R5代表氢原子或C1-4烷氧基；R6代表氢原子或C1-4烷基或C1-4烷氧基；R7代表氢原子或R3和R7在一起形成-(CH2)n-基团，其中n代表1或2；R8代表氢原子或C1-4烷氧基团；如下基团
是连在与甲酰胺取代基有关的苯环3位或4位上，条件是当基团连在苯环3位时，R6必须连在苯环6位上。
2.根据权利要求1的化合物，其中R0代表氢原子或氟原子，或C1-4烷氧基、C1-4烷基或C1-4烷基硫代基和R1代表氢原子。
3.根据权利要求1或根据权利要求2的化合物，其中R0是位于吖啶酮分子的5位上。
4.根据前面任一个权利要求的化合物，其中R2代表氢原子。
5.根据前面任一个权利要求的化合物，其中R4和R5分别代表C1-4烷氧基和R8代表氢原子。
6.根据前面任一个权利要求的化合物，其中m代表1，R3和R7在一起形成-(CH2)2-基团。
7.式(Ⅰa)化合物及其生理上可接受的盐和溶剂化物
其中R0代表氢原子或卤原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫代或硝基;R1代表氢原子或卤原子或C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷基硫代基;R2代表氢原子或C1-4烷基;A代表氧原子或硫原子或键;B代表末取代的C1-4亚烷基链;R4和R5分别代表C1-4烷氧基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R0代表氢原子或氟原子或C1-4烷氧基或C1-4烷基，R1和R2分别代表氢原子，R4和R5分别代表C1-4烷氧基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R0位于吖啶酮分子的5位上。
10.根据权利要求1的化合物，该化合物为9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧-N-[4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)乙基]苯基]-4-吖啶甲酰胺及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
11.根据权利要求1的化合物选自9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;5-氟-9，10-二氢-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-N-[4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙氧基]苯基]-4-吖啶甲酰胺;9，10-二氢-5-甲基-9-氧代-N-[4-[[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]硫代]苯基]-4-吖啶甲酰胺;9，10-二氢-5-甲氧基-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;9，10-二氢-N-[2-甲氧基-4-[3-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)丙基]苯基]-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
12.根据权利要求1的化合物，选自N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[4-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丁基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[5-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]戊基]苯基]-5-氟-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氨基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-5-氟-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基硫代-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[4[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丁基]苯基]9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-2-(甲基硫代)-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[2-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙氧基]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[3-[[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]丙氧基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;N-[4-[[2-(3，4-二甲氧基苯基)甲基]甲氨基]乙基]硫代]苯基]-9，10-二氢-9-氧代-4-吖啶甲酰胺;及其生理上可接受的盐和溶剂化物。
13.根据上面的任一个权利要求的化合物，用于治疗。
14.根据上面的任一个权利要求的化合物，用于治疗患癌症的哺乳动物，以提高或增加抗肿瘤药的效果，或提高或逆转肿瘤对抗肿瘤药的敏感性，或逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗性。
15.根据任一个权利要求1到12的化合物的用途，制备药物以治疗患癌症哺乳动物，以提高或增加抗肿瘤药的效果，或增加或恢复肿瘤对抗肿瘤药的敏感性，或逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗力。
16.治疗患癌症的哺乳动物的一种方法，这种方法包括给所述的哺乳动物施用按权利要求1到12任一个权利要求中有效量的化合物，以提高或增加抗肿瘤药的效果，或提高或恢复肿瘤对抗肿瘤药的敏感性，或逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗力。
17.一种药物组合物，包括按权利要求1到12任一权利要求的化合物和一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂。
18.一种药物组合物，包括权利要求1到12的任一权利要求的一种有效量化合物，用于治疗患癌症的哺乳动物，以提高或增加抗肿瘤药的效果，或增加或恢复肿瘤对抗肿瘤药的敏感性，或逆转或降低肿瘤对抗肿瘤药的抵抗力。
19.根据权利要求17或权利要求18的药物组合物，包括根据权利要求10的一种化合物。
20.根据权利要求17到19中任一项的药物组合物，其形式适合于口服的，颊的，非肠胃的、直肠给药。
21.根据权利要求17到20中的任一项药物组合物，是单位剂量形式。
22.一种产品，包含根据权利要求1到12中的任一种化合物和一种复合制备的在治疗癌症时可同时、分开或后续使用的抗肿瘤药物。
23.根据权利要求1到12的任一个权利要求的化合物和一种抗肿瘤药，用于人或非人动物体内以治疗癌症。
24.根据权利要求14到23(除权利要求17)中任一项权利要求的产品或方法，其中抗肿瘤药选自长春花 生物硷、蒽环类抗菌素，紫极醇和其衍生物，鬼臼毒素，丝蒽酮，放线菌素，秋水仙硷、短杆菌肽D、胺苯吖啶或任何药物-具有与以称之为显型MDR为特征的上述药物的交互抵抗力。
25.制备根据权利要求1的化合物的方法，其中包括(A)在偶合试剂存在下，式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，
或(B)在酸受体存在下，式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物或其盐进行反应;
(其中Q代表卤原子)
在方法(A)或(B)之后，以任意步骤进行成盐反应。
26.根据大体上如上所述权利要求1到12的任一个中的化合物。
27.根据大体上如上所述的权利要求17-21的任一个中的组合物。
全文摘要
这里提供通式(I)的化合物和及其盐和溶剂化物。其中R新颖的式(I)化合物可以抗多种药物的癌细胞对化疗制剂产生致敏作用，可以是用于治疗，特别是提高或增加抗肿瘤药效果的制剂。
文档编号C07DGK1081181SQ9210952
公开日1994年1月26日 申请日期1992年7月10日 优先权日1991年1月11日
发明者B·A·迪迈特, N·多迪 申请人:格拉克索实验室有限公司

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