商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 苯并咪唑的制作方法
2021-02-01 18:02:33|
326|
起点商标网 专利名称：苯并咪唑的制作方法
技术领域：
本发明涉及新化合物、它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物。
欧洲专利申请No.220053和No.262845公开了若干苯并咪唑衍生物及其用作胃酸分泌的抑制剂。
现在我们已发现少数苯并咪唑衍生物比现有技术公知的那些具有更显著的优点。
按照本发明，提供式Ⅰ化合物
(其中R1和R2之一代表卤素或烷基C1-6，另一个代表氢，R3代表烷基C1-6)及其药物上可接受的盐。
根据本发明，我们也提供式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，该方法包括选择氧化相应的式Ⅱ化合物
(其中R1、R2和R3如上定义);必要或需要时，把生成的式Ⅰ化合物转化为它的药物上可接受的盐，或反之亦然。
氧化反应最好在对反应条件呈惰性的溶剂，例如极性、非质子传递溶剂中进行。合适的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水或它们的混合物。该反应最好在低于室温，例如-20℃-+10℃，在有合适催化剂，例如乙酰丙酮氧钒存在下进行。合适的氧化剂包括过酸，例如间氯过苯甲酸，单过邻苯二甲酸镁、过氧化氢或叔丁基过氧化氢。如果要求，氧化反应可在有碱，例如碳酸锂或碳酸钠的存在下进行。
式Ⅱ的化合物可通过将式Ⅲ的化合物
(其中X是优良的离去基团)与式Ⅳ的化合物
(其中R1、R2和R3如上定义)反应制得。
由X表示的优良的离去基团包括卤素，例如氯。偶合反应最好在对反应条件呈惰性的溶剂、例如异丙醇中进行。如果要求，该反应可用酸例如乙酸催化，或用例如碳酸钾碱催化。式Ⅲ的化合物本来是熟知的。式Ⅳ的化合物可由本来熟知的化合物，用实施例中所述的本领域技术人员清楚了解的方法和条件来制备。
药物上可接受的式Ⅰ化合物的盐类包括酸性苯并咪唑核与适合的有机碱或无机碱例如铵、碱金属例如钠和钾、碱土金属例如钙和镁和烷基氨基盐类的盐。此外，可提及的药物上可接受的盐类包括与适合的有机酸或无机酸例如与氢卤酸、硫酸、链烷磺酸、酒石酸或柠檬酸的盐类。
式Ⅰ的化合物可制成盐的形式，可方便地制成药物上可接受的盐。药物上可接受的盐可通过在合适溶剂存在下将式Ⅰ的化合物与合适的碱或酸反应制得。
式Ⅰ化合物可以以对映体形式存在，所有对映体、外消旋体及其混合物都包括在本发明范围内。各种光学异构体可用普通技术，例如分级结晶或HPLC技术，通过离析分离该化合物的外消旋混合物得到。单一对映体也可用选择性的氧化剂，例如手性噁嗪烷(Oxaziridine)，通过对映选择氧化式Ⅱ的化合物制得。另外，单独的对映体可在不引起外消旋作用的反应条件下，通过将适合的光学活性原料反应制得。
我们用烷基这一术语表示直链、支链或环状饱和或不饱和烷基。
由R1和R2表示的卤素包括氟、氯和溴。
我们优选式Ⅰ中R1代表卤素或烷基C1-6和R2表示氢的化合物。
我们最优选式Ⅰ中R1表示烷基C1-6，尤其甲基的化合物。
我们优选式Ⅰ中R3是甲基的化合物。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐有用处是因为它们对动物具有药物活性。更准确地说它们有用处是因为它们具有保护细胞的性质，可用于治疗或预防炎症和/或预防或抑制胃酸分泌。式Ⅰ化合物的活性可用下列试验证实a)家兔胃腺试验T.Berglindh和K.J.Obrink，Acta.Physiol.Scand.，1976，96，150-159和97，401-414;和E.Fellenius等，Am.J.Physol.，1982，243(6)，G505-510。
b)海登海因氏小胃狗试验J.Rudick和T.Szabo，Mount Sinai J.，Med.，1976，43，423-446;和A.W.Herling等，Pharmacology，1988，36，289-297。
根据本发明的另一方面，我们提供用作药物的式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐。
式Ⅰ化合物及其盐类可用于预防或抑制胃酸具有病理作用的疾病中的胃酸分泌。因此式Ⅰ化合物可用来治疗消化性溃疡。可以提及的其它病包括十二指肠溃疡、胃溃疡、复发性溃疡或基质溃疡，由皮质甾治疗或大的外科手术、消化不良、十二指肠炎、Zollinger-Ellison综合症、回流食管炎和出血(例如上胃肠溃疡糜烂引起的，特别当不牵涉大血管时)处理诱发的溃疡。这些化合物也可用于治疗胃炎或消化不良，特别当与非甾族类化合物抗炎药物一起给药时，通常处于危险状态的患酸吸引综合症(Mendelson综合症)病人在麻醉前服用，预防患重病或灼伤的病人应激溃疡引起的胃肠出血、预防消化性出血溃疡病复发出血、和减少患有白血病、移植物抗宿主疾病和肝衰竭病人出血的机会。上述疾病不论是否由于过量胃酸分泌引起的都可治疗。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐可用作细胞保护剂，特别是可用作胃肠道的细胞保护剂，并能用来治疗或预防非胃酸、非外伤诱发的病，非瘤形成的胃肠炎，例如节段性回肠炎、肠炎病，传染性肠炎、结肠炎、溃疡性结肠炎，假膜结肠炎、憩室炎及过敏性及放射性炎症。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐也可用来治疗和预防包括人在内的哺乳动物的炎症，尤其是那些由溶菌酶引起的炎症。特别要提及的炎症是风湿性关节炎、疼风、湿疹、多浆膜炎及过敏性牙槽炎。
此外，本发明提供一种预防或抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给由于胃酸具有病理作用患病或对胃酸敏感的病人服用有效量的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物及其盐也可用来治疗霍乱、伤寒、旅行腹泻、毒素引起的腹泻和局部胃粘膜炎。
可以提及的治疗用的方法是a)起初2-4个星期用高剂量，接着在病情好转例如溃疡痊愈后用低剂量维持治疗;
b)如a)所述，但用另一种细胞保护剂，例如PGE2衍生物维持治疗;
c)结合治疗，用低剂量的本发明化合物与另一种低剂量耐药性好的细胞保护剂和/或抗酸药相结合;
d)周期性剂量，例如每第二天或在周末适当维持治疗。
当然，上述用的给药的剂量随所用的化合物或所用的盐、给药方式和要求的疗法而变化。然而，一般说来，当给药浓度为10-6M-104M时，化合物在试验初期呈现出良好活性(Am.J.Physiol.，1982，243(6)，G.505-510)。人每日总剂量约为1毫克-3000毫克，5-500毫克优选，约10-200毫克最优选，可以一天1-6次以分开剂量给药，或以连续释放形式给药。适于给药的单位剂量是约1.0毫克-600毫克的与药物上可接受的固态或液态稀释剂、载体或辅助剂相混合的化合物。
