用于治疗的酰胺的制作方法

专利名称：用于治疗的酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于哺乳动物如人类的作为细胞钾通道启动物的化合物。具体而言，本发明涉及用于治疗哺乳动物尿失禁的某些取代酰胺。因为本发明的化合物具有开启细胞钾通道的功能，它们还可以用作治疗试剂治疗某些症状或疾病，在这些症状或疾病中开启钾通道的治疗剂的作用是需要的或已知具有改善作用的。这些症状或疾病包括高血压、哮喘、外周末梢血管疾病，右心衰、充血性心衰、心绞痛、局部缺血性心脏病、脑血管疾病、renal cholic，与肾结石相关的疾病，刺激性肠综合症、男性型秃发、早产、阳萎和消化道溃疡。
使用本发明的化合物的治疗可以是校正性的或治疗性的，如在病人尿失禁的初期或发展期将化合物给药。当预计尿失禁将会发生，例如病人过去患过尿失禁时，通过将化合物给药治疗还可以是预防性的或预期性的。
人们知道膀胱组织是可兴奋的，膀胱收缩失控或不稳定会引起尿失禁。人们还知道通过活动打开钾通道，钾通道开启化合物因此能使平滑肌放松。不希望受理论的束缚，我们因此认为本发明的化合物通过打开囊细胞的钾通道起作用，并且由此放松膀胱平滑肌组织，因此可以避免或改善能引起尿失禁的膀胱收缩失控。
本发明提供具有式Ⅰ结构的酰胺(结构式与说明书中涉及的标以罗马数字的其它结构式一起在实施例后面列出)，其中E选自氮原子和CZ，其中C是环碳原子，Z是如下定义的取代基，其中
当E是CZ时，X和Z选自下列基团(A)X是ArY，其中Y是选自羰基、亚磺酰基和磺酰基的连接基，Ar选自下列基团由0-2个选自卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基，假设所说的苯基的4-位仅可被氟取代，并且所说的苯基不是3，5-二取代苯基;
含有1-2个氮原子作为仅有杂原子的六元芳杂环;
含有1-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的五元芳杂环;
假设Ar不是3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-(1-4C)烷基苯基，或4-吡啶基(当Y是羰基时)，并且当Y是磺酰基或羰基时Ar不是5-嘧啶基;和Z选自氢、氰基、卤素、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基;
(B)X是氰基，Z选自苯基硫基、苯基亚磺酰基和苯基磺酰基，其中的苯环由0-2个选自卤素、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基所取代;
当E是氮原子时，X独立地选自上述(A)中给定的任何X基团;
R2和R3独立地选自由0至2k+1个选自氟和氯基团取代的(1-3C)烷基，其中k是所说的(1-3C)烷基中的碳原子数，并且假设R2和R3不都是甲基;或与R2和R3都连接的碳原子一起形成一个任意被0至2m-2个氟基团取代的3-5元环烷基环，其中m是所说的环中的碳原子数;
以及所说酰胺的药用可接受的在体内可水解的酯;以及所说酰胺和所说酯的药用可接受的盐。
本发明还提供一种治疗尿失禁的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物(包括人类)使用有效剂量的如上定义的式Ⅰ酰胺化合物，或其药用可以接受的在体内可水解的酯或其药用可接受的盐。
本发明还提供一种适用于治疗尿失禁的药物组合物，它包含有如上定义的式Ⅰ酰胺化合物，或其药用可接受的在体内可水解的酯或其药用可接受的盐，和药用可接受的稀释剂或载体。
在本说明书中术语“烷基”和“烷氧基”既包括直链基也包括支链基，但可以理解的是，单一基团的说明如“丙基”或“丙氧基”仅包含直链(“正构的”)基，支链异构体如“异丙基”或“异丙氧基”需明确地指出。
除非另有说明，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
熟悉本领域的人们会理解到，式Ⅰ化合物的某些化合物含有一个不对称的被取代的碳原子和/或硫原子，因此会以光活性和消旋体形式存在并被分离出来。一些化合物可以呈现出同质多晶现象。可以理解，本发明包括所有消旋化、光活性、多晶型或立体异构形体，或它们的混合物，这种形体具有用于治疗尿失禁的性能，现有技术中已经公知如何制备光活性形体(例如，利用重结晶技术将消旋体拆分，通过光活性原料合成，利用手性合成，或利用手性固定相通过色谱分离)和如何利用后面描述的标准化试验测定治疗尿失禁的效果。
Ar作为被0-2个取代基取代的苯基的优选基团包括苯基、2-和3-卤代苯基、4-氟苯基、2-和3-羟基苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-甲基苯基、2-和3-乙基苯基、2-和3-丙基苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-乙氧基苯基、2-和3-丙氧基苯基、2，5-二氟苯基和2，3-二氟苯基。
Ar作为含1-2个氮原子的六元芳杂环的优选基团包括2、3-、和4-吡啶基，2-吡嗪基，2-和4-嘧啶基，以及3-和4-哒嗪基。
Ar作为含1-2个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的五元芳杂环的优选基团包括3-、4-和5-异噻唑基，2-、4-和5-噁唑基，2-、4-和5-噻唑基，2-和3-呋喃基，以及2-和3-噻吩基。
Z作为(1-4C)烷基的优选基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、以及叔丁基。
Z作为(1-4C)烷氧基的优选基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
Z作为由0-2个取代基取代的苯基硫基的优选基团包括苯基硫基，2-、3-和4-卤代苯基硫基，2-、3-和4-羟基苯基硫基，2-、3-和4-氰基苯基硫基，2-、3-和4-甲基苯基硫基，2-、3-和4-乙基苯基硫基，2-、3-和4-丙基苯基硫基，2-、3-和4-甲氧基苯基硫基，2-、3-和4-乙氧基苯基硫基，2-、3-和4-丙氧基苯基硫基，2，4-二氟苯基硫基，以及2，3-二氟苯基硫基。
Z作为被0-2个取代基取代的苯基亚磺酰基的优选基团包括苯基亚磺酰基，2-、3-和4-卤代苯基亚磺酰基，2-、3-和4-羟基苯基亚磺酰基，2-、3-和4-氰基苯基亚磺酰基，2-、3-和4-甲基苯基亚磺酰基，2-、3-和4-乙基苯基亚磺酰基，2-、3-和4-丙基苯基亚磺酰基，2-、3-和4-甲氧基苯基亚磺酰基，2-、3-和4-乙氧基苯基亚磺酰基，2-、3-和4-丙氧基苯基亚磺酰基，2，4-二氟苯基亚磺酰基，以及2，3-二氟苯基亚磺酰基。
Z作为被0-2个取代基取代的苯基磺酰基的优选基团包括苯基磺酰基，2-、3-和4-卤代苯基磺酰基，2-、3-和4-羟基苯基磺酰基，2-、3-和4-氰基苯基磺酰基，2-、3-和4-甲基苯基磺酰基，2-、3-和4-乙基苯基磺酰基，2-、3-和4-丙基苯基磺酰基，2-、3-和4-甲氧基苯基磺酰基，2-、3-和4-乙氧基苯基磺酰基，2-、3-和4-丙氧基苯基磺酰基，2，4-二氟苯基磺酰基，和2，3-二氟苯基磺酰基。
R2和R3作为被0至2k+1个选自氟和氯基团取代的(1-3C)烷基的优选基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、氯甲基、二氯甲基、氯代二氟甲基、三氯甲基、1-氯乙基、1，1-二氯乙基、2-氯乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1，2-二氯乙基、1，1，2-三氯乙基、1，2，2-三氯乙基、1，1，2，2-四氯乙基、1，2，2，2-四氯乙基、1，1，2，2，2-五氯乙基、1-氯丙基、1，1-二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基、1-氟丙基、和1，1-二氟丙基。
由0至2m-2个氟原子取代的3-5元环烷基环可以通过R2和R3以及与R2和R3相连的碳原子一起形成，其优选基团包括环丙基、环丁基、环戊基、2-氟环丙基、2，2-二氟环丙基、2，3-二氟环丙基、2，2，3-三氟环丙基、2，2，3，3-四氟环丙基、2-氟环丁基、3-氟环丁基、2，3-二氟环丁基、2，4-二氟环丁基、2，2-二氟环丁基、2，3，4-三氟环丁基、2，3，3-三氟环丁基、2，2，3-三氟环丁基、2，2，4-三氟环丁基、2，2，3，4-四氟环丁基、2，3，3，4-四氟环丁基、2，2，3，3-四氟环丁基、2，2，4，4-四氟环丁基、2，2，3，3，4-五氟环丁基、2，2，3，4，4-五氟环丁基、六氟环丁基、2-氟环戊基、3-氟环戊基、2，2-二氟环戊基、2，3-二氟环戊基、2，4-二氟环戊基、2，5-二氟环戊基，3，3-二氟环戊基、2，2，3-三氟环戊基、2，2，4-三氟环戊基、2，2，5-三氟环戊基、2，3，3-三氟环戊基、3，3，4-三氟环戊基、2，4，4-三氟环戊基、2，2，3，3-四氟环戊基、2，2，4，4-四氟环戊基、2，2，5，5-四氟环戊基、3，3，4，4-四氟环戊基、2，2，3，4-四氟环戊基、2，2，3，5-四氟环戊基、2，2，4，5-四氟环戊基、2，3，3，4-四氟环戊基、2，3，3，5-四氟环戊基、3，3，4，5-四氟环戊基、2，3，4，5-四氟环戊基、2，2，3，3，4-五氟环戊基、2，2，3，3，5-五氟环戊基、2，2，3，4，4-五氟环戊基、2，2，3，5，5-五氟环戊基、2，2，3，4，5-五氟环戊基、2，3，3，4，4-五氟环戊基、
2，3，3，5，5-五氟环戊基、2，3，3，4，5-五氟环戊基、2，2，3，3，4，4-六氟环戊基，2，2，3，3，5，5-六氟环戊基、2，2，3，3，4，5-六氟环戊基，2，3，3，4，4，5-六氟环戊基、2，3，3，4，4，5-六氟环戊基，2，2，3，4，4，5-六氟环戊基、2，2，3，3，4，4，5-七氟环戊基，2，2，3，3，4，5，5-七氟环戊基、和八氟环戊基。
E的更优选基团是CZ，其中Z选自下面定义的更优选基团。
Ar作为被0-2个取代基取代的苯基的更优选基团包括那些由0-1个取代基取代的苯基，包括苯基，2-、3-和4-氟苯基，2-和3-氯苯基，2-和3-氰基苯基，2-和3-羟基苯基，2-和3-甲氧基苯基，以及2-和3-甲基苯基。
Ar作为含有1-2个氮原子的六元芳杂环的更优选的基团包括2、3-和4-吡啶基，以及2-和4-嘧啶基。
Ar作为含有1-2个杂原子的五元芳杂环的更优选基团包括3-和4-异噻唑基，2-和4-噁唑基，2-和4-噻唑基，2-和3-呋喃基，以及2-和3-噻吩基。
Z作为(1-4C)烷基的更优选的基团包括(1-2C)烷基基团，包括甲基和乙基。
Z作为(1-4C)烷氧基的更优选的基团包括(1-2C)烷氧基基团，包括甲氧基和乙氧基。
Z作为被0-2个取代基取代的苯基硫基的更优选的基团包括那些被0-1个取代基取代的苯基硫基，包括苯硫基，2-、3-和4-氟苯硫基，2-、3-和4-氯苯硫基，2-、3-和4-氰基苯硫基，2-、3-和4-羟基苯硫基，2-、3-和4-甲氧基苯硫基，和2-、3-和4-甲基苯硫基。
Z作为被0-2个取代基取代的苯基亚磺酰基的更优选的基团包括那些被0-1个取代基取代的苯亚磺酰基，包括苯亚磺酰基，2-、3-和4-氟苯亚磺酰基，2-、3-和4-氯苯亚磺酰基，2-、3-和4-氰基苯亚磺酰基，2-、3-和4-羟基苯亚磺酰基，2-、3-和4-甲氧基苯亚磺酰基，2-、3-和4-甲基苯亚磺酰基。
Z作为被0-2个取代基取代的苯基磺酰基的更优选基团包括那些被0-1个取代基取代的苯磺酰基，包括苯磺酰基，2-、3-和4-氟苯磺酰基，2-、3-和4-氯苯磺酰基，2-、3-和4-氰基苯磺酰基，2-、3-和4-羟基苯磺酰基，2-、3-和4-甲氧基苯磺酰基，和2-、3-和4-甲基苯磺酰基。
R2和R3作为被0至2k+1个选自氯和氟基团取代的(1-3C)烷基的更优选基团包括那些仅被氟取代的基团，包括氟甲基，二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1，1-二氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，2-二氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基、1，2，2，2-四氟乙基、和1，1，2，2，2-五氟乙基。
优选的酰胺具有式Ⅰd结构，其中X和Z选自下面的基团(A)X是ArY，其中Y是选自羰基、亚磺酰基和磺酰基的连接基，Ar选自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羟基苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-甲基苯基、2、3-和4-吡啶基、2-和4-嘧啶基、3-和4-异噻唑基、2-和4-噁唑基、2-和4-噻唑基、2-和3-呋喃基、和2-和3-噻吩基;
Z选自氢、氰基、卤素、羟基、(1-2C)烷基、和(1-2C)烷氧基;
(B)X是CN，Z是苯磺酰基;
R2和R3独立地选自由被0至2k+1个氟原子取代的(1-3C)烷基组成的基团，其中k是所说的(1-3C)烷基中的碳原子数，假设R2和R3不都是甲基;
和所说酰胺的药用可以接受的在体内可水解的酯;
以及所说酰胺和所说酯的药用可接受的盐。
更优选的酰胺具有式Ⅰd结构，其中X是ArY，其中Ar，Y和Z选自下面的基团(ⅰ)Y是磺酰基，Z是氢，Ar选自下面的基团被0-1个取代基取代的苯基，选自苯基，2-、3-和4-氟苯基，2-和3-氯苯基，2-和3-甲氧基苯基，2-和3-氰基苯基，2-和3-羟基苯基，和2-和3-甲基苯基;
选自2-、3-和4-吡啶基，和2-嘧啶基的六元芳杂环;
选自2-噻吩基和2-噻唑基的五元芳杂环;
(ⅱ)Y是磺酰基，Ar是苯基或4-吡啶基，Z选自由氰基、氟、羟基、甲氧基和甲基组成的基团;和(ⅲ)Y是羰基，Z是氢，Ar选自由苯基和2-吡啶基组成的基团;和
R2和R3独立地选自下面的基团(ⅰ)R2是三氟甲基，R3选自甲基、乙基和三氟甲基;和(ⅱ)R2是二氟甲基，R3是二氟甲基;
和所说酰胺的药用可接受的在体内可水解的酯，以及所说酰胺和所说可水解酯的药用可接受的盐。
只要适用，本发明的化合物的S构型通常代表优选的立体构型。
最优选的酰胺包括下面的酰胺N-〔4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰胺;
S-(-)-N-〔4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺;
N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺;
S(-)-N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺;
N-〔4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羟基-2-二氟甲基丙酰胺;
N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺;
N-〔4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺;和N-〔3-羟基-4-(4-吡啶基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
上述化合物是优选的，因为在本说明书中描述的体内选择性预测试验中，通过测定血压影响表明，这些化合物对膀胱具有选择性，对心血管系统没有明显的作用。
式Ⅰ酰胺可以用包括化学领域中已知的制备其结构相似的化合物的方法制得。这些生产如上所定义的式Ⅰ酰胺的方法提供了本发明的另一特征，并在下列的生产方法中加以说明，其中，除非另有说明，普通基团的含意如上所述。通常，这种方法可以采用，(a)将式Ⅱ的苯胺与式Ⅲ的酸偶合，其中G是羟基。反应可在适当的溶剂中和适当的偶合剂存在下进行。可以使用现有技术中通常已知的适当的偶合剂如标准的肽偶合剂，例如亚硫酰氯，(见Morris等人，J.Med.Chem.，34，447，(1991))，羰基二咪唑(CDI)和二环己基碳二亚胺，上述反应可在任选的催化剂如二甲氨基吡啶(DMAP)或4-吡咯烷基吡啶(4-pyrrolidinopyridine)存在下进行。适合的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可在约-40至40℃温度范围内进行;
(b)将被保护的具有式Ⅳ结构的酰胺去保护基，其中“PG”是适当的保护基如苄基;用于断开醚部分生成羟基的合适试剂的例子包括(1)在钯载碳催化剂存在下氢化，即氢解;(2)溴化氢或碘化氢;(3)三甲基硅碘;和(4)烷基硫化物或磷化物。反应可以在适当的溶剂如乙醇、甲醇、乙腈、或二甲亚砜中在温度范围约-40至100℃间进行。
(c)式Ⅰ中X为取代或非取代的苯亚磺酰基或苯磺酰基的化合物，通过将相应的取代或非取代的苯基硫醚氧化得到。适合的氧化剂包括高锰酸钾、过硫酸氢钾、高碘酸钠、和过氧化氢。反应可以在适当的溶剂中进行，例如乙醚、甲醇、乙醇、水、乙酸以及二种或多种它们的混合物。反应可以在-40至70℃温度下进行。
(d)将式Ⅴ的酰胺与足够强的碱(例如，二烷基氨基锂如二异丙基氨基锂)反应生成酰胺二价阴离子，然后在还原剂(如，三苯膦)存在下将所得二价阴离子与氧气反应生成相应的式Ⅰ化合物;反应可顺序在-100至-20℃温度范围内在适当的溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。
(e)式Ⅰd中X为取代或非取代的苯磺酰基的化合物，通过将相应取代或非取代的式Ⅵ化合物，其中相应的X是取代的或非取代的苯磺酰基以及Hal表示卤素取代基(如，相应的氯化物)，与相应的具有式Ⅶ结构的酰胺二价阴离子的碱金属化合物反应，其中Am是碱金属如钠或锂;反应可以在-40至100℃温度范围内在适当的溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜或四氢呋喃中进行。
(f)将式Ⅷ的(烷基酯)化合物，其中R4是(1-4C)烷基(如甲基、乙基或丙基)，与(2-3C)烷基镁卤化物(即，格氏试剂)反应;格氏试剂与酯的加成反应可以在约-100至约20℃温度范围内在适当的溶剂如四氢呋喃或乙醚中进行。较高级的烷基酯可以使用，但它们没有合成上的价值。
(g)当X是取代或非取代的苯甲酰基(在式Ⅰ中)，可以通过将相应的式Ⅸa化合物与相应的取代或非取代的三苯基铝或四苯基锡和一氧化碳在适当的催化剂如二-(三苯基膦)氯化钯(Ⅱ)化物存在下反应制备;反应可以在约-20至100℃温度范围内在适当的溶剂如苯、甲苯、四氢呋喃或乙醚中进行。
(h)当X是取代或非取代的苯甲酰基，可以通过氧化式Ⅸb化合物得到相应的式Ⅰ化合物，其中X是相应的取代或非取代的苯甲酰基部分;可以适当地使用氧化剂如溴和重铬酸吡啶盐、溶剂如，可分别使用甲醇和二氯甲烷。
如果如上所述的方法必须的原料是市场上买不到的，它们可以用经选择的标准有机化学技术手段制备，这些技术与已知的结构相似的化合物的合成是相似的，或者与上述方法或实施例中描述的方法是相似的。在下面的讨论中，“Ar”指的是如前所定义的非取代或取代的苯基或杂环基。
通常，式Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸa和Ⅸb化合物可以用类似于上述制备式Ⅰ酰胺的方法(a)制备;即利用适当的相应苯胺与适当的相应酸偶合。因此，为制备被保护的式Ⅳ酰胺，可以将相应的式Ⅱ苯胺与式Ⅲ的酸偶合，其中相应的基团G是OPG。被保护的酸可以用常规方法制备，例如通过(ⅰ)在酸催化剂(例如硫酸)存在下用常规的酯化方法将式Ⅲ的酸酯化如与低级醇(如，甲醇)反应，其中G是羟基;(ⅱ)将由此生成的酯与提供保护基PG的试剂反应，如与氯化苄(提供苄基保护基)或任何常规的已知的用作此用途的甲硅烷化试剂(如2-三甲基硅基乙氧基甲基氯，SEM，在适当的碱如氢氧化钠或三乙胺存在下，可以任选在催化剂如DMAP存在下)反应;
(ⅲ)在弱碱性条件下(即，使用如碳酸钾这样的碱)将酯基断开生成所需的被保护酸。
作为下一个例子，式Ⅸa化合物可以通过将式Ⅲ的酸(其中G是羟基)与式Ⅱ的苯胺(其中相应的X是碘，E是CH)偶合制备。熟悉本领域的人会理解到，具有上述其它结构式的化合物可以用类似的方法使用适当的相应原料制备得到。
式Ⅺ的苯胺，其中n＝0、1或2(即，其中X是ArS，ArSO或ArSO2的式Ⅱ苯胺)，可以使用现有技术中公知的适当的还原剂，通过还原相应的式Ⅻ硝基化合物制备，见A.Courtin，Helv，Chim.，Acta，66，1046(1983);和H.Gilman等人，J.Amer.Chem.Soc.，69，2053，(1947)。适当的还原剂包括在乙醇中温度为20°回流的二水合氯化亚锡，在水-乙醇中温度为20°回流的铁，以及在温度为20至50℃中进行的使用钯或铂催化剂的催化氢化。
式Ⅸ的苯胺(其中n＝2)也可以通过式ⅩⅢ的N-乙酰苯胺的酸解(HCl水溶液/乙醇回流)制备得到相应的苯胺。
式Ⅻ的硝基化合物(其中n＝1或2)可以通过氧化相应的式Ⅻ化合物(其中n＝0，即相应的硫化物)，由此生成所需的式Ⅻ化合物(n＝1或2)。适当的制备n＝1的试剂是在适当溶剂如甲醇或二噁烷中使用高碘酸钠，并在20至80°温度范围内进行;在二氯甲烷/水中在室温下使用溴和碳酸钾;在乙酸中在室温下使用30%的过氧化氢。适当的制备n＝2的试剂是在乙酸/水中在室温下使用高锰酸钾;在乙酸中于70℃使用30%过氧化氢;在室温下在甲醇/水中使用过硫酸氢钾试剂;在二氯甲烷中在0℃回流下使用间氯过苯甲酸。
式Ⅻ的硝基化合物(其中n＝0或2)也可以通过将相应的式ArSOnAm的碱金属酸盐，其中Am是碱金属如钠、锂或钾，与式ⅩⅣ的卤化物反应制备，其中Hal表示卤素取代基(如氯)。反应在20至155°于溶剂如乙醇/水，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。
式Ⅻ的硝基化合物，其中n＝0或2，也可以通过将相应的式ArHal化合物，其中Hal是卤素(例如2-氯-5-硝基吡啶)，与相应的式ⅩⅤ的盐(n＝0或2)反应制备，其中Am是碱金属如钠、锂或钾。反应在20至155°于溶剂如乙醇/水，二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中进行。
式ⅩⅥ的苯胺可以通过将相应的式ArCO2H的酸或相应的式ArCO-O-COAr的酸酐与苯胺在多磷酸(polyphosphonicacid)存在下反应制备。例如，参见B，.Staskum，J.Org.Chem.，29，2856，(1964)和A.Denton等人，J.Chem.Soc.，4741，(1963)。
值得注意的是许多上述合成方法中的原料是市场上可以买到的和/或在科学文献中广泛报导的。
如果式Ⅰ(或Ⅰd)化合物具有足够强的碱性或酸性，能形成稳定的酸或碱的盐，化合物作为盐给药是适当的，药用上可接受的盐可以用常规的方法如下面描述的方法制备。适合的药用可接受的盐的例子是与形成生理上可接受的阴离子的酸生成的有机酸加合盐，例如，甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成适当的无机盐如硫酸盐、硝酸盐和盐酸盐。药用上可接受的盐可以用现有技术中公知的标准方法得到，例如将足够碱性的式Ⅰ化合物(或它的酯)与适合的能提供生理上可接受的阴离子的酸反应。通过将式Ⅰ的酰胺(有时是其酯)与一当量碱金属或碱土金属的氢氧化物或烷氧化物(如在含水介质中的乙氧化物或甲氧化物)一起反应然后用常规的纯化技术处理，也可使本发明的大部分化合物生成相应的碱金属(如，钠、钾或锂)或碱土金属(如钙)盐。
本发明化合物的在体内可水解的酯可以通过与药用可接受的羧酸或其活化衍生物偶合制备。例如，偶合可以通过在适当的碱如三乙胺存在下处理起始的式Ⅰ酰胺与适当的酰氯(例如，乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯)或酸酐(例如，乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐)进行。熟悉本领域的人会理解到其它适合的羧酸(包括它们的活性衍生物)形成体内可水解的酯是本领域中已知的，它们也应当包括在本发明的范围之内。催化剂如4-二甲氨基吡啶也常被使用。
当式Ⅰ化合物用于治疗尿失禁时，通常以适当的药物组合物给药，该组合物包括如前面所定义的式Ⅰ化合物和药用可接受的稀释剂或载体，组合物适合于特殊的选择给药途径。该组合物提供了本发明的另一个特征。它们可以使用常规的方法和赋形剂及粘合剂得到，并可以采用多种剂型。例如，它们可以采用片剂，胶囊、溶液或悬浮剂的口服用药形式;采用直肠给药的栓剂形式;采用经静脉内、囊内(即直接进入膀胱)、皮下或肌内注射或输液的无菌溶液或悬浮剂给药形式;或采用皮肤给药的膏药形式。
根据本领域公知的原理，考虑到给药途径、尿失禁严重程度和病人的体重和年龄，式Ⅰ化合物的给药剂量需要变化。一般地，式Ⅰ化合物给药于温血动物(如人类)，因此有效的口服剂量是标准的，通常一天的剂量范围约为50至500mg。对前面提到的优选的具体化合物，因为它们具有膀胱选择性，其有效的口服剂量为每天的总剂量从50mg至约2000mg。在后面描述的动物试验中，将本发明的化合物以最小有效剂量的几倍量给药于实验动物，没有观察到不适应症。
对熟悉本领域的人显而易见的是，式Ⅰ化合物可以与医学上不是配伍禁忌的治疗或预防剂和/或药剂一起给药。
作为平滑肌弛缓剂用作尿失禁治疗剂的式Ⅰ化合物的作用可以用适当设计的体外试验(如下面描述的试验)证明。在试验中本发明的化合物典型的IC50的用药量为30微摩尔数量级或更少。“IC50”是公知的术语，它表示在下列描述的试验中使体外试验的膀胱组织收缩减小50%的试验化合物浓度。
通过颈脱位将患白化病的雄性Hartley荷兰鼠(450-500g)杀死。将下腹腔打开并将尿膀胱固定。固定后，将周围的结缔组织和脂肪质组织剥光。将膀胱腹部表面的二条骨盆神经割去，然后将输尿管入口上方的膀胱体移去。将膀胱在Krebs-Henseleit缓冲溶液(组成(mM)NaCl118.0，KCL4.7，MgSO41.2，KH2PO41，2，CaCl22.5，NaHCO325和D-葡萄糖11.1)中洗涤，然后放在陪替氏培养皿中的经缓冲溶液浸泡的纱布上。将膀胱圆顶割下并弃去。
用剪刀剪出中腹部纵剖面并将膀胱平放在纱布上。从顶沿和底沿割下细长片并丢弃。将剩下的逼尿肌中部切成纬度方向的(水平的)两细长片，宽度大约为2.0mm。将这二片从中背部切成两半，得到4个相似的细长片。因此每片均带有膀胱的背部和腹部。
每一片的一端直接栓在玻璃支撑棒上，另一端用4-0黑编织丝长线系着。玻璃棒固定在20ml组织浴中，长线系在力一位移转换器上(Grass Model FT03)。
将细胞组织在Krebs-Henseleit缓冲溶液中浸泡。将浸(泡溶液温热至37℃并用5%CO2和95%O2充气让其剧烈冒泡。溶液的PH值应接近7.4。
将转换器与多种波动描记器(Grass model 7E)连接，并与Modular Instrument Micro 5000信号处理系统和Biowindow Data Acquisition Software(在Microsoft OS/2上与IBM-compatible PC一起连用)对接。
波动描记器在5mv/cm上进行了校准标定，刻度用5和0.5g的砝码进行线性校准核对。
不加伸张力，将细胞组织在缓冲液中培养15分钟，然后施加伸张力培养30分钟。所施加的伸张力由2g松弛至大约1g。将组织在15分钟间隔中洗涤，洗涤前将张力调到2g。在这45分钟平衡期后，施加15mM KCl(在浴中的总浓度)的起动剂量。10分钟后洗涤组织，在15分钟间隔内洗涤两次以上，每次洗涤前将张力调至2g。
最后一次洗完后，当组织松张至稳定状态时，再加15mM KCl剂量。一旦组织达到稳定状态，Biowindows Data Acquisition System就走出基线。进行该过程时，平均5分钟出一数据，在32Hz处调成脉冲信号。一旦走出基线，实验化合物就以半对数单位的累加方式下药。每一剂量的接触时间是10分钟，其中后5分钟是剂量应答值所需的时间周期。如果30μM的试验化合物没有消除逼尿肌机械活动，则将30μM cromakalim下药形成最大的应答。化合物的功效用被导致紧张的主动肌的最大松弛的百分数(%)表示。
上述试验中的代表性的IC50值，实施例1化合物的为1.27±0.31μM，实施例2化合物的为5.14±1.89μM。
熟悉本领域的人可以进一步理解的是，本发明的化合物的功效可以用标准测定的体内试验证明。下面就是用于评价试验化合物平滑肌松弛能力的这样一个标准试验的描述。
将重450-550g的雄性Wistar大鼠在腹膜内(i.P.)用剂量为20mg/kg戊巴比妥钠和剂量为80mg/kg(i.P.)氯胺酮麻醉。插入气管以免气路阻塞。用热垫保持体温。动脉血压和心率用与插入右颈动脉的聚乙烯管(PE50)相连的压力传感器测定。将导管插入右颈静脉以便给药。通过腹部切口中线将尿膀胱暴露并轻轻用手加压将尿排空。一导液管(PE50)经膀胱圆顶顶点插入其管腔内约3-4mm并用线(4-0丝)系上以免泄漏。该膀胱管与压力传感器相连以便测量膀胱压力。然后将膀胱放回腹腔内，并且除在导管通出腔体处外将切口紧紧缝合。让膀胱平衡大约15分钟。平衡期后，在整个实验过程中以0.05ml/分的速度将盐水直接灌入大鼠膀胱内。然后用膀胱压力监测膀胱何时开始收缩。当收缩开始，在给药之前让动物稳定其收缩方式约30至45分钟。