本发明还提供一种由少于80%w/w(优选)和少于50%w/w(最优选)式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐及药物上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合组成的药物组合物。
上述辅助剂、稀释剂和载体的例子是对片剂和糖衣药丸填料例如乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸二氢钙、滑石和硬脂酸;润滑剂/glidants例如硬脂酸镁和胶状二氧化硅;崩解剂例如羟基乙酸淀粉钠和羧甲基纤维素钠;
对胶囊预胶凝的淀粉或乳糖;
对口服或注射用溶液或灌肠水、二醇类、醇类、丙三醇、植物油;
对栓剂天然或硬化油或蜡。
适于经食管给药的组合物形式包括片剂、胶囊、糖衣片、悬浮液或溶液。
适于皮肤局部给药的组合物形式包括乳油例如水包油型乳液、油包水型乳液、软膏或凝胶;
这些组合物也可用合适的赋形剂主药例如在软膏基剂中经皮肤给药，其可加到药膏中通过皮肤控制释放。
式Ⅰ的化合物或其药物上可接受的盐的颗粒直径中值0.1-250μm优选，1.0-50μm最优选。这样粒度大小的组合物可通过碾磨或碾碎制成，如果必要，接着可将颗粒大小例如用筛子分类。这些组合物也可含有适合的防腐剂、稳定剂和润湿剂、增溶剂、增甜剂和着色剂及调味剂。如果需要，这些组合物可配制成持续释放的形式。
如果需要，这些组合物可以与其它具有药物活性的化合物例如解酸剂，或抗菌药例如硝酸氧铋、羟氨苄青霉素或甲硝达唑一起给药。
我们优选设计成可食入或可直肠吸收并在肠中释放其所含东西的组合物。我们最优选那些通过胃肠道酸性部分不受影响的组合物，例如肠用涂膜制剂。肠用涂膜制剂通常制成片剂形式，该片剂包括外涂不溶于胃介质，但可水化和被十二指肠和小肠吸收的聚合物的式Ⅰ化合物。上述肠用制剂的涂膜包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、丙烯酸酯聚合物，例如异丁烯酸共聚物A型和B型、羟基丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯。肠用涂膜可以以有机溶剂的溶液形式或作为含水分散体涂敷于片剂上。为了改善肠用制剂涂膜的机械性质，有必要在溶液或分散体中加入增塑剂，合适的增塑剂包括低分子量的邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、柠檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯。
此外，本发明提供用式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐制备用于治疗和预防由于胃酸病理作用引起的疾病的药物。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐具有比现有技术的化合物更容易吸收、可溶性好、对胃肠道刺激小、毒性副作用小、活性高、服入后对胃酸稳定性好，或具有其他有用的药物性质的优点。
本发明用下列实施例加以说明，但不受其限制，实施例中的温度是摄氏度。
实施例12-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑
a)0-(2-溴-5-氟苯基)-N，N-二甲硫基氨基甲酸酯在室温下，将在无水二甲基甲酰胺(150毫升)中的2-溴-5-氟苯酚(26.21克)，无水K2CO3(28.42克)和N，N-二甲硫基氨基甲酰氯(20.73克)的混合物搅拌18小时，然后加入无水K2CO3(14.21克)和N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(10.2克)。将该混合物在室温下搅拌5 3/4 小时，然后倒入水中并放置过夜。过滤产生的固体，用水充分洗涤并在50℃下在真空中干燥，得到黄色晶状固体38.93克。
MSm/e280(M+，75%)，278(100%)。
b)s-(2-溴-5氟苯基)-N，N-二甲硫基氨基甲酸酯将在N，N-二乙苯胺(150毫升)中的步骤a)的产物(38.76克)回流加热5小时。将该混合物冷却过夜，然后用冰冷的稀HCl酸化。过滤出产生的奶油色沉淀物，用稀HCl充分洗涤并用CH2Cl2萃取。干燥并蒸发得到奶油色固态的副标题化合物，将其在真空下，在50℃干燥3小时，38.08克。
MSm/e 278/280(M+)。
c)1-溴-4-氟-2-甲硫基苯将步骤(b)产物(37.09克)、10%氢氧化钠(358毫升)和甲醇(500毫升)的混合物在氮气氛下回流加热2小时。冷却该混合物，然后蒸发至干。将残余物溶于水中并用CH2Cl2萃取。用浓HCl酸化含水层并用乙酸乙酯萃取生成的混合物，用水洗涤，干燥并蒸发剩下22.78克浅黄色油状物。用无水K2CO3(18.50克)处理在无水二甲基甲酰胺(300毫升)中的该油状物(22.78克)，并将该混合物用冰冷却。在氮气氛下，在搅拌情况下，滴加在无水二甲基甲酰胺(100毫升)中的甲基碘(17.67克)。将该混合物在室温下搅拌1 1/4 小时，然后倒入水中，并放置过夜。过滤出生成的固体，用水充分洗涤，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸发，剩下21.71克奶油色固体副标题化合物。
MSm/e220/222(M+，100%)。
d)2-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4-甲氧基吡啶在氮气氛下，将在无水四氢呋喃(30毫升)中的镁镟屑(1.07克)和结晶状碘搅拌。在氮气氛下，在搅拌情况下，滴加在无水四氢呋喃(60毫升)中的步骤c)产物(9.69克)。然后将该混合物回流加热约1 1/2 小时。
将这样制得的格利雅试剂一次加到被冷却到-60℃在无水四氢呋喃(100毫升)中的4-甲氧基吡啶(4.78克)的搅拌的溶液中。整体搅拌10分钟，然后滴加氯甲酸苯酯(6.87克)。将该混合物在-60℃下搅拌30分钟，然后让其升温到室温。搅拌1小时55分钟后，将该混合物用水急冷，萃取到醚中，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥并蒸发，剩下黄色油状物15.97克。将该油状物用无水甲苯(200毫升)萃取并在室温搅拌的情况下滴加0-氯醌(10.79克)在冰醋酸(200毫升)中的溶液进行处理。将该混合物在室温下搅拌19小时，然后倒冰水中，并用NaOH溶液强碱化。约15分钟后，用硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤残余物。分层，有机层用盐水洗涤，然后用稀HCl洗涤。将含水萃取物混合，并用NaOH溶液碱化。过滤出生成的白色固体，用水洗涤，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸发，剩下白色固态的副标题化合物，其在50℃，在真空下干燥，5.73克。
MSm/e249(M+，5%)，234(100%)。
e)2-(4-氟-2-甲基亚硫酰基苯基)-4-甲氧基-吡啶将在二氯甲烷(160毫升)中的步骤d)的产物(5.80g)在约5℃的冰浴中冷却，加入在CH2Cl2(200毫升)中的间氯过苯甲酸(85%，4.73克)。将该混合物在冰浴中搅拌1 3/4 小时，然后在室温搅拌1 1/2 小时。用饱和的NaHCO3水溶液洗涤该混合物，干燥并蒸发，剩下黄色油状物，随即固化。将该物溶于少量CH2Cl2中，并色谱分离(SiO2;汽油∶乙酸乙酯9∶2，然后CH2Cl2∶乙酸乙酯9∶1)，得到5.69克白色固体副标题化合物。
熔点90-91℃。
f)2-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯硫基〕-1H-苯并咪唑将在无水CH2Cl2(50毫升)中的步骤(e)的产物(2.0克)用三氟乙酰酐(3.27克)处理，并将该混合物回流加热 1/2 小时。将全部混合物蒸发至干，并用三乙胺(45毫升)和甲醇(45毫升)的脱气混合物处理，然后在氮气氛下在回流加热 1/2 小时。将混合物蒸发至干，并用异丙醇(AR，70毫升)和2-氯苯并咪唑(1.15克)处理，然后在氮气氛下在80℃加热1 1/2 小时。加入氰基氢硼化钠(0.48克)和冰醋酸(100毫升)，并将混合物在80℃加热1小时。将该混合物用10% NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取，用盐水(×4)洗涤，干燥并蒸发，剩下2.75克黄色油状泡沫。将该泡沫色谱分离(SiO2;CH2Cl2∶乙酸乙酯，9∶1)，得到白色泡沫状的副标题化合物。
熔点93-94℃。
g)2-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑将在CH2Cl2(200毫升)中的步骤f)的产物(1.65克)在约5℃的冰浴中冷却，并加入在CH2Cl2(100毫升)中间氯过苯甲酸(85%，1.0克)。将该混合物在冰浴中搅拌1 3/4 小时，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发，得到1.72克白色固态的标题产物。
熔点129-130℃。
实施例22-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑a)2-氨基-3-甲基苯甲酸将3-甲基-2-硝基苯甲酸(15公斤)和在异丙醇(120升)中5%钯载在活性炭(1.95公斤)上的混合物在75磅/吋2压力和55-60℃下氢化2-3小时。将混合物乘热过滤并浓缩至约20升，用水(150升)处理。将固体产物离析出，并干燥，得到副标题化合物11.2公斤。
b)3-甲基-2-甲硫基苯甲酸将步骤a)产物(6公斤)、水(54升)和浓HCl(9.6升)的混合物在0℃搅拌，并用NaNO3(55.2克)水(240毫升)溶液处理。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在55-60℃加到NaSMe(15%，21升)和KOH(21.3公斤)的水(15升)溶液的混合物中。将该反应物在约55℃搅拌1小时，然后在85℃搅拌1小时。将反应物冷却到15℃，用浓HCl(36升)酸化，并在0℃搅拌过夜。将固体产物离析出并用40升50%含水乙醇重结晶。将该产物离析出并在50℃在真空中干燥，得到3.4公斤副标题化合物。
熔点112-114℃。
c)3-甲基-2-甲硫基苯甲酰氯将在CH2Cl2(4.5升)中的步b)产物(300克)用亚硫酰氯(145毫升)处理，并回流加热2 1/2 小时。将混合物过滤并浓缩，得到深色油状物，在减压下蒸馏得到300克副标题化合物。
沸点124-130℃，在1mbar。
1H nmr δ CDCl37.52(d，1H)，7.43(d，11H)，7.32(dd，1H)，2.58(S，3H)，2.35(S，3H)。
d)1，4-二氢-2-(3-甲基-2-甲硫基苯基)吡啶-4-酮。
将步骤c)产物(81.5克)和4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(63毫升)在四氢呋喃(410毫升)(在＜-60℃)中的溶液滴加到tBuok(100克)在四氢呋喃(410毫升)(在70℃，氮气氛下)中的搅拌的溶液中。将反应物冷却10分钟，然后温升到0℃。加水并用CH2Cl2萃取混合物。将混合的有机萃取物浓缩成油状物。将油状物溶于乙醇(143升)中并用氨(2.85升)和乙酸铵(200克)处理，并回流加热19小时，然后浓缩至1/2体积。用CH2Cl2萃取浓缩物，并将萃取物浓缩成浆。在回流下，在丙酮(135ml)中搅拌该浆状物，直至所有油状物变成固体。将混合物冷却至室温并过滤，得到粗制产物。用甲醇将粗制产物调成浆，过滤出杂质，并将滤液浓缩，然后在50℃在真空下干燥，得到31克副标题化合物。
MS热喷法(M+1)232。
e)4-氯-2-(3-甲基-2-甲硫基苯基)吡啶将步骤d)的产物(1.5公斤)加到冷磷酰氯(6升)中，将反应物在氮气氛下搅拌过夜，浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷。用强碱性溶液中和该溶液，并用二氯甲烷萃取水层。将混合的有机层干燥并浓缩，得到1.6公斤结晶状残余物。
熔点37-39℃;
MS热喷法(M+1)250/252。
f)4-甲氧基-2-(3-甲基-2-甲硫基苯基)吡啶在氮气氛下，将在N-甲基-2-吡咯烷酮(4升)中的步骤e)的产物(575克)激烈搅拌，并用甲醇钠(250克)处理，将混合物在60℃加热4小时。将反应混合物用水急冷，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥并浓缩，得到约含10%N-甲基-2-吡咯烷酮的副标题化合物。
MS(M+)245，沸点230℃。
g)4-甲氧基-2-(3-甲基-2-甲基亚硫酰基苯基)吡啶将步骤f)的产物(在校正N-甲基-2-吡咯烷酮后，300g)溶于乙醇(1.9升)。将混合物冷却到0℃，并加入单过邻苯二甲酸镁(83%，在500毫升水中共溶入4批，每批92克)，温度保持在0-5℃。根据要求，立刻分别配制每种氧化剂的溶液。在加完后，移去冷却浴，并将反应物搅拌约2 1/2 小时。将反应混合物用溶于水(2.5升)中的碳酸氢钠(120克)处理，并将混合物冷却到0度。将冷却的混合物搅拌2小时，过滤出固体沉淀物，用水洗涤，并抽吸干燥。将离析的固体产物在真空下在60℃干燥过夜，得到283克副标题化合物。
MS(M+)261，沸点246℃。