试验化合物经静脉内给药，中止剂量是3mg/kg。对照药cromakalim(Smithkline-Beecham)已用该模型评价并在0.05至0.5mg/kg剂量范围静脉内给药。
上面的体内试验能够评价试验化合物的血压和膀胱内压(cystometric)活性。血压是在注射药物以后即时测量和在5、15和30分钟后测量的。排尿收缩是由连续地将盐水直接灌入膀胱所所导致的。将每个化合物在持续大约20分钟周期的收缩之间的时间间隔(两次收缩之间的时间)的平均变化(以秒控制)报告出来。
表1中提到的实施例的典型结果显示如下表Ⅰ化合物 剂量 MBP变化 IC变化即时 5分钟 15分钟 30分钟实施例5 3 -63 -52 -37 -28 +77剂量单位是mg/kg。
MBP＝动脉血压均值。其数值单位是mmHg，反映控制的变化。所示的时间表示在化合物静脉内给药后即时的(Immed)效果和在5、15和30分钟时的效果。
IC＝收缩间时间间隔。
IC变化＝以秒控制的峰值应答。
下面描述的体内试验是用来支持上述试验的，可以用于判断当口服给药时试验化合物是否是活性的，以及试验化合物是否具有膀胱选择性而没有明显的心血管作用。在本试验中前面提到的最优选的化合物是具有活性的和选择性的。
将雄性Wistar大鼠(400-500g)腹膜内给药50mg/kg戊巴比妥钠麻醉。将每个大鼠的腹部和前颈和后颈刮光并在皮肤上涂聚乙烯吡咯烷酮一碘。颈动脉导管插入时，将左颈动脉经小腹侧颈切口外露。用2%利多卡因盐酸溶液冲洗外露部分以松弛脉管。将充满0.9%盐水的导管插入动脉大约2.4cm使得其末梢置于主动脉弓内。导管的另一侧外置于颈的背部，用肝素(1000单位/ml)充满并热蜡封。导管插入膀胱时，根据Yaksh TL，Durant PAC，Brent CR.的方法将导管置入。大鼠排尿一种研究膀胱机能和麻醉作用的慢性模型。Am.J.Physiol.251(Regulatory Integrative Comp.Physiol.20)R1177-R1185，1986。膀胱通过腹部切口中线外露。将一套针从切口上部约1cm处穿过腹肌，然后经皮下穿过从颈背皮肤穿出。将一充满盐水的导管穿过套针。用Accu-Temp烙器在膀胱圆顶上烙出一个小孔。将该导管放入膀胱并用4-0丝线扎好。导管用盐水冲洗并注意不要闭合。导管的外端用热封口以免泄漏。将腹肌和皮肤缝合。将两根导管穿过不锈钢锚钮(Instech)，然后将该锚钮缝在外置术处的皮下肌肉上。将该钮上的皮肤紧紧缝合。让动物从麻醉中恢复。
手术24-48小时后，将每只大鼠放入代谢笼内，并通过锚钮与Instech弹簧链和旋转系统相连以免弄坏导管，并让动物在笼中自由运动。颈动脉导管与Gould P23×L压力传感器相连以测量血压。膀胱导管通过PE50导管和4通活塞与盐水输注泵和压力传感器连接。将一个带有收集杯的顶载天平置于笼下以测量尿排泄量。
称量大鼠，口服假饲给药(使用给药针输入，但不是将液体射出)，开始经膀胱输注盐水(0.18ml/分)并持续到实验结束。在Grass Polygraph或Gould TA4000记录系统上记录血压、心率、膀胱内压力和排尿量变化。让动物得到补偿直到其排尿方式变得协调(大约45-90分钟)。此时，记录下各参数的基线值，利用口服管饲法将适当剂量的化合物(在75%PEG400-盐水载体中)给大鼠用药，其浓度使得药液体积为1ml/kg体重。给药后跟综化合物对实验参数的影响5个小时。用Cromakalim(Smithkline-Beecham)作为对照标准物。
收缩间的时间间隔和心率的实验结果用与基线值的差值的±S.E.M.%的平均数表示，其中每个动物都作为其本身的参照物。MAP用与基值的差值的±S.E.M.mmHg平均数表示。所注明的实施例的代表性数据列于表2中。
表2剂量 CMBP4化合物 (mg/kg)1时间2CIC3(mmHg) %CHR5cromakalim 1.0 1 54±5 -18±4 20±52 76±15 -18±6 15±43 104±5 -14±5 13±24 129±5 -11±4 10±45 114±25 -12±3 9±4实施例61 3mg/kg 1 35±3 1±1 -3±22 53±5 -1±1 -4±33 65±5 -2±1 -2±44 57±5 -1±2 -2±35 90±10 -4±1 -2±2实施例59 3mg/kg 1 39±5 0±2 1±12 74±11 1±2 2±33 96±9 -1±1 0±44 108±6 -2±1 2±25 124±9 -7±1 3±41.mg/kg是毫克每千克体重。
2.时间是用药后按小时计。
3.CIC是膀胱收缩期间变化的首字母缩略词。
4.CMBP是动脉血压均值变化的首字母缩略词。
5.%CHR是心率变化百分数的首字母缩略词。
注所有数据都与参照物有关。
本发明的化合物在一个或多个上述试验中是具有活性的。参照那些(优选的)前面列举的具有膀胱选择性的化合物，大部分所列的化合物还用狗模型做了体内试验，所有这些试验化合物都显示具有活性和选择性。
本发明将用下面非限制性的实施例来说明，其中，除非另有说明(ⅰ)温度用摄氏度(℃)单位;室温或环境温度下进行的操作的温度范围是指18-25°温度范围;
(ⅱ)溶剂蒸发使用旋转蒸发仪在浴温度达60°和减压(600-4000帕斯卡;4.5-30mmHg)条件下进行。
(ⅲ)闪式色谱法在Merck Kieselgel(Art 9385)上进行，柱色谱法在Merck Kieselgel 60(Art 7734)上进行;〔这些材料可以从E.Merck，Darmstadt，W.Germany得到〕;薄层色谱(TLC)在Analtech 0.25mm硅胶GHLF板(Art 21521)上进行，这些板可从Analtech Newark，DE，USA得到;
(ⅳ)通常地，反应过程用TLC跟踪，所给出的反应时间仅作举例说明;
(ⅴ)熔点未校正，(d)表示分解;所给的熔点是那些所述的制备得到的化合物的熔点;在某些制备中同质多晶会导致分离出不同熔点的物质;
(ⅵ)所有最终产物都用TLC纯化，具有满意的核磁共振(NMR)图谱和微量分析数据;
(ⅶ)所给产率仅作举例说明;
(ⅷ)减压所给的是以帕斯卡(Pa)为单位的绝对压力;所给的其它压力是气压计压力，以巴表示;
(ⅸ)化学符号具有它们通常的含意;也使用下列的缩写形式V(体积)，W(重量)，mp(熔点)，L(升)，mL(毫升)，mmol(毫摩尔)，g(克)，mg(毫克)，min(分)，h(小时);和(ⅹ)所给的溶剂比率指体积体积(V/V)。
实施例1N-〔4-(2-氟苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.42g，9.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(13ml)中的溶液中迅速加入亚硫酰氯(1.13g，9.5mmol)，在-15--5℃搅拌该混合物(几分钟之后形成沉淀)1小时。然后一次加入4-(2-氟苯磺酰基)苯胺(1.51g，6.0mmol)，让混合物在室温搅拌过夜。把该溶液倒入水中，从生成的胶状物中倾析出混浊的溶液，并通过硅藻土薄层填料过滤。用二氯甲烷洗涤硅藻土填料，将溶液加到胶状物在二氯甲烷中的溶液中。将混合的二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂。生成的胶状物用己烷(100ml)和足量的二氯甲烷(约100ml)处理，得到一溶液。然后，在常压下在蒸汽浴上蒸出二氯甲烷，直到出现混浊。冷却该溶液，并用刮铲刮壁直至结晶开始生长。放回蒸汽浴中并旋转蒸发浓缩至最终体积为100ml。冷却后将固体过滤，得到标题丙酰胺(1.92g，82%)的浅褐色固体;mp124-133℃。1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH2)，7.41(t，1H，芳族)，7.51(t，1H，芳族)，7.59(s，1H，OH)，7.77(m，1H，芳族)，7.85(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，7.98-8.06(m，3H，芳族)，10.48(s，1H，NH)。
MS(CI，CH4)392(M+1)。
对C16H13F4NO4S的分析计算值C，49.11;H，3.35;N，3.58实验值C，49.28;H，3.51;N，3.66原料4-(2-氟苯磺酰基)苯胺在N.Sharghi和I.Lalezari，J.Chem.Eng.Data，8，276-8(1963)中作了介绍。
实施例2N-〔4-(2-甲苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-15℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.42g，9.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(13ml)中的溶液中迅速加入亚硫酰氯(1.13g，9.5mmol)，在-20℃--10℃搅拌该混合物(几分钟之后形成沉淀)1小时。然后，一次加入4-(2-甲苯磺酰基)苯胺(1.48g，6.0mmol)，用2ml N，N-二甲基乙酰胺洗涤，并将该混合物在室温搅拌过夜。将溶液倒入水中，从得到的胶状物中倾析出混浊的溶液，并用硅藻土薄层填料过滤。用二氯甲烷洗涤硅藻土填料，将该溶液加入到胶状物在二氯甲烷的溶液中。将混合的二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)、过滤并在真空中除去溶剂。将生成的胶状物溶于几毫升甲醇中，并迅速滴加到100ml迅速搅拌的3N HCl中。从胶状物倾析含水相，将胶状物溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂。将残余物溶于125ml二氯甲烷中，并在蒸汽浴上加热，同时慢慢加入100ml己烷取代二氯甲烷。当较多的己烷(约50ml)加入，达到125ml体积时到浊点。冷却过夜后，过滤生成的固体，得到不纯的产物。该物质用300ml 0.5N HCl进一步搅拌45分钟，倾析出含水相，将残余的胶状物溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)、过滤并在真空中除去溶剂。将该物质溶于100ml二氯甲烷中，加50ml己烷，蒸汽浴上加热该溶液到最终体积为100ml。冷却后，过滤生成的固体，在100-120℃/0.1乇干燥2.5小时，得到标题丙酰胺(1.78g，77%)的浅褐色固体;mp126-128℃，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，2.39(s，3H，芳基CH3)，7.37-8.10(m，8H，芳族)，7.6(宽s，1H，OH)，10.4(宽s，1H，NH)。MS(CI，CH4)388(M+1)。
对C17H16F3NO4S的分析计算值C，52.71;H，4.16;N，3.62实验值C，52.64;H，4.16;N，3.59原料4-(2-甲苯磺酰基)苯胺在H.Gilman和H.Smith Broadbent，J.Amer.Chem.Soc.，69，2053(1947)中作了介绍。
实施例3N-〔4-(2-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-15℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.42g，9.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(13ml)中的溶液中迅速加亚硫酰氯(1.13g，9.5mmol)，在-15℃--5℃将该混合物(几分钟后形成沉淀)搅拌1小时。然后，将4-(2-甲氧基苯磺酰基)苯胺(1.58g，6.0mmol)一次加入，在室温搅拌该混合物过夜。将该溶液倒入300ml0.5N HCl中，倾析出透明的上层清液，并将残余的胶状物溶于二氯甲烷中，干燥(MgSO4)、过滤并在真空中除去溶剂。将残余物溶于100ml二氯甲烷中，过滤，用50ml己烷处理，用蒸汽浴短暂加热，直到晶体开始形成。用己烷将最终体积补到200ml，冷冻该混合物3小时，过滤结晶并用己烷洗涤。将固体溶于700ml回流着的二氯甲烷中，蒸出二氯甲烷同时慢慢加250ml己烷。浓缩该混合物到最终体积为375ml。冷却后将固体过滤，在135-140℃/0.1乇干燥40小时，得到标题丙酰胺。0.1CH2Cl2(1.41g，57%)白色固体;mp209～211℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.55(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，CH3O)，5.73(s，0.2H，CH2Cl2)，7.11-7.17(m，2H，芳族)，7.53(s，1H，OH)，7.61-7.97(m，6H，芳族)，10.36(s，1H，NH)。
MS(CI，CH4)404(M+1)。
对C17H16F3NO5S的分析计算值C，49.87;H，3.96;N，3.40实验值C，49.71;H3.96;N，3.35原料4-(2-甲氧基苯磺酰)苯胺由如下方法得到a.4-(2-甲氧基苯磺酰)苯胺向搅拌的2-甲氧基苯基-4-硝基苯基砜(12.36g，4.2mmol)和90ml无水乙醇的浆液中一次加入氯化亚锡二水合物(47.4g，21mmol)。将该混合物加热到50℃，由于反应放热，使得溶液剧烈回流。在室温搅拌该混合物30分钟，倒在冰-水上，并加入350ml15%NaOH使其成强碱性。用二氯甲烷(3×275ml)萃取该混合物，将萃取液干燥(MgSO4)，过滤并在真空中除去溶剂，得到白色固体，将其用乙酸乙酯-己烷重结晶。冷却后，将固体过滤，得到本标题苯胺(5.38g，49%)的白色固体mp206～208℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)3.75(s，3H，OCH3)，6.10(s，2H，NH2)，6.56-6.61(m，2H，芳族)，7.07-7.13(m，2H，芳族)，7.49-7.61(m，3H，芳族)，7.90(dd，1H，J＝8.1、1.7Hz，芳族)。
MS(CI，CH4)264(M+1)。
对C13H13NO3S的分析
计算值C，59.30;H，4.98;N，5.32实验值C，59.28;H，5.04;N，5.20b.2-甲氧基苯基-4-硝基苯基砜向搅拌的2-甲氧基苯基-4-硝基苯基硫化物(13.73g，5.25mmol)和醋酸(800ml)的溶液中迅速加入高锰酸钾(9.97g，6.3mmol)在水(350ml)中的溶液。搅拌45分钟后，将该混合物倒入水(2L)中，加入亚硫酸钠使其澄清，将固体过滤，在40℃/0.1乇干燥几小时，并用无水乙醇(300ml)重结晶3次。得到标题砜12.46g，81%;为白色片状物，mp140-142℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.79(s，3H，OCH3)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz，芳族)，7.16(t，1H，J＝7.6Hz，芳族)，7.58-7.64(m，1H，芳族)，8.13-8.19(m，3H，芳族)，8.31-8.35(m，2H，芳族)。
MS(CI，CH4)294(M+1)。
对C13H11NO5S的分析计算值C，53.24;H，3.78;N，4.78实验值C，53.23;H，3.79;N，4.79C.2-甲氧基苯基-4-硝基苯基硫醚将4-氯硝基苯(11.23g，7.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中的溶液加到2-甲氧基苯硫酚钾盐〔把2-甲氧基苯硫酚(10.0g，7.13mmol)加到氢氧化钾(4.00g，7.13mmol)在甲醇中的溶液中，接着在真空中除去甲醇制得〕中，并用另外15ml N，N-二甲基甲酰胺洗涤。在室温搅拌过夜后，将混合物倒入冰-水中，搅拌1小时，过滤，收集的固体用水洗涤，并在40℃/0.1乇下干燥过夜。将浅黄色固体用85%乙醇(150ml)重结晶，然后用己烷(700ml)重结晶，得到标题硫化物(13.8g，74%)的浅黄色针状物，mp90-92℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.82(s，3H，OCH3)，7.01-7.06(m，2H，芳族)，7.10-7.15(m，2H，芳族)，7.45-7.55(m，2H，芳族)，8.02-8.07(m，2H，芳族)。
MS(CI，CH4)262(M+1)。
对C13H11NO3S的分析计算值C，59.76;H，4.24;N，5.36实验值C，59.95;H，4.25;N，4.73实施例4N-(4-苯磺酰基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向搅拌的1.91g(5.2mmol)N-(4-苯硫基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺和150ml冰醋酸的溶液中一次加入0.99g(6.3mmol)高锰酸钾和100ml水的溶液，在室温搅拌混合物45分钟，倒入400ml水中，用一点亚硫酸氢钠固体澄清，并用氯仿萃取3次(3×250ml)。将萃取液干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到一油状物，将其在300g硅胶层析柱上用乙醚(0%、10%、15%和20%)于二氯甲烷的溶液梯度洗脱提纯。将该物质用含少量醋酸乙酯的己烷进一步重结晶，得到1.57g(75%)标题丙酰胺，为白色固体;mp163-165℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，7.66-7.77(m，4H，芳族，OH)，7.99(d，2H，J＝7.3Hz，芳族)，8.32(d，1H，J＝8.6Hz，芳族)，8.40-8.43(m，2H，芳族)，10.77(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)399(M+1)。
对C17H13F3N2O4S的分析计算值C，51.26;H，3.29;N，7.03实验值C，51.28;H，3.31;N，7.01原料N-(4-苯硫基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺由下列方法得到a.N-(4-苯硫基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的、冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(2.16g，13.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中迅速加入亚硫酰氯(1.73g，14.5mmol)，在-20℃--10℃搅拌该混合物(几分钟后形成沉淀)1小时。然后，一次加入(4-氨基-2-氰基苯基)苯硫醚(2.08g，9.2mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。将溶液倒入500ml水中，用乙醚萃取二次(2×100ml)。除去乙醚得到的油状物用乙醚(0%、5%、10%和20%)在二氯甲烷中的溶液，在325g硅胶色谱上梯度洗脱提纯。将适当的馏分混合，真空下除去溶剂，在60℃/0.1mm下加热残余物过夜，得到5.35g(93%)的N-(4-苯硫基-3-氰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺，mp124～126℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，7.32-7.47(m，6H，芳族)，7.59(s，1H，OH)，8.07(dd，1H，J＝8.8、2.3Hz，芳族)，8.33(d，1H，J＝2.3Hz，芳族)，10.48(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)367(M+1)。
b.4-氨基-2-氰基苯基苯硫醚向搅拌的4-硝基-2-氰基苯基苯硫醚(13.3g，5.19mmol)和100ml无水乙醇的浆液中一次加入氯化亚锡二水合物(58.6g，26mmol)。将混合物加热到60℃，由于反应放热，使得溶液强烈回流。在室温搅拌混合物30分钟，倒入冰-水中，加入350ml15%的NaOH使其呈强碱性。用二氯甲烷(4×275ml)萃取混合物，将萃取物干燥(MgSO4)、过滤、真空中除去溶剂，得到一种油状物，将其用二氯甲烷/己烷梯度为20%、40%、60%、80%和100%的溶液在300g硅胶色谱上提纯。将适当的馏分混合，除去溶剂，得到4-氨基-2-氰基苯基苯硫醚(10.62g，91%)，为浅黄色固体;mp73-75℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.01(s，2H，NH2)，6.78(dd，1H，J＝8.5，2.6Hz，芳族)，6.95(d，1H，J＝2.6Hz，芳族)，7.18-7.29(m，5H，芳族)，7.34(d，1H，J＝8.5Hz，芳族)。MS(CI，CH4)227(M+1)。
对C13H10N2S的分析计算值C，69.00;H，4.45;N，12.38实验值C，68.99;H，4.59;N，12.27c.4-硝基-2-氰基苯基苯硫醚将4-氯-3-氰基硝基苯(12.5g，6.84mmol)滴加到苯硫酚钾盐〔通过把苯硫酚(7.1ml，6.9mmol)加到氢氧化钾(3.84g，6.84mmol)在甲醇中的溶液中，接着在真空中除去甲醇而制得〕的搅拌的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。在105℃搅拌2.5小时后将混合物倒入冰水中，过滤，收集的固体用水洗涤，溶于300ml回流的乙醇(活性炭)中，过滤，用35ml水处理并冷冻。生成的浅黄色固体重13.3g(76%)，mp82-84℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)6.93(d，1H，J＝9.0Hz，芳族)7.51-7.62(m，5H，芳族)，8.12(dd，1H，J＝9.2，2.5Hz，芳族)，8.46(d，1H，J＝2.5Hz，芳族)。MS(CI，CH4)257(M+1)。
对C13H8N2O2S的分析计算值C，60.93;H，3.15;N，10.93实验值C，60.87;H，3.41;N，10.95
实施例5N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(3.96g，25mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(36ml)中的溶液中迅速加入亚硫酰氯(3.10g，26mmol)，在-15℃--5℃搅拌混合物(几分钟后形成沉淀)1小时。然后，一次加入4-(苯磺酰基)苯胺(3.97g，17mmol)，并在室温搅拌该混合物过夜。将溶液倒入水中，过滤出生成的固体，用3N HCl洗涤，然后用水洗涤，并在65℃干燥2小时。将固体溶于300ml回流的二氯甲烷中，搅拌，加热蒸出二氯甲烷，同时加入己烷代替二氯甲烷。当加入250ml己烷(在约加180ml时形成沉淀)时将混合物浓缩到250ml并冷冻。生成浅褐色固体5.92g(93%)，mp164-166℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，7.57-7.72(m，4H，OH，芳族)，7.92-8.04(m，6H，芳族)，10.43(s，1H，NH)。
对C16H14F3NO4S的分析计算值C，51.47;H，3.78;N，3.75实验值C，51.22;H，3.83;N，3.72实施例6N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的、冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(4.28g，30.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(30ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(3.63g，30.5mmol)，在-10--15℃搅拌混合物1小时，一次加入4-(4-吡啶磺酰基)苯胺(4.77g，20.4mmol)，在室温搅拌混合物过夜。将溶液倒入水中，过滤黄色固体并用闪式色谱(50%V/V醋酸乙酯/二氯甲烷)提纯。蒸发洗脱液，用热的二氯甲烷研磨生成的固体得到标题丙酰胺(4.61g，60%)，为灰白色固体;mp255-257℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.71(s，3H，CH3)，7.71(s，1H，OH)，8.01(d，2H，J＝4.5Hz，芳族)，8.12(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，8.19(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，9.00(d，2H，J＝4.5Hz，芳族)，10.61(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
对C15H13F3N2O4S的分析计算值C，48.12;H，3.51;N，7.48实验值C，48.02;H，3.59;N，7.42原料4-(4-吡啶磺酰基)苯胺在T.Takahashi，J.Shibasaki和M.Uchibayashi，Pharm，Bull.(Japan)，2，30(1954)中作了介绍。
实施例7N-〔4-(2-嘧啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.01g，6.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.76g，6.4mmol)在-10--15℃搅拌混合物1小时。一次加入4-(2-嘧啶磺酰基)苯胺(1.00g，4.2mmol)到橙色溶液中，在室温搅拌混合物过夜。将棕色混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将混合的有机部分用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸出溶剂得到褐色固体。将固体用闪式色谱(用10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，蒸发洗脱液，得到标题丙酰胺(1.05g，66%)，为白色固体;mp187-190℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.59(s，1H，OH)，7.79(t，1H，J＝4.9Hz，芳族)，7.96(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝8.9Hz，芳族，9.02(d，2H，J＝4.8Hz，芳族)，10.49(s，1H，NH)，MS(CI，CH4)376(M+1)。
对C14H12F3N3O4S的分析计算值C，44.80;H，3.22;N，11.20实验值C，44.86;H，3.36;N，11.064-(2-嘧啶磺酰基)苯胺在G.H.Singhal，P.M.Thomas和I.C.Popoff，J.Heterocyclic Chem.，5(3)，411(1968)中作了介绍。
实施例8N-〔5-(2-苯磺酰基吡啶基)〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向搅拌的N-〔5-(2-苯硫基吡啶基)〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1.50g，4.4mmol)在冰醋酸(125ml)中的溶液中加入高锰酸钾(0.83g，5.3mmol)在蒸馏水(85ml)中的溶液。在室温搅拌该深褐色混合物45分钟，然后用固体亚硫酸钠处理直到脱色。将混合物用水稀释，用氯仿(3×250ml)萃取。将混合的有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸出溶剂，得到标题丙酰胺白色固体;mp175-177℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，7.65(m，4H，OH，芳族)，7.95(d，2H，J＝7.5Hz，芳族)，8.22(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，8.54(dd，1H，J＝8.7和2.4Hz，芳族)，9.00(d，1H，J＝2.3Hz，芳族)，10.73(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