h)2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯硫基〕-1H-苯并咪唑在氮气氛下，将步骤g)的产物(75克)溶于CH2Cl2(1.5升)中，并在0℃用三氟乙酸酐(44.7毫升)处理。将混合物在室温下搅拌 3/4 小时。然后将混合物用异丙醇(0.9升)和三乙胺(60毫升)处理，并在室温下搅拌1小时。这之后，再加异丙醇(0.6升)接着加入乙酸(82.25毫升)、2-氯苯并咪唑(41.65克)和氰基硼氢钠(4.51克)。从反应混合物中蒸馏出CH2Cl2，并将混浊的反应混合物回流加热27小时。冷却反应混合物并倒入水中。加入二氯甲烷，并将该溶液用NaOH溶液(1N，1.7升)碱化。分离有机层，并用CH2Cl2萃取含水层。将混合的有机层干燥、过滤并浓缩;得到浅褐色固体，其用异丙醇重结晶，得到副标题化合物59.7克。
MS热喷法(M+1)348。
i)2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑将步骤h)的产物(250克)溶于甲醇(2升)，用碳酸锂(79.9克)处理，并冷却到约0℃。将单过邻苯二甲酸镁(83%，244克)在甲醇(0.5升)中的溶液加到搅拌的该混合物中，温度维持在约0℃。将冷的混合物避光搅拌2小时，倒入冷水(10升)中，并将生成的混合物搅拌1小时。过滤出固体产物，并在真空下，在30℃用固体氢氧化钠颗粒干燥。在室温将粗制固体在甲醇(约2升)中搅拌。将混浊的溶液过滤，并将滤液倒入激烈搅拌的含NaHCO3(84克)的水(10升)中。将混合物在1-2℃搅拌1小时并过滤。将潮湿的固体在真空下用粒状固态氢氧化钠在30℃干燥，得到258克标题化合物。
MS(FAB)364，沸点246℃。
j)对映体的制备A.〔+〕-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑将在CH2Cl2(11毫升)中的步骤h)的产物(1.25克)和(+)-(8，8-二氯樟脑基磺酰基)噁嗪烷(oxaziridine)(1.1克)的混合物在室温下、在暗处搅拌39天。将混合物浓缩，并用非手性柱(Dynamax 60 ，在CHCl3中1%乙醇作洗脱液)用制备HPLC来提纯残余物，以除去未反应的硫化物。用手性HPLC检验产物亚砜，检验表明95%标题化合物为(+)对映体。
B.(-)-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑用相似的方法，采用(-)-(8，8-二氯樟脑基磺酰基)噁嗪烷(1.1克)制备该化合物。用手性HPLC检验产物亚砜，表明90%标题化合物为(-)对映体。
用与上述方法相似的方法，通过所述的中间体，制备下列化合物
实施例32-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑a)3-氟-2-甲硫基苯甲酸1Hnmr δ CDCl37.84(d，1H)，7.87(dt，1H)，7.29(t，1H)，2.53(d，3H)。
b)3-氟-2-甲硫基苯甲酰氯1Hnmr δ CDCl37.73(d，1H)，7.37(dt，1H)，7.28(dt，1H)，2.52(d，3H)。
c)2-(3-氟-2-甲硫基苯基)-1，4-二氢-吡啶-4-酮MSFAB236(M++1)。
d)2-(3-氟-2-甲硫基苯基)-4-甲氧基吡啶MS249(M+)。
e)2-(3-氟-2-甲基亚硫酰基苯基)-4-甲氧基吡啶熔点133℃。
f)2-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯硫基〕-1H-苯并咪唑MSFAB 252(M++1)。
g)2-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑熔点124℃。
实施例42-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑
a)3-氯-2-甲硫基苯甲酸熔点116-119℃。
b)3-氯-2-甲硫基苯甲酰氯MS221/223(M+)。
c)2-(3-氯-2-甲硫基苯基)-1，4-二氢-吡啶-4-酮MSFAB252/254(M++1)。
d)2-(3-氯-2-甲硫基苯基)-4-甲氧基吡啶MSFAB226/228(M++1)。
e)2-(3-氯-2-甲基亚硫酰基苯基)-4-甲氧基吡啶熔点146-149℃。
f)2-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯硫基〕-1H-苯并咪唑熔点230℃。
g)2-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑熔点160℃(分解)。
实施例5片剂 %W/W实施例2的化合物 1.0%微晶纤维素(Avicel PH102) 20.0%速溶山梨糖醇 15.0%硬脂酸镁 1.0%羧甲基纤维素钠(AC-Di-Sol) 2.5%
喷雾干燥的乳糖 到100%将实施例2的化合物与剩余的赋形剂混合形成均匀混合物，然后将其压制成园形片剂200毫克。
实施例6包有肠溶衣的片剂 %W/W甲基丙烯酸共聚物B型 6.5%邻苯二甲酸二丁酯 1.63%纯水 1.50%异丙醇 到 100%用喷雾器将上述溶液喷到实施例5的片剂上。让溶剂干透，在片剂表面剩下3-7毫克/厘米2的肠衣膜。
权利要求
1.一种式Ⅰ的化合物
(其中R1和R2之一代表卤素或烷基C1-6，另一个代表氢，R3代表烷基C1-6)或其药物上可接受的盐的制备方法，该方法包括选择氧化相应的式Ⅱ的化合物
(其中R1、R2和R3如上定义)必要或需要时，将生成的式Ⅰ的化合物转化为其药物可接受的盐，或者反之亦然。
2.根据权利要求1的方法，其中R1代表卤素或烷基C1-6。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R1代表甲基。
4.根据上述任一权利要求的方法，其中R3代表甲基。
5.根据权利要求1方法，其中式Ⅰ的化合物是2-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑、(+)-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑、(-)-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑、2-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑，或2-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑，或其任一的药物上可接受的盐。
6.一种含有权利要求1定义的式Ⅰ的化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物的制备方法，该方法包括将式Ⅰ的化合物与药物上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相混合。
7.根据权利要求6的方法，其中组合物是包有肠溶衣的。