对C15H13F3N2O4S的分析计算值C，48.12;H，3.51;N，7.48实验值C，47.96;H，3.62;N，7.43
原料N-〔5-(2-苯硫基吡啶基)〕-3，3，3-三氟-2-羟基-甲基丙酰胺按如下方法制得N-〔5-(2-苯硫基吡啶基)〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.59g，3.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.44g，3.7mmol)，在-10--15℃搅拌混合物1小时。一次加入5-氨基-2-苯硫基吡啶(0.50g，2.5mmol)到橙色溶液中，在室温搅拌混合物过夜。将褐色混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水溶液。将混合的有机部分用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸出溶剂，得到黄色油状物。该油状物用闪式色谱(用10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，蒸发洗脱液，得到标题丙酰胺(0.59g，69%)，为白色固体，mp147-150℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.04(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，7.47(m，6H，OH，芳族)，8.05(dd，1H，J＝8.7和2.6Hz，芳族)，8.77(d，1H，J＝2.4Hz，芳族)，10.30(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)343(M+1)。
对C15H13F3N2O2S的分析计算值C，52.63;H，3.83;N，8.18实验值C，52.25;H，3.86;N，8.13
5-氨基-2-苯硫基吡啶在H.C.Winter和F.E.Reinhart，J.Amer.Chem.Soc.，62，3508(1940)中作了介绍。
实施例9N-〔4-(4-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.58g，10mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.25g，10.5mmol)，在-20--5℃搅拌混合物1小时。一次加入4-氨基-4′-氟苯酮(1.44g，6.7mmol)，在室温搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中，从胶状物中倾析出混浊的溶液，并用硅藻土薄层填料过滤。用二氯甲烷洗涤硅藻土，将溶液加到胶状物在二氯甲烷中的溶液中，将混合的二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)、过滤，除去溶剂，得到一种油状物。用50ml己烷和足量的二氯甲烷处理该油状物以溶解该油状物。在蒸汽浴上将该溶液的体积稍微减少，冷却溶液并刮壁直到形成结晶。在蒸汽浴上进一步将该体积减少，将混合物冷冻几小时并过滤出形成的固体。将1.60g不纯的产物用80g的闪式柱硅胶色谱进一步纯化，用乙醚作洗脱液。从第一个150ml洗脱液中汽提出溶剂，将残余的油状物溶于15ml二氯甲烷，并迅速加入到250ml搅拌的己烷中。收集生成的固体并干燥，得到标题丙酰胺(0.22g，58%)，为浅黄色固体;mp131-133℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.77(s，3H，CH3)，4.09(s，1H，OH)，7.14-7.28(m，2H，芳族)，7.69-7.85(m，6H，芳族)，8.68(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1)。
对C17H13F4NO3的分析计算值C，57.47;H，3.69;N，3.94实验值C，57.30;H，3.65;N，3.90原料4-氨基-4′-氟苯酮在B.Staskum，T.Org.Chem.，29，2856(1964)中作了介绍。
实施例10N-〔4-〔(3-吡啶磺酰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.76g，4.8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.57g，4.8mmol)，在-10--15℃搅拌混合物1小时。将4-(3-吡啶磺酰基)苯胺(0.75g，3.2mmol)一次加入到该橙色溶液中，并在室温搅拌该混合物过夜。将褐色溶液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。将混合的有机相干燥(MgSO4)、过滤、蒸出溶剂，得一种褐色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题丙酰胺(0.89g，74%)，为灰白色固体;mp207-209℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.58(s，1H，OH)，7.65(dd，1H，J＝8.1，4.9Hz，芳族)，8.02(d，4H，J＝4.6Hz，芳族)，8.34(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz，芳族)，8.85(dd，1H，J＝4.8，1.6Hz，芳族)，9.12(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，10.61(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
对C15H13F3N2O4S的分析计算值C，48.12;H，3.51;N，7.48实验值C，48.11;H，3.56;N，7.40原料4-(3-吡啶磺酰基)苯胺按如下方法制得a.4-(3-吡啶磺酰基)苯胺将搅拌的4-硝基苯基-3-吡啶砜(1.60g，6.1mmol)和氯化亚锡二水合物(6.83g，30.2mmol)在无水乙醇(20ml)中的溶液在回流下加热45分钟。将反应混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠将含水溶液碱化(PH-8-9)，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将有机相混合，干燥(MgSO4)，过滤，蒸出溶剂，得到标题苯胺(1.10g，79%)，为浅黄色固体mp182-184℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.29(宽s，2H，NH2)，6.64(d，2H，J＝11.2Hz，芳族)，7.58(m，1H，芳族)，7.61(d，2H，J＝11.1Hz，芳族)，8.21(dd，1H，J＝9.8，2.4Hz，芳族)，8.78(dd，1H，J＝9.9，2.4Hz，芳族)，9.01(d，1H，J＝2.4Hz)。MS(CI，CH4)235(M+1)。
对C11H10N2O2S的分析计算值C，56.40;H，4.30;N，11.96实验值C，56.64;H，4.54;N，11.48原料4-硝基苯基-3-吡啶砜在USP 2761866中作了介绍。
实施例11N-〔4-(2-噻吩磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.50g，3.1mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(7ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.37g，3.1mmol)并在-10--15℃搅拌混合物1小时。将4-(2-噻吩磺酰基)苯胺(0.50g，2.1mmol)一次加入到该橙色溶液中，在室温搅拌混合物过夜。将褐色溶液倒入水中并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将有机相混合，干燥(MgSO4)、过滤、蒸出溶剂，得到一种褐色固体。将该固体用闪式色谱(用5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，蒸出洗脱液，得到标题丙酰胺(0.61g，77%)，为灰白色固体;mp158-161℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.21(dd，1H，J＝4.9、4.0Hz，芳族)，7.56(s，1H，OH)，7.81(dd，1H，J＝3.8、1.5Hz，芳族)，8.00(m，5H，芳族)，10.43(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)380(M+1)。
对C14H12F3NO4S2的分析计算值C，48.12;H，3.51;N，7.48实验值C，48.11;H，3.56;N，7.404-(2-噻吩磺酰基)苯胺在H.Burton，和W.A.Davy，J.Chem.Soc.527(1948)中作了介绍。
实施例12N-〔4-〔(2-吡啶磺酰基)苯基)〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.76g，4.8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.57g，4.8mmol)，在-10℃--15℃搅拌混合物1小时。将4-(2-吡啶磺酰基)苯胺(0.75g，3.2mmol)一次加入到该橙色溶液中，在室温搅拌混合物过夜。将棕色溶液倒入水中，用乙酸乙酯(2×25ml)萃取含水溶液。将有机相合并，干燥(MgSO4)、过滤，蒸去溶剂，得到褐色固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题丙酰胺(0.95g，79%)，为灰白色固体;mp162-163℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.59(s，1H，OH)，7.67(m，1H，芳族)，7.92(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.02(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.15(m，2H，芳族)，8.67(d，1H，J＝4.2Hz，芳族)，10.44(S，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
对C15H13F3N2O4S的分析计算值C，48.12;H，3.51;N，7.48实验值C，48.31;H，3.62;N，7.36原料4-(2-吡啶磺酰基)苯胺由下述方法制得a.4-(2-吡啶磺酰基)苯胺将搅拌的4-硝基苯基-2-吡啶砜(6.50g，24.6mmol)和氯化亚锡二水合物(27.72g，123.0mmol)在无水乙醇(200ml)中的溶液在回流下加热25分钟。将反应混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠碱化含水溶液(PH＝8-9)，并用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸出溶剂，得到标题苯胺(5.12g，89%)，为白色固体mp158-160℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.27(宽s，2H，NH2)，6.66(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，7.61(m，3H，芳族)，8.08(d，2H，J＝4.9Hz，芳族)，8.68(d，1H，J＝4.9Hz，芳族)。MS(CI，CH4)235(M+1)。
对C11H10N2O2S的分析计算值C，56.40;H，4.30;N，11.96实验值C，56.38;H，4.43;N，11.914-硝基苯基-2-吡啶砜在G.C.Pappalardo和A.Scarlata，Farmaco Ed.Science，33(12)，954(1978)中作了介绍。
实施例13N-〔(3-氯-(4-苯磺酰基)苯基)〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.66g，4.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.50g，4.2mmol)，在-10--15℃搅拌混合物1小时。将3-氯-4-苯磺酰苯胺(0.75g，2.8mmol)一次加入到该橙色溶液中，并在室温搅拌混合物过夜。将棕色溶液倒入水中，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水溶液。将有机物合并，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸出溶剂，得到棕黄色泡沫。将固体用闪式色谱(用10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，蒸发洗脱液，得到标题丙酰胺(1.07g，94%)为灰白色固体mp141-143℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.68(m，4H，芳族，OH)，7.89(d，1H，J＝6.5Hz，芳族)，8.11(d，2H，J＝8.2Hz，芳族)，8.26(d，2H，J＝8.4Hz，芳族)，10.60(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)408(M+1)。
对C16H13ClF3NO4S的分析计算值C，47.13;H，3.22;N，3.43实验值C，46.72;H，3.32;N，3.34
原料3-氯-4-苯磺酰基苯胺在USP 3576872中公开。
实施例14N-〔4-(2-氯苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.89g，5.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.67g，5.6mmol)，在-10-15℃搅拌混合物1小时。将4-(2-氯苯磺酰基)苯胺(1.00g，3.7mmol)一次加入到该橙色溶液中，在室温搅拌混合物过夜。将褐色溶液倒入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水溶液。合并有机物，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。蒸出溶剂，得到褐色固体。从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到标题丙酰胺(1.43g，94%)为灰白色固体，mp136-138℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.57(s，1H，OH)，7.67(m，3H，芳族)，7.88(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，8.02(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，8.26(d，1H，J＝6.6Hz，芳族)，10.46(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)408(M+1)。
对C16H13ClF3NO4S的分析计算值C，47.13;H，3.22;N，3.43实验值C，46.93;H，3.17;N，3.40
4-(2-氯苯磺酰基)苯胺在H.Gilman和H.Smith Broadbent，J.Amer.Chem.Soc.，69，2053(1947)中作了介绍。
实施例15N-(4-氰基-3-苯磺酰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的1.50g(4.1mmol)N-(4-氰基-3-苯硫基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺和120ml冰醋酸的溶液中一次加入高锰酸钾(0.78g，4.9mmol)和78ml水的溶液，在室温搅拌混合物45分钟，倒入300ml水中，用一点固体亚硫酸氢钠澄清，用氯仿(3×275ml)萃取，将萃取液干燥(MgSO4)、过滤，除去溶剂，得到白色固体，在乙酸乙酯/己烷中重结晶，在100℃/0.1mm干燥后得到1.38g(85%)标题丙酰胺，白色固体mp185-187℃。
1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.62(s，3H，CH3)，7.67-7.79(m，4H，芳族)，7.97-8.01(m，2H，芳族，OH)，8.07(d，1H，J＝8.6Hz，芳族)，8.26(dd，1H，J＝8.5、2.0Hz，芳族)，8.90(d，1H，J＝2.1Hz)，10.90(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)399(M+1)。
对C17H13F3N2O4S的分析计算值C，51.26;H，3.29;N，7.03实验值C，51.52;H，3.28;N，6.96
原料N-(4-氰基-3-苯硫基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺按如下方法制备a.N-(4-氰基-3-苯硫基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.62g，10.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(15ml)中的溶液中迅速加入亚硫酰氯(1.30g，10.9mmol)，在-20℃--5℃搅拌混合物(几分钟之后形成沉淀)1小时。然后将4-氰基-3-苯硫基苯胺(1.55g，6.85mmol)一次加入，在室温搅拌混合物过夜。将溶液倒入水中，用乙醚萃取(2×100ml)，干燥(MgSO4)乙醚萃取物，过滤，真空除去溶剂。残余物用梯度为0%、10%和20%的乙醚/二氯甲烷在315g硅胶色谱上提纯。混合合适的馏分，真空除去溶剂，并将残余物溶于100ml己烷和150ml二氯甲烷的混合物中。蒸出大部分二氯甲烷，同时刮壁以使结晶生长。冷却后收集固体，在85℃/0.1mm干燥，得到标题丙酰胺(2.38g，91%);mp111-113℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.67(s，3H，CH3)，3.68(s，1H，OH)，7.27(d，1H，J＝1.9Hz，芳族)，7.40-7.51(m，5H，芳族)，7.59-7.69(m，2H，芳族)，8.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)367(M+1)。
对C17H13F3N2O2S的分析
计算值C，55.73;H，3，58;N，7.65实验值C，55.27;H，3.69;N，7.51b.4-氰基-3-苯硫基苯胺把3-氯-4-氰基苯胺(20.0g，13.1mmol)加到苯硫酚钾盐〔通过把苯硫酚(13.5ml，13.1mmol)加到氢氧化钾(7.35g，13.1mmol)在甲醇中的溶液中，接着真空除去甲醇制得〕的N，N-二甲基甲酰胺(115ml)溶液中，并用另外的15mlN，N-二甲基甲酰胺洗涤。在140℃搅拌16小时后将混合物倒入水中，用乙醚(3×150ml)萃取，在真空中除去溶剂，得到一种红色油状物。将该红色油状物用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷作洗脱液，把含产物的馏分(TLC-硅胶，2%甲醇/氯仿)合并，除去溶剂，并重新用2∶1二氯甲烷/己烷作洗脱液提纯该物质。将合适的馏分合并，浓缩到小体积，用己烷处理，冷却(干冰)，并当结晶形成时刮壁。白色固体重8.29g(30%);mp69-71℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)4.07(s，2H，NH2)，6.29(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，6.46(dd，1H，J＝8.3、2.2Hz，芳族)，7.36-7.50(m，6H，芳族)。MS(CI，CH4)227(M+1)。
对C12H10N2S的分析计算值C，69.00;H，4.45;N，12.38实验值C，69.05;H，4.59;N，12.39
实施例16N-〔4-〔(2-噻唑磺酰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.12g，7.1mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.85g，7.1mmol)将混合物在-10--15℃搅拌1小时。把2-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑(1.14g，4.7mmol)一次加入，在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水中，过滤形成的褐色固体，并从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到标题丙酰胺(1.13g，63%)，为白色固体，mp161-163℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.58(s，1H，OH)，7.98(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，8.08(d，1H，J＝3.3Hz，芳族)，8.25(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)，10.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)381(M+1)。
对C13H11F3N2O4S2的分析计算值C，41.04;H，2.92;N，7.37实验值C，40.96;H，2.93;N，7.36原料2-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑由如下方法制得a.2-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑将搅拌的2-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑(1.50g，5.6mmol)和氯化亚锡二水合物(6.26g，27.7mmol)在无水乙醇(25ml)中的溶液在回流下加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，用15%NaOH碱化含水溶液，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将混合的有机部分干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到一种固体，将其用乙醚研磨，过滤，得到标题噻唑(1.21g，89%)，为浅黄色固体，mp148-150℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.44(brs，2H，NH2)，6.66(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，8.03(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)，8.14(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)。MS(CI，CH4)241(M+1)。
对C9H8N2O2S2·0.25H2O的分析计算值C，44.14;H，3.30;N，11.44实验值C，44.37;H，3.35;N，11.44b.2-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑向搅拌的2-4-硝基苯硫基噻唑(7.20g，30.2mmol)在冰醋酸(200ml)中的溶液中加高锰酸钾(5.73g，36.0mmol)在蒸馏水(90ml)中的溶液。在室温将深棕色的混合物搅拌2小时，然后用固体亚硫酸钠处理，以破坏过量高锰酸盐。用水稀释混合物并过滤，得到一种褐色固体。从无水乙醇中重结晶，得到标题噻唑(1.63g，20%)，为淡黄色固体;mp159-161℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.66(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，8.03(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)，8.14(d，1H，J＝3.2Hz，芳族)。MS(CI，CH4)271(M+1)。
对C9H6N2O4S2的分析计算值C，40.00;H，2.24;N，10.37实验值C，39.94;H，2.27;N，10.37原料2-4-硝基苯硫基噻唑在M.Bosco，V.Liturri，L，Troisi，L，Foriani，和P.E.Todesco，J.Chem.Soc.Perkin Trans.Ⅱ，508(1974)中作了描述。
实施例17N-〔4-〔(5-噻唑磺酰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.03g，6.5mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.77g，6.5mmol)，在-10--15℃搅拌混合物1小时。将5-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑(1.04g，4.3mmol)一次加入，在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水中，用硅藻土层过滤，用二氯甲烷(2×50ml)洗涤该硅藻土，将混合的有机物部分干燥(MgSO4)，过滤，真空下除去溶剂，得到一种褐色固体。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题丙酰胺(1.21g，74%)，为白色固体;mp191-193℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.59(s，1H，OH，)7.99(d，2H，J＝7.5Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝7.5Hz，芳族)，8.57(s，1H，芳族)，9.47(s，1H，芳族)，10.49(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)381(M+1)。
对C13H11F3N2O4S2的分析计算值C，41.05;H，2.91;N，7.37实验值C，41.05;H，2.93;N，7.36原料5-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑按如下方法制得a.5-〔(4-氨基苯基)磺酰基〕噻唑将搅拌的5-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑(1.72g，6.4mmol)和氯化亚锡二水合物(7.17g，31.8mmol)在无水乙醇(25ml)中的溶液在回流下加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，用固体碳酸氢钠将含水溶液碱化，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到一种橙色固体。用闪式色谱(用10%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，蒸出溶剂，得到标题噻唑(1.20g，78%)，为浅黄色固体;mp158-160℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.35(brs，2H，NH2)，6.65(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，8.39(s，1H，芳族)，9.38(s，1H，芳族)。MS(CI，CH4)241(M+1)。