8.根据权利要求6或7的方法，其中组合物用于治疗或预防胃酸具有病理作用引起的疾病。
全文摘要
本发明公开了式I的化合物。(其中R
文档编号C07D401/12GK1070400SQ9210951
公开日1993年3月31日 申请日期1992年7月18日 优先权日1991年7月18日
发明者A·H·英戈尔 申请人:菲索斯有限公司
技术领域：
本发明涉及新化合物、它们的制备方法以及含这些化合物的药物组合物。
欧洲专利申请No.220053和No.262845公开了若干苯并咪唑衍生物及其用作胃酸分泌的抑制剂。
现在我们已发现少数苯并咪唑衍生物比现有技术公知的那些具有更显著的优点。
按照本发明，提供式Ⅰ化合物
(其中R1和R2之一代表卤素或烷基C1-6，另一个代表氢，R3代表烷基C1-6)及其药物上可接受的盐。
根据本发明，我们也提供式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐的制备方法，该方法包括选择氧化相应的式Ⅱ化合物
(其中R1、R2和R3如上定义);必要或需要时，把生成的式Ⅰ化合物转化为它的药物上可接受的盐，或反之亦然。
氧化反应最好在对反应条件呈惰性的溶剂，例如极性、非质子传递溶剂中进行。合适的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水或它们的混合物。该反应最好在低于室温，例如-20℃-+10℃，在有合适催化剂，例如乙酰丙酮氧钒存在下进行。合适的氧化剂包括过酸，例如间氯过苯甲酸，单过邻苯二甲酸镁、过氧化氢或叔丁基过氧化氢。如果要求，氧化反应可在有碱，例如碳酸锂或碳酸钠的存在下进行。
式Ⅱ的化合物可通过将式Ⅲ的化合物
(其中X是优良的离去基团)与式Ⅳ的化合物
(其中R1、R2和R3如上定义)反应制得。
由X表示的优良的离去基团包括卤素，例如氯。偶合反应最好在对反应条件呈惰性的溶剂、例如异丙醇中进行。如果要求，该反应可用酸例如乙酸催化，或用例如碳酸钾碱催化。式Ⅲ的化合物本来是熟知的。式Ⅳ的化合物可由本来熟知的化合物，用实施例中所述的本领域技术人员清楚了解的方法和条件来制备。
药物上可接受的式Ⅰ化合物的盐类包括酸性苯并咪唑核与适合的有机碱或无机碱例如铵、碱金属例如钠和钾、碱土金属例如钙和镁和烷基氨基盐类的盐。此外，可提及的药物上可接受的盐类包括与适合的有机酸或无机酸例如与氢卤酸、硫酸、链烷磺酸、酒石酸或柠檬酸的盐类。
式Ⅰ的化合物可制成盐的形式，可方便地制成药物上可接受的盐。药物上可接受的盐可通过在合适溶剂存在下将式Ⅰ的化合物与合适的碱或酸反应制得。
式Ⅰ化合物可以以对映体形式存在，所有对映体、外消旋体及其混合物都包括在本发明范围内。各种光学异构体可用普通技术，例如分级结晶或HPLC技术，通过离析分离该化合物的外消旋混合物得到。单一对映体也可用选择性的氧化剂，例如手性噁嗪烷(Oxaziridine)，通过对映选择氧化式Ⅱ的化合物制得。另外，单独的对映体可在不引起外消旋作用的反应条件下，通过将适合的光学活性原料反应制得。
我们用烷基这一术语表示直链、支链或环状饱和或不饱和烷基。
由R1和R2表示的卤素包括氟、氯和溴。
我们优选式Ⅰ中R1代表卤素或烷基C1-6和R2表示氢的化合物。
我们最优选式Ⅰ中R1表示烷基C1-6，尤其甲基的化合物。
我们优选式Ⅰ中R3是甲基的化合物。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐有用处是因为它们对动物具有药物活性。更准确地说它们有用处是因为它们具有保护细胞的性质，可用于治疗或预防炎症和/或预防或抑制胃酸分泌。式Ⅰ化合物的活性可用下列试验证实a)家兔胃腺试验T.Berglindh和K.J.Obrink，Acta.Physiol.Scand.，1976，96，150-159和97，401-414;和E.Fellenius等，Am.J.Physol.，1982，243(6)，G505-510。
b)海登海因氏小胃狗试验J.Rudick和T.Szabo，Mount Sinai J.，Med.，1976，43，423-446;和A.W.Herling等，Pharmacology，1988，36，289-297。
根据本发明的另一方面，我们提供用作药物的式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐。
式Ⅰ化合物及其盐类可用于预防或抑制胃酸具有病理作用的疾病中的胃酸分泌。因此式Ⅰ化合物可用来治疗消化性溃疡。可以提及的其它病包括十二指肠溃疡、胃溃疡、复发性溃疡或基质溃疡，由皮质甾治疗或大的外科手术、消化不良、十二指肠炎、Zollinger-Ellison综合症、回流食管炎和出血(例如上胃肠溃疡糜烂引起的，特别当不牵涉大血管时)处理诱发的溃疡。这些化合物也可用于治疗胃炎或消化不良，特别当与非甾族类化合物抗炎药物一起给药时，通常处于危险状态的患酸吸引综合症(Mendelson综合症)病人在麻醉前服用，预防患重病或灼伤的病人应激溃疡引起的胃肠出血、预防消化性出血溃疡病复发出血、和减少患有白血病、移植物抗宿主疾病和肝衰竭病人出血的机会。上述疾病不论是否由于过量胃酸分泌引起的都可治疗。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐可用作细胞保护剂，特别是可用作胃肠道的细胞保护剂，并能用来治疗或预防非胃酸、非外伤诱发的病，非瘤形成的胃肠炎，例如节段性回肠炎、肠炎病，传染性肠炎、结肠炎、溃疡性结肠炎，假膜结肠炎、憩室炎及过敏性及放射性炎症。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐也可用来治疗和预防包括人在内的哺乳动物的炎症，尤其是那些由溶菌酶引起的炎症。特别要提及的炎症是风湿性关节炎、疼风、湿疹、多浆膜炎及过敏性牙槽炎。
此外，本发明提供一种预防或抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给由于胃酸具有病理作用患病或对胃酸敏感的病人服用有效量的式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物及其盐也可用来治疗霍乱、伤寒、旅行腹泻、毒素引起的腹泻和局部胃粘膜炎。
可以提及的治疗用的方法是a)起初2-4个星期用高剂量，接着在病情好转例如溃疡痊愈后用低剂量维持治疗;
b)如a)所述，但用另一种细胞保护剂，例如PGE2衍生物维持治疗;
c)结合治疗，用低剂量的本发明化合物与另一种低剂量耐药性好的细胞保护剂和/或抗酸药相结合;
d)周期性剂量，例如每第二天或在周末适当维持治疗。
当然，上述用的给药的剂量随所用的化合物或所用的盐、给药方式和要求的疗法而变化。然而，一般说来，当给药浓度为10-6M-104M时，化合物在试验初期呈现出良好活性(Am.J.Physiol.，1982，243(6)，G.505-510)。人每日总剂量约为1毫克-3000毫克，5-500毫克优选，约10-200毫克最优选，可以一天1-6次以分开剂量给药，或以连续释放形式给药。适于给药的单位剂量是约1.0毫克-600毫克的与药物上可接受的固态或液态稀释剂、载体或辅助剂相混合的化合物。