对C9H8N2O2S3的分析
计算值C，44.99;H，3.36;N，11.66实验值C，44.94;H，3.38;N，11.68b.5-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑向冷却的(-5℃)搅拌的2-氨基-5-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑(5.15g，18.1mmol)在85%磷酸(200ml)中的溶液中以保持内部温度为-5至5℃的速度滴加亚硝酸钠(1.56g，22.6mmol)在蒸馏水(10ml)中的溶液，加完时，在0℃将反应混合物搅拌1小时，然后滴加50%连二磷酸(15ml)处理。加完后，移去冰浴，在室温搅拌反应混合物3小时，在此期间，产生中度泡沫。将棕色溶液用水(总体积＝1L)稀释，用28%氢氧化铵中和并过滤，将得到的棕色固体用闪式色谱(用5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，得到标题噻唑(1.72g，35%)，为黄色固体;mp168-170℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)8.32(d，2H，J＝12.6Hz，芳族)，8.45(d，2H，J＝12.8Hz，芳族)，8.74(s，1H，芳族)，9.578(s，1H，芳族)。MS(CI，CH4)271(M+1)。
对C9H6N2O4S2的分析计算值C，39.40;H，2.24;N，10.36实验值C，39.68;H，2.33;N，10.22原料2-氨基-5-〔(4-硝基苯基)磺酰基〕噻唑在市场上购买。
实施例18N-〔4-(2-吡嗪磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.01g，6.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，在-10--15℃搅拌混合物1小时。将4-氨基苯磺酰基吡嗪(1.00g，4.2mmol)一次加入，在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水中，通过吸滤收集固体。固体用闪式色谱(用20%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，蒸出洗脱液，用乙醚研制，得到标题丙酰胺(1.26g，81%)，为灰白色固体，mp181-183℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.57(s，1H，OH)，7.98(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，8.81(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，8.97(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，9.39(s，1H，芳族)，10.48(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)376(M+1)。
对C14H12F3N3O4S的分析计算值C，44.80;H，3.22;N，11.20实验值C，44.84;H，3.29;N，11.11原料4-氨基苯基磺酰基吡嗪按如下方法制得a.4-氨基苯磺酰基吡嗪将搅拌的4-硝基苯磺酰基吡嗪(2.50g，9.4mmol)和氯化亚锡二水合物(10.62g，47.1mmol)在无水乙醇(30ml)中的溶液在回流下加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，用固体碳酸氢钠碱化含水溶液，用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。干燥(MgSO4)混合有机物，过滤，蒸出溶剂，得到灰白色固体。从无水乙醇中重结晶，得到标题吡嗪(1.90g，86%)，为白色固体，mp174-177℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.37(brs，2H，NH2)，6.65(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)，8.78(d，1H，J＝2.3Hz，芳族)，8.90(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，9.27(s，1H，芳族)。MS(CI，CH4)236(M+1)。
对C10H9N3O2S的分析计算值C，51.05;H，3.86;N，17.86实验值C，51.06;H，3.94;N，17.76b.4-硝基苯磺酰基吡嗪向搅拌的4-硝基苯硫基吡嗪(3.00g，12.9mmol)在冰醋酸(150ml)中的溶液中加入高锰酸钾(2.44g，15.4mmol)在蒸馏水(90ml)中的溶液。在室温搅拌该深褐色混合物30分钟，然后用固体亚硫酸钠处理，以破坏过量高锰酸盐。用水稀释该混合物，过滤，得到标题吡嗪(2.68g，78%)为灰白色固体;mp159-161℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)8.30(d，2H，J＝8.3Hz，芳族)，8.46(d，2H，J＝8.4Hz，芳族)，8.85(d，1H，J＝3.4Hz，芳族)，9.03(d，1H，J＝3.4Hz，芳族)，9.40(s，1H，芳族)。MS(CI，CH4)266(M+1)。
对C10H7N3O4S的分析计算值C，45.28;H，2.66;N，15.84实验值C，45.26;H，2.64;N，15.95c.4-硝基苯硫基吡嗪将搅拌的氯吡嗪(6.71g，58.6mmol)和4-硝基苯硫酚钾盐(12.45g，64.4mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液在110℃加热4小时。把反应混合物倒入冰水中，过滤沉淀的棕色固体。从无水乙醇中重结晶，得到标题吡嗪(4.30g，30%)，黄色固体，mp88-90℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)7.77(d，2H，J＝6.7Hz，芳族)，8.24(d，2H，J＝6.6Hz，芳族)，8.57(m，2H，芳族)，8.72(d，1H，J＝1.2Hz，芳族)。MS(CI，CH4)234(M+1)。
对C10H7N3O2S的分析计算值C，51.50;H，3.02;N，18.02实验值C，51.50;H，3.00;N，17.96实施例19N-〔4-(2-吡啶羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.20g，7.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.90g，7.6mmol)在-10--15℃搅拌混合物1小时。将2-(4-氨基苯甲酰)吡啶(1.00g，5.0mmol)一次加入，在室温搅拌反应混合物过夜。把反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取含水溶液。合并的有机物经干燥(MgSO4)，过滤，真空中除去溶剂，得到棕色油。该油用闪式色谱(用5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，蒸出洗脱液，用乙醚研制，得到标题丙酰胺(1.07g，63%)，为白色固体，mp151-154℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.58(s，1H，OH)，7.98(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.06(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，8.81(m，2H，芳族)，8.97(d，1H，J＝2.2Hz，芳族)，9.39(s，1H，芳族)，10.48(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)339(M+1)。
对C16H13F3N2O3的分析计算值C，56.81;H，3.87;N，8.28实验值C，56.50;H，3.91;N，8.21原料2-(4-氨基苯甲酰)吡啶在E.Koenigs，H，Menscing和P.Kirsh，Ber.，59B，1717(1926)中作了介绍。
实施例20N-〔4-(3-氯苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.22g，1.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.17g，1.4mmol)，在-10--15℃搅拌混合物1小时。将4-氨基-3′-氯二苯砜(0.75g，2.8mmol)一次加入，在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入水中，用硅藻土层过滤含水溶液，用二氯甲烷(200ml)萃取硅藻土，干燥(MgSO4)，过滤，除去溶剂，得到一种褐色固体。用闪式色谱(用5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)提纯，蒸出洗脱液，得到标题丙酰胺(0.22g，58%)，为白色固体;mp154-156℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.57(s，1H，OH)，7.65(t，1H，J＝8.0Hz，芳族)，7.77(d，1H，J＝7.8Hz，芳族)，7.91(d，1H，J＝7.8Hz，芳族)，8.01(m，5H，芳族)，10.60(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)408(M+1)。
对C16H13ClF3NO4S的分析计算值C，47.13;H，3.22;N，3.43实验值C，46.81;H，3.37;N，3.34原料4-氨基-3′-氯二苯砜由市场购买。
实施例21N-〔4-〔(3-甲苯磺酰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-二甲基丙酸(0.43g，2.7mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.32g，2.7mmol)，在-10--15℃搅拌混合物1小时。把4-〔(3-甲苯基)磺酰基〕苯胺(0.45g，1.8mmol)一次加入，在室温搅拌反应混合物过夜。将混合物倒入水中，用硅藻土层过滤含水溶液，用二氯甲烷(100ml)洗涤硅藻土，干燥(MgSO4)有机萃取物，过滤，真空中除去溶剂，得到褐色固体，用闪式柱色谱(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)提纯，从合适的馏分中蒸出溶剂，在二氯甲烷/己烷中使生成的固体重结晶，得到标题丙酰胺(0.52g，74%)，为白色固体;mp164-166℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，芳基CH3)，7.49(dd，2H，J＝5.1、1.0Hz，芳族)，7.56(s，1H，OH)，7.73(m，2H，芳族)，7.91(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.00(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，10.42(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)388(M+1)。
对C17H16F3NO4S的分析计算值C，52.71;H，4.16;N，3.62实验值C，52.71;H，4.28;N，3.54
原料4-〔(3-甲苯基)磺酰基〕苯胺按如下方法制得a.4-〔(3-甲苯基)磺酰基〕苯胺把搅拌的3-甲苯基 4-硝基苯砜(0.50g，1.8mmol)和氯化亚锡二水合物(2.03g，9.0mmol)在无水乙醇(5ml)中的溶液在回流下加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，用15%NaOH碱化含水溶液，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤，真空中除去溶剂，得到一种灰白色固体。从无水乙醇/己烷中重结晶，得到标题苯胺(0.45g，100%);白色固体，mp183-185℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)2.36(s，3H，CH3)，6.17(s，2H，NH2)，6.61(dd，2H，J＝7.0、1.8Hz，芳族)，7.43(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，7.63(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)248(M+1)。
对C13H13NO2S的分析计算值C，63.14;H，5.30;N，5.66实验值C，63.13;H，5.28;N，5.64原料3-甲基苯基 4-硝基苯砜在市场购买。
实施例22N-〔(4-苯羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(10.54g，66mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(100ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(7.94g，66mmol)，在-10--15℃搅拌混合物1小时。把4-氨基二苯甲酮(8.67g，44mmol)一次加入，在室温搅拌反应混合物过夜。将混合物倒入水中，从溶液中过滤出搅拌中沉淀的白色固体，在过滤器上干燥1小时，从乙酸乙酯/己烷(1∶2V/V)中重结晶。第一批得到的标题丙酰胺(9.51g，64%)，为白色固体，mp151-153℃。把冷却72小时的滤液进行第二次过滤，另外得到白色固体3.21g(22%)，它的熔点和光谱性能与第一批相同。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.61(s，3H，CH3)，7.54-7.59(m，3H，芳族和OH)，7.65-7.71(m，3H，芳族)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，7.98(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，10.35(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)338(M+1)。
对C17H14F3NO3的分析计算值C，60.54;H，4.23;N，4.15实验值C，60.33;H，4.23;N，4.12原料4-氨基二苯甲酮在市场购买。
实施例23N-〔4-〔(3-吡啶羰基)苯基〕〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向被搅拌，冷却(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.63g，4.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(7ml)中的溶液加入亚硫酰氯(0.48g，4.0mmol)，混合物在-10--15℃下搅拌1小时。将3-(4-氨基苯甲酰)吡啶(0.66g，3.3mmol)一次加入，反应混合物室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中，并用乙醚(2×100ml)萃取该水溶液。将合并的有机萃取物干燥(用MgSO4)，过滤，真空下除去溶剂得到浅黄色固体，用无水乙醇/己烷重结晶得到标题丙酰胺(0.42g，37%白色固体);mp 206-208℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.57(s，1H，OH)，7.58-7.62(m，1H，芳族)，7.79(dd，2H，J＝7.0、1.7Hz，芳族)，7.98(dd，2H，J＝7.0、1.7Hz，芳族)，8.08-8.12(m，1H，芳族)，8.83(dd，1H，J＝4.8、1.7Hz，芳族)，8.87(d，1H，J＝1.7Hz，芳族)，10.38(s，1H，NH)。
MS(CI，CH4)339(M+1)。
对C16H13F3N2O3的分析计算值C，56.81;H，3.87;N，8.28实验值C，56.60;H，3.88;N，8.23起始原料3-(4-氨基苯甲酰)吡啶的获得由如下方法a.3-(4-氨基苯甲酰)吡啶将3-(4-硝基苯甲酰)吡啶(1.08g，4.7mmol)和二水合氯化亚锡(5.34g，23.7mmol)在无水乙醇(50ml)中的溶液搅拌并回流加热一小时。将反应混合物倒入冰水中，并用固体碳酸氢钠将水溶液碱化，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到黄色固体。用闪式色谱法(乙醚)提纯此固体并蒸去洗脱液得到标题吡啶(0.71g，76%，黄色固体);mp103-105℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.31(s，2H，NH2)，6.64(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)，7.52-7.58(m，3H，芳族)，7.97-8.01(m，1H，芳族)，8.74-8.77(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)199(M+1)。
原料3-(4-硝基苯甲酰)吡啶在F.Bryans，和F.L.Pyman，J.chem.Soc.，549(1929)中被描述。
实施例24N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-1-羟基-环丙基甲酰胺在-15℃，氮气气氛下，搅拌1-羟基环丙烷羧酸(0.66g，6.44mmol)在无水二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液，并向其中加入亚硫酰氯(0.77g，6.44mmol)，所得混合物在-15℃搅拌1小时。然后加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.29mmol)，反应混合物在-15℃下再搅拌15分钟。其后可将溶液升至室温并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯部分用1M HCl洗涤。干燥后(用MgSO4)，蒸去乙酸乙酯得到米色固体。用乙酸乙酯/己烷将其结晶得到标题叔醇(0.82g，60%，白色固体);mp214.5-216℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)0.98(m，2H，2CH2)，1.15(m，2H，CH2)，6.63(s，1H，OH)，7.65(m，3H，ArH)，7.95(m，6H，ArH)，10.29(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)318(M+1，100)。
对C16H15NO4S的分析计算值C，60.55;H，4.76;N，4.41实验值C，60.51;H，4.77;N，4.40实施例25N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-2-羟基-2-乙基丁酰胺在-15℃，氮气气氛下搅拌2-乙基-2-羟基丁酸(1.14g，8.69mmol)的无水二甲基乙酰胺溶液。加入亚硫酰氯(1.03g，8.69mmol)，所得混合物在-15℃搅拌1小时。然后加入4-苯磺酰基苯胺(1.34g，5.74mmol)，反应混合物在-15℃再搅拌15分钟。然后将该溶液升至室温，并在此温度下搅拌48小时。将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，碱化至PH12并进一步用乙醚萃取。合并的醚用MgSO4干燥，蒸发得到金色固体。用Et2O/己烷将其结晶得一不纯固体。对其使用硅胶闪式色谱法用二氯甲烷洗脱得到标题叔醇(0.16g，8%，白色固体);mp＝116-119℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)0.80(t，6H，2CH3)，1.54(m，2H，CH2)，1.73(m，2H，CH2)，5.37(s，1H，OH)，7.64(m，3H，ArH)，7.94(m，6H，ArH)，9.89(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)348(M+1，100)。
对C18H21NO4S·0.25H2O的分析计算值C，61.43;H，6.16;N，3.98实验值C，61.57;H，6.02;N，4.09实施例26N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-2-羟基-2-甲基丁酰胺在-10℃，氮气气氛下搅拌2-羟基-2-甲基丁酸(0.76g，6.4mmol)的无水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亚硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，所得混合物在-10℃搅拌1小时。然后加入4-苯磺酰苯胺(1.0g，4.29mmol)，将反应混合物在-10℃再搅拌15分钟。然后将此溶液升至室温，并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯组份用水、盐水洗涤，干燥后(用Na2SO4)蒸去乙酸乙酯。用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题叔醇(0.89g，62.5%，无色晶体);mp＝163.0-165.0℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)0.82(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.32(s，3H，CH3)，1.56(m，J＝7Hz，1H，CH2)，1.76(m，J＝7Hz，1H，CH2)，5.65(s，1H，OH)，7.64(m，3H，ArH)，7.91(m，4H，ArH)，8.01(d，J＝11.1Hz，2H，ArH)，9.98(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)334(M+1，100)。
对C17H19NO4S的分析计算值C，61.24;H，5.74;N，4.20实验值C，61.15;H，5.60;N，4.52实施例27N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-1-羟基环戊烷甲酰胺在-10℃，氮气气氛下搅拌1-羟基环戊烷羧酸(0.76g，6.4mmol)的无水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亚硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，所得混合物在-10℃搅拌1小时。再加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.29mmol)，将反应混合物在-10℃再搅拌15分钟。然后将溶液升至室温并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯组分用水和盐水洗涤。干燥后(用Na2SO4)，蒸去乙酸乙酯。用乙酸乙酯/己烷结晶后得到标题叔醇(0.70g，47%，白色固体);mp＝214.0-216.0℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.73(m，6H，CH2)，1.97(m，2H，CH2)，5.67(s，1H，OH)，7.64(m，3H，ArH)，7.94(m，6H，ArH)，10.13(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)346(M+1，100)。
对C18H19NO4S的分析计算值C，62.59;H，5.54;N，4.06实验值C，62.67;H，5.58;N，4.00
实施例28N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3-氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮气气氛下搅拌2-羟基-2-氟甲基丙酸(0.78g，6.4mmol)的无水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亚硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，所得混合物在-10℃搅拌1小时。再加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.29mmol)，在-10℃将反应混合物再搅拌15分钟。然后将溶液升至室温并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯组份用水和盐水洗涤。干燥后(用Na2SO4)蒸去乙酸乙酯得到琥珀色泡沫体。用乙醚/二氯甲烷研制，得到标题叔醇(0.75g，52%，浅棕黄色固体);mp＝189-192℃。1H-MHz(300MHz，d6-DMSO)1.31(s，3H，CH3)，4.38(dd，J＝72和9.4Hz，1H，CH2F)，4.58(dd，J＝72和9.3Hz，1H，CH2F)，6.29(s，1H，OH)，7.58-7.68(m，4H，ArH)，7.89-8.02(m，5H，ArH)，10.16(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)338(M+1，100)。
对C16H16FNO4S·0.1H2O的分析计算值C，56.66;H，4.81;N，4.13实验值C，56.40;H，4.74;N，4.02实施例29
N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3-氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮气气氛下搅拌2-羟基-2-氟甲基丙酸(0.53g，4.33mmol)的无水二甲基乙酰胺(12ml)溶液。加入亚硫酰氯(0.52g，4.33mmol)，所得混合物在-10℃搅拌1小时。然后加入4-苯磺酰苯胺(0.68g，2.89mmol)，在-10℃将反应混合物再搅拌15分钟。然后将溶液升至室温，并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用碳酸氢钠溶液将PH调至PH8.0。用乙酸乙酯萃取该水溶液，合并的乙酸乙酯组份用水，盐水洗涤。用Na2SO4干燥后蒸去乙酸乙酯得一桔黄色固体。用乙醚/二氯甲烷洗涤该固体，得标题叔醇(0.32g，32%，浅黄色固体);mp＝209-211℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.31(s，3H，CH3)，4.38(dd，J＝72和9.4Hz，1H，CH2F)，4.58(dd，J＝72和9.3Hz，1H，CH2F)，6.31(s，1H，OH)，7.87(d，J＝6Hz，2H，pyH)，7.96(d，J＝8.9Hz，2H，PhH)，8.06(d，J＝8.9Hz，2H，PhH)，8.86(d，J＝6Hz，2H，PyH)，10.22(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)339(M+1，100)。
对C15H15FN2O4S的分析计算值C，53.25;H，4.47;N，8.28实验值C，52.85;H，4.50;N，8.05
实施例30N-〔4-(苯羰基)苯基〕-3-氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮气气氛下搅拌2-羟基-2-氟甲基丙酸(0.93g，7.65mmol)的无水二甲基乙酰胺(20ml)溶液。加入亚硫酰氯(0.91g，7.65mmol)，所得混合物在-10℃搅拌1小时。然后加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.29mmol)，在-10℃将反应混合物再搅拌15分钟。将该溶液升至室温，并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的乙酸乙酯组份用水，盐水洗涤。干燥后(用Na2SO4)蒸去乙酸乙酯得到一稻草色泡沫体。使用硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到叔醇(0.75g，48%，白色粉末);mp＝146-148℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.36(s，3H，CH3)，4.38(dd，J＝72和9.4Hz，1H，CH2F)，4.58(dd，J＝72和9.3Hz，1H，CH2F)，6.32(s，1H，OH)，7.56(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.65-7.76(m，5H，ArH)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，10.08(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)302(M+1，100)。
对C17H16FNO3的分析计算值C，67.76;H，5.35;N，4.65实验值C，67.45;H，5.41;N，4.58实施例31
N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺用10%钯/碳催化剂将4′-苯磺酰基-2-苄氧基-2，2-二(三氟甲基)乙酰苯胺(0.32g，0.62mmol)的无水乙醇(120ml)溶液加氢3.5小时。混合物用硅藻土过滤，将滤液蒸发得一油状物，将其放置结晶得标题叔醇(89%，白色固体);mp＝94-98℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.86(m，3H，ArH)，7.92(m，6H，ArH)，9.8(brs，1H，OH)，MS(Fab(-veion))426(M-1，100%)。
对C16H11F6NO4S的分析计算值C，44.97;H，2.60;N，3.28实验值C，44.60;H，2.57;N，3.14a.N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-苄氧基-2-三氟甲基丙酰胺在氮气气氛下搅拌2-苄氧基-2，2-二(三氟甲基)乙酸(0.10g，0.33mmol)的无水苯(3ml)溶液。加入亚硫酰氯(0.18g，1.52mmol)，然后滴加三滴二甲基甲酰胺，所得溶液回流20分钟。将溶液冷却后在真空下蒸发至干。加10ml苯再次蒸发得到一粘稠油状的酰氯，将此粗酰氯溶于二氯甲烷(3ml)并冷至0℃。向该搅拌的溶液加入4-苯磺酰基苯胺(0.154g，0.66mmol)、三乙胺(0.067g，0.66mmol)和二甲基氨基吡啶(0.05g)。搅拌10分钟后将溶液升至室温，并在此温度下再搅拌18小时。
将反应混合物倒入水中(10ml)，有机相用3M HCl和盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得一金色油状物。用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷洗脱得标题叔醇(0.10g，59%，棕黄色固体);mp＝103-108℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)4.97(s，2H，CH2)，7.41(m，5H，ArH)，7.86(m，3H，ArH)，7.98(m，6H，ArH)，11.02(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)518(M+1，50%)。
对C23H17F6NO4S的分析计算值C，67.76;H，5.35;N，4.65实验值C，67.45;H，5.41;N，4.58实施例32N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮气气氛下搅拌2-羟基-2-二氟甲基丙酸(0.9g，6.4mmol)的无水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亚硫酰氯(0.76g，6.4mmol)，所得混合物在-10℃搅拌1小时。再加入4-苯磺酰基苯胺(1.0g，4.3mmol)，将反应混合物在-10℃再搅拌15分钟，将此溶液升至室温并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯组份用水和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并经活性炭脱色后的溶液真空下蒸发，获得的泡沫体用甲苯研制并用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题叔醇(0.72g，47%，白色晶体);mp＝168-169℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.41(s，3H，CH3)，6.13(t，J＝54.9Hz，1H，CHF2)，6.76(s，1H，OH)，7.58-7.68(m，3H，ArH)，7.89-8.01(m，6H，ArH)，10.27(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1，100)。
对C16H15F2NO4S的分析计算值C，54.08;H，4.25;N，3.94实验值C，53.75;H，4.40;N，3.78实施例33N-〔4-(苯羰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺在-10℃，氮气气氛下搅拌2-羟基-2-二氟甲基丙酸(1.07g，7.65mmol)的无水二甲基乙酰胺(15ml)溶液。加入亚硫酰氯(0.91g，7.65mmol)，并将所得混合物在-10℃搅拌1小时。然后加入4-氨基二苯酮(1.0g，5.1mmol)，并将反应混合物再搅拌15分钟。然后将此溶液升至室温，并在此温度下搅拌过夜。将反应混合物倒入1M盐酸溶液中并用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥和用活性炭脱色后将溶液在真空下蒸发。获得的灰白色泡沫体用己烷/乙酸乙酯研制，粗产物与氯仿通过短硅胶柱过滤，并用氯仿/己烷结晶，得到标题叔醇(0.89g，55%有光泽的米色晶体);mp＝123-124℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.45(s，3H，CH3)，6.17(t，J＝55Hz，1H，CHF2)，6.77(s，1H，OH)，7.56(t，2H，ArH)，7.65-7.76(m，5H，ArH)，7.96(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，10.19(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)320(M+1，100)。
对C17H15F2NO2·0.2H2O的分析计算值，C，63.23;H，4.81;N，4.34实验值C，63.21;H，4.74;N，4.30实施例34N-〔4-(苯羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺。
将四氢呋喃(35ml，无水)加入2，2-二-三氟甲基-2-羟基乙酸(1.08g，5.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.83g，5.1mmol)(在氮气气氛下)。立即产生二氧化碳。将反应物回流0.5小时并冷至23℃。用4-氨基二苯酮(1.01g，5.1mmol)处理反应物，23℃下搅拌1.5小时，然后回流18小时。蒸发反应物至-黄色油-固状混合物。将混合物溶于乙醚，在乙醚中用氯化氢处理并过滤。蒸发滤液得一黄色油-固状混合物。用硅胶色谱提纯此混合物，用5%乙醚二氯甲烷溶液洗脱，得到灰白色固体标题化合物;mp＝143-146℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.67(m，2H，ArH)，7.83(m，5H，ArH)，7.96(d，J＝8.8，2H，ArH)，9.82(s，1H，OH)，10.82(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1)。
对C17H11F6NO3的分析计算值C，52.18;H，2.83;N，3.58实验值C，52.25;H，3.10;N，3.502，2-二-三氟甲基-2-羟基乙酸由相应的化学物质制得(常规合成)。
实施例35N-〔4-〔4-(吡啶磺酰基)苯基〕〕-3，3-二氟-2-羟基-2-二氟甲基丙酰胺。
在-10℃，向2，2-二-二氟甲基-2-羟基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液滴加亚硫酰氯(0.34g，2.84mmol)。将所得溶液在-10℃搅拌近30分钟。加入4-(4-吡啶磺酰基)苯胺(0.58g，2.5mmol)，将反应混合物室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水中，加入碳酸氢钠溶液使(溶液)PH为7-7.5，形成赭粉红色沉淀。滤出固体，用水洗涤并干燥。用乙酸乙酯/甲醇/己烷重结晶并用活性炭脱色得到标题化合物(0.45g，46%，稻草色固体);mp＝248-250℃。
1H-Nmr(300MHz，d6-DMSO)6.45(t，J＝52.6Hz，2H，HCF3)，7.88(d，J＝6.1Hz，2H，ArH)，8.04(m，5H，OH和ArH)，8.86(s，J＝6.1Hz，2H，ArH)，10.58(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)393(M+1)。
对C15H12F4N2O4S分析计算值C，45.92;H，3.08;N，7.14实验值C，45.80;H，3.13;N，7.132，2-二-二氟甲基-2-羟基乙酸制备如下0℃，搅拌下，向1，1，3，3-四氟丙酮(17.17g，0.13mole)中滴加三甲基甲硅烷氰化物(13.1g，0.13mole)。将反应烧瓶密封并在室温下保持过夜。将透明的反应混合物滴入浓硫酸(60ml)中，可观察到放热。然后滴加水(220ml)，并将所得溶液搅拌回流过夜。将反应物溶液冷至室温，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。合并的乙酸乙酯萃取物用Na2SO4干燥并蒸发得一浆状物，其缓慢固化成为一白色固体(12.8g，56%);mp72.5-73.5℃。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.27(s，1H，OH)，6.26(t，J＝57.4Hz，2H，HCF2)。
MS(CI)177(M+1，100%)。
1，1，3，3-四氟丙酮用W.J.Middleton和R.V.Lindsey，Jr.，J.Am.Chem.Soc.，86，4948(1964)所述方法制备。
实施例36N-〔3-羟基-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向被搅拌的N-〔3-甲氧基-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(0.75g，1.9mmol)在无水二氯甲烷(22ml)中的悬浮液加入三溴化硼(3.8ml的1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，3.8mmol)。所得溶液室温下搅拌3小时，用二氯甲烷(50ml)稀释，并用水洗涤。有机相用MgSO4干燥并在真空中浓缩，得到一灰白色泡沫体。用闪式柱色谱提纯(10%至30%V/V的乙酸乙酯/二氯甲烷)得到白色固体状标题丙酰胺(0.34g，46%);mp 155-156℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.30(dd，1H，J＝8.8，1.8Hz，芳族)，7.48(s，1H，OH)，7.51-1.66(m，4H，芳族)，7.80-7.86(m，3H，芳族)，10.19(s，1H，NH)，10.60(s，1H，OH)。MS(CI，CH4)390(M+1)。
对C16H14F3NO5S的分析计算值C，49.36;H，3.62;N，3.60实验值C，49.24;H，3.58;N，3.57实施例37N-〔3-甲氧基-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌冷却(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.80g，11.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(40ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.36g，11.4mmol)并在-10--15℃下将该混合物搅拌1小时。一次加入3-甲氧基-4-(苯磺酰基)苯胺(2.00g，7.6mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并将水溶液通过硅藻土层过滤，用二氯甲烷(200ml)洗涤硅藻土，有机萃取物用MgSO4干燥，真空下除去溶剂得棕色油状物，使用闪式柱色谱法对其纯化(10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)。所得白色固体(2.52g，82%)熔点为202-204℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.56(s，3H，CH3)3.87(s，3H，OCH3)，7.70-7.54(m，6H，芳族+OH)，7.85-7.88(m，2H，芳族)，7.93(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)，10.32(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)404(M+1)。
对C17H16F3NO5S的分析计算值C，50.62;H，4.00;N，3.47实验值C，50.38;H，3.97;N，3.44原料苯胺制备如下a.3-甲氧基-4-(苯磺酰基)苯胺将2-甲氧基-4-硝基二苯砜(6.15g，2.1mmol)和氯化亚锡二水合物(23.64g，10.5mmol)的无水乙醇(100ml)溶液搅拌回流加热1小时。将反应混合物倒入冰水，水溶液用15%NaOH碱化并用乙酸乙酯萃取(2×500ml)。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，真空下除去溶剂得一灰白色固体。用无水乙醇重结晶得到标题苯胺(4.49g，81%，白色固体)mp 149-151℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.61(s，3H，OCH3)，6.14-6.15(m，3H，芳族)，6.23(dd，1H，J＝8.4，1.9Hz，芳族)，7.50-7.60(m，4H，芳族)，7.78-7.82(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)264(M+1)。
对C13H13NO3S的分析计算值C，59.30;H，4.98;N，5.32实验值C，58.85;H，5.00;N，5.22b.2-甲氧基-4-硝基二苯砜向被搅拌的5-硝基-2-苯硫基苯甲醚(8.27g，31.6mmol)的冰醋酸(250ml)溶液中加入高锰酸钾(6.00g，38.0mmol)在蒸馏水(100ml)中的溶液。在室温下将此深棕色混合物搅拌1小时。然后用亚硫酸钠固体处理至溶液澄清，用水稀释混合物并过滤得一棕黄色固体。用无水乙醇重结晶得到标题砜(7.71g，83%，灰白色固体);mp 173-176℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.89(s，3H，CH3)，7.64(t，2H，J＝7.4Hz，芳族)，7.74(d，1H，J＝7.4Hz，芳族)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz，芳族)，7.95(d，2H，J＝7.4Hz，芳族)，8.02(dd，1H，J＝8.6，2.1Hz，芳族)，8.30(d，1H，J＝8.7Hz，芳族)。MS(CI，CH4)294(M+1)。
对C13H11NO5S的分析计算值C，53.24;H，3.78;N，4.78实验值C，52.96;H，3.87;N，4.76c.5-硝基-2-苯硫基苯甲醚在室温下将2-溴-5-硝基苯甲醚(10.00g，43.1mmol)和苯基硫酚钾(6.12g，41.2mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水并过滤。所得固体用95%乙醇重结晶得标题苯甲醚(8.33g，74%)，黄色固体mp 89-91℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)4.02(s，3H，OCH3)，6.71-6.75(m，1H，芳族)，7.56-7.61(m，5H，芳族)，7.74-7.78(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)262(M+1)。
对C13H11NO3S的分析计算值C，59.76;H，4.24;N，5.36实验值C，59.79;H，4.31;N，5.14实施例38N-〔4-(苯硫氧基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌的、冷的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.09g，6.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)的溶液中加入亚硫酰氯(0.82g，6.9mmol)并在-10--15℃将混合物搅拌1小时。一次加入4-氨基二苯亚砜(1.00g，4.6mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并使水溶液通过硅藻土层过滤，用二氯甲烷(100ml)洗涤硅藻土，有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，真空下除去溶剂得到一棕色油状物，将其通过闪式柱色谱法提纯(10%V/V乙醚/二氯甲烷)。将所得油状物与己烷一起搅拌并过滤得到白色固体状标题丙酰胺;mp156-158℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.56(s，3H，CH3)7.49-7.56(m，4H，芳族+OH)，7.65-7.70(m，4H，芳族)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)10.24(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)358(M+1)。
对C16H14F3NO3S分析计算值C，50.62;H，4.00;N，3.47实验值C，50.38;H，3.97;N，3.444-氨基二苯亚砜在H.H.Szmant，J.J.McIntosh，J.Am.Chem.Soc.，73，4356(1951)中被描述。
实施例39N-〔4-(2-羟基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌的N-〔4-(2-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1.14g，2.8mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中加入三溴化硼(8.5ml的1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，8.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时，用二氯甲烷(50ml)稀释并用水洗涤。有机组份用MgSO4干燥并在真空下浓缩得到一灰白色固体，将其溶于乙酸乙酯(10ml)中并滴至己烷(300ml)中，经过滤收集沉淀得到白色固体状标题丙酰胺(0.84g，77%);mp184-186℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，6.90(d，1H，J＝8.3Hz，芳族)，7.01(t，1H，J＝7.5Hz，芳族)，7.50(m，1H，芳族)，7.56(s，1H，OH)，7.85-7.97(m，5H，芳族)，10.37(s，1H，NH)，10.74(s，1H，OH)。MS(CI，CH4)390(M+1)。
对C16H14F3NO5S的分析计算值C，49.36;H，3.62;N，3.60实验值C，49.34;H，3.83;N，3.42实施例40N-〔4-(2-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向搅拌并冷却(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.42g，9.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(13ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.13g，9.5mmol)并将混合物在-15--5℃搅拌1小时。一次加入4-(2-甲氧基苯基)磺酰基苯胺(1.58g，6.0mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入250ml0.5N HCl中，从所得胶状物中滗析上层清液。用二氯甲烷/己烷使该胶状物结晶得到含约10mole%二氯甲烷(用NMR分析)的标题丙酰胺，该二氯甲烷在140℃/0.1mm条件下加热40小时不能被除去。白色固体的产率为1.70g(69%)，mp209-211℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.55(s，3H，CH3)，3.72(s，3H，OCH3)，5.73(s，CH3Cl)，7.11-7.17(m，2H，芳族)，7.53(s，1H，OH)，7.60-7.63(m，1H，芳族)，7.80-7.83(m，2H，芳族)，7.92-7.97(m，3H，芳族)，10.36(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)294(M+1)。
对C17H16F3NO5S·0.1CH2Cl2的分析计算值C，49.87;H，3.96;N，3.40实验值C，49.71;H，3.96;N，3.35原料苯胺制备如下a.4-(2-甲氧基苯基)磺酰基苯胺向被搅拌的2-甲氧基-4′-硝基二苯砜(12.36g，4.2mmol)在无水乙醇(90ml)中的浆液中一次加入氯化亚锡二水合物(47.4g，21mmol)，将混合物加热至50℃，此时发生放热反应。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，倒入冰水中，用15%NaOH将水溶液碱化，并用二氯甲烷(3×275ml)萃取。合并的有机组分用MgSO4干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到白色固体。用乙酸乙酯重结晶，得到标题苯胺(5.38g，49%，白色固体);mp206-208℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)3.75(s，3H，OCH3)，6.10(s，2H，NH2)，6.56-6.61(m，2H，芳族)，7.08-7.13(m，2H，芳族)，7.49-7.61(m，3H，芳族)，7.91(dd，1H，J＝8.2Hz，J＝1.8Hz，芳族)。MS(CI，CH4)264(M+1)。
对C13H13NO3S的分析计算值C，59.30;H，4.98;N，5.32实验值C，59.28;H，5.04;N，5.20。
b.2-甲氧基-4′-硝基二苯砜向被搅拌的2-甲氧基-4′-硝基苯硫醚(13.73g，52.5mmol)的冰醋酸(800ml)溶液加入在蒸馏水(350ml)中的高锰酸钾(9.97g，63mmol)，将该深棕色混合物在室温下搅拌45分钟，倒入2L水中，用固体亚硫酸钠处理至溶液澄清，并经过滤收集固体。用无水乙醇(300ml)重结晶两次，得到标题砜(7.71g，83%，白色片状物);mp140-142℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.79(s，3H，CH3)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz，芳族)，7.16(t，1H，J＝7.6Hz，芳族)，7.58-7.64(m，1H，芳族)，8.13-8.19(m，3H，芳族)，8.31-8.35(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)294(M+1)。
对C13H11NO5S的分析计算值C，53.24;H，3.78;N，4.78实验值C，52.23;H，3.79;N，4.79c.2-甲氧基-4′-硝基苯硫醚将1-氯-4-硝基苯(11.23g，71.3mmol)和2-甲氧基苯硫酚钾〔由2-甲氧基苯硫酚(10.00g，71.3mmol)和氢氧化钾(4.00g，71.3mmol)制得〕的二甲基甲酰胺(90ml)溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入冰水中，搅拌1小时并过滤。所得固体用85%乙醇(150ml)重结晶一次并用己烷(700ml)重结晶两次，得到浅黄色针状标题苯硫醚(13.83g，74%);mp90-92℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.82(s，3H，OCH3)，7.01-7.15(m，4H，芳族)，7.46-7.55(m，2H，芳族)，8.02-8.07(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)262(M+1)。
对C13H11NO3S的分析计算值C，59.76;H，4.24;N，5.36实验值C，59.70;H，4.25;N，4.71
实施例41N-〔4-(4-氟苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌的，冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.94g，6.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.71g，6.0mmol)并在-10--15℃将混合物搅拌1小时。一次加入4-(4-氟苯磺酰基苯胺(1.00g，4.0mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，过滤水溶液得棕色固体。用闪式柱色谱法纯化(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到白色固体状标题丙酰胺(1.11g，71%);mp168-170℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.46(t，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.57(s，1H，OH)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.99-8.04(m，4H，芳族)，10.43(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1)。
对C16H13F4NO4S的分析计算值C，49.11;H，3.35;N，3.58实验值C，48.92;H，3.37;N，3.454-〔(4-氟苯基)磺酰基〕苯胺在N.Sharghi，I.Lalezari，J.Chem.Eng.Data，8，276，(1963)中作了介绍。
实施例42
N-〔4-(3-氟苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌的，冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.94g，6.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.71g，6.0mmol)，并将混合物在-10--15℃搅拌1小时。一次加入4-(3-氟苯磺酰基苯胺(1.00g，4.0mmol)，并将反应混合物室温下搅拌过夜。将混合物倒入水中并过滤水溶液，得到棕色固体，将其用闪式柱色谱法(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化。所得固体用乙醚研制得到白色固体状标题丙酰胺(1.15g，73%);mp 147-148℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.56-7.58(m，2H，芳族+OH)，7.68-7.69(m，1H，芳族)，7.78-7.82(m，2H，芳族)，7.97(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.03(d，2H，J＝9.1，芳族)，10.45(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1)。
对C16H13F4NO4S的分析计算值C，49.11;H，3.35;N，3.58实验值C，49.03;H，3.43;N，3.504-(3-氟苯基)磺酰基苯胺在N.Sharghi，I.Lalezari，J.Chem.Eng.Data，8，276，(1963)中描述。
实施例43N-〔4-(3-羟基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌的N-〔4-(3-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1.25g，3.1mmol)的无水二氯甲烷(30ml)悬浮液中加入三溴化硼(9.3ml的1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，9.3mmol)。所得溶液室温下搅拌2小时，用二氯甲烷(50ml)稀释并用水洗涤。有机相用MgSO4干燥，并在真空下浓缩。所得棕黄色固体用二氯甲烷研制得到白色固体状标题丙酰胺(0.98g，78%);mp164-167℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.57(s，3H，CH3)，7.00-7.04(m，1H，芳族)，7.24(t，1H，J＝1.6Hz，芳族)，7.31-7.40(m，2H，芳族)，7.55(s，1H，OH)，7.89(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.00(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，10.22(s，1H，NH)，10.41(s，1H，ArOH)。MS(CI，CH4)390(M+1)。
对C16H14F3NO5S·0.50H2O的分析计算值C，48.20;H，3.51;N，3.51实验值C，47.98;H，3.71;N，3.44实施例44N-〔4-(3-甲氧基苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌、冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.680g，11.4mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.36g，11.4mmol)，并在-10--15℃将混合物搅拌1小时。一次加入4-〔(3-甲氧基苯基)磺酰基〕苯胺(2.00g，7.6mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，过滤水溶液得到棕色固体，用闪式柱色谱法(10%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到白色固体状标题丙酰胺(2.75g，90%);mp147-148℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，OCH3)7.22-7.25(m，1H，芳族)，7.41-7.42(m，1H，芳族)，7.47-7.56(m，3H，芳族+OH)，7.93-8.01(m，4H，芳族)，10.42(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)404(M+1)。
对C17H16F3NO5S的分析计算值C，50.62;H，3.40;N，3.47实验值C，50.14;H，3.40;N，3.40a.4-〔(3-甲氧苯基)磺酰基〕苯胺将搅拌的3-甲氧基-4′-硝基二苯砜(7.56g，25.8mmol)和氯化亚锡二水合物(29.06g，129mmol)的无水乙醇(50ml)溶液回流加热1小时，将反应混合物倒入冰水中，用15%NaOH碱化水溶液并用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂得到灰白色固体，用无水乙醇重结晶得到标题苯胺(4.63g，68%，白色固体);mp 116-117℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)3.81(s，3H，OCH3)，6.20(s，2H，NH2)，6.62-6.66(m，2H，芳族)，7.15-7.19(m，1H，芳族+OH)7.32-7.60(m，5H，芳族)。MS(CI，CH4)264(M+1)。
对C12H13NO3S的分析计算值C，59.30;H，4.98;N，5.32实验值C，59.11;H，5.04;N，5.28b，3-甲氧基-4′-硝基二苯砜向被搅拌的3-(4-硝基苯硫基)苯甲醚(7.79g，29.8mmol)的冰醋酸(200ml)溶液中加入在蒸馏水(75ml)中的高锰酸钾(5.65g，35.8mmol)，在室温下将此深棕色混合物搅拌1小时，然后用固体亚硫酸钠处理至溶液澄清。用水稀释混合物，并过滤得到棕黄色固体。用无水乙醇重结晶得到标题砜(7.56g，86%，灰白色固体);mp123-125℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.86(s，3H，OCH3)，7.29-7.33(m，1H，芳族)，7.51(brs，1H，芳族)，7.59(d，2H，J＝3.8Hz，芳族)，8.27(dd，2H，J＝7.0，1.9Hz，芳族)，8.39(dd，2H，J＝7.0，1.9Hz，芳族)。MS(CI，CH4)294(M+1)。
对C13H11NO5S的分析计算值C，53.24;H，3.78;N，4.78实验值C，53.19;H，3.85;N，4.90c.3-(4-硝基苯硫基)苯甲醚在室温将3-甲氧基苯硫酚钾(6.37g，35.7mmol)和4-氯硝基苯(5.11g，32.5mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)溶液搅拌4小时。将反应混合物倒入冰水中，经过滤收集黄色固体。用90%乙醇重结晶得到标题苯甲醚(7.79g，92%黄色固体);mp81-83℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.80(s，3H，OCH3)，7.10-7.19(m，3H，芳族)，7.32(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，7.43-7.49(m，1H，芳族)，8.15(d，2H，J＝7.0，芳族)。MS(CI，CH4)262(M+1)。
对C13H11NO3S的分析计算值C，59.76;H，4.24;N，5.36实验值C，59.74;H，4.40;N，5.34实施例45N-〔3-甲基-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌、冷却(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.72g，4.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.54g，4.5mmol)并在-10--15℃将混合物搅拌1小时。一次加入3-甲基-4-(苯磺酰基)苯胺(0.75g，3.0mmol)，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并将水溶液过滤得到棕色固体，将其用闪式柱色谱法(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，所得固体用己烷研制得到白色固体状标题丙酰胺(0.95g，82%)，mp141-143℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，2.32(s，3H，ArCH3)，7.55-7.70(m，4H，芳族)，7.79-7.85(m，3H，芳族)，7.92(dd，1H，J＝8.8，1.9Hz，芳族)，8.10(d，1H，J＝8.8Hz，芳族)，10.30(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)388(M+1)。
对C17H16F3NO4S分析计算值C，52.71;H，4.16;N，3.62实验值C，52.59;H，4.24;N，3.59原料苯胺制备如下a.3-甲基-4-(苯磺酰基)苯胺将被搅拌的2-甲基-4-硝基二苯砜(2.72g，9.8mmol)和氯化亚锡二水合物(11.06g，49.0mmol)的无水乙醇(30ml)溶液回流加热1小时。将反应混合物倒入冰水中并用15%NaOH碱化此水溶液，用乙酸乙酯萃取(2×100ml)，合并的有机组分用MgSO4干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到灰白色固体。用乙酸乙酯重结晶得标题苯胺(2.12g，88%，白色固体)mp 163-165℃。1H-NMR(300MHz d6-DMSO)2.17(s，3H，ArCH3)，6.10(s，2H，NH2)，6.38(d，1H，J＝2.1Hz，芳族)，6.53(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz，芳族)，7.54-7.62(m，4H，芳族)，7.73-7.77(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)248(M+1)。
对C13H13NO2S的分析计算值C，63.14;H，5.30;N，5.66实验值C，63.10;H，5.30;N，5.62b.2-甲基-4-硝基二苯砜向被搅拌的2-苯硫基-5-硝基甲苯(3.24g，13.2mmol)的冰醋酸(70ml)溶液中加入在30ml蒸馏水中的高锰酸钾(2.50g，15.8mmol)。将此深棕色混合物在室温下搅拌2小时，然后用固体亚硫酸钠处理直至溶液澄清。用水稀释混合物并过滤得灰白色固体。用95%乙醇重结晶得标题砜(2.75g，75%，灰白色固体)，mp113-114℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)2.48(s，3H，ArCH3)，7.63-7.80(m，3H，芳族)，7.92(d，2H，J＝7.4Hz，芳族)，8.25-8.38(m，3H，芳族)。MS(CI，CH4)278(M+1)。
对C13H11NO5S的分析计算值C，56.31;H，4.00;N，5.05实验值C，56.10;H，4.14;N，4.95
2-苯硫基-5-硝基甲苯在A.B.Sakla，等，Acta.Chim.Acad.Sci.Hung.98(4)，479(1978).Chem.Abstr.90203595d中被描述。
实施例46N-〔4-(2-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌，冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.10g，7.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.83g，7.0mmol)，并在-10--15℃将混合物搅拌1小时。一次加入4-氨基-2′-氟二苯酮(1.00g，4.6mmol)并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并过滤水溶液得到棕色固体。用闪式柱色谱法(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得白色固体状标题丙酰胺(1.23g，75%);mp 141-142℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.35-7.42(m，2H，芳族)，7.53-7.59(m，2H，芳族+OH)，7.65-7.68(m，1H，芳族)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz，芳族)，7.96(dd，2H，J＝8.6，1.7Hz，芳族)，10.37(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1)。
对C17H13F4NO3的分析计算值C，57.47;H，3.69;N，3.94实验值C，57.44;H，3.77;N，3.91
原料二苯酮制备如下a.4-氨基-2′-氟二苯酮向被搅拌的90℃多磷酸(200g)中加入14.29g(10.2mmol)2-氟苯甲酸和苯胺(9.32g，10.0mmol)将热浴温度升至180-190℃并保持1小时。在约140℃得一溶液。撤去热浴并将被搅拌的混合物(溶液上部升华)小心地用80ml水处理。混合物在140-155℃搅拌1小时，撤去热浴，加入66ml 3N HCl，将混合物倒入1L水中并通过硅藻土层过滤。滤液用15%氢氧化钠碱化，并收集搅拌过程产生的固体。硅藻土层用二氯甲烷充分洗涤，除去二氯甲烷，残余物与从碱化的水相中得到的固体合并，将合并后的物质溶于回流的乙醇(175ml)中，用125ml水热处理。冷却中得到的棕色固体再用乙酸乙酯-己烷重结晶两次，最后用闪式柱色谱法(二氯甲烷)纯化得白色固体状苯胺(5.45g，25%)，mp128-130℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.32(s，2H，NH2)，6.60(dd，2H，J＝8.6，1.5Hz，芳族)，7.28-7.35(m，2H，芳族)，7.40-7.60(m，4H，芳族)。MS(CI，CH4)216(M+1)。
对C13H10FNO的分析计算值C，72.55;H，4.68;N，6.51实验值C，72.46;H，4.82;N，6.21实施例47
N-〔3-羟基-4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌的，N-〔3-甲氧基-4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(1.05g，2.6mmol)在无水二氯甲烷(30ml)中的悬浮液中加入三溴化硼(10.4ml的1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，10.4mmol)。所得溶液回流加热2小时。再加入另外的5ml 1.0M三溴化硼二氯甲烷溶液，并在室温下将反应物搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(50ml)稀释并用水洗涤。用MgSO4干燥有机相，并在真空下浓缩，得到一油状物。用闪式柱色谱法(20%V/V甲醇/乙酸乙酯)纯化，得白色固体状标题丙酰胺(0.18g，18%);mp 188-189℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.54(s，3H，CH3)，7.35(d，1H，J＝9.0Hz，芳族)，7.51(s，1H，OH)，7.61(s，1H，芳族)，7.77(d，2H，J＝5.5Hz，芳族)，7.84(d，1H，J＝8.9Hz，芳族)，8.83(d，2H，J＝5.5Hz，芳族)，10.26(s，1H，NH)，11.04(s，1H，ArOH)。MS(CI，CH4)391(M+1)。
对C15H13F3N2O5S·0.25H2O的分析计算值C，45.63;H，3.44;N，7.09实验值C，45.51;H，3.58;N，6.98实施例48
N-〔3-甲氧基-4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向被搅拌，冷却(-20℃)的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.79g，11.3mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入亚硫酰氯(1.34g，11.3mmol)，并将混合物在-10--15℃搅拌1小时。一次加入2.00g(7.6mmol)3-甲氧基-4-(4-吡啶磺酰基)苯胺，并在室温下将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，并用硅藻土过滤水溶液。用二氯甲烷(100ml)洗涤硅藻土，用MgSO4干燥二氯甲烷溶液，并在真空下浓缩，得灰白色固体。用乙醚研制得一白色固体状标题丙酰胺(1.65g，54%);mp.238-240℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，3.70(s，3H，OCH3)，7.60(s，1H，OH)，7.71(d，1H，J＝4.6Hz，芳族)，7.75-7.79(m，3H，芳族)，7.96(d，1H，J＝8.8Hz，芳族)，8.85(dd，2H，J＝4.6，1.1Hz，芳族)，10.39(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)405(M+1)。
对C16H15F3N2O5S的分析计算值C，47.53;H，3.74;N，6.93实验值C，47.45;H，3.79;N，6.79原料苯胺制备如下a.3-甲氧基-4-(4-吡啶磺酰基)苯胺将被搅拌的5-硝基-2-(4-吡啶磺酰基)苯甲醚(3.00g，10.2mmol)和氯化亚锡二水合物(11.49g，51.0mmol)的无水乙醇(35ml)溶液回流加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，用15%NaOH碱化该水溶液并用乙酸乙酯萃取(2×200ml)。合并的有机组份用MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂，得到浅黄色固体状标题苯胺(2.23g，83%);mp150-152℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.62(s，3H，OCH3)，6.18(d，1H，J＝1.8Hz，芳族)，6.24(d，1H，J＝1.9Hz，芳族)，6.28(s，2H，NH2)，7.58(d，1H，J＝8.8Hz，芳族)，7.70(dd，2H，J＝4.5，1.5Hz，芳族)，8.79(dd，2H，J＝4.4，1.6Hz，芳族)。MS(CI，CH4)265(M+1)。
对C12H12N2O3S的分析计算值C，54.53;H，4.58;N，10.60实验值C，54.36;H，5.56;N，10.44b.5-硝基-2-(4-吡啶磺酰基)苯甲醚向被搅拌的5-硝基-2-(4-吡啶硫代)苯甲醚(5.00g，19.1mmol)的冰醋酸(150ml)溶液中加入75ml蒸馏水中的高锰酸钾(3.61g，22.9mmol)。将此深棕色混合物室温下搅拌1小时，然后用固体亚硫酸钠处理至溶液澄清。混合物用水稀释并过滤得一棕色固体。用无水乙醇重结晶得标题砜(3.63g，65%，棕黄色固体)mp173-175℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)3.90(s，3H，OCH3)，7.90-7.94(m，3H，芳族)，8.06(d，1H，J＝7.8Hz，芳族)，8.33(d，1H，J＝7.9Hz，芳族)，8.92(brs，2H，芳族)。MS(CI，CH4)295(M+1)。
对C12H10N2O3S·0.5H2O的分析计算值C，48.24;H，3.54;N，9.38实验值C，48.20;H，3.48;N，9.46c.5-硝基-2-〔4-吡啶硫代〕苯甲醚将4-吡啶硫醇钾(20.00g，134mmol)和2-氯-5-硝基苯甲醚(20.91g，112mmol)的二甲基甲酰胺(80ml)溶液室温下搅拌24小时。将反应混合物倒入冰水中，经过滤收集棕色固体。将此固体与3N HCl(400ml)一起搅拌30分钟，所得溶液过滤，滤液用氢氧化铵碱化同时用冰浴冷却。过滤此碱性溶液得到橙色固体标题苯甲醚(26.23g，90%);mp 133-135℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)3.95(s，3H，OCH3)，7.24(dd，2H，J＝4.6，1.7Hz，芳族)，7.53(d，1H，J＝8.3Hz，芳族)，7.88(dd，2H，J＝8.3，2.3Hz，芳族)，8.48(dd，2H，J＝4.7，1.3Hz，芳族)。MS(CI，CH4)263(M+1)。
对C12H10N2O3S分析
计算值C，54.95;H，3.84;N，10.68实验值C，54.81;H，3.92;N，10.70实施例49N-〔3-氟-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺。
向搅拌，冷却的(-20℃)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.71g，4.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.54g，4.5mmol)，并将混合物在-10--15℃搅拌1小时。一次加入3-氟-4-(苯磺酰基)苯胺(0.75g，3.0mmol)，并在室温下将此反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并用硅藻土过滤水溶液，用二氯甲烷(75ml)洗涤硅藻土。用MgSO4干燥有机萃取物，并在真空下浓缩得到棕黄色固体。用闪式柱色谱法(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到白色固体状标题丙酰胺(0.79g，68%);mp 147-149℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.65-7.69(m，4H，芳族+OH)，7.74(d，1H，J＝7.2Hz，芳族)，7.83-7.94(d，3H，芳族)，8.02(t，1H，J＝8.3Hz，芳族)，10.61(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1)。
对C16H13F4NO4S分析计算值C，49.12;H，3.35;N，3.58实验值C，48.91;H，3.28;N，3.53
原料苯胺制备如下a.3-氟-4-(苯磺酰基)苯胺将搅拌的2-氟-4-硝基二苯砜(4.78g，17.0mmol)和氯化亚锡二水合物(21.62g，95.9mmol)的无水乙醇(50ml)溶液回流加热1小时。将反应混合物倒入冰水中，用15%NaOH碱化水溶液，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。合并的有机组份用MgSO4干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到灰白色固体。用无水乙醇重结晶得标题苯胺(3.43g，80%，白色固体);mp 161-163℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.32(dd，1H，J＝13.5，1.8Hz，芳族)，6.47(d，1H，J＝2.0Hz，芳族)6.50(s，2H，NH2)7.59-7.67(m，4H，芳族)，7.85(d，2H，J＝7.6Hz，芳族)。MS(CI，CH4)252(M+1)。
对C12H10NO2S的分析计算值C，57.36;H，4.01;N，5.57实验值C，57.27;H，4.15;N，5.58b.2-氟-4-硝基二苯砜向被搅拌的3-氟-4-(苯硫基)硝基苯(5.65g，22.7mmol)的冰醋酸(200ml)溶液中加入75ml蒸馏水中的高锰酸钾(4.30g，27.2mmol)。将此深棕色混合物在室温下搅拌1小时，然后用固体亚硫酸钠处理至溶液澄清。用水稀释混合物并过滤得到灰白色固体。用无水乙醇重结晶得标题砜(4.80g，75%，灰白色固体);mp 124-125℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)7.68-7.73(m，2H，芳族)，7.79-7.84(m，1H，芳族)，8.00(d，2H，J＝8.2Hz，芳族)，8.28-8.38(m，3H，芳族)。MS(CI，CH4)282(M+1)。
对C12H8NO4S的分析计算值C，51.25;H，2.87;N，4.98实验值C，51.30;H，2.87;N，4.53c.3-氟-4-(苯硫基)硝基苯将苯硫酚钾(9.50g，64.1mmol)和3，4-二氟硝基苯(10.00g，64.1mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液在室温下搅拌24小时，将反应混合物倒入冰水中，并经过滤收集黄色固体。用95%乙醇重结晶得标题硫醚(10.68g，67%，黄色固体);mp 54-55℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.03(t，1H，J＝7.8Hz，芳族)，7.52-7.62(m，5H，芳族)，8.00(dd，1H，J＝8.9，2.3Hz，芳族)，8.17(dd，1H，J＝8.8，2.3Hz，芳族)。MS(CI，CH4)250(M+1)。
对C12H8NO2S的分析计算值C，57.82;H，3.23;N，5.62实验值C，57.71;H，3.21;N，5.35
实施例50N-〔4-(2，5-二氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.95g，6.0mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(15ml)的冷却(-20℃)溶液中加入亚硫酰氯(0.72g，6.0mmol)，混合物在-10--15℃下搅拌1小时。将4′-氨基-2，5-二氟二苯酮(1.00g，4.3mmol)一次加入，反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入水中，过滤水溶液得到棕色固体，用二氯甲烷/己烷重结晶得到标题丙酰胺，白色固体(1.03g，69%);mp145-147℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH2)，7.44-7.47(m，3H，芳族)，7.57(s，1H，OH)7.77(d，2H，J＝8.0Hz，芳族)，7.97(d，2H，J＝8.0Hz，芳族)，10.40(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)374(M+1)。
对C17H12F5NO3的分析计算值C，54.70;H，3.24;N，3.75实验值C，54.29;H，3.16;N，3.72原料二苯酮制备如下a.4′-氨基-2，5-二氟二苯酮向搅拌的90℃多磷酸(125g)中加入2，5-二氟苯甲酸(10.0g，6.32mmol)和苯胺(5.87g，6.3mmol)，浴温升至180-190℃，并保持1小时。撤去热浴，用50ml水小心处理搅拌的混合物(在溶液上方有升华)。混合物搅拌下在140-155℃加热1小时，撤去热浴，加入45ml 3N HCl，混合物倾入650ml水，并用硅藻土片过滤。滤液用15%氢氧化钠碱化，混合物用硅藻土片过滤。硅藻土片用二氯甲烷充分洗涤，二氯甲烷用MgSO4干燥，过滤，减压除去溶剂。用闪式柱色谱(二氯甲烷)纯化，接着用50%乙醇(80ml)重结晶两次，得到黄色固体状的所述苯胺(3.08g，21%)，mp101-103℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.27(s，2H，NH2)，6.63-6.67(m，2H，芳香族)，7.09-7.19(m，3H，芳族)，7.68-7.71(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)234(M+1)。
对C13H9F2NO的分析计算值C，66.95;H，3.89;N，6.01实验值C，66.86;H，4.04;N，5.95实施例51N-〔4-(2，3-二氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.02g，6.4mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的冷却(-20℃)溶液中加入亚硫酰氯(0.77g，6.4mmol)，混合物在-10--15℃下搅拌1小时。将4′-氨基-2，3-二氟二苯酮(1.00g，4.3mmol)一次加入，反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入水中，水溶液用二氯甲烷(2×50ml)萃取。合并的有机物用水和3N HCl(1×50ml)洗涤，干燥(用MgSO4)，并在真空下浓缩，得到棕褐色固体。该固体用闪式柱色谱(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到的固体用二氯甲烷/己烷重结晶得到标题丙酰胺，白色固体(1.13g，70%)，mp 154-155℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.36-7.40(m，2H，芳族)，7.57(s，1H，OH)，7.65-7.72(m，1H，芳族)，7.89(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)10.40(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)374(M+1)。
对C17H12F5NO3·0.25H2O的分析计算值C，54.05;H，3.33;N，3.70实验值C，54.01;H，3.17;N，3.68原料二苯酮制备如下a.4′-氨基-2，3-二氟二苯酮向搅拌的加热至90℃的多磷酸(125g)中加入2，3-二氟苯甲酸(10.00g，63.3mmol)，接着加入苯胺(5.72g，61.7mmol)。反应混合物在180-185℃下加热1小时(固体在135℃溶解)，然后撤去油浴，通过冷凝器分小批量地小心加入蒸馏水(35ml)。装上油浴，反应混合物在135-145℃下加热1小时。再次撤去油浴，向溶液中加入3N HCl(55ml)，然后将反应混合物倾入水(750ml)中，并搅拌1小时。水溶液用硅藻土过滤，滤液用15%NaOH碱化至PH为8。过滤收集得绿色固体，并用闪式柱色谱(二氯甲烷)纯化。用己烷研制得到黄色固体状的标题二苯酮(1.43g，10%)，mp104-106℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)6.41(s，2H，NH2)，6.60(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，7.22-7.37(m，2H，芳族)，7.50(d，2H，J＝8.6Hz，芳族)，7.53-7.64(m，1H，芳族)。MS(CI，CH4)234(M+1)。
对C13H9F2NO的分析计算值C，66.94;H，3.90;N，6.00实验值C，66.87;H，3.80;N，5.91实施例52N-〔4-(2-氰基苯基磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.82g，5.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10ml)的冷却(-20℃)溶液中加入亚硫酰氯(0.62g，5.2mmol)，混合物在-10--15℃下搅拌1小时。将4-〔(2-氰基苯基)磺酰基〕苯胺(1.00g，3.8mmol)一次加入，反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入水中，将水溶液从油状固体中慢慢倾出，油状固体用闪式柱色谱(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化;用二氯甲烷/己烷重结晶得到白色固体状的标题丙酰胺(1.08g，72%)，mp156-158℃。1H-NMR(250MHz d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.59(s，1H，OH)，7.88-8.13(m，7H，芳族)，8.31(d，1H，J＝6.9Hz，芳族)，10.50(s，1H，OH)。MS(CI，CH4)399(M+1)。
对C17H13F3N2O4S·0.50H2O的分析计算值C，50.12;H，3.46;N，6.87实验值C，49.86;H，3.17;N，6.80原料苯胺制备如下a.4-〔(2-氰基苯基)磺酰基〕苯胺搅拌下将2-氰基-4′-硝基二苯基砜(2.54g，8.8mmol)和铁粉(5.39g，96.5mmol)在无水乙醇(70ml)中的溶液加热至回流。在30分钟内滴加乙醇HCl(在20ml EtOH中的0.53ml浓盐酸)，反应混合物加热回流4小时，用无水乙醇(100ml)稀释，趁热通过硅藻土过滤。用另外的热乙醇(100ml)洗涤硅藻土，将合并的乙醇部分浓缩至75ml，并放在冰箱中过夜。通过过滤收集到白色固体状的标题苯胺(1.81g，80%)，mp177-179℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.37(s，2H，NH2)，6.65(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)，7.81(dd，1H，J＝7.5，1.0Hz，芳族)，7.93(dt，1H，J＝7.6，1.1Hz，芳族)，8.06(dd，1H，J＝7.5，1.0Hz，芳族)，8.17(d，1H，J＝7.4Hz，芳族)。MS(CI，CH4)259(M+1)。
对C13H10N2O2S·0.25H2O的分析计算值C，59.41;H，3.84;N，10.66实验值C，59.39;H，3.82;N，10.60b.2-氰基-4′-硝基二苯基砜向搅拌的2-(4-硝基苯硫代)苄腈(3.25g，12.7mmol)的冰醋酸(200ml)溶液加入在蒸馏水(75ml)中的高锰酸钾(2.41g，15.2mmol)。深棕色混合物在室温下搅拌1.5小时，然后用固体亚硫酸钠处理，直到溶液澄清。混合物用水稀释，过滤得到棕褐色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色固体状的标题砜(2.56g，70%)，mp172-174℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.98-8.11(m，2H，芳族)，8.19(dd，1H，J＝7.1，1.0Hz，芳族)，8.28(d，2H，J＝8.8Hz，芳族)8.45(m，1H，芳族)，8.49(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)。MS(CI，CH4)289(M+1)。
对C13H8N2O4S的分析计算值C，54.16;H，2.80;N，9.72实验值C，53.83;H，2.46;N，9.63c.2-(4-硝基苯硫代)苄腈搅拌下将4-硝基苯硫酚钾(10.61g，54.9mmol)和2-溴苄腈(10.00g，54.9mmol)的二甲基甲酰胺(50ml)在95℃加热22小时。将反应混合物倾入冰水中，过滤收集得黄色固体。通过闪式柱色谱(40%V/V二氯甲烷/己烷)纯化，接着用90%乙醇重结晶，得到黄色固体状的标题苄腈(3.25g，23%)，mp151-153℃。1H-NMR(300MHz d6-DMSO)7.39(dd，2H，J＝6.9，2.2Hz，芳族)，7.73-7.75(m，1H，芳族)，7.81-7.84(m，2H，芳族)，8.08(dd，1H，J＝7.7 1.1Hz，芳族)，8.19(dd，2H，J＝6.9，2.1Hz，芳族)。MS(CI，CH4)257(M+1)。
对C13H8N2O2S的分析计算值C，60.92;H，3.15;N，10.83实验值C，60.70;H，3.32;N，10.99实施例53N-〔3-羟基-4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基甲基丙酰胺向搅拌的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(0.78g，4.9mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)的冷却(-20℃)溶液加入亚硫酰氯(0.59g，4.9mmol)，混合物在-10--15℃下搅拌1小时。将4-氨基-2-羟基二苯酮(0.70g，3.3mmol)一次加入，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入水中，从油状沉淀中慢慢倾出水溶液;将油状沉淀溶于二氯甲烷，干燥(用MgSO4)，真空下浓缩得到棕色油状物。用闪式柱色谱(5%V/V乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化得到白色固体状的标题丙酰胺(0.83g，71%)，mp173-175℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)1.74(s，3H，CH3)3.49(s，1H，OH)，7.14(dd，1H，J＝8.7，2.2Hz，芳族)，7.28(d，1H，J＝2.1Hz，芳族)，7.46-7.65(m，6H，芳族)，8.49(s，1H，NH)，12.3(s，1H，酚OH)。MS(CI，CH4)(M+1)。
对C16H14F3NO4的分析计算值C，57.79;H，3.99;N，3.96实验值C，57.66;H，4.05;N，3.954-氨基-2-羟基二苯酮描述于B.Arventier，H.Offenberg，Iasi，Sect.I，Chem Ⅱc，(1)，79-85(1965)。(CA63，14795d)。
实施例54N-〔4-(3-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.58g，10mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(15ml)的冷却(-20℃)溶液中加入亚硫酰氯(1.25g，10.5mmol)，混合物在-20--10℃搅拌1小时。将4-氨基-3′-氟二苯酮(1.44g，6.7mmol)一次加入，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入水中，得到油状物和混浊溶液。从油状物中滗析出混浊溶液，该溶液通过硅藻土片抽滤。用二氯甲烷洗涤硅藻土片，所得溶液加到胶状物的二氯甲烷溶液中。对溶液进行干燥(用MgSO4)过滤并真空下除去溶剂。得到的油状物用硅胶色谱分离(乙醚)，合并适当的组分，除去溶剂得到一油状物。将该油状物溶于50ml含二氯甲烷的己烷，其中二氯甲烷的含量足以给出透明的溶液，将溶液在蒸汽浴上浓缩，直至溶液变为混浊。得到的浅黄色固体通过过滤收集，干燥得到1.51g(63%)N-〔4-(3-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺，mp 121.5-3℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.59(s，3H，CH3)，3.32(s，1H，OH)，7.46-7.60(m，4H，芳族)，7.75(d，2H，J＝9.1Hz，芳族)，7.96(d，2H，J＝8.2Hz，芳族)，10.33(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1)。
对C17H13F4NO3的分析计算值C，57.47;H，3.69;N，3.94实验值C，57.40;H，3.65;N，3.94原料二苯酮制备如下a.4-氨基-3′-氟二苯酮向搅拌的90℃多磷酸(150g)中加入10.72g(7.65mmol)3-氟苯甲酸和6.98g(7.5mmol)苯胺，将浴温升至180-190℃，并保持该温度1小时(在大约130℃时得到一溶液)撤去热浴，用60ml水小心处理搅拌下的混合物(在溶液上方有升华)。混合物在140-155℃下搅拌1小时，撤去热浴，加入50ml3N HCl，将混合物倾入750ml水中，并用硅藻土片过滤。滤液用15%氢氧化钠碱化，得到的固体用二氯甲烷萃取。将干燥(MgSO4)的溶液过滤，除去溶剂得到棕色固体。用乙醇-己烷(1∶3)重结晶又得到黄绿色固体，对该固体进行硅胶色谱(二氯甲烷)纯化得到4.83g(30%)黄色4-氨基-3′-氟二苯酮，mp98-100℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.21(s，2H，NH2)，6.66-6.70(m，2H，芳族)，7.23-7.26(m，1H，芳族)，7.39-7.51(m，3H，芳族)，7.69-7.72(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)216(M+1)。
对C13H10FNO的分析计算值C，72.55;H，4.68;N，6.51实验值C，72.66;H，4.72;N，6.25实施例55N-(4-苯基羰基-3-氟苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(1.19g，7.5mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(11ml)的冷却(-20℃)溶液中加入亚硫酰氯(0.92g，7.7mmol)，混合物在-20--10℃下搅拌1小时。将4-氨基-3′-氟二苯酮(1.08g，5.0mmol)一次加入，反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物倾入水中得到油状物和混浊溶液，混浊溶液从油状物中慢慢倾出，并用硅藻土片进行抽滤。用二氯甲烷洗涤硅藻土片，得到的溶液加到胶状物的二氯甲烷溶液中。对该溶液干燥(MgSO4)，过滤，并真空下除去溶剂。得到的油状物进行硅胶色谱分离(乙醚)，合并适当的组份，除去溶剂得到棕色油状物。该油状物溶于含二氯甲烷的50ml己烷中，其中二氯甲烷的含量(约25ml)足以给出透明的溶液;该溶液在蒸汽浴上浓缩，直至溶液变为混浊。刮擦器壁使结晶开始生成，并再加入25ml己烷。通过过滤收集得到的浅褐色固体，干燥得到1.43g(80%)N-(4-苯基羰基-3-氟苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺，mp 132-4℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.78(s，3H，CH3)，3.86(s，1H，OH)，7.29-7.83(m，8H，芳族)，8.68(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1)。
对C17H13F4NO3的分析计算值C，57.47;H，3.69;N，3.94实验值C，57.42;H，3.83;N，3.91原料二苯酮制备如下a.4-氨基-2-氟二苯酮向搅拌下的90℃多磷酸(150g)中加入18.32g(15.0mmol)苯甲酸和8.33g(7.5mmol)3-氟苯胺，将浴温升至220℃，并维持该温度1小时。在约130℃得到一溶液。撤去热浴，搅拌下的混合物(溶液上方有升华)用60ml水小心处理。混合物在140-155℃搅拌1小时，撤去热浴，加入50ml3N HCl，将混合物倾入750ml水，并用硅藻土片过滤。滤液用15%氢氧化钠碱化，收集得到的固体。1.88g该固体用硅胶色谱纯化(二氯甲烷)得到1.15g(7%)白色蓬松的4-氨基-2-氟二苯酮，mp133-5℃。1H-NMR(250MHz，CDCl3)4.20(s，2H，NH2)6.33-6.50(m，2H，芳族)，7.27-7.55(m，4H，芳族)，7.76-7.79(m，2H，芳族)。MS(CI，CH4)216(M+1)。
对C13H10FNO的分析计算值C，72.55;H，4.68;N，6.51实验值C，72.20;H，4.64;N，6.45实施例56N-〔4-(3-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺向搅拌的3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酸(1.17g，5.5mmol)的干燥四氢呋喃(35ml)溶液加入1，1′-羰基二咪唑(0.89g，5.5mmol)，混合物加热回流45分钟，然后冷至室温。将4-氨基-3′-氟二苯酮(1.08g，5.0mmol)一次加入，反应混合物加热回流48小时。从反应混合物中真空下除去四氢呋喃，剩余物溶于乙醚并过滤。滤液用3N HCl(50ml)和水洗涤，乙醚萃取液用MgSO4干燥，真空浓缩得到灰白色固体。用闪式柱色谱(5%V/V乙醚/二氯甲烷)纯化得到棕色固体状的标题丙酰胺(1.13g，55%)，mp169-171℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)7.50-7.64(m，4H，芳族)，7.77-7.82(m，2H，芳族)，7.94-7.98(m，2H，芳族)，9.84(s，1H，NH)，10.85(bs，1H，OH)。MS(CI，CH4)410(M+1)。
对C17H10F7NO3的分析计算值C，49.89;H，2.46;N，3.42实验值C，49.60;H，2.43;N，3.34实施例57N-〔4-(2-氟苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺向搅拌下的3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酸(1.17g，5.5mmol)的干燥四氢呋喃(35ml)溶液加入1，1′-羰基二咪唑(0.89g，5.5mmol)，混合物加热回流45分钟，而后冷至室温。将4-氨基-2′-氟二苯酮(1.08g，5.0mmol)一次加入，反应混合物加热回流48小时。从反应混合物中减压除去四氢呋喃，剩余物溶于乙醚，并过滤。滤液用3N HCl(50ml)和水洗涤。用MgSO4干燥乙醚萃取液，并减压浓缩得到灰白色固体。该固体用闪式柱色谱(5%V/V乙醚/二氯甲烷)纯化，得到的固体用己烷重结晶给出棕褐色固体的标题丙酰胺(0.83g，40%)，mp137-139℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)7.36-7.42(m，2H，芳族)，7.54-7.60(m，1H，芳族)，7.63-7.69(m，1H，芳族)，7.76-7.79(m，2H，芳族)，7.92-7.96(m，2H，芳族)，9.84(s，1H，NH)，10.86(bs，1H，OH)。MS(CI，CH4)410(M+1)。
对C17H10F7NO3的分析计算值C，49.89;H，2.46;N，3.42实验值C，50.05;H，2.46;N，3.36实施例58N-〔3-氟-4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺向3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酸(1.26g，5.9mmol)的干燥四氢呋喃(35ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(0.89g，5.5mmol)。混合物在超声波浴中加热至45℃达30分钟，然后一次加入3-氟-4-苯基磺酰基苯胺(1.35g，5.4mmol)，反应混合物在65℃用超声波浴加热30小时。从反应混合物中减压除去四氢呋喃，剩余物分配于水和乙醚中。用乙醚(2×50ml)萃取水层，合并的乙醚部分用MgSO4干燥，减压浓缩至灰白色固体。将该固体溶于乙醚，用HCl/乙醚处理，并过滤除去未反应的3-氟-4-苯基磺酰基苯胺。对滤液减压浓缩，得到的固体用乙醚/己烷重结晶，得到白色固体状的标题丙酰胺(0.32g，13%)，mp188-189℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.62-7.84(m，4H，芳族)7.91-7.94(m，3H，芳族)，8.03-8.09(m，2H，芳族)，9.60(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)446(M+1)。
对C16H10F7NO4S的分析计算值C，43.16;H，2.26;N，3.15实验值C，43.17;H，2.43;N，3.07实施例59S-(-)-N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(30.86g，82mmol)和三乙胺(13.8ml，99mmol)在干燥二氯甲烷(500ml)中的冷却(0℃)溶液加入4-二甲氨基吡啶(催化剂)和S(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酰氯(24.90g，99mmol)，使混合物在冰浴下搅拌30分钟，而后在室温下搅拌7小时，反应物用二氯甲烷稀释至总体积达约900ml，用水处理，并通过硅藻土片过滤。分出有机相，水相用二氯甲烷(2×700ml)萃取。合并的有机物经干燥(用MgSO4)，过滤，除去溶剂得到棕色泡沫状物。重复使用闪式色谱(10%V/V乙醚/二氯甲烷)分离非对映体，分离出的酯(S，S)(第二个被洗脱下来)为白色固体(7.04g，15%)，mp159-160℃。通过手性HPLC(Ultron ESOVM柱，12%V/V乙腈/KH2PO4(0.013M，PH5.5)，流速1ml/min)测定的光学纯度大于99%ee。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)2.12(s，3H，CH3)，3.60(s，3H，OCH3)，7.51-7.60(m，5H，芳族)，7.89(d，2H，J＝2.1Hz，芳族)，7.95(d，2H，J＝8.9Hz，芳族)，8.09(d，2H，J＝3.8Hz，芳族)，8.88(d，2H，J＝5.8Hz，芳族)，10.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)591(M+1)。向搅拌下的(S，S)Mosher酯(7.04g，11.9mmol)在甲醇(100ml)中的冷却(冰浴)悬浮液加入氢氧化钠(0.52g，13.1mmol)的水(10ml)溶液，氢氧化钠溶液加完后，混合物在冰浴下搅拌15分钟，撤去冰浴后再搅拌15分钟。然后将反应混合物用水稀释至最终体积为250ml，减压除去甲醇，过滤收集白色固体并干燥。对滤液酸化又得到了一些产物。总产量为4.25g(96%)，mp216-217℃，〔α〕27D＝-5.9°，c＝1.02(在DMF中)。通过手性HPLC(Ultron ESOVM柱，12%V/V乙腈/KH2PO4(0.013M，PH5.5))确定了光学纯度大于99%ee。通过X-射线结晶法确定了该化合物属于S构型。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.58(s，3H，CH3)，7.61(s，1H，OH)，7.89(dd，2H，J＝4.4，1.5Hz，芳族)，8.00(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，8.07(d，2H，J＝9.0Hz，芳族)，8.88(dd，2H，J＝4.5 1.7Hz，芳族)，10.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)375(M+1)。
对C15H13F3N2O4S的分析计算值C，48.12;H，3.51;N，7.48实验值C，48.02;H，3.57;N，7.41实施例60S-(-)-N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺向搅拌的S-(-)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(15.01g，94.9mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(225ml)中的冷却(-20℃)溶液滴加(5分钟内)亚硫酰氯(11.29g，94.9mmol)，混合物在-10--15℃下搅拌1小时。向该桔黄色溶液中一次加入4-(4-吡啶磺酰基)苯胺(14.82g，63.2mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。将该溶液倾入冰水(1L)中，从溶液中滤出沉淀的灰白色固体。将该固体溶于沸腾的无水乙醇(300ml)中，使其冷至室温放置过夜，收集固体。在使滤液浓缩至体积70ml并使得到的溶液冷至室温后，便得到了第二份产物。合并的产物用无水乙醇(150ml)重结晶得到了白色固体状的标题丙酰胺(17.00g，74%);mp215-217℃，〔α〕25D＝-5.9°，c＝1.025(在二甲基甲酰胺中)。通过手性HPLC(Ultron ES OVM柱，12%V/V乙腈/KH2PO4(0.013M，PH5.5))，确定了光学纯度大于99%ee。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)1.71(s，3H，CH3)，7.71(s，1H，OH)，8.01(d，2H，J＝4.5Hz，芳族)，8.12(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，8.19(d，2H，J＝7.1Hz，芳族)，9.00(d，2H，J＝4.5Hz，芳族)，10.61(s，1H，NH)。MS(CI)375(M+1)。
对C15H13F3N3O4S的分析计算值C，48.12;H，3.51;N，7.48实验值C，48.02;H，3.59;N，7.42原料制备如下a.S-(-)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸从R，S-(±)3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸(316.2g，3.0mole)和S-(-)-α-甲基苄胺(363.5g，3.0mole)的乙醇(1.5L)溶液中减压除去溶剂，剩余物用甲苯研制，收集固体，用甲苯洗涤，并真空干燥。用含10%正丁醇的甲苯重结晶得到126.0g对映体纯度为97%(通过19F NMR测定)的S，S盐，mp161-164℃。从重结晶母液中减压除去溶剂，剩余物用含10%正丁醇的甲苯重结晶三次，又得到24.0g对映体纯度为97%(以19F NMR测定)的S，S盐，mp162-165℃。150.0g对映体纯度为97%的盐用含10%的正丁醇的甲苯重结晶两次，得到85g对映体纯度不小于99.5%(以19F NMR测定)的S，S盐，mp162.5-164℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.25(s，3H，CH3)，1.52(d，3H，J＝6.8Hz，CH3)，4.16(m，1H，脂族CH)，7.25-7.35(m，5H，芳族)。〔R，S盐在1.18ppm处显示出酸的CH3峰，该峰在该质子谱中不明显〕。19F-NMR(376.5MHz，CDCl3)-79.83。〔R，S盐向低场位移13Hz，在该谱图中显然低于13C的附属峰(0.5%)〕对对映体纯度为97%的盐的重结晶母液进行减压汽提，剩余物用含10%正丁醇的甲苯重结晶三次，又得到31.5g对映体纯度不小于99%(以19F NMR测定)的S，S盐。
将85g纯度≥99.5%的S，S盐分配于盐酸水溶液(105ml浓盐酸和700ml水)和乙醚(400ml)之中。分相，并用乙醚(5×400ml)进一步萃取水相。过滤干燥(用MgSO4)的萃取液，除去溶剂得到47.0gS-(-)-3、3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸，mp105-108℃，〔α〕23D＝-18.9°，c＝9.04(在甲醇中)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.67(s，CH3)。MS(CI，CH4)159(M+1)。
对C4H5F3O3的分析计算值C，30.39;H，3.19;
实验值C，30.14;H，3.19。
类似地，将31.5g纯度≥99%的S，S盐分配于盐酸水溶液和乙醚之中，得到17.4gS(-)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酸，mp107-109℃，〔α〕23D＝-18.7°c＝4.27(在甲醇中)。
实施例61
S(-)-N-(4-苯基羰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺冷却(0℃)下，向搅拌的N-(4-苯基羰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺(6.87g，20.4mmol)和三乙胺(3.2ml，23mmol)在二氯甲烷(70ml)中的溶液加入4-二甲氨基吡啶(催化)，接着滴加1S-(-)-莰烷酸酰氯化物(5.00g，23.1mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷(70ml)稀释，并用水、3N HCl(200ml)和水洗涤。过滤干燥(MgSO4)的有机物，减压除去溶剂得到白色泡沫状物。通过重复闪式柱色谱(二氯甲烷中的乙醚梯度为0-3%V/V)分离非对映体。首先洗脱出了茨烷酸酯(S，S)，分离为白色泡沫状物(3.20g，30%)。以手性HPLC(Chiralcel OD柱，己烷中的15%V/V乙醇，流速1ml/min测定其光学纯度为＞98de。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)0.97(s，3H，CH3)1.037(s，3H，CH3)，1.044(s，3H，CH3)1.58-1.61(m，1H，脂族)，2.00-2.10(m，5H，CH3，脂族)，2.43-2.47(m，1H，脂族)，7.54-7.59(m，2H，芳族)，7.66-7.82(m，7H，芳族)，10.34(s，1H，NH)。向(S，S)茨烷酸酯(3.20g，6.2mmol)的甲醇(40ml)悬浮液加入2N NaOH(3ml)，该黄色溶液在室温下搅拌1小时。减压除去甲醇，剩余物用水处理，用二氯甲烷(2×50ml)萃取该混合物。过滤干燥(用MgSO4)的有机物，减压除去溶剂，白色固体用二氯甲烷/己烷重结晶，得到1.80g(86%)S(-)-N-(4-苯基羰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺，mp171-3℃，〔α〕27D＝-18.8°，c＝1.01(在甲醇中)，通过手性HPLC(Chiralcel OD柱，己烷中的15%V/V乙醇，流速1ml/min)测定的光学纯度＞98%ee。该化合物用X-射线结晶法确定为S构型。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)1.60(s，3H，CH3)，7.53-7.59(m，3H，芳族，OH)，7.64-7.76(m，5H，芳族)，7.96(d，2H，J＝8.7Hz，芳族)，10.33(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)338(M+1)。
对C17H14F3NO3的分析计算值C，60.54;H，4.18;N，4.15实验值C，60.49;H，4.20;N，4.13实施例62N-〔4-(2-吡啶基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺在氮气氛中，将四氢呋喃(15ml，干燥)加到2，2-双三氟甲基-2-羟基乙酸(1.08g，5.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.83g，5.1mmol)的混合物中，很快有二氧化碳放出。反应物放在23℃的超声浴中15分钟。用4-(2-吡啶基羰基)苯胺(1.01g，5.1mmol)处理反应物，并在超声浴中加热至43℃，维持该温度48小时。用2，2-双三氟甲基-2-羟基乙酸(0.22g，1.04mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.20g，1.2mmol)的固体混合物处理该未完全反应的反应物，并在超声浴中加热至53℃达72小时。蒸发反应物得到金黄色油状物;该油状物用水(100ml)处理，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。干燥(用MgSO4)合并的有机物部分，蒸发后得到金黄色油状物。用硅胶色谱纯化该油状物，以二氯甲烷/乙酸乙酯(首先100∶0，而后85∶15)洗脱得到棕褐色固体(0.37g，19%)，mp197-200℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.68(m，1H，ArH)8.00(m，6H，ArH)，8.74(d，J＝4.33，1H，ArH)，9.93(brs，1H，OH)，10.83(brs，1H，NH)。MS(CI，CH4)393(M+1)。
对C16H10F6N2O3的分析计算值C，48.99;H，2.57;N，7.14实验值C，49.23;H，2.69;N，7.33实施例63N-〔4-(2-吡啶基)磺酰基苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺在氮气氛下，将四氢呋喃(5ml，干燥加到2，2-双三氟甲基-2-羟基乙酸(0.98g，4.6mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.75g，4.6mmol)的混合物中，很快有二氧化碳放出。在超声浴中加热反应物至35℃达15分钟。用4-(2-吡啶磺酰基)苯胺(1.08g，4.6mmol)的二甲基甲酰胺(11ml，干燥)溶液处理反应物，在46℃加热18小时，而后在60℃加热24小时。用2，2-双三氟甲基-2-羟基乙酸(0.22g，1.0mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.20g，1.2mmol)的固体混合物处理未完全反应的反应物，并在超声浴中加热至52℃达18小时。蒸发反应液得到粘稠的金黄色液体，用水(100ml)处理该液体，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的有机部分干燥(用MgSO4)，蒸发得到金黄色油状物。用硅胶色谱纯化该油状物，以氯仿/甲醇(98∶2)洗脱得到标题化合物(0.37g，14%)，白色固体，mp199-200℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.70(m，1H，ArH)，8.02(m，4H，ArH)，8.19(m，2H，ArH)，8.71(d，J＝4.0Hz，1H，ArH)，9.88(s，1H，OH)，10.94(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)429(M+1)。
对C15H10F6N2O4S的分析计算值C，42.06;H，2.35;N，6.53实验值C，41.99;H，2.34;N，6.57实施例64N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺在氮气氛下，向2，2-双-三氟甲基-2-羟基乙酸(1.29g，6.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.99g，6.1mmol)的混合物加入四氢呋喃(5ml，干燥)，很快有二氧化碳放出。将混合物在35℃加热15分钟。用4-(4-吡啶磺酰基)苯胺(1.43g，6.1mmol)的二甲基甲酰胺(15ml，干燥)溶液处理反应物，并在超声浴中加热至69℃达19.5小时。将反应液倾入水(300ml)中，并用乙醚(3×300ml)萃取。蒸发合并的有机部分，并预先使其吸附到硅胶(10g)上。该物质用硅胶色谱纯化，以二氯甲烷/乙酸乙酯(首先100∶0，而后70∶30)洗脱得到一种白色固体，用丙酮重结晶得到起始物4-(4-吡啶磺酰基)苯胺。蒸发滤液，用硅胶色谱纯化，以氯仿/甲醇(首先100∶0，而后98∶2)洗脱得到标题化合物(0.115g，6%)，白色固体，mp235-237℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.90(d，J＝4.6Hz，2H，ArH)，8.04(d，4H，ArH)，8.89(d，J＝4.68Hz，2H，ArH)，9.90(s，1H，OH)，10.97(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)429(M+1)。
对C15H10F6N2O4S的分析计算值C，42.06;H，2.35;N，6.53实验值C，42.11;H，2.46;N，6.38实施例65N-〔3-(吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺在氮气氛中，将四氢呋喃(15ml，干燥)加到2，2-双-三氟甲基-2-羟基乙酸(0.44g，2.1mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.34g，2.1mmol)的混合物中，很快有二氧化碳放出。在超声浴中将反应物加热至35℃达15分钟。用4-(3-吡啶磺酰基)苯胺(0.49g，2.1mmol)处理反应物，并在超声浴中加热至55℃达42小时。蒸发反应液得到粘稠的黄色油状物。用硅胶色谱纯化该油状物，以二氯甲烷/乙酸乙酯(85∶15)洗脱，接着再用硅胶色谱纯化，以氯仿/甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物(0.09g，10%)，灰白色固体，mp264-267℃。1H-NMR(250MHz，d6-DMSO)7.68(m，1H，ArH)，8.03(m，4H，ArH)，8.35(dt，J＝8.4，J＝1.9Hz，1H，ArH)，8.86(dd，J＝10.0，J＝1.28Hz，1H，ArH)，9.13(d，J＝2.35，1H，ArH)，9.87(s，1H，OH)，10.94(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)429(M+1)。
对C15H10F6N2O4S· 1/2 H2O的分析计算值C，41.19;H，2.53;N，6.41实验值C，41.25;H，2.46;N，6.19实施例66N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羟基-2-二氟甲基丙酰胺向2，2-双-二氟甲基-2-羟基乙酸(1.76g，10mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液加入羰基二咪唑(0.81g，5mmol)。将瓶放入超声波浴中，对反应物声波处理20分钟，接着加入4-氨基二苯酮。对反应物声波处理18小时。过滤反应混合物，将滤液蒸发至干。得到的糊状固体用乙醚洗涤，蒸发合并的乙醚洗涤液。得到固体的用乙酸乙酯/己烷重结晶给出标题化合物(0.89g，25%)，黄色结晶，mp139-142℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.48(t，J＝53.7Hz，2H，HCF2)，7.53-7.77(m，7H，ArH，OH)，7.95-7.98(m，3H，ArH)，10.43(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)356(M+1，100%)。
对C17H13F4NO3·0.25H2O的分析计算值C，56.75;H，3.78;N，3.89实验值C，57.03;H，3.39;N，3.84实施例67N-〔4-(2-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羟基-2-二氟甲基丙酰胺在-10℃下向2，2-双-二氟甲基-2-羟基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液中滴加亚硫酰氯(0.34g，2.84mmol)，得到的溶液在-10℃搅拌约30分钟。加入4-(2-吡啶磺酰基)苯胺(0.58g，2.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾入水中，加入碳酸氢钠溶液，使得PH为7-7.5，生成了棕色的沉淀。滤出固体，用水洗涤，并干燥。用乙酸乙酯/甲醇/己烷结晶并脱色(用活性炭)得到灰白色片状的标题化合物(0.42g，43%)，mp200-202℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.45(t，J＝54.09Hz，2H，HCF2)7.68(t，J＝6.24Hz，1H，ArH)，7.92-8.03(m，5H，ArH，OH)，8.11-8.21(m，2H，ArH)，8.68(d，J＝4.47Hz，1H，ArH)，10.54(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)393(M+1，100%)。
对C15H12F4N2O4S的分析计算值C，45.92;H，3.08;N，7.14实验值C，45.89;H，3.17;N，7.12实施例68N-〔4-(苯磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羟基-2-二氟甲基丙酰胺在-10℃下向2，2-双-二氟甲基-2-羟基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液中滴加亚硫酰氯(0.34g，2.84mmol)，得到的溶液在-10℃搅拌约30分钟。加入4-(苯磺酰基)苯胺(0.58g，2.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾入水中，加入碳酸氢钠溶液，使得PH为7，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(用Na2SO4)，脱色(用活性碳)，并蒸去溶剂。将固体粗产物溶于乙醚，滤去不溶物，并蒸去溶剂。用甲醇/水结晶得到白色光滑的针状标题化合物(0.56g，57%)，mp105-108℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.44(t，J＝53.94Hz，2H，HCF2)，7.58-7.68(m，3H，ArH)，7.92-8.01(m，7H，ArH，OH)，10.51(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)392(M+1，100%)。
对C16H13F4NO4S的分析计算值C，49.11;H，3.35;N，3.58实验值C，49.15;H，3.48;N，3.54实施例69N-〔4-(2-吡啶基羰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羟基-2-二氟甲基丙酰胺在-10℃向2，2-双-二氟甲基-2-羟基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液滴加亚硫酰氯(0.34g，2.84mmol)，得到的溶液在-10℃搅拌约30分钟。加入4-(2-吡啶基羰基)苯胺(0.58g，2.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾入水中，加入碳酸氢钠溶液，使得PH为7，并用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用水、盐水洗涤，干燥(用Na2SO4)，脱色(用活性炭)，并蒸去溶剂。将固体粗产物溶于乙醚，滤去不溶物，蒸去溶剂得到桔黄色胶状物。用二氯甲烷/己烷结晶得到标题化合物(0.35g，35%)，棕色固体，mp158-161℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.48(t，J＝54.12Hz，2H，HCF2)，7.67(t，J＝6.18Hz，1H，ArH)，7.91-8.10(m，7H，ArH，OH)，8.73(d，J＝7.35Hz，1H，ArH)，10.40(s，1H，NH)。MS(CI，CH4)357(M+1，100%)。
对C16H13F4N2O3的分析计算值C，53.94;H，3.39;N，7.86实验值C，53.76;H，3.41;N，7.87实施例70N-〔4-(2-嘧啶磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羟基-2-二氟甲基丙酰胺在-10℃向2，2-双-二氟甲基-2-羟基乙酸(0.5g，2.84mmol)的二甲基乙酰胺(10ml)溶液滴加亚硫酰氯(0.34g，2.84mmol)，所得溶液在-10℃搅拌约30分钟。加入4-(2-嘧啶磺酰基)苯胺(0.59g，2.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倾入水中，加入碳酸氢钠溶液使PH值为7-7.5。过滤生成的深色沉淀，用水洗涤，并干燥。将粗品预先吸附到硅胶上，(以70-80%乙酸乙酯/己烷洗脱)进行硅胶色谱纯化。蒸发含产物的洗脱液，用二氯甲烷/甲醇/己烷结晶得到白色固体状的标题化合物(0.33g，34%)，mp209-210℃。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)6.46(t，J＝54.06Hz，2H，HCF2)，7.78(t，J＝4.8Hz，1H，ArH)，7.95-7.98(m，3H，ArH，OH)，8.02-8.06(m，2H，ArH)，9.01(d，J＝5.01Hz，2H，ArH)，10.58(s，1H，NH)。MS(CI)394(M+1，100%)。
对C14H11F4N3O4S的分析计算值C，42.75;H，2.82;N，10.68实验值C，42.55;H，2.80;N，10.57实施例71下面叙述用于治疗或预防人体疾病的有代表性的药物剂型，这些剂型含有结构式Ⅰ的化合物，如前面任一实施例所描述的化合物(下文称为“化合物X”)(a)片剂mg/片化合物X 50.0甘露糖醇USP 223.75Croscarmellose sodium 6.0玉米淀粉 15.0羟丙基甲基纤维素(HPMC)，USP 2.25硬脂酸镁 3.0(b)胶囊剂化合物X 10.0甘露糖醇USP 488.5Croscarmellose sodium 15.0硬脂酸镁 1.5
上述配方可通过制药领域已知的普通方法获得。片剂还可用常规方法涂覆成肠衣片，例如可用邻苯二甲酸乙酸纤维素酯涂覆。
结构式
权利要求
1.结构式Ⅰ(下文给出结构式)的酰胺，其中E选自氮和CZ，其中C是环碳原子，而Z是下面定义的取代基，其中当E是CZ时，X和Z选自(A)X是ArY，其中Y是选自羰基、亚磺酰基和磺酰基的连结基团，和Ar选自被0-2个选自卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基取代的苯基，假定所述苯基的4-位只能被氟取代，并且所述苯基的3，5-位不能被取代；含1-2个氮原子作为仅有的杂原子的六元芳杂环；含有选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的五元芳杂环；假定Ar不是3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-(1-4C)烷基苯基，或当Y是羰基时不是4-吡啶基，以及当Y是磺酰基或羰基时不是5-嘧啶基；以及Z选自氢、氰基、卤素、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；(B)X是氰基，Z选自苯硫基、苯亚磺酰基和苯磺酰基，其中苯环被选自卤素、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-2个取代基取代；当E是氮时，X独立地选自上述(A)中给出的X的任意基团；R2和R3独立地选自被选自氟和氯的0-2k+1个基团取代的(1-3C)烷基，其中K是所述(1-3C)烷基中的碳原子数目，假定R2和R3不能都是甲基；或与R2和R3均与之相连的碳原子一起形成3-5元环烷基环，该环可任意地被0-2m-2个氟基团取代，其中m是所述环中的碳原子数目；和所述酰胺的药用可接受的可在生物体内水解的酯；以及所述酰胺和所述酯的药用可接受的盐。
2.权利要求1中所述的结构式Ⅰd的酰胺，其中X和Z选自(A)X是ArY，其中Y是选自羰基、亚磺酰基和磺酰基的连结基团，Ar选自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羟基苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-甲苯基、2-、3-和4-吡啶基、2-和4-嘧啶基、3-和4-异噻唑基、2-和4-噁唑基、2-和4-噻唑基、2-和3-呋喃基以及2-和3-噻吩基;Z选自氢、氰基、卤素、羟基、(1-2C)烷基以及(1-2C)烷氧基;(B)X是CN，Z是苯磺酰基;R2和R3独立地选自被0-2k+1个氟基团取代的(1-3C)烷基，其中k是所述(1-3C)烷基的碳原子数目，假定R2和R3不全是甲基;和所述酰胺的药用可接受的可在体内水解的酯;以及所述酰胺和所述酯的药用可接受的盐。
3.权利要求1或2所述酰胺，其中X是ArY，并且Ar、Y和Z选自(ⅰ)Y是磺酰基，Z是氢，Ar选自被0-1个取代基取代的苯基，选自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羟基苯基以及2-和3-甲基苯基;六元芳杂环，选自2-、3-和4-吡啶基及2-嘧啶基;五元芳杂环，选自2-噻吩基和2-噻唑基;(ⅱ)Y是磺酰基，Ar是苯基或4-吡啶基，以及Z选自氰基、氟、羟基、甲氧基和甲基;以及(ⅲ)Y是羰基，Z是氢，而Ar选自苯基和2-吡啶基;并且R2和R3独立地选自(ⅰ)R2是三氟甲基，和R3选自甲基、乙基和三氟甲基;(ⅱ)R2是二氟甲基，和R3是二氟甲基;和所述酰胺的药用可接受的可在体内水解的酯;以及所述酰胺和所述可水解酯的药用可接受的盐。
4.选自下面的酰胺N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺;S-(-)-N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺;N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺;S-(-)-N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺;N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3-二氟-2-羟基-2-二氟甲基丙酰胺;N-〔4-(苯基羰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺;N-〔4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-三氟甲基丙酰胺;以及N-〔3-羟基-4-(4-吡啶磺酰基)苯基〕-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰胺;和所述酰胺的药用可接受的可在体内水解的酯;以及所述酰胺和所述酯的药用可接受的盐。
5.结构式Ⅰ(下文给出结构式)的酰胺，其中E选自氮和CZ，其中C是环碳原子，而Z是下面定义的取代基，其中当E是CZ时，X和Z选自(A)X是ArY，其中Y是选自羰基、亚磺酰基和磺酰基的连结基团，而Ar选自被0-2个选自卤素、羟基、氰基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基取代的苯基，假定所述苯基的4-位只能被氟取代，并且所述苯基的3，5-位不能被取代;含1-2个氮原子作为仅有的杂原子的六元芳杂环;含有选自氮、氧和硫的1-2个杂原子的五元芳杂环;假定Ar不是3-氯苯基、3-溴苯基、3-碘苯基、3-(1-4C)烷基苯基，或当Y是羰基时不是4-吡啶基，以及当Y是磺酰基或羰基时不是5-嘧啶基;以及Z选自氢、氰基、卤素、羟基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基;(B)X是氰基，Z选自苯硫基、苯亚磺酰基和苯磺酰基，其中苯环被选自卤素、羟基、氰基、硝基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的0-2个取代基取代;当E是氮时，X独立地选自上述(A)中给出的X的任意基团;R2和R3独立地选自被选自氟和氯的0-2k+1个基团取代的(1-3C)烷基，其中k是所述(1-3C)烷基中的碳原子数目，假定R2和R3不能都是甲基;或与R2和R3均与之相连的碳原子一起形成3-5元环烷基环，该环可任意地被0-2m-2个氟基团取代，其中m是所述环中的碳原子数目。
6.权利要求5中所述的结构式Ⅰd的酰胺，其中X和Z选自(A)X是ArY，其中Y是选自羰基、亚磺酰基和磺酰基的连结基团，Ar选自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羟基苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-甲苯基、2-、3-和4-吡啶基、2-和4-嘧啶基、3-和4-异噻唑基、2-和4-噁唑基、2-和4-噻唑基、2-和3-呋喃基以及2-和3-噻吩基;Z选自氢、氰基、卤素、羟基、(1-2C)烷基以及(1-2C)烷氧基;(B)X是CN，Z是苯磺酰基;R2和R3独立地选自被0-2k+1个氟基团取代的(1-3C)烷基，其中k是所述(1-3C)烷基的碳原子数目，假定R2和R3不全是甲基。
7.权利要求5和6所要求保护的酰胺，其中X是ArY，和Ar、Y和Z选自(ⅰ)Y是磺酰基，Z是氢，Ar选自被0-1个取代基取代的苯基，选自苯基、2-、3-和4-氟苯基、2-和3-氯苯基、2-和3-甲氧基苯基、2-和3-氰基苯基、2-和3-羟基苯基以及2-和3-甲基苯基;六元芳杂环，选自2-、3-和4-吡啶基及2-嘧啶基;五元芳杂环，选自2-噻吩基和2-噻唑基;(ⅱ)Y是磺酰基，Ar是苯基或4-吡啶基，以及Z选自氰基、氟、羟基、甲氧基和甲基;以及(ⅲ)Y是羰基，Z是氢，而Ar选自苯基和2-吡啶基;并且R2和R3独立地选自(ⅰ)R2是三氟甲基，和R3选自甲基、乙基和三氟甲基;(ⅱ)R2是二氟甲基，和R3是二氟甲基。
8.一种药物组合物，包括权利要求1-7所定义的结构式Ⅰ(结构式在下面给出)的酰胺，所述酰胺的药用可接受的可在体内水解的酯，或者所述酰胺或所述酯的药用可接受的盐以及药用可接受的稀释剂或载体。
9.一种制备权利要求1-7中任一权利要求所定义的化合物的方法，其特征在于(a)使结构式Ⅱ的苯胺与结构式Ⅲ(其中G是羟基)的酸偶联;(b)除去具有结构式Ⅳ(其中“PG”是适宜的保护基)的被保护酰胺的保护基;(c)在结构式Ⅰ化合物中，X是取代或未取代的苯亚磺酰基或苯磺酰基，氧化相应的取代或未取代苯硫醚。(d)使结构式Ⅴ的酰胺与碱反应，该碱的碱性要足以使得酰胺二价阴离子生成，接着在还原剂存在下使由此得到的二价阴离子与氧反应得到相应的结构式Ⅰ化合物;(e)在结构式Ⅰd的化合物中，X是取代或未取代的苯磺酰基，使相应的取代或未取代结构式Ⅵ化合物，其中相应于X的基团是取代或未取代的苯基，并且Hal表示卤素取代基，与具有结构式Ⅶ(其中Am是碱金属)的相应碱金属酰胺二价阴离子反应;(f)使结构式Ⅷ的(烷基酯)化合物，其中R4是(1-4C)烷基，与(2-3C)烷基镁卤化物反应;(g)当X是取代或未取代的苯甲酰基时，在适宜的催化剂存在下，使相应的结构式Ⅸa化合物与相应的取代或未取代三苯基铝或四苯基锡以及一氧化碳反应;(h)当X是取代或未取代的苯甲酰基时，将结构式Ⅸb化合物氧化成相应的结构式Ⅰ化合物，其中X是相应的取代或未取代苯甲酰基部分;以及，当需要可在体内水解的酯时，将所述的酰胺与药用可接受的羧酸或其活性衍生物偶联;以及，当需要药用可接受的盐时，使所述的酰胺或所述的可在体内水解的酯与适宜的酸或碱按常规方式反应。结构式
全文摘要
具有结构式I的酰胺其中E、X、R
文档编号C07D213/50GK1069727SQ92109759
公开日1993年3月10日 申请日期1992年7月25日 优先权日1991年7月25日
发明者K·拉塞尔, C·J·翁马克特, K·H·吉布森 申请人:帝国化学工业公司

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