本发明还提供一种由少于80%w/w(优选)和少于50%w/w(最优选)式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐及药物上可接受的辅助剂、稀释剂或载体混合组成的药物组合物。
上述辅助剂、稀释剂和载体的例子是对片剂和糖衣药丸填料例如乳糖、淀粉、微晶纤维素、磷酸二氢钙、滑石和硬脂酸;润滑剂/glidants例如硬脂酸镁和胶状二氧化硅;崩解剂例如羟基乙酸淀粉钠和羧甲基纤维素钠;
对胶囊预胶凝的淀粉或乳糖;
对口服或注射用溶液或灌肠水、二醇类、醇类、丙三醇、植物油;
对栓剂天然或硬化油或蜡。
适于经食管给药的组合物形式包括片剂、胶囊、糖衣片、悬浮液或溶液。
适于皮肤局部给药的组合物形式包括乳油例如水包油型乳液、油包水型乳液、软膏或凝胶;
这些组合物也可用合适的赋形剂主药例如在软膏基剂中经皮肤给药，其可加到药膏中通过皮肤控制释放。
式Ⅰ的化合物或其药物上可接受的盐的颗粒直径中值0.1-250μm优选，1.0-50μm最优选。这样粒度大小的组合物可通过碾磨或碾碎制成，如果必要，接着可将颗粒大小例如用筛子分类。这些组合物也可含有适合的防腐剂、稳定剂和润湿剂、增溶剂、增甜剂和着色剂及调味剂。如果需要，这些组合物可配制成持续释放的形式。
如果需要，这些组合物可以与其它具有药物活性的化合物例如解酸剂，或抗菌药例如硝酸氧铋、羟氨苄青霉素或甲硝达唑一起给药。
我们优选设计成可食入或可直肠吸收并在肠中释放其所含东西的组合物。我们最优选那些通过胃肠道酸性部分不受影响的组合物，例如肠用涂膜制剂。肠用涂膜制剂通常制成片剂形式，该片剂包括外涂不溶于胃介质，但可水化和被十二指肠和小肠吸收的聚合物的式Ⅰ化合物。上述肠用制剂的涂膜包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、丙烯酸酯聚合物，例如异丁烯酸共聚物A型和B型、羟基丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯。肠用涂膜可以以有机溶剂的溶液形式或作为含水分散体涂敷于片剂上。为了改善肠用制剂涂膜的机械性质，有必要在溶液或分散体中加入增塑剂，合适的增塑剂包括低分子量的邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二丁酯、乙酰化单酸甘油酯、柠檬酸三丁酯和甘油三乙酸酯。
此外，本发明提供用式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐制备用于治疗和预防由于胃酸病理作用引起的疾病的药物。
式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐具有比现有技术的化合物更容易吸收、可溶性好、对胃肠道刺激小、毒性副作用小、活性高、服入后对胃酸稳定性好，或具有其他有用的药物性质的优点。
本发明用下列实施例加以说明，但不受其限制，实施例中的温度是摄氏度。
实施例12-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑
a)0-(2-溴-5-氟苯基)-N，N-二甲硫基氨基甲酸酯在室温下，将在无水二甲基甲酰胺(150毫升)中的2-溴-5-氟苯酚(26.21克)，无水K2CO3(28.42克)和N，N-二甲硫基氨基甲酰氯(20.73克)的混合物搅拌18小时，然后加入无水K2CO3(14.21克)和N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯(10.2克)。将该混合物在室温下搅拌5 3/4 小时，然后倒入水中并放置过夜。过滤产生的固体，用水充分洗涤并在50℃下在真空中干燥，得到黄色晶状固体38.93克。
MSm/e280(M+，75%)，278(100%)。
b)s-(2-溴-5氟苯基)-N，N-二甲硫基氨基甲酸酯将在N，N-二乙苯胺(150毫升)中的步骤a)的产物(38.76克)回流加热5小时。将该混合物冷却过夜，然后用冰冷的稀HCl酸化。过滤出产生的奶油色沉淀物，用稀HCl充分洗涤并用CH2Cl2萃取。干燥并蒸发得到奶油色固态的副标题化合物，将其在真空下，在50℃干燥3小时，38.08克。
MSm/e 278/280(M+)。
c)1-溴-4-氟-2-甲硫基苯将步骤(b)产物(37.09克)、10%氢氧化钠(358毫升)和甲醇(500毫升)的混合物在氮气氛下回流加热2小时。冷却该混合物，然后蒸发至干。将残余物溶于水中并用CH2Cl2萃取。用浓HCl酸化含水层并用乙酸乙酯萃取生成的混合物，用水洗涤，干燥并蒸发剩下22.78克浅黄色油状物。用无水K2CO3(18.50克)处理在无水二甲基甲酰胺(300毫升)中的该油状物(22.78克)，并将该混合物用冰冷却。在氮气氛下，在搅拌情况下，滴加在无水二甲基甲酰胺(100毫升)中的甲基碘(17.67克)。将该混合物在室温下搅拌1 1/4 小时，然后倒入水中，并放置过夜。过滤出生成的固体，用水充分洗涤，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸发，剩下21.71克奶油色固体副标题化合物。
MSm/e220/222(M+，100%)。
d)2-(4-氟-2-甲硫基苯基)-4-甲氧基吡啶在氮气氛下，将在无水四氢呋喃(30毫升)中的镁镟屑(1.07克)和结晶状碘搅拌。在氮气氛下，在搅拌情况下，滴加在无水四氢呋喃(60毫升)中的步骤c)产物(9.69克)。然后将该混合物回流加热约1 1/2 小时。
将这样制得的格利雅试剂一次加到被冷却到-60℃在无水四氢呋喃(100毫升)中的4-甲氧基吡啶(4.78克)的搅拌的溶液中。整体搅拌10分钟，然后滴加氯甲酸苯酯(6.87克)。将该混合物在-60℃下搅拌30分钟，然后让其升温到室温。搅拌1小时55分钟后，将该混合物用水急冷，萃取到醚中，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥并蒸发，剩下黄色油状物15.97克。将该油状物用无水甲苯(200毫升)萃取并在室温搅拌的情况下滴加0-氯醌(10.79克)在冰醋酸(200毫升)中的溶液进行处理。将该混合物在室温下搅拌19小时，然后倒冰水中，并用NaOH溶液强碱化。约15分钟后，用硅藻土过滤该混合物，并用乙酸乙酯洗涤残余物。分层，有机层用盐水洗涤，然后用稀HCl洗涤。将含水萃取物混合，并用NaOH溶液碱化。过滤出生成的白色固体，用水洗涤，用CH2Cl2萃取，干燥并蒸发，剩下白色固态的副标题化合物，其在50℃，在真空下干燥，5.73克。
MSm/e249(M+，5%)，234(100%)。
e)2-(4-氟-2-甲基亚硫酰基苯基)-4-甲氧基-吡啶将在二氯甲烷(160毫升)中的步骤d)的产物(5.80g)在约5℃的冰浴中冷却，加入在CH2Cl2(200毫升)中的间氯过苯甲酸(85%，4.73克)。将该混合物在冰浴中搅拌1 3/4 小时，然后在室温搅拌1 1/2 小时。用饱和的NaHCO3水溶液洗涤该混合物，干燥并蒸发，剩下黄色油状物，随即固化。将该物溶于少量CH2Cl2中，并色谱分离(SiO2;汽油∶乙酸乙酯9∶2，然后CH2Cl2∶乙酸乙酯9∶1)，得到5.69克白色固体副标题化合物。
熔点90-91℃。
f)2-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯硫基〕-1H-苯并咪唑将在无水CH2Cl2(50毫升)中的步骤(e)的产物(2.0克)用三氟乙酰酐(3.27克)处理，并将该混合物回流加热 1/2 小时。将全部混合物蒸发至干，并用三乙胺(45毫升)和甲醇(45毫升)的脱气混合物处理，然后在氮气氛下在回流加热 1/2 小时。将混合物蒸发至干，并用异丙醇(AR，70毫升)和2-氯苯并咪唑(1.15克)处理，然后在氮气氛下在80℃加热1 1/2 小时。加入氰基氢硼化钠(0.48克)和冰醋酸(100毫升)，并将混合物在80℃加热1小时。将该混合物用10% NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取，用盐水(×4)洗涤，干燥并蒸发，剩下2.75克黄色油状泡沫。将该泡沫色谱分离(SiO2;CH2Cl2∶乙酸乙酯，9∶1)，得到白色泡沫状的副标题化合物。
熔点93-94℃。
g)2-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑将在CH2Cl2(200毫升)中的步骤f)的产物(1.65克)在约5℃的冰浴中冷却，并加入在CH2Cl2(100毫升)中间氯过苯甲酸(85%，1.0克)。将该混合物在冰浴中搅拌1 3/4 小时，然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥并蒸发，得到1.72克白色固态的标题产物。
熔点129-130℃。
实施例22-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑a)2-氨基-3-甲基苯甲酸将3-甲基-2-硝基苯甲酸(15公斤)和在异丙醇(120升)中5%钯载在活性炭(1.95公斤)上的混合物在75磅/吋2压力和55-60℃下氢化2-3小时。将混合物乘热过滤并浓缩至约20升，用水(150升)处理。将固体产物离析出，并干燥，得到副标题化合物11.2公斤。
b)3-甲基-2-甲硫基苯甲酸将步骤a)产物(6公斤)、水(54升)和浓HCl(9.6升)的混合物在0℃搅拌，并用NaNO3(55.2克)水(240毫升)溶液处理。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后在55-60℃加到NaSMe(15%，21升)和KOH(21.3公斤)的水(15升)溶液的混合物中。将该反应物在约55℃搅拌1小时，然后在85℃搅拌1小时。将反应物冷却到15℃，用浓HCl(36升)酸化，并在0℃搅拌过夜。将固体产物离析出并用40升50%含水乙醇重结晶。将该产物离析出并在50℃在真空中干燥，得到3.4公斤副标题化合物。
熔点112-114℃。
c)3-甲基-2-甲硫基苯甲酰氯将在CH2Cl2(4.5升)中的步b)产物(300克)用亚硫酰氯(145毫升)处理，并回流加热2 1/2 小时。将混合物过滤并浓缩，得到深色油状物，在减压下蒸馏得到300克副标题化合物。
沸点124-130℃，在1mbar。
1H nmr δ CDCl37.52(d，1H)，7.43(d，11H)，7.32(dd，1H)，2.58(S，3H)，2.35(S，3H)。
d)1，4-二氢-2-(3-甲基-2-甲硫基苯基)吡啶-4-酮。
将步骤c)产物(81.5克)和4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(63毫升)在四氢呋喃(410毫升)(在＜-60℃)中的溶液滴加到tBuok(100克)在四氢呋喃(410毫升)(在70℃，氮气氛下)中的搅拌的溶液中。将反应物冷却10分钟，然后温升到0℃。加水并用CH2Cl2萃取混合物。将混合的有机萃取物浓缩成油状物。将油状物溶于乙醇(143升)中并用氨(2.85升)和乙酸铵(200克)处理，并回流加热19小时，然后浓缩至1/2体积。用CH2Cl2萃取浓缩物，并将萃取物浓缩成浆。在回流下，在丙酮(135ml)中搅拌该浆状物，直至所有油状物变成固体。将混合物冷却至室温并过滤，得到粗制产物。用甲醇将粗制产物调成浆，过滤出杂质，并将滤液浓缩，然后在50℃在真空下干燥，得到31克副标题化合物。
MS热喷法(M+1)232。
e)4-氯-2-(3-甲基-2-甲硫基苯基)吡啶将步骤d)的产物(1.5公斤)加到冷磷酰氯(6升)中，将反应物在氮气氛下搅拌过夜，浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷。用强碱性溶液中和该溶液，并用二氯甲烷萃取水层。将混合的有机层干燥并浓缩，得到1.6公斤结晶状残余物。
熔点37-39℃;
MS热喷法(M+1)250/252。
f)4-甲氧基-2-(3-甲基-2-甲硫基苯基)吡啶在氮气氛下，将在N-甲基-2-吡咯烷酮(4升)中的步骤e)的产物(575克)激烈搅拌，并用甲醇钠(250克)处理，将混合物在60℃加热4小时。将反应混合物用水急冷，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物干燥并浓缩，得到约含10%N-甲基-2-吡咯烷酮的副标题化合物。
MS(M+)245，沸点230℃。
g)4-甲氧基-2-(3-甲基-2-甲基亚硫酰基苯基)吡啶将步骤f)的产物(在校正N-甲基-2-吡咯烷酮后，300g)溶于乙醇(1.9升)。将混合物冷却到0℃，并加入单过邻苯二甲酸镁(83%，在500毫升水中共溶入4批，每批92克)，温度保持在0-5℃。根据要求，立刻分别配制每种氧化剂的溶液。在加完后，移去冷却浴，并将反应物搅拌约2 1/2 小时。将反应混合物用溶于水(2.5升)中的碳酸氢钠(120克)处理，并将混合物冷却到0度。将冷却的混合物搅拌2小时，过滤出固体沉淀物，用水洗涤，并抽吸干燥。将离析的固体产物在真空下在60℃干燥过夜，得到283克副标题化合物。
MS(M+)261，沸点246℃。
h)2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯硫基〕-1H-苯并咪唑在氮气氛下，将步骤g)的产物(75克)溶于CH2Cl2(1.5升)中，并在0℃用三氟乙酸酐(44.7毫升)处理。将混合物在室温下搅拌 3/4 小时。然后将混合物用异丙醇(0.9升)和三乙胺(60毫升)处理，并在室温下搅拌1小时。这之后，再加异丙醇(0.6升)接着加入乙酸(82.25毫升)、2-氯苯并咪唑(41.65克)和氰基硼氢钠(4.51克)。从反应混合物中蒸馏出CH2Cl2，并将混浊的反应混合物回流加热27小时。冷却反应混合物并倒入水中。加入二氯甲烷，并将该溶液用NaOH溶液(1N，1.7升)碱化。分离有机层，并用CH2Cl2萃取含水层。将混合的有机层干燥、过滤并浓缩;得到浅褐色固体，其用异丙醇重结晶，得到副标题化合物59.7克。
MS热喷法(M+1)348。
i)2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑将步骤h)的产物(250克)溶于甲醇(2升)，用碳酸锂(79.9克)处理，并冷却到约0℃。将单过邻苯二甲酸镁(83%，244克)在甲醇(0.5升)中的溶液加到搅拌的该混合物中，温度维持在约0℃。将冷的混合物避光搅拌2小时，倒入冷水(10升)中，并将生成的混合物搅拌1小时。过滤出固体产物，并在真空下，在30℃用固体氢氧化钠颗粒干燥。在室温将粗制固体在甲醇(约2升)中搅拌。将混浊的溶液过滤，并将滤液倒入激烈搅拌的含NaHCO3(84克)的水(10升)中。将混合物在1-2℃搅拌1小时并过滤。将潮湿的固体在真空下用粒状固态氢氧化钠在30℃干燥，得到258克标题化合物。
MS(FAB)364，沸点246℃。
j)对映体的制备A.〔+〕-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑将在CH2Cl2(11毫升)中的步骤h)的产物(1.25克)和(+)-(8，8-二氯樟脑基磺酰基)噁嗪烷(oxaziridine)(1.1克)的混合物在室温下、在暗处搅拌39天。将混合物浓缩，并用非手性柱(Dynamax 60 ，在CHCl3中1%乙醇作洗脱液)用制备HPLC来提纯残余物，以除去未反应的硫化物。用手性HPLC检验产物亚砜，检验表明95%标题化合物为(+)对映体。
B.(-)-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑用相似的方法，采用(-)-(8，8-二氯樟脑基磺酰基)噁嗪烷(1.1克)制备该化合物。用手性HPLC检验产物亚砜，表明90%标题化合物为(-)对映体。
用与上述方法相似的方法，通过所述的中间体，制备下列化合物
实施例32-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑a)3-氟-2-甲硫基苯甲酸1Hnmr δ CDCl37.84(d，1H)，7.87(dt，1H)，7.29(t，1H)，2.53(d，3H)。
b)3-氟-2-甲硫基苯甲酰氯1Hnmr δ CDCl37.73(d，1H)，7.37(dt，1H)，7.28(dt，1H)，2.52(d，3H)。
c)2-(3-氟-2-甲硫基苯基)-1，4-二氢-吡啶-4-酮MSFAB236(M++1)。
d)2-(3-氟-2-甲硫基苯基)-4-甲氧基吡啶MS249(M+)。
e)2-(3-氟-2-甲基亚硫酰基苯基)-4-甲氧基吡啶熔点133℃。
f)2-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯硫基〕-1H-苯并咪唑MSFAB 252(M++1)。
g)2-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑熔点124℃。
实施例42-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑
a)3-氯-2-甲硫基苯甲酸熔点116-119℃。
b)3-氯-2-甲硫基苯甲酰氯MS221/223(M+)。
c)2-(3-氯-2-甲硫基苯基)-1，4-二氢-吡啶-4-酮MSFAB252/254(M++1)。
d)2-(3-氯-2-甲硫基苯基)-4-甲氧基吡啶MSFAB226/228(M++1)。
e)2-(3-氯-2-甲基亚硫酰基苯基)-4-甲氧基吡啶熔点146-149℃。
f)2-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯硫基〕-1H-苯并咪唑熔点230℃。
g)2-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑熔点160℃(分解)。
实施例5片剂 %W/W实施例2的化合物 1.0%微晶纤维素(Avicel PH102) 20.0%速溶山梨糖醇 15.0%硬脂酸镁 1.0%羧甲基纤维素钠(AC-Di-Sol) 2.5%
喷雾干燥的乳糖 到100%将实施例2的化合物与剩余的赋形剂混合形成均匀混合物，然后将其压制成园形片剂200毫克。
实施例6包有肠溶衣的片剂 %W/W甲基丙烯酸共聚物B型 6.5%邻苯二甲酸二丁酯 1.63%纯水 1.50%异丙醇 到 100%用喷雾器将上述溶液喷到实施例5的片剂上。让溶剂干透，在片剂表面剩下3-7毫克/厘米2的肠衣膜。
权利要求
1.一种式Ⅰ的化合物
(其中R1和R2之一代表卤素或烷基C1-6，另一个代表氢，R3代表烷基C1-6)或其药物上可接受的盐的制备方法，该方法包括选择氧化相应的式Ⅱ的化合物
(其中R1、R2和R3如上定义)必要或需要时，将生成的式Ⅰ的化合物转化为其药物可接受的盐，或者反之亦然。
2.根据权利要求1的方法，其中R1代表卤素或烷基C1-6。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R1代表甲基。
4.根据上述任一权利要求的方法，其中R3代表甲基。
5.根据权利要求1方法，其中式Ⅰ的化合物是2-〔5-氟-2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑、(+)-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑、(-)-2-〔2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-6-甲基苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑、2-〔2-氟-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑，或2-〔2-氯-6-(4-甲氧基-2-吡啶基)苯基亚硫酰基〕-1H-苯并咪唑，或其任一的药物上可接受的盐。
6.一种含有权利要求1定义的式Ⅰ的化合物或其药物上可接受的盐的药物组合物的制备方法，该方法包括将式Ⅰ的化合物与药物上可接受的辅助剂、稀释剂或载体相混合。
7.根据权利要求6的方法，其中组合物是包有肠溶衣的。
8.根据权利要求6或7的方法，其中组合物用于治疗或预防胃酸具有病理作用引起的疾病。
全文摘要
本发明公开了式I的化合物。(其中R
文档编号C07D401/12GK1070400SQ9210951
公开日1993年3月31日 申请日期1992年7月18日 优先权日1991年7月18日
发明者A·H·英戈尔 申请人:菲索斯有限公司
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips