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2021-02-01 18:02:00|
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起点商标网 专利名称：吲哚和2,3-二氢吲哚衍生物、它们的制备及用途的制作方法
本审请系1998年07年20日提交的，申请号为98807554.0，发明名称与本审请相同的审请的分案申请。
本发明涉及新的吲哚和2，3-二氢吲哚衍生物，该化合物是有效的5-羟色胺再摄取抑制剂、含有这些化合物的药物组合物和它们的治疗对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感的功能失调或疾病的用途。本发明化合物还对5-HT1A受体具有拮抗活性，并且被认为特别适用于抑郁症的治疗。
背景技术：
与第一代抗抑郁药物(三环化合物和非选择性的MAO抑制剂)相比，选择性的5-羟色胺(或5-TH)再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰在治疗抑郁症方面表现出较大的进步，因为它们具有的副作用更少且厉害程度较小。第一代抗抑郁药物引起的副作用如此严重，使得一些病人撤出治疗。
现用的SSRI和所有其它抗抑郁药物都有一个严重的缺陷，即必须要经过数周的治疗才能产生治疗效果。药效起动的滞后是一个严重的问题，尤其是对治疗强烈的抑郁症患者和有自杀倾向的病人。此外，有三分之一的患者对SSRI不敏感。
鼠的电生理学实验已经表明，SSRI的急性给药能降低啮齿动物脑内背缝核心的5-HT神经元的激动，用SSRI持续治疗会使得5-HT神经元的激动活性正常化(Arborelius，L.等人，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.1995，352，157；Gartside，S.E.等人，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064；Chaput，Y.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1986，33，342)。此外还表明，5-HT神经元激动活性的恢复与体树状的(somatodendritic)5-HT1A自身受体的失敏有关(Le Poul，E.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1995，352，141；Invernizzi，R.等人，Eur.J.Pharmacol.1994，260，243)。
因此有人提出，SSRI和一种能引起5-HT1A受体在反馈机制运作下的迅速失敏或抑制的药剂同时给药，将会导致抗抑郁效果的快速启动(Artigas，F.等人，Trends Neurosci.1996，19，387；De Vry，J.Drug NewsPerspec.1996，9，270)。
一种抑制5-羟色胺再摄取的化合物和5-HT1A受体拮抗剂联合给药的效果已经在一些研究中进行了评价(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，p195-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，p1064-1070；Blier，P.等人，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)，在这些研究中发现5-HT1A受体拮抗剂能阻止由5-羟色胺再摄取抑制剂的急性给药所引起的激动活性的降低。
另外，联合使用吲哚洛尔(一种知名的5-HT1A受体和β-肾上腺素受体拮抗剂)和SSRI的治疗已经在临床试验中得到了评价，据报道病人的心境在一周之内获得显著的改善。此外，对现用的抗抑郁药物治疗不敏感的病人，吲哚洛尔和SSRI联合给药也显示出良好的效果(Artigas F.等人，Arch.Gen.Psychiary，1994，51，p248-251和Blier，P.等人，J.Clin.Phychopharmacol.1995，15，p217-222)。
几个已申请的专利中，包括了联合使用5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂来治疗抑郁症(见EP-A2-687472和EP-A2-714663)。
在EP-A1-529462中公开了一些具有下面通式的1，4-苯并二噁烷衍生物 其中，B是任选取代的吲哚-3-基，Q是CnH2n，其中n是1、2、3、4、5或6。据说这些化合物具有5-羟色胺激动活性和5-羟色胺拮抗作用以及5-羟色胺再摄取抑制活性，可用作抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药和脑保护剂。
在专利US 5200948中，Perregaard等人公开了具有下式的相关的吲哚、吲唑、2-吲哚酮和它们的2，3-二氢衍生物
其中X是-CH-、-CH2-、-NH-或-CO-；Ar是 其中Y是O或S，Z是O、S或-CH-，以及n是1、2或3。这些化合物是有价值的5-HT1A受体配体。
发明目的本发明的目的是提供具有有效的5-羟色胺再摄取抑制活性以及对5-HT1A受体具有拮抗性能的化合物，该化合物可用作快速起作用的药物，治疗情感性精神疾病，如抑郁症。
本发明的另一个目的是提供一种含有上述化合物作为活性成分的药物组合物。
发明概要本发明特别包括以下内容，彼此独立或相互组合。
具有下式的吲哚或2，3-二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐，
其中X是-O-、-S-或-CR4R5-；和Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或者X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7；Z是-O-或-S-；W是N、C或CH；A是选自式(II)、(III)和(IV)表示的基团 其中的虚线是指一个任选的键；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、硝基和氰基和芳基或芳烷基其中芳基可被卤素、三氟甲基，烷氧基，羟基，氨基，烷氨基，硝基和氰基取代；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和烷基；以及R11选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基和甲酰基。
在本发明的一个实施方案中，Z是-O-，其它取代基如上所定义。
在本发明的另一个实施方案中，Z是-S-，其它取代基如上所定义。
在本发明的第三个实施方案中，A是式(II)基团，其它取代基如上所定义。
在本发明的第四个实施方案中，A是式(III)基团，其它取代基如上所定义。
在本发明的第五个实施方案中，A是式(IV)基团，其它取代基如上所定义。
在本发明的一个具体实施方案中，A是式(II)基团和Z是-O-，A是式(III)基团和Z是-O-，A是式(IV)基团和Z是-O-；A是式(II)基团和Z是-S-，A是式(III)基团和Z是-S-，A是式(IV)基团和Z是-S-；在本发明进一步的实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R9选自氢或甲基。
根据本发明的化合物实例是3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2-甲基-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-甲基-1H-吲哚，
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-甲基-1H-吲哚，3-[2-[4-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，2-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-2，3-二氢吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁英(Benzodioxin)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，
3-[2-[4-(1，3-苯并二噁茂烷(Benzodioxolan)-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，5-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻吩-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，1-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，1-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-丁基-1H-吲哚，1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-炔丙基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1-甲基-1H-吲哚，
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚，1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚，1-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1，4-二噻烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1，4-二噻烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1，4-二噻烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1-硫杂-4-氧杂-环己烷(oxan)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1-硫杂-4-氧杂-环己烷(oxan)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1-硫杂-4-氧杂-环己烷(oxan)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，或它们的酸加成盐。
本发明还涉及一种药物组合物，包括式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物适于治疗对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感的功能失调或疾病。
本发明特别涉及本发明化合物或其化合物用途或其药学上可接受的酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物适于治疗情感性精神疾患，如抑郁，精神病，焦虑性疾病包括一般性焦虑症、恐慌症和强迫性症状。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包括人在内的动物活体的功能失调或疾病治疗方法，所述疾病对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感，该方法包括，对所述的包括人在内的动物活体施以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明特别涉及一种情感性精神疾患，如抑郁症，精神病，焦虑性疾病包括一般性焦虑症、恐慌症和强迫性症状的治疗方法，该方法包括，对需要治疗的包括人在内的动物活体施以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
由于它们组合了5-HT1A受体的拮抗作用和5-羟色胺再摄取的抑制作用，本发明化合物被认为特别适用于作为治疗抑郁症的快速起作用的药物，该化合物也可以由于治疗对现用的抗抑郁药物治疗不敏感的抑郁症患者。
要求保护的化合物特别适用于治疗需要抗抑郁药物快速起作用的抑郁症，或者对其它抗抑郁药物有耐受性的抑郁症。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指1-4个碳原子的直链或支链烷基，包括如，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
链烯基是指2-4个碳原子含有一个双键的链基，包括如，乙烯基、1-，2-丙烯基、2-，3-丙烯基等等。
炔基是指2-4个碳原子含有一个叁键的链基，包括如，乙炔基、1-，2-丙炔基、2-，3-丙炔基等等。
环烷基是指3-7个碳原子的环状烷基，包括环丙基、环丁基等等。
烷氧基是指-O-烷基，其中烷基如上所定义。
酰基是指-CO-烷基，其中烷基如上所定义。
烷基氨基是指-NH-烷基，二烷基氨基是指-N-(烷基)2，其中烷基如上所定义。
酰氨基是指-NH-酰基，其中酰基如上所定义。
烷氧羰基氨基是指烷基-O-CO-NH-，其中烷基如上所定义。
烷基氨基羰基氨基是指烷基-NH-CO-NH-，其中烷基如上所定义。
二烷基氨基羰基氨基是指(烷基)2-NH-CO-NH-，其中烷基如上所定义。
芳基是指芳环，如苯基或萘基。
芳烷基是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所定义。
根据本发明，典型的有机酸加成盐是与下述酸的加成盐马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、葡糖酸(glycolic)、p-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，如8-溴茶碱。典型的无机酸加成盐是与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的加成盐。本发明的酸加成盐优选与无毒酸形成的药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以以非溶剂化的形式存在，也可以和药学上可接受的的溶剂如水、乙醇等形成溶剂化形式存在。就本发明的目的而言，一般认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
本发明的有些化合物含有手性中心，中心化合物以异构体(即对映异构体)的形式存在，本发明包括所有这些异构体和它们的混合物如外消旋混合物。
外消旋形式可以通过已知方法拆分为光学对映体，例如，分离它们与光学活性的酸形成的非对映盐，并用碱处理释放出光学活性的胺化合物。另一种将外消旋形式拆分为光学对映体的方法是根据在光学活性基质上的色谱法。由此本发明的外消旋化合物可以拆分为它们的光学对映体，例如，通过d-或1-盐(如酒石酸盐、苦杏仁酸盐或樟脑磺酸盐)的分次结晶。本发明的化合物也可以通过形成非对映衍生物拆分。
还可以采用其它本领域技术人员熟知的方法，解析光学异构体。这些方法包括J.Jaques，ACollet和S.Wilen在《对映异构体、外消旋体和拆分》(John Wiley and Sons，New York，(1981))中所论述的方法。
光学活性化合物还可以有光学活性的起始物制备。
本发明化合物可以按照下述方法之一进行制备，包括a)还原式(V)化合物中的羰基，
其中R1-R3、R12、R14-R17、X、Y、Z、W和虚线如上所定义；b)将式(VI)的胺 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上所定义，用式G-CH2CH2-A的试剂进行烷基化，其中A如上所定义，G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；c)式(VI)的胺 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上所定义，与式B-CH2CH2-A的试剂的还原烷基化，其中A如上所定义，B为醛或羧酸基团；d)还原式(VII)的吲哚双键以获得相应的2，3-二氢吲哚衍生物
其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上所定义，A′是上述式(II)、(III)或(IV)的基团，且其其虚线部分表示单键；e)还原式(VIII)的四氢吡喃双键以获得相应的哌啶衍生物 其中R1-R3、A、X、Y和Z如前面所定义；f)用还原剂处理通式(I)化合物，通式中的Y是-CR6＝CR7-，或者其中的X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-，以还原双键，由此相应的还原环系；g)将通式(I)化合物取代基R1-R3或R12-R17中的一个或多个还原脱除，在通式中，这些取代基中的一个或多个是选自氯、溴或碘；h)将式(IX)的胺 其中R1-R3、X、Y和Z如上所定义，用式(X)表示的试剂进行二烷基化，
其中A如上所定义，G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；i)将式(XI)的胺 其中A如上所定义，用式(XII)表示的试剂进行二烷基化， 其中R1-R3、X、Y、Z和W如上所定义，G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；或者j)将式(XIII)化合物的吲哚氮原子烷基化或酰化 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上所定义，A″选自上述式(III)或(IV)基团，式中的R11为氢，所用的是式R11-G表示的烷基化或酰化试剂，其中G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，R11如上所定义但不是氢。
因此，式(I)化合物是以游离碱或以其酸加成盐的形式分离出来。
方法a)的还原反应优选在有机惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中、在氢化铝锂存在和回流温度条件下进行，起始化合物式(V)一般从式(IV)表示的试剂、1，3-位未取代的吲哚或草酰氯按下面实施例所述制备。
方法b)的烷基化反应在惰性有机溶剂(如沸点适当的醇或酮)中很方便地实施，优选在碱(如碳酸钾或三乙胺)存在和回流温度下进行。
式(IV)表示的芳基哌嗪衍生物按照Martin等人，J.Med.Chem.，1989，32，1052，中所述的方法或Kruse等人，Rec Trav.Chim.PaysBas，1988，107，303中所述的方法，从相应的芳胺方便地制备；起始物芳胺是市场上可买到的，或者是文献中已有充分的描述。
式(IV)表示的芳基四氢吡啶衍生物是文献中已知的，参见美国专利US 2891066；McElvain等人，J.Amer.Chem.Soc.，1959，72，3134。很简单地用丁基锂将相应的芳胺进行锂化，再加入1-苄基-4-哌啶酮，随后用酸处理得到N-苄基-芳基四氢吡；苄基的脱去可以通过催化氢化，或先用如氯甲酸乙酯的试剂处理，得到相应的氨基甲酸乙酯，然后进行酸水解或碱水解。起始物芳基溴化物是市场上可买到的，或者是文献中已有充分的描述。
式G-CH2CH2-A的试剂是市场上可买到的，或者可以按照文献方法制备，例如，从相应的乙酸衍生物还原成2-羟乙基衍生物，再按照普通方法将羟基转化为基团G。
方法c)的还原烷基化反应按照常规文献方法实施，反应可分为两步进行，即将(VI)与式B-CH2-A表示的试剂按照常规方法，通过酰氯或使用耦合试剂如二环己基碳二亚胺进行耦合，然后就所得的酰胺用氢化铝锂还原。反应也可以按照常规的一锅方法进行，式G-CH2-A表示的羧酸或醛是市场上可买到的或文献中已有描述。
方法d)的吲哚双键还原反应易于实施，先在惰性溶剂，如四氢呋喃或二噁烷中，在0℃至回流温度下用乙硼烷或乙硼烷前体如三乙铵或二甲硫配合物，然后将中间产物乙硼烷衍生物进行酸催化水解；还原反应的实施也可以选择在三氟乙酸中用氰基硼氢化钠处理。
方法e)和f)双键还原反应的实施最为简便，在贵金属催化剂，如铂或钯存在下，在醇中氢化。
方法g)卤素取代基的脱除可以方便地实施，在钯催化剂存在下在醇中进行催化氢化，或者在钯催化剂存在下在醇中与提高的温度下用甲酸铵处理。
方法h)和i)胺的二烷基化反应在较高温度下于惰性溶剂(如氯苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺或乙腈)中很容易实施，反应也可以在碱(如碳酸钾或三乙胺)存在下进行。方法h)和i)的起始物是市场上可买到的，或者可以由市场上可买到的物质用普通方法制备。
方法j)的N-烷基化反应在惰性溶剂(如醇或酮)中，在提高的温度下和碱(如碳酸钾或三乙胺)存在下在回流温度下进行。另外，还可以使用相转移试剂。
以下实施例是对本发明的进一步说明，但不应当将它们解释为对本发明的限定。
实施例所述实施例1中所用的卤素、甲基或甲氧基取代的吲哚是市场上可买到的。
所述实施例3中所用的取代的2-(1-吲哚基)乙酸由相应的取代吲哚和溴乙酸乙酯按照普通方法制备。
所述实施例2中所用的取代的3-(2-溴乙基)吲哚通过相应的2-(1-吲哚基)乙酸酯在醇中用氢化铝锂还原，随后按照常规文献方法用四溴甲烷/三苯基膦处理进行制备。
所述实施例1、2和3中所用的芳基哌嗪由相应的芳胺按照Martin等人，J.Med.Chem.，32(1989)，1052，中所述的方法，或Kruse等人，Rec Trav.Chim.PaysBas，107(1988)，303中所述的方法进行制备。
起始物芳胺是市场上可买到的或者已在以下文献中描述5-氨基-1，4-苯并二噁烷的合成如Dauksas等人，Zh.Org.Khim.3(1967)1121所述。相应的氯代衍生物按照相似的方法制备。
7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃的合成如美国专利申请US 4302592所述。
7-氨基-苯并呋喃的合成如Van Wijingaarden等人，J.Med.Chem.31(1988)1934所述。
7-氨基-苯并[b]噻吩的合成如Boswell等人，J.Heterocycl.Chem.5(1968)69所述。
7-氨基-2，3-二甲基苯并呋喃和相应的5-氯和5-甲基衍生物按照德国专利DE 3526510制备。
4-氨基-苯并噻喃按照欧洲专利申请EP 79683制备。
8-氨基-6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃的制备，是将6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃(按照Bolzoni等人，Angew.Chem.90(1978)727-制备)按照普通方法硝化，随后将所得的8-硝基衍生物还原。按照相似的方法，由5-氯-3，3-二甲基苯并呋喃(按照欧洲专利申请EP7719 800206制备)制备7-氨基-5-氯-3，3-二甲基苯并呋喃。相应的脱氯衍生物按照常规方法在贵金属催化剂存在下用氢气处理而获得。
芳基四氢吡啶衍生物是文献上已知的(参见美国专利US 2891066；或McElvain等人，J.Amer.Chem.Soc.，1959，72，3134)。很简单，用丁基锂将相应的芳胺进行锂化，再加入1-苄基-4-哌啶酮，随后用无机酸或三氟乙酸处理得到N-苄基-芳基四氢吡啶；苄基的脱去可以通过催化氢化，或先用如氯甲酸乙酯的试剂处理，得到相应的氨基甲酸乙酯，然后进行酸水解或碱水解。相应的哌啶衍生物可以通过还原除去四氢吡啶环中的双键而获得。所有这些方法都是本领域技术人员熟知的。起始芳基的溴化物在文献上有充分的描述。按照这一方法得到4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、4-(2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶和相应的哌啶衍生物。
熔点在Buchi SMP-20仪器上测量且未加校正。质谱在VGBiotech，Fisons Instruments提供的Quattro MS-MS系统上获得。MS-MS系统与HP 1050标准组件的HPLC系统连接。将体积为20-50μL的样品(10μg/mL)溶剂在1％乙酸的乙腈溶液/水1∶1的混合物中，通过主动采样器以30μL的流速导入电喷雾源。在两组标准操作条件下获取谱图。一组获得分子量信息(MH+)(21ev)，另一组导出裂解方式(70ev)。扣除背景，根据裂解方式获得离子的相对强度，如果没有显示出分子离子的强度(MH+)，则该离子仅仅在第一组操作条件下存在。所有新化合物的1H NMR谱在Brucker AC 250谱仪上、250MHz下或者在Brucker DRX 500谱仪上、500MHz下记录。氘代氯仿(99.8％D)或氘代二甲亚砜(99.9％D)用作溶剂，TMS用作内标。化学位移值以ppm表示，以下缩写用来表示NMR信号的多重性s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝二倍双重峰，dt＝二倍三重峰，dq＝二倍四重峰，tt＝三倍三重峰，m＝多重峰。一般略去酸质子对应的NMR信号。结晶化合物的水含量用Karl Fischer滴定法测定。一般分离净化程序是用指定有机溶剂萃取特定的水溶液，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸镁或硫酸钠)，过滤以及真空蒸去溶剂。柱层析所用硅胶是Kieselgel 60型、230-400目ASTM(美国材料试验学会)。
实施例13-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚草酸盐，1a.
在氮气气氛下，将5-氯-吲哚(5.0g)的乙醚(130mL)溶液冷至0℃，随后滴加草酰氯(4.6g)的乙醚(20mL)溶液，搅拌16h后，过滤收集结晶产物，2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯(7.2g)。
室温下，将此产物(2.0g)的干燥四氢呋喃(25mL)溶液滴加到1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.2g)和三乙胺(7.5mL)于四氢呋喃(75mL)的混合物中，该混合物搅拌16h，随后过滤，真空除去溶剂得到3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]-1，2-二氧代乙基]-5-氯-1H-吲哚固体粗产物。在室温和氮气气氛下，将该产物溶于四氢呋喃(25mL)，滴加到氢化铝锂(2.1g)的四氢呋喃悬浮液，回流3.5h后，加入氢氧化钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯进行一般分离净化。所得的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙醇/乙酸乙酯/三乙胺15∶2∶2∶1)，草酸盐由丙酮溶液加入草酸制得并在甲醇/四氢呋喃(1∶5)中重结晶，得到0.8g 1a，m.p.224-28℃，1HNMR(DMSO-d6)3.05(t，2H)；3.10-3.50(m，10H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.10(d，1H)；7.30(s，1H)；7.40(d，1H)；7.65(s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，9％)，233(100％)，221(29％)，218(19％)，178(59％).
以下化合物类似地进行制备3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚草酸盐，1b，m.p.236-40℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10(t，2H)；3.15-3.45(m，10H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；7.20(d，1H)；7.30(s，1H)；7.35(d，1H)；7.80(s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z(％)444(MH+，5％)，442(5％)，233(80％)，224(21％)，222(22％)，221(25％)，218(23％)，190(19％)，70(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2-甲基-1H-吲哚草酸盐，1c，m.p.
205-8℃.1H NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H)；2.95-3.15(m，4H)；3.15-3.45(m，8H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)，6.95(t，1H)；7.00(t，1H)；7.25(d，1H)；7.50(d，1H)；10.85(s，1H).MS m/z(％)378(MH+，5％)，233(9％)，221(7％)，218(5％)，158(100％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚富马酸盐，1d，m.p.232-37℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；1.65-1.85(m，4H)；2.20(s，3H)；2.30(t，2H)；2.60(t，2H)；2.70-2.85(m，3H)；2.90(s，3H)；3.10-3.30(m，2H)；6.60(s，2H)；6.70(s，1H)；6.80(s，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)423(MH+，11％)，258(100％)，178(14％)，70(41％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯-1H-吲哚草酸盐，1e，m.p.
210-18℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10-3.50(m，12H)；4.104.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(d，1H)；7.05(t，1H)；7.30-7.40(m，2H)；11.40(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，10％)，233(100％)，221(47％)，218(18％)，180(25％)，178(84％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1f，m.p.190-93℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；1.75-.1.95(m，4H)，2.50-2.70(m，2H)；2.70-2.80(m，1H)；2.85-3.05(m，6H)；3.25-3.40(m，2H)；6.75(t，1H)；6.95(d，1H)；6.95-7.10(m，2H)；7.25(s，1H)；7.40(s，1H)；7.55(d，1H)；11.00(s，1H).).MSm/z(％)409(MH+，6％)，244(100％)，232(9％)，178(16％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1g，m.p.200-4℃1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；2.70-2.80(m，2H)；3.00(s，2H)；3.15(t，2H)；3.30(t，2H)；3.35-3.50(m，2H)；3.85-4.00(m，2H)；6.35(s，1H)；6.85(t，1H)；7.00(d，1H)；7.05-7.15(m，2H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；11.15(s，1H).MS m/z(％)407(MH+，2％)，207(8％)，180(33％)，178(100％).3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸盐，1c，m.p.224-26℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10(t，2H)；3.10-3.50(m，10H)；4.15-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；6.95(t，1H)；7.30(s，1H)；7.30-7.50(m，2H)；11.10(s，1H).MS m/z(％)382(MH+，9％)，233(78％)，221(30％)，218(22％)，190(20％)，162(97％)，70(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚半草酸盐，1i，mp 189-96℃.1H NMR(DMSO-d6)3.00(1，2H)；3.05-3.30(m，10H)；3.80(s，3H)；4.15-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.70-6.80(m，2H)；7.10(s，1H)；7.15(s，1H)；7.25(d，1H)；10.70(s，1H).MS m/z(％)394(MH+，7％)，233(79％)，218(21％)，190(21％)，174(61％)，70(100％)，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚半富马酸盐，1j，mp 147-54℃.1H NMR(DMSO-d6)2.40(s，3H)；2.60-2.80(m，6H)；2.85(t，2H)；2.95-3.15(m，4H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)；6.90(d，1H)；7.10(s，1H)；7.20(d，1H)；7.30(s，1H)；10.65(s，1H)3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-甲基-1H-吲哚半富马酸盐，1k，
mp 204-7℃.1H NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H)；2.60-2.80(m.6H)；2.90(t，2H)；2.95-3.15(m，4H)；4.10-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)；6.80(d，1H)；7.05(s，1H)；7.10(s，1H)；7.40(d，1H)；10.60(s，1H).
6-氯-3-[2-[4-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1l，mp 237-38℃.1H NMR(DMSO-d6)；3.00-3.15(m，2H)；3.15-3.40(m，10H)；4.20(s，4H)；6.50(d，1H)；6.65(d，1H)；7.00(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)432(MH+，3％)，267(42％)，252(12％)，224(10％)，178(27％)，70(100％).
6-氯-3-[2-[4-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1m，mp 216-17℃.1H NMR(DMSO-d6)2.60(t，？H)；2.85(t，2H)；3.10(b，4H)；3.30(s，4H)；4.15-4.30(m，4H)；6.15(d，1H)；6.35(d，1H)；7.00(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H)，MS m/z(％)432(MH+，2％)，267(47％)，252(16％)，224(16％)，178(30％)，70(100％).
5-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1n，mp 134-38℃.1H NMR(DMSO-d6)2.65-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；3.00-3.25(m，6H)；4.50(t，2H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.85(d，1H)；7.05(d，1H)；7.25(s，1H)；7.35(d，1H)；7.60(s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z(％)382(MH+)，217(39％)，205(17％)，178(38％)，143(11％)，70(1D0％).
6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1o，mp 205-7℃.1H NMR(DMSO-d6)2.60-2.75(m，6H)；2.90(t，2H)；3.00-3.20(m，6H)；4.50(t，2H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.80(d，1H)；6.95(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)382(MH+)，217(33％)，202(18％)70(100％).
3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸盐，1p，mp 145-49℃.1H NMR(DMSO-d6)2.65-2.85(m，6H)；2.90(t，2H)；3.00-3.20(m，6H)；4.50(t，2H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.85(d，1H)；6.90(t，1H)；7.25(s，1H)；7.25-7.35(m，2H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)366(MH+，4％)，217(31％)，205(18％)，174(16％)，162(81％)70(100％).
3-[2-[4-(苯并噻吩-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚草酸盐，1q，m.p.
175.2-176.6℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10(m，2H)，3.26(m，2H)，3.38-3.36(m，6H)，7.05(d，1H)，7.09(d，1H)，7.33(s，1H)，7.40-7.37(m，3H)，7.47(d，1H)，7.62(d，1H)，7.69(s，1H)，7.76(d，1H).MS m/z 398.1(MH+，1.1％(37Cl))，396.1(MH+，2.8％(35Cl))，230.9(1005)，177.8(58％)，69.8(50.8％).
3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，1r，m.p.152-153℃，1H NMR(CDCl3)2.08(m，2H)，2.75(m，6H)，2.83(m，2H)，2.98(m，4H)，3.05(m， 2H)，6.80(d，1H)，6.99-6.94(m，2H)，7.08(s，1H)，7.14(d，2H)，7.26(d，1H)，7.59(s，1H)，8.00(s，1H).MS m/z 412.3(MH+，100％(35Cl))，414.5(MH+，63.％(37Cl))，247.1(23.7％).
3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，1s，m.p.166-167℃，1H NMR(CDCl3)2.04(m，2H)，2.75(m，6H)，2.82(m，2H)，2.98(m，4H)，3.05(m，4H)，6.81(d，1H)，6.98-6.93(m，2H)，7.05(s，1H)，7.21(d，1H)，7.26(d，1H)，7.76(s，1H)，8.02(s，1H).MS m/z 458.4(MH+，21.7％(81Br)，456.3(MH+，23.9％(79Br)，232.0(58.7％)，143.1(100％).
3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1t，m.p.178-179℃，1H NMR(CDCl3)2.07(m，2H)，2.75(m，6H)，2.83(m，2H)，2.98(m，4H)，3.04(m，4H)，6.80(d，1H)，6.98-6.92(m，2H)，7.04(s，1H)，7.08(d，1H)，7.33(s，1H)，7.52(d，1H)，7.95(s，1H).MS m/z 412.3(MH+，31.8％(35Cl))，247.3(81.8％)，232.0(63.9％)，178.1(63.6％)，143.1(100％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1u，m.p.202-4℃，1HNMR(DMSO-d6)2.65-2.85(m，6H)；2.90(t，2H)；3.20-3.40(m，4H)；6.60(s，1H)；6.80(d，1H)；6.90(d，1H)；7.00(d，1H)；7.05-7.30(m，3H)；7.40(d，1H)；7.55(d，1H)；7.95(d，1H)；11.00(s，1H).MS m/z(％)380(MH+，4％)，215(100％)，200(12％)，178(36％)，172(20％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚草酸盐，1v，m.p.240-47℃，1H NMR(DMSO-d6)2.70(s，2H)；3.10(t，2H)；3.20-3.70(m，4H)；3.80(s，2H)；4.25(s，4H)；5.85(s，1H)；6.75(t，1H)；6.80(d，2H)；7.05(d，1H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；11.10(s，1H).MS m/z(％)395(MH+，1％)，178(100％).
6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1x，m.p.211-14℃，1H NMR(DMSO-d6)2.75(s，2H)；3.05-3.15(m，2H)；3.20(t，2H)，3.25-3.50(m，4H)；3.85(s，2H)；4.55(t，2H)；6.30(s，1H)；6.85(t，1H)；7.00(d，1H)；7.10(d，1H)；7.15(d，1H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；11.10(s，1H).MS m/z(％)379(MH+，3％)，178(100％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚半富马酸盐，1y，m.p.214-20℃，1H NMR(DMSO-d6)2.65(s，2H)；2.75-2.85(m，4H)；2.90-3.00(m，2H)；3.10-3.50(m，3H)；6.55(s，2H)；6.90-7.00(m，2H)；7.15-7.30(m，3H)；7.35(s，1H)；7.50-7.60(m，2H)；8.00(s，1H)；10.90(s，1H).MS m/z(％)377(MH+，25％)，178(73％)，143(22％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚草酸盐，1z， mp 185-94℃.1H NMR(DMSO-d6)2.90(s，2H)；3.10-3.20(m，2H)；3.25-3.55(m，4H)；3.95(s，2H)；6.60(s，1H)；7.00(s，1H)；7.20(d，1H)；7.20-7.45(m，4H)；7.60(d，1H)；7.80(s，1H)；8.05(s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z(％)423(MH+(81Br)，22％)，421(MH+(79Br)，20％)，224(70％)，222(72％)，143(33％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚半草酸盐，1aa，m.p.176-79℃，1H NMR(DMSO-d6)2.75(s，2H)；2.90-3.25(m，6H)；3.65(s，2H)；6.60(s，1H)；6.85-6.95(m，1H)；7.00(s，1H)；7.20-7.40(m，5H)；7.60(d，1H)；8.00(s，1H)；11.00(s，1H).MS m/z(％)361(MH+，12％)，162(100％)，115(13％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚半富马酸盐，1bb，m.p.
245-50℃.1H NMR(DMSO-d6)1.85-2.00(m，4H)；2.75(t，2H)；2.90(t，2H)；3.05(tt，1H)；3.25(d，2H)；6.55(s，2H)；6.95(s，1H)；7.00(d，1H)；7.15-7.25(m，3H)；7.40(s，1H)；7.50(d，1H)；7.55(d，1H)；8.00(s，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)379(MH+，5％)，214(10％)，178(20％)，143(100％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸盐，1cc，m.p.191-94℃.1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.25(m，4H)；3.05-3.20(m，4H)；3.20-4.40(m，3H)；3.60-3.70(m，2H)；6.90-7.00(m，2H)；7.15-7.25(m，2H)；7.35-7.45(m，3H)；7.55(d，1H)；8.00(s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z(％)363(MH+，5％)，214(9％)，161(10％)，143(24％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚草酸盐，1dd，m.p.153-57℃.1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.20(m，4H)；3.05-3.20(m，4H)；3.20-3.40(m，3H)；3.70(d，2H)；6.95(s，1H)；7.15-7.25(m，3H)；7.30-7.40(m，2H)；7.55(d，1H)；7.80(s，1H)；8.00(s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z(％)423(MH+，36％)，224(27％)，202(45％)，143(27％)，117(18％).
实施例23-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚半富马酸盐，2a.
将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚(1.5g)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.2g)、碳酸钾(1.9g)和碘化钾(0.1g)的混合物置于甲基异丁基酮(100mL)中，回流16小时，用乙酸乙酯进行-般分离净化，得到油状物，该油状物通过闪式色谱进行纯化(洗脱剂庚烷/乙醇/乙酸乙酯/三乙胺15∶2∶2∶1)，富马酸盐由乙醇溶液加入富马酸制得，在乙醇中重结晶，得到半富马酸盐2a(0.9g)。m.p.204-7℃，1HNMR(DMSO-d6)2.60-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，4H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.60(s，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.10(t，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.75(s，1H).MS m/z(％)364(MH+，5％)，233(57％)，218(21％)，190(19％)，144(54％)，70(100％).
1-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚，2b，m.p.
119-20℃.1H NMR(DMSO-d6)1.90(d，1H)；2.20(s，4H)；2.95-3.30(m，11H)；3.40-3.50(m，1H)；3.75-3.85(m，1H)；4.20-4.30(m，4H)；6.45(dd，1H)；6.55(dd，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.20(t，1H)；7.30(d，1H)；8.05(d，1H).MS m/z(％)408(MH+，54％)，233(17％)，178(100％)，119(20％).
实施例33-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚半富马酸盐，3a.
将2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(2.0g)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(3.6g)、N，N-二环己基碳二亚胺(2.4g)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g)的混合物置于干燥四氢呋喃(100mL)中，在室温和氦气气氛下搅拌16h，过滤并用二氯甲烷进行一般分离净化，得到油状物，该油状物通过闪式色谱进行纯化(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷/甲醇16∶3∶1)，得到油状的3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-6-氯-1H-吲哚(2.0g)。
将此油溶于四氢呋喃(25mL)，并在室温下滴加到氢化铝锂(0.9g)的干燥四氢呋喃(50mL)悬浮液中，然后回流3h后，用2M氢氧化钠水溶液终止反应，并进行一般分离净化，得到油状的3a的游离碱形式(1.9g)，由乙醇溶液加入富马酸制得3a的半富马酸盐(1.0g)。m.p.215-16℃，1H NMR(DMSO-d6)2.60-2.85(m，6H)；2.85-2.95(m，2H)；2.95-3.10(m，4H)；4.10-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)；7.0(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.40(d，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，10％)，234(13％)，233(100％)，178(12％).
以下化合物类似地进行制备3-[2-[4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚半富马酸盐，3b，m.p.210-12℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；2.55-2.75(m，6H)；2.80-3.00(m，4H)；3.05-3.20(m，4H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.80(d，1H)；6.95(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(d，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.70(s，1H).MS m/z(％)；410(MH+，18％)，281(32％)，279(100％)，144(39％).
6-氯-3-[2-[4-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚半富马酸盐，3c，m.p.130-32℃，1H NMR(DMSO-d6)1.25(s，6H)；2.55-2.70(m，6H)；2.85(t，2H)；3.00-3.20(m，4H)；4.25(s，2H)；6.60(s，1H)；6.65(s，1H)；6.85(s，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.90(s，1H).MS m/z(％)446(8％)，444(MH+，11％)，281(34％)，280(16％)，279(100％)，178(15％).
6-氯-3-[2-[4-(6-氯-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚富马酸盐，3d，m.p.224-25℃，1H NMR(DMSO-d6)1.30(s，6H)；1.70(t，2H)；2.60-2.75(m，8H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，4H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.70(d，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)458(MH+，11％)，295(32％)，293(100％)，259(11％)，178(14％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚富马酸盐，3e，m.p.167-65℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；2.65-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；2.95(s，2H)；3.00-3.20(m，4H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.70(t，1H)；6.75(d，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)，MS m/z(％)410(MH+，6％)，245(67％)，209(39％)，178(8％)，127(51％)，45(100％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚草酸盐，3f，m.p.234-35℃.1H NMR(DMSO-d6)2.85(s，4H)；2.95-3.15(m，6H)；4.15-4.30(m，4H)；4.40(t，2H)；6.45-6.55(m，3H)；6.70(t，1H)；7.05(d，1H)；7.45(d，1H)；7.55(d，1H)；7.70(s，1H).
MS m/z(％)398(MH+，45％)，218(100％)，178(50％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚草酸盐，3g，m.p.
234-35℃.1H NMR(DMSO-d6)2.85(s，4H)；2.95-3.15(m，6H)；4.15-4.30(m，4H)；4.45(t，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.55(d，1H)；6.70(t，1H)；7.15(d，1H)；7.50(s，1H)；7.55-7.65(m，2H).MS m/z(％)398(MH+；44％)，218(100％)，178(62％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸盐，3h，m.p.230-31℃.1H NMR(DMSO-d6)2.90(s，4H)；2.95-3.20(m，6H)；4.15-4.30(m，4H)；4.45(t，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，2H)；7.30(d，1H)；7.50(s，1H)；7.50-7.55(m，1H).MS m/z(％)；382(MH+，？)，218(63％)，162(100％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，3i，m.p.225-29，1HNMR(DMSO-d6)2.95(s，4H)；3.05-3.20(m，6H)；4.10-4.30(m，4H)；4.45(t，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.40(s，1H)；7.55(t，2H).MS m/z(％)364(MH+，100％)，218(85％)，146(80％).
1-[2-[4-(2，3-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，3j，m.p.223-26℃1H NMR(DMSO-d6)2.85(s，4H)；3.00(t，2H)；3.05-3.20(m，6H)；4.40(t，2H)；4.50(t，2H)；6.45(d，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.85(d，1H)；7.00(t，1H)；7.15(t，1H)；7.40(d，1H)；7.55(dd，2H).MS m/z(％)348(MH+，38％)，231(50％)，201(100％)，174(25％)，162(41％)，146(98％).
实施例43-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚倍半草酸盐，4a.
在室温下，分批将硼氢化钠(2×2.9g，间隔1.5h)与2a(16g)三氟乙酸(200mL)溶液作用，然后在室温下搅拌2.5h，将反应混合物浇到冰中，用氢氧化钠水溶液碱化，再进行一般分离净化，得到的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺15∶2∶2∶1)，得到黄色油状的标题化合物碱，标题化合物草酸盐由游离碱(1.4g)在乙醇中加入草酸获得其结晶物(0.9g)，m.p.145-50℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.05-2.15(m，1H)；2.95-3.30(m，12H)；3.60(t，1H)；4.20(d，4H)；6.50(d，2H)；6.60(d，2H)；6.75(t，1H)；6.95(t，1H)；7.10(d，1H)，MSm/z(％)366(MH+，10％)，221(10％)，178(14％)，150(20％)，118(100％).
以下化合物类似地进行制备3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚半草酸盐，4b，m.p.201-5℃1H NMR(DMSO-d6)1.60-1.80(m，1H)；1.95-2.10(m，1H)；2.60-3.30(m，12H)；3.35(t，1H)；4.20(d，4H)；6.35-6.55(m，3H)；6.15-6.25(m，2H)；6.90(d，1H).MS m/z(％)384(MH+，32％)，178(28％)，150(12％)，136(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚草酸盐，4c，mp 153-57℃.1H NMR(DMSO-d6)1.70-1.85(m，1H)；2.05-2.20(m，1H)；2.85-3.05(m，2H)；3.05-3.35(m，10H)；3.60(t，2H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45-6.60(m，3H)；6.75(t，1H)；6.95(dd，1H)；7.10(d，1H).MS m/z(％)400(MH+，39％)，178(39％)，152(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-2，3-二氢-1H-吲哚草酸盐，4d，mp 185-88℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.00-2.10(m，1H)；2.90-3.30(m，12H)；3.60(t，1H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45(s，1H)；6.50(d，1H)；6.55(t，2H)；6.75(t，1H)；7.05(d，1H).MS m/z(％)400(MH+，14％)，221(52％)，180(22％)，152(100％).
实施例53-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-丁基-1H-吲哚草酸盐，5a.
在室温下，将2a(1.0g)的干燥四氢呋喃(50mL)溶液滴加到氢化钠(60％于矿物油中，0.14g)的四氢呋喃(25mL)溶液中，搅拌30min后，滴加1-溴丁烷(0.85g)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液，搅拌1h后以乙酸乙酯进行一般分离净化，得到的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯/三乙胺15∶3∶2)，得到的油状物在丙酮中加入草酸，转化为标题草酸盐(0.7g)，m.p.168-74℃，1H NMR(DMSO-d6)0.90(t，3H)；1.25(qv，2H)；1.70(qv，2H)；3.05(t，2H)；3.15-3.40(m，8H)；4.10(t，2H)；4.15-4.30(m，4H)；6.55(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(t，1H)；7.25(s，1H)；7.45(d，1H)；7.60(d，1H).MS m/z(％)420(MH+，33％)，233(39％)，200(100％)，158(36％).
以下化合物类似地进行制备1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，5b，m.p.187-90℃1H NMR(DMSO-d6)3.05(t，2H)；3.10-3.40(m，10H)；4.20(d，4H)；4.75(d，2H)；5.05(d，1H)；5.15(d，1H)；5.90-6.05(m，1H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(t，1H)；7.25(s，1H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H).MS m/z(％)404(MH+，38％)，233(38％)，184(43％)，120(29％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-炔丙基-1H-吲哚草酸盐，5c，m.p.168-72℃.1H NMR(DMSO-d6)3.00-3.30(m，12H)；3.40(t，1H)；4.25(d，4H)；5.05(d，2H)；6.50(d，2H)；6.55(d，1H)；7.10(t，1H)；7.20(t，1H)；7.30(s，1H)；7.50(d，1H)；7.65(d，1H).MS m/z(％)402(MH+，52％)，233(50％)，182(57％)，167(100％).
实施例63-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1-甲基-1 H-吲哚草酸盐，6a.
在室温下，将4a(1.5g)的干燥四氢呋喃(50mL)溶液滴加到氢化钠(60％于矿物油中，0.21g)的四氢呋喃(25mL)溶液中，搅拌30min后，滴加碘甲烷(0.75g)的干燥四氢呋喃(25mL)溶液，搅拌1h后以乙酸乙酯进行一般分离净化，得到的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯/三乙胺15∶3∶2)，得到的油状物在丙酮中加入草酸，转化为标题草酸盐(0.3g)，m.p.155-65℃，1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.05-2.15(m，1H)；2.70(s，3H)；2.90-3.25(m，12H)；3.40(t，1H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45-6.55(m，3H)；6.65(t，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.10(d，1H).MS m/z(％)380(MH+，4％)，178(4％)，132(53％).
以下化合物类似地进行制备3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚草酸盐，6b，m.p.158-65℃1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.10-2.20(m，1H)；2.90-3.30(m，12H)；3.45(t，1H)；4.15-4.25(m，5H)；4.35(d，1H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.65-6.70(m，2H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.30(t，1H)；7.35(s，4H).
MS m/z(％)456(MH+，19％)，236(25％)，178(100％)，130(11％).
1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚草酸盐，6c，mp 133-36℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.10-2.20(m，1H)；2.95-3.35(m，12H)；3.50(t，1H)；3.65(dd，1H)；3.75(dd，1H)；4.25(d，4H)；5.15(d，1H)；5.30(d，1H)；5.85-5.95(m，1H)；6.50(d，1H)；6.55(d，2H)；6.65(t，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H).MS m/z(％)406(MH+，15％)，178(178％)，158(24％)，130(31％)，117(20％).
实施例71-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，7a.
将2a(2.0g)、硫酸氢四丁铵(0.21g)、氢氧化钠(1.0g)和二氯甲烷(40mL)的混合物搅拌10min，随后在室温下滴加乙酰氯(0.97g)的二氯甲烷溶液，搅拌1h后加入水，并进行一般分离净化，得到的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺17∶1∶1)，得到的黄色油状物在丙酮中加入草酸，转化为标题草酸盐(0.75g)，m.p.199-202℃，1H NMR(DMSO-d6)2.65(s，3H)；3.05(t，2H)；3.15(s，10H)；4.20(d，2H)；4.25(d，2H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.70(d，1H)；7.80(s，1H)；8.35(d，1H)，MS m/z(％)；406(MH+，28％)，233(44％)，218(39％)，144(100％).
药理学试验本发明化合物对5-HT1A受体的亲和力是通过测量对放射性配体结合5-HT1A受体的抑制作用而进行测定的，如以下试验所述对3H-5-CT结合人5-HT1A受体的抑制作用按照这一方法，在体外测定药物对5-HT1A激动剂3H-5-甲酰氨基色胺(3H-5-CT)与以转染的Hela细胞(HA7)稳定表达的克隆人5-HT1A受体结合的抑制作用(Fargin，A.等人，J.Biol.Chem.，1989，264，14848)。按照Harrington，M.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1089所述方法的改型进行测定。在3H-5-CT的存在下，将人5-HT1A受体(40μg细胞组织匀浆)于37℃在pH为7.7的50mM三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓中液孵育15分钟，将10μMmetergoline计入在内而测定非特异性结合。用Tomtec细胞收集器(Tomtec Cell Harvester)上的Unifilter GF/B滤器迅速过滤，终止反应，滤器在Pakard Top计数器(Pakard Top Counter)上进行计数，所得结果见于表1
表1*参照化合物在以下试验中还测定了本发明化合物对5-羟色胺再摄取的影响对鼠脑突触体摄取3H-5-HT的抑制作用采用该方法，在体外测定药物对3H-5-HT在整个鼠脑突触体积累的抑制能力。按Hyttel，J.，Psychopharmcology.，1978，60，13所述方法进行测定，所得结果见于表2
表2*参照化合物对于以转染的海拉细胞(HA7)稳定表达的克隆的5-HT1A受体，本发明一些化合物的5-HT1A拮抗活性已进行了体外测定，在测定方法中，通过测量化合物拮抗5-HT诱导的，对于forskolin引起环腺苷酸(cAMP)积累的能力的抑制，确定其5-HT1A拮抗活性，按照Pauwels，P.J.等人，Biochem.Pharmacol.，1993，45，375所述方法的改型进行测定。所得结果见于表3
表3*参照化合物按照Sanchez，C.等人，Eur.J.Pharmacol.，1996，315，pp245所述的测定方法，还对本发明一些化合物的5-HT1A受体的作用进行了体内测定。在该方法中，通过测量对5-MeO-DMT诱导的5-HT综合征的抑制能力，确定试验化合物的拮抗作用。
本发明化合物具有有价值的5-羟色胺再摄取抑制剂活性以及对5-HT1A受体的拮抗活性。因此本发明化合物可用于治疗对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感的疾病或功能失调。对5-羟色胺再摄取抑制作用敏感的疾病是本领域所熟知的，包括情感性精神疾病，如抑郁症，精神病，焦虑性疾病包括一般性焦虑症、恐慌症和强迫性症状等等。
如上所阐述，本发明化合物的5-HT1A受体拮抗活性可以通过5-羟色胺再摄取抑制作用来抵消负反馈机制，本发明化合物的5-羟色胺再摄取抑制作用的修果可望由此得到改善。
因此，要求保护的化合物特别适用于作为治疗抑郁症的快速起作用药物，这些化合物还可以用于治疗对现用SSRI不敏感的抑郁症。
药物制剂本发明的药物制剂可以按照本领域的常规方法制备，例如片剂的制备可将活性成分与常用的佐剂和/或稀释剂混合，然后在一般的制片机上将混合物压制成片。佐剂或稀释剂举例包括玉米淀粉、土豆淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。通常用于着色、调味、防腐等目的其它佐剂或添加剂也可以使用，只要它们与活性成分是相容的。
注射溶液的制备可以就活性成分和允许的添加剂溶剂于一份注射溶剂(优选无菌水)中，调节溶液至所需要的体积，将溶液消毒并充入适当的安瓿或小瓶中。本领域常用的任何适当添加剂均可加入。如增强剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的药用组合物或那些按本发明制备的药物组合物可以任何合适的途径给药，如以片剂，胶囊，粉末，糖浆等口服，或以溶剂形式注射而胃肠外给药。为制备这些组合物，可采用本领域技术人员熟知的方法，和本领域通常采用的药用载体，稀释剂，赋形剂或其它添加剂。
本发明化合物简单地以含所述化合物量约0.01-1000mg的单位剂量形式给药，本发明活性化合物的全天剂量通常为0.05-500mg，且最优选0.1-50mg。
权利要求
1.具有式(I)的吲哚或2，3-二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐， 其中X是-CR4R5-；和Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或者X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7；Z是-O-或-S-；W是N、C或CH；A是选自式(II)和(IV)表示的基团 其中的虚线是指一个任选的键；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和烷基；以及R11选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、和酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z是-O-。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z是-S-。
4.根据权利要求1的化合物，其中A是式(II)基团。
5.根据权利要求1的化合物，其中A是式(IV)基团。
6.根据权利要求2的化合物，其中A是式(II)基团。
7.根据权利要求2的化合物，其中A是式(IV)基团。
8.根据权利要求3的化合物，其中A是式(II)基团。
9.根据权利要求3的化合物，其中A是式(IV)基团。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9选自氢或甲基。
11.根据权利要求1的化合物，是6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，5-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻吩-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，1-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，或它们的酸加成盐。
12.一种药物组合物，包括权利要求1-11的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
13.权利要求1-11的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物适于治疗对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感的功能失调或疾病。
14.根据权利要求13的化合物用途，所述药物适于治疗情感性精神疾患，包括抑郁，精神病，焦虑性疾病包括一般性焦虑症、恐慌症和强迫性症状。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的吲哚和2，3－二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐，其中A、R
文档编号C07D405/14GK1515569SQ0310600
公开日2004年7月28日 申请日期1998年7月20日 优先权日1997年7月25日
发明者E·K·莫尔特岑, J·K·珀雷加尔德, I·米克尔森, G·P·史密斯, E K 莫尔特岑, 史密斯, 珀雷加尔德, 硕 申请人:H.隆德贝克有限公司
本审请系1998年07年20日提交的，申请号为98807554.0，发明名称与本审请相同的审请的分案申请。
本发明涉及新的吲哚和2，3-二氢吲哚衍生物，该化合物是有效的5-羟色胺再摄取抑制剂、含有这些化合物的药物组合物和它们的治疗对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感的功能失调或疾病的用途。本发明化合物还对5-HT1A受体具有拮抗活性，并且被认为特别适用于抑郁症的治疗。
背景技术：
与第一代抗抑郁药物(三环化合物和非选择性的MAO抑制剂)相比，选择性的5-羟色胺(或5-TH)再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰在治疗抑郁症方面表现出较大的进步，因为它们具有的副作用更少且厉害程度较小。第一代抗抑郁药物引起的副作用如此严重，使得一些病人撤出治疗。
现用的SSRI和所有其它抗抑郁药物都有一个严重的缺陷，即必须要经过数周的治疗才能产生治疗效果。药效起动的滞后是一个严重的问题，尤其是对治疗强烈的抑郁症患者和有自杀倾向的病人。此外，有三分之一的患者对SSRI不敏感。
鼠的电生理学实验已经表明，SSRI的急性给药能降低啮齿动物脑内背缝核心的5-HT神经元的激动，用SSRI持续治疗会使得5-HT神经元的激动活性正常化(Arborelius，L.等人，Naunyn-Schmiedeberg′sArch.Pharmacol.1995，352，157；Gartside，S.E.等人，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064；Chaput，Y.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1986，33，342)。此外还表明，5-HT神经元激动活性的恢复与体树状的(somatodendritic)5-HT1A自身受体的失敏有关(Le Poul，E.等人，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.1995，352，141；Invernizzi，R.等人，Eur.J.Pharmacol.1994，260，243)。
因此有人提出，SSRI和一种能引起5-HT1A受体在反馈机制运作下的迅速失敏或抑制的药剂同时给药，将会导致抗抑郁效果的快速启动(Artigas，F.等人，Trends Neurosci.1996，19，387；De Vry，J.Drug NewsPerspec.1996，9，270)。
一种抑制5-羟色胺再摄取的化合物和5-HT1A受体拮抗剂联合给药的效果已经在一些研究中进行了评价(Innis，R.B.等人，Eur.J.Pharmacol.1987，143，p195-204和Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，p1064-1070；Blier，P.等人，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)，在这些研究中发现5-HT1A受体拮抗剂能阻止由5-羟色胺再摄取抑制剂的急性给药所引起的激动活性的降低。
另外，联合使用吲哚洛尔(一种知名的5-HT1A受体和β-肾上腺素受体拮抗剂)和SSRI的治疗已经在临床试验中得到了评价，据报道病人的心境在一周之内获得显著的改善。此外，对现用的抗抑郁药物治疗不敏感的病人，吲哚洛尔和SSRI联合给药也显示出良好的效果(Artigas F.等人，Arch.Gen.Psychiary，1994，51，p248-251和Blier，P.等人，J.Clin.Phychopharmacol.1995，15，p217-222)。
几个已申请的专利中，包括了联合使用5-HT1A拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂来治疗抑郁症(见EP-A2-687472和EP-A2-714663)。
在EP-A1-529462中公开了一些具有下面通式的1，4-苯并二噁烷衍生物 其中，B是任选取代的吲哚-3-基，Q是CnH2n，其中n是1、2、3、4、5或6。据说这些化合物具有5-羟色胺激动活性和5-羟色胺拮抗作用以及5-羟色胺再摄取抑制活性，可用作抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药和脑保护剂。
在专利US 5200948中，Perregaard等人公开了具有下式的相关的吲哚、吲唑、2-吲哚酮和它们的2，3-二氢衍生物
其中X是-CH-、-CH2-、-NH-或-CO-；Ar是 其中Y是O或S，Z是O、S或-CH-，以及n是1、2或3。这些化合物是有价值的5-HT1A受体配体。
发明目的本发明的目的是提供具有有效的5-羟色胺再摄取抑制活性以及对5-HT1A受体具有拮抗性能的化合物，该化合物可用作快速起作用的药物，治疗情感性精神疾病，如抑郁症。
本发明的另一个目的是提供一种含有上述化合物作为活性成分的药物组合物。
发明概要本发明特别包括以下内容，彼此独立或相互组合。
具有下式的吲哚或2，3-二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐，
其中X是-O-、-S-或-CR4R5-；和Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或者X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7；Z是-O-或-S-；W是N、C或CH；A是选自式(II)、(III)和(IV)表示的基团 其中的虚线是指一个任选的键；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、烷基、链烯基、炔基、环烷基、烷氧基、羟基、甲酰基、酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、硝基和氰基和芳基或芳烷基其中芳基可被卤素、三氟甲基，烷氧基，羟基，氨基，烷氨基，硝基和氰基取代；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和烷基；以及R11选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、酰基和甲酰基。
在本发明的一个实施方案中，Z是-O-，其它取代基如上所定义。
在本发明的另一个实施方案中，Z是-S-，其它取代基如上所定义。
在本发明的第三个实施方案中，A是式(II)基团，其它取代基如上所定义。
在本发明的第四个实施方案中，A是式(III)基团，其它取代基如上所定义。
在本发明的第五个实施方案中，A是式(IV)基团，其它取代基如上所定义。
在本发明的一个具体实施方案中，A是式(II)基团和Z是-O-，A是式(III)基团和Z是-O-，A是式(IV)基团和Z是-O-；A是式(II)基团和Z是-S-，A是式(III)基团和Z是-S-，A是式(IV)基团和Z是-S-；在本发明进一步的实施方案中，R4、R5、R6、R7、R8和R9选自氢或甲基。
根据本发明的化合物实例是3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2-甲基-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-甲基-1H-吲哚，
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-甲基-1H-吲哚，3-[2-[4-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，2-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-2，3-二氢吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁英(Benzodioxin)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，
3-[2-[4-(1，3-苯并二噁茂烷(Benzodioxolan)-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，5-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻吩-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，1-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，1-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-丁基-1H-吲哚，1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-炔丙基-1H-吲哚，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1-甲基-1H-吲哚，
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚，1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚，1-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1，4-二噻烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1，4-二噻烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1，4-二噻烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1-硫杂-4-氧杂-环己烷(oxan)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1-硫杂-4-氧杂-环己烷(oxan)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并-1-硫杂-4-氧杂-环己烷(oxan)-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，或它们的酸加成盐。
本发明还涉及一种药物组合物，包括式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物适于治疗对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感的功能失调或疾病。
本发明特别涉及本发明化合物或其化合物用途或其药学上可接受的酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物适于治疗情感性精神疾患，如抑郁，精神病，焦虑性疾病包括一般性焦虑症、恐慌症和强迫性症状。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种包括人在内的动物活体的功能失调或疾病治疗方法，所述疾病对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感，该方法包括，对所述的包括人在内的动物活体施以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
本发明特别涉及一种情感性精神疾患，如抑郁症，精神病，焦虑性疾病包括一般性焦虑症、恐慌症和强迫性症状的治疗方法，该方法包括，对需要治疗的包括人在内的动物活体施以治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的酸加成盐。
由于它们组合了5-HT1A受体的拮抗作用和5-羟色胺再摄取的抑制作用，本发明化合物被认为特别适用于作为治疗抑郁症的快速起作用的药物，该化合物也可以由于治疗对现用的抗抑郁药物治疗不敏感的抑郁症患者。
要求保护的化合物特别适用于治疗需要抗抑郁药物快速起作用的抑郁症，或者对其它抗抑郁药物有耐受性的抑郁症。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指1-4个碳原子的直链或支链烷基，包括如，甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
链烯基是指2-4个碳原子含有一个双键的链基，包括如，乙烯基、1-，2-丙烯基、2-，3-丙烯基等等。
炔基是指2-4个碳原子含有一个叁键的链基，包括如，乙炔基、1-，2-丙炔基、2-，3-丙炔基等等。
环烷基是指3-7个碳原子的环状烷基，包括环丙基、环丁基等等。
烷氧基是指-O-烷基，其中烷基如上所定义。
酰基是指-CO-烷基，其中烷基如上所定义。
烷基氨基是指-NH-烷基，二烷基氨基是指-N-(烷基)2，其中烷基如上所定义。
酰氨基是指-NH-酰基，其中酰基如上所定义。
烷氧羰基氨基是指烷基-O-CO-NH-，其中烷基如上所定义。
烷基氨基羰基氨基是指烷基-NH-CO-NH-，其中烷基如上所定义。
二烷基氨基羰基氨基是指(烷基)2-NH-CO-NH-，其中烷基如上所定义。
芳基是指芳环，如苯基或萘基。
芳烷基是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上所定义。
根据本发明，典型的有机酸加成盐是与下述酸的加成盐马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、葡糖酸(glycolic)、p-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，如8-溴茶碱。典型的无机酸加成盐是与氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的加成盐。本发明的酸加成盐优选与无毒酸形成的药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以以非溶剂化的形式存在，也可以和药学上可接受的的溶剂如水、乙醇等形成溶剂化形式存在。就本发明的目的而言，一般认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
本发明的有些化合物含有手性中心，中心化合物以异构体(即对映异构体)的形式存在，本发明包括所有这些异构体和它们的混合物如外消旋混合物。
外消旋形式可以通过已知方法拆分为光学对映体，例如，分离它们与光学活性的酸形成的非对映盐，并用碱处理释放出光学活性的胺化合物。另一种将外消旋形式拆分为光学对映体的方法是根据在光学活性基质上的色谱法。由此本发明的外消旋化合物可以拆分为它们的光学对映体，例如，通过d-或1-盐(如酒石酸盐、苦杏仁酸盐或樟脑磺酸盐)的分次结晶。本发明的化合物也可以通过形成非对映衍生物拆分。
还可以采用其它本领域技术人员熟知的方法，解析光学异构体。这些方法包括J.Jaques，ACollet和S.Wilen在《对映异构体、外消旋体和拆分》(John Wiley and Sons，New York，(1981))中所论述的方法。
光学活性化合物还可以有光学活性的起始物制备。
本发明化合物可以按照下述方法之一进行制备，包括a)还原式(V)化合物中的羰基，
其中R1-R3、R12、R14-R17、X、Y、Z、W和虚线如上所定义；b)将式(VI)的胺 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上所定义，用式G-CH2CH2-A的试剂进行烷基化，其中A如上所定义，G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；c)式(VI)的胺 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上所定义，与式B-CH2CH2-A的试剂的还原烷基化，其中A如上所定义，B为醛或羧酸基团；d)还原式(VII)的吲哚双键以获得相应的2，3-二氢吲哚衍生物
其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上所定义，A′是上述式(II)、(III)或(IV)的基团，且其其虚线部分表示单键；e)还原式(VIII)的四氢吡喃双键以获得相应的哌啶衍生物 其中R1-R3、A、X、Y和Z如前面所定义；f)用还原剂处理通式(I)化合物，通式中的Y是-CR6＝CR7-，或者其中的X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-，以还原双键，由此相应的还原环系；g)将通式(I)化合物取代基R1-R3或R12-R17中的一个或多个还原脱除，在通式中，这些取代基中的一个或多个是选自氯、溴或碘；h)将式(IX)的胺 其中R1-R3、X、Y和Z如上所定义，用式(X)表示的试剂进行二烷基化，
其中A如上所定义，G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；i)将式(XI)的胺 其中A如上所定义，用式(XII)表示的试剂进行二烷基化， 其中R1-R3、X、Y、Z和W如上所定义，G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；或者j)将式(XIII)化合物的吲哚氮原子烷基化或酰化 其中R1-R3、X、Y、Z、W和虚线如上所定义，A″选自上述式(III)或(IV)基团，式中的R11为氢，所用的是式R11-G表示的烷基化或酰化试剂，其中G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，R11如上所定义但不是氢。
因此，式(I)化合物是以游离碱或以其酸加成盐的形式分离出来。
方法a)的还原反应优选在有机惰性溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中、在氢化铝锂存在和回流温度条件下进行，起始化合物式(V)一般从式(IV)表示的试剂、1，3-位未取代的吲哚或草酰氯按下面实施例所述制备。
方法b)的烷基化反应在惰性有机溶剂(如沸点适当的醇或酮)中很方便地实施，优选在碱(如碳酸钾或三乙胺)存在和回流温度下进行。
式(IV)表示的芳基哌嗪衍生物按照Martin等人，J.Med.Chem.，1989，32，1052，中所述的方法或Kruse等人，Rec Trav.Chim.PaysBas，1988，107，303中所述的方法，从相应的芳胺方便地制备；起始物芳胺是市场上可买到的，或者是文献中已有充分的描述。
式(IV)表示的芳基四氢吡啶衍生物是文献中已知的，参见美国专利US 2891066；McElvain等人，J.Amer.Chem.Soc.，1959，72，3134。很简单地用丁基锂将相应的芳胺进行锂化，再加入1-苄基-4-哌啶酮，随后用酸处理得到N-苄基-芳基四氢吡；苄基的脱去可以通过催化氢化，或先用如氯甲酸乙酯的试剂处理，得到相应的氨基甲酸乙酯，然后进行酸水解或碱水解。起始物芳基溴化物是市场上可买到的，或者是文献中已有充分的描述。
式G-CH2CH2-A的试剂是市场上可买到的，或者可以按照文献方法制备，例如，从相应的乙酸衍生物还原成2-羟乙基衍生物，再按照普通方法将羟基转化为基团G。
方法c)的还原烷基化反应按照常规文献方法实施，反应可分为两步进行，即将(VI)与式B-CH2-A表示的试剂按照常规方法，通过酰氯或使用耦合试剂如二环己基碳二亚胺进行耦合，然后就所得的酰胺用氢化铝锂还原。反应也可以按照常规的一锅方法进行，式G-CH2-A表示的羧酸或醛是市场上可买到的或文献中已有描述。
方法d)的吲哚双键还原反应易于实施，先在惰性溶剂，如四氢呋喃或二噁烷中，在0℃至回流温度下用乙硼烷或乙硼烷前体如三乙铵或二甲硫配合物，然后将中间产物乙硼烷衍生物进行酸催化水解；还原反应的实施也可以选择在三氟乙酸中用氰基硼氢化钠处理。
方法e)和f)双键还原反应的实施最为简便，在贵金属催化剂，如铂或钯存在下，在醇中氢化。
方法g)卤素取代基的脱除可以方便地实施，在钯催化剂存在下在醇中进行催化氢化，或者在钯催化剂存在下在醇中与提高的温度下用甲酸铵处理。
方法h)和i)胺的二烷基化反应在较高温度下于惰性溶剂(如氯苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺或乙腈)中很容易实施，反应也可以在碱(如碳酸钾或三乙胺)存在下进行。方法h)和i)的起始物是市场上可买到的，或者可以由市场上可买到的物质用普通方法制备。
方法j)的N-烷基化反应在惰性溶剂(如醇或酮)中，在提高的温度下和碱(如碳酸钾或三乙胺)存在下在回流温度下进行。另外，还可以使用相转移试剂。
以下实施例是对本发明的进一步说明，但不应当将它们解释为对本发明的限定。
实施例所述实施例1中所用的卤素、甲基或甲氧基取代的吲哚是市场上可买到的。
所述实施例3中所用的取代的2-(1-吲哚基)乙酸由相应的取代吲哚和溴乙酸乙酯按照普通方法制备。
所述实施例2中所用的取代的3-(2-溴乙基)吲哚通过相应的2-(1-吲哚基)乙酸酯在醇中用氢化铝锂还原，随后按照常规文献方法用四溴甲烷/三苯基膦处理进行制备。
所述实施例1、2和3中所用的芳基哌嗪由相应的芳胺按照Martin等人，J.Med.Chem.，32(1989)，1052，中所述的方法，或Kruse等人，Rec Trav.Chim.PaysBas，107(1988)，303中所述的方法进行制备。
起始物芳胺是市场上可买到的或者已在以下文献中描述5-氨基-1，4-苯并二噁烷的合成如Dauksas等人，Zh.Org.Khim.3(1967)1121所述。相应的氯代衍生物按照相似的方法制备。
7-氨基-2，3-二氢苯并呋喃的合成如美国专利申请US 4302592所述。
7-氨基-苯并呋喃的合成如Van Wijingaarden等人，J.Med.Chem.31(1988)1934所述。
7-氨基-苯并[b]噻吩的合成如Boswell等人，J.Heterocycl.Chem.5(1968)69所述。
7-氨基-2，3-二甲基苯并呋喃和相应的5-氯和5-甲基衍生物按照德国专利DE 3526510制备。
4-氨基-苯并噻喃按照欧洲专利申请EP 79683制备。
8-氨基-6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃的制备，是将6-氯-2，2-二甲基苯并吡喃(按照Bolzoni等人，Angew.Chem.90(1978)727-制备)按照普通方法硝化，随后将所得的8-硝基衍生物还原。按照相似的方法，由5-氯-3，3-二甲基苯并呋喃(按照欧洲专利申请EP7719 800206制备)制备7-氨基-5-氯-3，3-二甲基苯并呋喃。相应的脱氯衍生物按照常规方法在贵金属催化剂存在下用氢气处理而获得。
芳基四氢吡啶衍生物是文献上已知的(参见美国专利US 2891066；或McElvain等人，J.Amer.Chem.Soc.，1959，72，3134)。很简单，用丁基锂将相应的芳胺进行锂化，再加入1-苄基-4-哌啶酮，随后用无机酸或三氟乙酸处理得到N-苄基-芳基四氢吡啶；苄基的脱去可以通过催化氢化，或先用如氯甲酸乙酯的试剂处理，得到相应的氨基甲酸乙酯，然后进行酸水解或碱水解。相应的哌啶衍生物可以通过还原除去四氢吡啶环中的双键而获得。所有这些方法都是本领域技术人员熟知的。起始芳基的溴化物在文献上有充分的描述。按照这一方法得到4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、4-(2，3-二氢-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、4-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶、4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶和相应的哌啶衍生物。
熔点在Buchi SMP-20仪器上测量且未加校正。质谱在VGBiotech，Fisons Instruments提供的Quattro MS-MS系统上获得。MS-MS系统与HP 1050标准组件的HPLC系统连接。将体积为20-50μL的样品(10μg/mL)溶剂在1％乙酸的乙腈溶液/水1∶1的混合物中，通过主动采样器以30μL的流速导入电喷雾源。在两组标准操作条件下获取谱图。一组获得分子量信息(MH+)(21ev)，另一组导出裂解方式(70ev)。扣除背景，根据裂解方式获得离子的相对强度，如果没有显示出分子离子的强度(MH+)，则该离子仅仅在第一组操作条件下存在。所有新化合物的1H NMR谱在Brucker AC 250谱仪上、250MHz下或者在Brucker DRX 500谱仪上、500MHz下记录。氘代氯仿(99.8％D)或氘代二甲亚砜(99.9％D)用作溶剂，TMS用作内标。化学位移值以ppm表示，以下缩写用来表示NMR信号的多重性s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝二倍双重峰，dt＝二倍三重峰，dq＝二倍四重峰，tt＝三倍三重峰，m＝多重峰。一般略去酸质子对应的NMR信号。结晶化合物的水含量用Karl Fischer滴定法测定。一般分离净化程序是用指定有机溶剂萃取特定的水溶液，干燥合并的有机萃取液(无水硫酸镁或硫酸钠)，过滤以及真空蒸去溶剂。柱层析所用硅胶是Kieselgel 60型、230-400目ASTM(美国材料试验学会)。
实施例13-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚草酸盐，1a.
在氮气气氛下，将5-氯-吲哚(5.0g)的乙醚(130mL)溶液冷至0℃，随后滴加草酰氯(4.6g)的乙醚(20mL)溶液，搅拌16h后，过滤收集结晶产物，2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰氯(7.2g)。
室温下，将此产物(2.0g)的干燥四氢呋喃(25mL)溶液滴加到1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.2g)和三乙胺(7.5mL)于四氢呋喃(75mL)的混合物中，该混合物搅拌16h，随后过滤，真空除去溶剂得到3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]-1，2-二氧代乙基]-5-氯-1H-吲哚固体粗产物。在室温和氮气气氛下，将该产物溶于四氢呋喃(25mL)，滴加到氢化铝锂(2.1g)的四氢呋喃悬浮液，回流3.5h后，加入氢氧化钠水溶液终止反应，用乙酸乙酯进行一般分离净化。所得的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙醇/乙酸乙酯/三乙胺15∶2∶2∶1)，草酸盐由丙酮溶液加入草酸制得并在甲醇/四氢呋喃(1∶5)中重结晶，得到0.8g 1a，m.p.224-28℃，1HNMR(DMSO-d6)3.05(t，2H)；3.10-3.50(m，10H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.10(d，1H)；7.30(s，1H)；7.40(d，1H)；7.65(s，1H)；11.15(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，9％)，233(100％)，221(29％)，218(19％)，178(59％).
以下化合物类似地进行制备3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚草酸盐，1b，m.p.236-40℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10(t，2H)；3.15-3.45(m，10H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；7.20(d，1H)；7.30(s，1H)；7.35(d，1H)；7.80(s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z(％)444(MH+，5％)，442(5％)，233(80％)，224(21％)，222(22％)，221(25％)，218(23％)，190(19％)，70(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2-甲基-1H-吲哚草酸盐，1c，m.p.
205-8℃.1H NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H)；2.95-3.15(m，4H)；3.15-3.45(m，8H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)，6.95(t，1H)；7.00(t，1H)；7.25(d，1H)；7.50(d，1H)；10.85(s，1H).MS m/z(％)378(MH+，5％)，233(9％)，221(7％)，218(5％)，158(100％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚富马酸盐，1d，m.p.232-37℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；1.65-1.85(m，4H)；2.20(s，3H)；2.30(t，2H)；2.60(t，2H)；2.70-2.85(m，3H)；2.90(s，3H)；3.10-3.30(m，2H)；6.60(s，2H)；6.70(s，1H)；6.80(s，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)423(MH+，11％)，258(100％)，178(14％)，70(41％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-4-氯-1H-吲哚草酸盐，1e，m.p.
210-18℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10-3.50(m，12H)；4.104.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(d，1H)；7.05(t，1H)；7.30-7.40(m，2H)；11.40(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，10％)，233(100％)，221(47％)，218(18％)，180(25％)，178(84％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1f，m.p.190-93℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；1.75-.1.95(m，4H)，2.50-2.70(m，2H)；2.70-2.80(m，1H)；2.85-3.05(m，6H)；3.25-3.40(m，2H)；6.75(t，1H)；6.95(d，1H)；6.95-7.10(m，2H)；7.25(s，1H)；7.40(s，1H)；7.55(d，1H)；11.00(s，1H).).MSm/z(％)409(MH+，6％)，244(100％)，232(9％)，178(16％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1g，m.p.200-4℃1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；2.70-2.80(m，2H)；3.00(s，2H)；3.15(t，2H)；3.30(t，2H)；3.35-3.50(m，2H)；3.85-4.00(m，2H)；6.35(s，1H)；6.85(t，1H)；7.00(d，1H)；7.05-7.15(m，2H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；11.15(s，1H).MS m/z(％)407(MH+，2％)，207(8％)，180(33％)，178(100％).3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸盐，1c，m.p.224-26℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10(t，2H)；3.10-3.50(m，10H)；4.15-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；6.95(t，1H)；7.30(s，1H)；7.30-7.50(m，2H)；11.10(s，1H).MS m/z(％)382(MH+，9％)，233(78％)，221(30％)，218(22％)，190(20％)，162(97％)，70(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚半草酸盐，1i，mp 189-96℃.1H NMR(DMSO-d6)3.00(1，2H)；3.05-3.30(m，10H)；3.80(s，3H)；4.15-4.35(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.70-6.80(m，2H)；7.10(s，1H)；7.15(s，1H)；7.25(d，1H)；10.70(s，1H).MS m/z(％)394(MH+，7％)，233(79％)，218(21％)，190(21％)，174(61％)，70(100％)，3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-甲基-1H-吲哚半富马酸盐，1j，mp 147-54℃.1H NMR(DMSO-d6)2.40(s，3H)；2.60-2.80(m，6H)；2.85(t，2H)；2.95-3.15(m，4H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)；6.90(d，1H)；7.10(s，1H)；7.20(d，1H)；7.30(s，1H)；10.65(s，1H)3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-甲基-1H-吲哚半富马酸盐，1k，
mp 204-7℃.1H NMR(DMSO-d6)2.35(s，3H)；2.60-2.80(m.6H)；2.90(t，2H)；2.95-3.15(m，4H)；4.10-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)；6.80(d，1H)；7.05(s，1H)；7.10(s，1H)；7.40(d，1H)；10.60(s，1H).
6-氯-3-[2-[4-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1l，mp 237-38℃.1H NMR(DMSO-d6)；3.00-3.15(m，2H)；3.15-3.40(m，10H)；4.20(s，4H)；6.50(d，1H)；6.65(d，1H)；7.00(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)432(MH+，3％)，267(42％)，252(12％)，224(10％)，178(27％)，70(100％).
6-氯-3-[2-[4-(6-氯-1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1m，mp 216-17℃.1H NMR(DMSO-d6)2.60(t，？H)；2.85(t，2H)；3.10(b，4H)；3.30(s，4H)；4.15-4.30(m，4H)；6.15(d，1H)；6.35(d，1H)；7.00(dd，1H)；7.20(d，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H)，MS m/z(％)432(MH+，2％)，267(47％)，252(16％)，224(16％)，178(30％)，70(100％).
5-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1n，mp 134-38℃.1H NMR(DMSO-d6)2.65-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；3.00-3.25(m，6H)；4.50(t，2H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.85(d，1H)；7.05(d，1H)；7.25(s，1H)；7.35(d，1H)；7.60(s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z(％)382(MH+)，217(39％)，205(17％)，178(38％)，143(11％)，70(1D0％).
6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1o，mp 205-7℃.1H NMR(DMSO-d6)2.60-2.75(m，6H)；2.90(t，2H)；3.00-3.20(m，6H)；4.50(t，2H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.80(d，1H)；6.95(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)382(MH+)，217(33％)，202(18％)70(100％).
3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸盐，1p，mp 145-49℃.1H NMR(DMSO-d6)2.65-2.85(m，6H)；2.90(t，2H)；3.00-3.20(m，6H)；4.50(t，2H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.85(d，1H)；6.90(t，1H)；7.25(s，1H)；7.25-7.35(m，2H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)366(MH+，4％)，217(31％)，205(18％)，174(16％)，162(81％)70(100％).
3-[2-[4-(苯并噻吩-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚草酸盐，1q，m.p.
175.2-176.6℃.1H NMR(DMSO-d6)3.10(m，2H)，3.26(m，2H)，3.38-3.36(m，6H)，7.05(d，1H)，7.09(d，1H)，7.33(s，1H)，7.40-7.37(m，3H)，7.47(d，1H)，7.62(d，1H)，7.69(s，1H)，7.76(d，1H).MS m/z 398.1(MH+，1.1％(37Cl))，396.1(MH+，2.8％(35Cl))，230.9(1005)，177.8(58％)，69.8(50.8％).
3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，1r，m.p.152-153℃，1H NMR(CDCl3)2.08(m，2H)，2.75(m，6H)，2.83(m，2H)，2.98(m，4H)，3.05(m， 2H)，6.80(d，1H)，6.99-6.94(m，2H)，7.08(s，1H)，7.14(d，2H)，7.26(d，1H)，7.59(s，1H)，8.00(s，1H).MS m/z 412.3(MH+，100％(35Cl))，414.5(MH+，63.％(37Cl))，247.1(23.7％).
3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，1s，m.p.166-167℃，1H NMR(CDCl3)2.04(m，2H)，2.75(m，6H)，2.82(m，2H)，2.98(m，4H)，3.05(m，4H)，6.81(d，1H)，6.98-6.93(m，2H)，7.05(s，1H)，7.21(d，1H)，7.26(d，1H)，7.76(s，1H)，8.02(s，1H).MS m/z 458.4(MH+，21.7％(81Br)，456.3(MH+，23.9％(79Br)，232.0(58.7％)，143.1(100％).
3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1t，m.p.178-179℃，1H NMR(CDCl3)2.07(m，2H)，2.75(m，6H)，2.83(m，2H)，2.98(m，4H)，3.04(m，4H)，6.80(d，1H)，6.98-6.92(m，2H)，7.04(s，1H)，7.08(d，1H)，7.33(s，1H)，7.52(d，1H)，7.95(s，1H).MS m/z 412.3(MH+，31.8％(35Cl))，247.3(81.8％)，232.0(63.9％)，178.1(63.6％)，143.1(100％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，1u，m.p.202-4℃，1HNMR(DMSO-d6)2.65-2.85(m，6H)；2.90(t，2H)；3.20-3.40(m，4H)；6.60(s，1H)；6.80(d，1H)；6.90(d，1H)；7.00(d，1H)；7.05-7.30(m，3H)；7.40(d，1H)；7.55(d，1H)；7.95(d，1H)；11.00(s，1H).MS m/z(％)380(MH+，4％)，215(100％)，200(12％)，178(36％)，172(20％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚草酸盐，1v，m.p.240-47℃，1H NMR(DMSO-d6)2.70(s，2H)；3.10(t，2H)；3.20-3.70(m，4H)；3.80(s，2H)；4.25(s，4H)；5.85(s，1H)；6.75(t，1H)；6.80(d，2H)；7.05(d，1H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；11.10(s，1H).MS m/z(％)395(MH+，1％)，178(100％).
6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，1x，m.p.211-14℃，1H NMR(DMSO-d6)2.75(s，2H)；3.05-3.15(m，2H)；3.20(t，2H)，3.25-3.50(m，4H)；3.85(s，2H)；4.55(t，2H)；6.30(s，1H)；6.85(t，1H)；7.00(d，1H)；7.10(d，1H)；7.15(d，1H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.60(d，1H)；11.10(s，1H).MS m/z(％)379(MH+，3％)，178(100％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚半富马酸盐，1y，m.p.214-20℃，1H NMR(DMSO-d6)2.65(s，2H)；2.75-2.85(m，4H)；2.90-3.00(m，2H)；3.10-3.50(m，3H)；6.55(s，2H)；6.90-7.00(m，2H)；7.15-7.30(m，3H)；7.35(s，1H)；7.50-7.60(m，2H)；8.00(s，1H)；10.90(s，1H).MS m/z(％)377(MH+，25％)，178(73％)，143(22％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚草酸盐，1z， mp 185-94℃.1H NMR(DMSO-d6)2.90(s，2H)；3.10-3.20(m，2H)；3.25-3.55(m，4H)；3.95(s，2H)；6.60(s，1H)；7.00(s，1H)；7.20(d，1H)；7.20-7.45(m，4H)；7.60(d，1H)；7.80(s，1H)；8.05(s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z(％)423(MH+(81Br)，22％)，421(MH+(79Br)，20％)，224(70％)，222(72％)，143(33％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚半草酸盐，1aa，m.p.176-79℃，1H NMR(DMSO-d6)2.75(s，2H)；2.90-3.25(m，6H)；3.65(s，2H)；6.60(s，1H)；6.85-6.95(m，1H)；7.00(s，1H)；7.20-7.40(m，5H)；7.60(d，1H)；8.00(s，1H)；11.00(s，1H).MS m/z(％)361(MH+，12％)，162(100％)，115(13％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚半富马酸盐，1bb，m.p.
245-50℃.1H NMR(DMSO-d6)1.85-2.00(m，4H)；2.75(t，2H)；2.90(t，2H)；3.05(tt，1H)；3.25(d，2H)；6.55(s，2H)；6.95(s，1H)；7.00(d，1H)；7.15-7.25(m，3H)；7.40(s，1H)；7.50(d，1H)；7.55(d，1H)；8.00(s，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)379(MH+，5％)，214(10％)，178(20％)，143(100％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸盐，1cc，m.p.191-94℃.1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.25(m，4H)；3.05-3.20(m，4H)；3.20-4.40(m，3H)；3.60-3.70(m，2H)；6.90-7.00(m，2H)；7.15-7.25(m，2H)；7.35-7.45(m，3H)；7.55(d，1H)；8.00(s，1H)；11.05(s，1H).MS m/z(％)363(MH+，5％)，214(9％)，161(10％)，143(24％).
3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚草酸盐，1dd，m.p.153-57℃.1H NMR(DMSO-d6)2.05-2.20(m，4H)；3.05-3.20(m，4H)；3.20-3.40(m，3H)；3.70(d，2H)；6.95(s，1H)；7.15-7.25(m，3H)；7.30-7.40(m，2H)；7.55(d，1H)；7.80(s，1H)；8.00(s，1H)；11.20(s，1H).MS m/z(％)423(MH+，36％)，224(27％)，202(45％)，143(27％)，117(18％).
实施例23-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚半富马酸盐，2a.
将3-(2-溴乙基)-1H-吲哚(1.5g)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(1.2g)、碳酸钾(1.9g)和碘化钾(0.1g)的混合物置于甲基异丁基酮(100mL)中，回流16小时，用乙酸乙酯进行-般分离净化，得到油状物，该油状物通过闪式色谱进行纯化(洗脱剂庚烷/乙醇/乙酸乙酯/三乙胺15∶2∶2∶1)，富马酸盐由乙醇溶液加入富马酸制得，在乙醇中重结晶，得到半富马酸盐2a(0.9g)。m.p.204-7℃，1HNMR(DMSO-d6)2.60-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，4H)；4.15-4.30(m，4H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.60(s，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.10(t，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.75(s，1H).MS m/z(％)364(MH+，5％)，233(57％)，218(21％)，190(19％)，144(54％)，70(100％).
1-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚，2b，m.p.
119-20℃.1H NMR(DMSO-d6)1.90(d，1H)；2.20(s，4H)；2.95-3.30(m，11H)；3.40-3.50(m，1H)；3.75-3.85(m，1H)；4.20-4.30(m，4H)；6.45(dd，1H)；6.55(dd，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.20(t，1H)；7.30(d，1H)；8.05(d，1H).MS m/z(％)408(MH+，54％)，233(17％)，178(100％)，119(20％).
实施例33-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚半富马酸盐，3a.
将2-(6-氯-1H-吲哚-3-基)乙酸(2.0g)、1-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪(3.6g)、N，N-二环己基碳二亚胺(2.4g)和4-二甲基氨基吡啶(0.2g)的混合物置于干燥四氢呋喃(100mL)中，在室温和氦气气氛下搅拌16h，过滤并用二氯甲烷进行一般分离净化，得到油状物，该油状物通过闪式色谱进行纯化(洗脱剂乙酸乙酯/庚烷/甲醇16∶3∶1)，得到油状的3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-6-氯-1H-吲哚(2.0g)。
将此油溶于四氢呋喃(25mL)，并在室温下滴加到氢化铝锂(0.9g)的干燥四氢呋喃(50mL)悬浮液中，然后回流3h后，用2M氢氧化钠水溶液终止反应，并进行一般分离净化，得到油状的3a的游离碱形式(1.9g)，由乙醇溶液加入富马酸制得3a的半富马酸盐(1.0g)。m.p.215-16℃，1H NMR(DMSO-d6)2.60-2.85(m，6H)；2.85-2.95(m，2H)；2.95-3.10(m，4H)；4.10-4.30(m，4H)；6.45(d，1H)；6.50(d，1H)；6.60(s，1H)；6.70(t，1H)；7.0(dd，1H)；7.25(d，1H)；7.40(d，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)398(MH+，10％)，234(13％)，233(100％)，178(12％).
以下化合物类似地进行制备3-[2-[4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚半富马酸盐，3b，m.p.210-12℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；2.55-2.75(m，6H)；2.80-3.00(m，4H)；3.05-3.20(m，4H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.80(d，1H)；6.95(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(d，1H)；7.35(d，1H)；7.55(d，1H)；10.70(s，1H).MS m/z(％)；410(MH+，18％)，281(32％)，279(100％)，144(39％).
6-氯-3-[2-[4-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚半富马酸盐，3c，m.p.130-32℃，1H NMR(DMSO-d6)1.25(s，6H)；2.55-2.70(m，6H)；2.85(t，2H)；3.00-3.20(m，4H)；4.25(s，2H)；6.60(s，1H)；6.65(s，1H)；6.85(s，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.90(s，1H).MS m/z(％)446(8％)，444(MH+，11％)，281(34％)，280(16％)，279(100％)，178(15％).
6-氯-3-[2-[4-(6-氯-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚富马酸盐，3d，m.p.224-25℃，1H NMR(DMSO-d6)1.30(s，6H)；1.70(t，2H)；2.60-2.75(m，8H)；2.90(t，2H)；2.95-3.10(m，4H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.70(d，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)；10.95(s，1H).MS m/z(％)458(MH+，11％)，295(32％)，293(100％)，259(11％)，178(14％).
6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚富马酸盐，3e，m.p.167-65℃，1H NMR(DMSO-d6)1.40(s，6H)；2.65-2.80(m，6H)；2.90(t，2H)；2.95(s，2H)；3.00-3.20(m，4H)；6.60(s，1H)；6.65(d，1H)；6.70(t，1H)；6.75(d，1H)；7.00(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(s，1H)；7.55(d，1H)，MS m/z(％)410(MH+，6％)，245(67％)，209(39％)，178(8％)，127(51％)，45(100％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚草酸盐，3f，m.p.234-35℃.1H NMR(DMSO-d6)2.85(s，4H)；2.95-3.15(m，6H)；4.15-4.30(m，4H)；4.40(t，2H)；6.45-6.55(m，3H)；6.70(t，1H)；7.05(d，1H)；7.45(d，1H)；7.55(d，1H)；7.70(s，1H).
MS m/z(％)398(MH+，45％)，218(100％)，178(50％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚草酸盐，3g，m.p.
234-35℃.1H NMR(DMSO-d6)2.85(s，4H)；2.95-3.15(m，6H)；4.15-4.30(m，4H)；4.45(t，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.55(d，1H)；6.70(t，1H)；7.15(d，1H)；7.50(s，1H)；7.55-7.65(m，2H).MS m/z(％)398(MH+；44％)，218(100％)，178(62％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚草酸盐，3h，m.p.230-31℃.1H NMR(DMSO-d6)2.90(s，4H)；2.95-3.20(m，6H)；4.15-4.30(m，4H)；4.45(t，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，2H)；7.30(d，1H)；7.50(s，1H)；7.50-7.55(m，1H).MS m/z(％)；382(MH+，？)，218(63％)，162(100％).
1-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，3i，m.p.225-29，1HNMR(DMSO-d6)2.95(s，4H)；3.05-3.20(m，6H)；4.10-4.30(m，4H)；4.45(t，2H)；6.40-6.50(m，2H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.40(s，1H)；7.55(t，2H).MS m/z(％)364(MH+，100％)，218(85％)，146(80％).
1-[2-[4-(2，3-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，3j，m.p.223-26℃1H NMR(DMSO-d6)2.85(s，4H)；3.00(t，2H)；3.05-3.20(m，6H)；4.40(t，2H)；4.50(t，2H)；6.45(d，1H)；6.65(d，1H)；6.75(t，1H)；6.85(d，1H)；7.00(t，1H)；7.15(t，1H)；7.40(d，1H)；7.55(dd，2H).MS m/z(％)348(MH+，38％)，231(50％)，201(100％)，174(25％)，162(41％)，146(98％).
实施例43-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚倍半草酸盐，4a.
在室温下，分批将硼氢化钠(2×2.9g，间隔1.5h)与2a(16g)三氟乙酸(200mL)溶液作用，然后在室温下搅拌2.5h，将反应混合物浇到冰中，用氢氧化钠水溶液碱化，再进行一般分离净化，得到的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺15∶2∶2∶1)，得到黄色油状的标题化合物碱，标题化合物草酸盐由游离碱(1.4g)在乙醇中加入草酸获得其结晶物(0.9g)，m.p.145-50℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.05-2.15(m，1H)；2.95-3.30(m，12H)；3.60(t，1H)；4.20(d，4H)；6.50(d，2H)；6.60(d，2H)；6.75(t，1H)；6.95(t，1H)；7.10(d，1H)，MSm/z(％)366(MH+，10％)，221(10％)，178(14％)，150(20％)，118(100％).
以下化合物类似地进行制备3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-5-氟-1H-吲哚半草酸盐，4b，m.p.201-5℃1H NMR(DMSO-d6)1.60-1.80(m，1H)；1.95-2.10(m，1H)；2.60-3.30(m，12H)；3.35(t，1H)；4.20(d，4H)；6.35-6.55(m，3H)；6.15-6.25(m，2H)；6.90(d，1H).MS m/z(％)384(MH+，32％)，178(28％)，150(12％)，136(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚草酸盐，4c，mp 153-57℃.1H NMR(DMSO-d6)1.70-1.85(m，1H)；2.05-2.20(m，1H)；2.85-3.05(m，2H)；3.05-3.35(m，10H)；3.60(t，2H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45-6.60(m，3H)；6.75(t，1H)；6.95(dd，1H)；7.10(d，1H).MS m/z(％)400(MH+，39％)，178(39％)，152(100％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-2，3-二氢-1H-吲哚草酸盐，4d，mp 185-88℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.00-2.10(m，1H)；2.90-3.30(m，12H)；3.60(t，1H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45(s，1H)；6.50(d，1H)；6.55(t，2H)；6.75(t，1H)；7.05(d，1H).MS m/z(％)400(MH+，14％)，221(52％)，180(22％)，152(100％).
实施例53-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-丁基-1H-吲哚草酸盐，5a.
在室温下，将2a(1.0g)的干燥四氢呋喃(50mL)溶液滴加到氢化钠(60％于矿物油中，0.14g)的四氢呋喃(25mL)溶液中，搅拌30min后，滴加1-溴丁烷(0.85g)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液，搅拌1h后以乙酸乙酯进行一般分离净化，得到的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯/三乙胺15∶3∶2)，得到的油状物在丙酮中加入草酸，转化为标题草酸盐(0.7g)，m.p.168-74℃，1H NMR(DMSO-d6)0.90(t，3H)；1.25(qv，2H)；1.70(qv，2H)；3.05(t，2H)；3.15-3.40(m，8H)；4.10(t，2H)；4.15-4.30(m，4H)；6.55(d，1H)；6.60(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(t，1H)；7.25(s，1H)；7.45(d，1H)；7.60(d，1H).MS m/z(％)420(MH+，33％)，233(39％)，200(100％)，158(36％).
以下化合物类似地进行制备1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，5b，m.p.187-90℃1H NMR(DMSO-d6)3.05(t，2H)；3.10-3.40(m，10H)；4.20(d，4H)；4.75(d，2H)；5.05(d，1H)；5.15(d，1H)；5.90-6.05(m，1H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.15(t，1H)；7.25(s，1H)；7.40(d，1H)；7.60(d，1H).MS m/z(％)404(MH+，38％)，233(38％)，184(43％)，120(29％).
3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-炔丙基-1H-吲哚草酸盐，5c，m.p.168-72℃.1H NMR(DMSO-d6)3.00-3.30(m，12H)；3.40(t，1H)；4.25(d，4H)；5.05(d，2H)；6.50(d，2H)；6.55(d，1H)；7.10(t，1H)；7.20(t，1H)；7.30(s，1H)；7.50(d，1H)；7.65(d，1H).MS m/z(％)402(MH+，52％)，233(50％)，182(57％)，167(100％).
实施例63-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1-甲基-1 H-吲哚草酸盐，6a.
在室温下，将4a(1.5g)的干燥四氢呋喃(50mL)溶液滴加到氢化钠(60％于矿物油中，0.21g)的四氢呋喃(25mL)溶液中，搅拌30min后，滴加碘甲烷(0.75g)的干燥四氢呋喃(25mL)溶液，搅拌1h后以乙酸乙酯进行一般分离净化，得到的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯/三乙胺15∶3∶2)，得到的油状物在丙酮中加入草酸，转化为标题草酸盐(0.3g)，m.p.155-65℃，1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.05-2.15(m，1H)；2.70(s，3H)；2.90-3.25(m，12H)；3.40(t，1H)；4.15-4.30(m，4H)；6.45-6.55(m，3H)；6.65(t，1H)；6.75(t，1H)；7.05(t，1H)；7.10(d，1H).MS m/z(％)380(MH+，4％)，178(4％)，132(53％).
以下化合物类似地进行制备3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苄基-2，3-二氢-1H-吲哚草酸盐，6b，m.p.158-65℃1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.10-2.20(m，1H)；2.90-3.30(m，12H)；3.45(t，1H)；4.15-4.25(m，5H)；4.35(d，1H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.65-6.70(m，2H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H)；7.30(t，1H)；7.35(s，4H).
MS m/z(％)456(MH+，19％)，236(25％)，178(100％)，130(11％).
1-烯丙基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚草酸盐，6c，mp 133-36℃.1H NMR(DMSO-d6)1.75-1.85(m，1H)；2.10-2.20(m，1H)；2.95-3.35(m，12H)；3.50(t，1H)；3.65(dd，1H)；3.75(dd，1H)；4.25(d，4H)；5.15(d，1H)；5.30(d，1H)；5.85-5.95(m，1H)；6.50(d，1H)；6.55(d，2H)；6.65(t，1H)；6.75(t，1H)；7.00(t，1H)；7.10(d，1H).MS m/z(％)406(MH+，15％)，178(178％)，158(24％)，130(31％)，117(20％).
实施例71-乙酰基-3-[2-[4-(1，4-苯并二噁烷-5-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚草酸盐，7a.
将2a(2.0g)、硫酸氢四丁铵(0.21g)、氢氧化钠(1.0g)和二氯甲烷(40mL)的混合物搅拌10min，随后在室温下滴加乙酰氯(0.97g)的二氯甲烷溶液，搅拌1h后加入水，并进行一般分离净化，得到的油状物通过闪式色谱纯化(洗脱剂庚烷/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺17∶1∶1)，得到的黄色油状物在丙酮中加入草酸，转化为标题草酸盐(0.75g)，m.p.199-202℃，1H NMR(DMSO-d6)2.65(s，3H)；3.05(t，2H)；3.15(s，10H)；4.20(d，2H)；4.25(d，2H)；6.50(d，1H)；6.55(d，1H)；6.75(t，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.70(d，1H)；7.80(s，1H)；8.35(d，1H)，MS m/z(％)；406(MH+，28％)，233(44％)，218(39％)，144(100％).
药理学试验本发明化合物对5-HT1A受体的亲和力是通过测量对放射性配体结合5-HT1A受体的抑制作用而进行测定的，如以下试验所述对3H-5-CT结合人5-HT1A受体的抑制作用按照这一方法，在体外测定药物对5-HT1A激动剂3H-5-甲酰氨基色胺(3H-5-CT)与以转染的Hela细胞(HA7)稳定表达的克隆人5-HT1A受体结合的抑制作用(Fargin，A.等人，J.Biol.Chem.，1989，264，14848)。按照Harrington，M.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1994，268，1089所述方法的改型进行测定。在3H-5-CT的存在下，将人5-HT1A受体(40μg细胞组织匀浆)于37℃在pH为7.7的50mM三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓中液孵育15分钟，将10μMmetergoline计入在内而测定非特异性结合。用Tomtec细胞收集器(Tomtec Cell Harvester)上的Unifilter GF/B滤器迅速过滤，终止反应，滤器在Pakard Top计数器(Pakard Top Counter)上进行计数，所得结果见于表1
表1*参照化合物在以下试验中还测定了本发明化合物对5-羟色胺再摄取的影响对鼠脑突触体摄取3H-5-HT的抑制作用采用该方法，在体外测定药物对3H-5-HT在整个鼠脑突触体积累的抑制能力。按Hyttel，J.，Psychopharmcology.，1978，60，13所述方法进行测定，所得结果见于表2
表2*参照化合物对于以转染的海拉细胞(HA7)稳定表达的克隆的5-HT1A受体，本发明一些化合物的5-HT1A拮抗活性已进行了体外测定，在测定方法中，通过测量化合物拮抗5-HT诱导的，对于forskolin引起环腺苷酸(cAMP)积累的能力的抑制，确定其5-HT1A拮抗活性，按照Pauwels，P.J.等人，Biochem.Pharmacol.，1993，45，375所述方法的改型进行测定。所得结果见于表3
表3*参照化合物按照Sanchez，C.等人，Eur.J.Pharmacol.，1996，315，pp245所述的测定方法，还对本发明一些化合物的5-HT1A受体的作用进行了体内测定。在该方法中，通过测量对5-MeO-DMT诱导的5-HT综合征的抑制能力，确定试验化合物的拮抗作用。
本发明化合物具有有价值的5-羟色胺再摄取抑制剂活性以及对5-HT1A受体的拮抗活性。因此本发明化合物可用于治疗对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感的疾病或功能失调。对5-羟色胺再摄取抑制作用敏感的疾病是本领域所熟知的，包括情感性精神疾病，如抑郁症，精神病，焦虑性疾病包括一般性焦虑症、恐慌症和强迫性症状等等。
如上所阐述，本发明化合物的5-HT1A受体拮抗活性可以通过5-羟色胺再摄取抑制作用来抵消负反馈机制，本发明化合物的5-羟色胺再摄取抑制作用的修果可望由此得到改善。
因此，要求保护的化合物特别适用于作为治疗抑郁症的快速起作用药物，这些化合物还可以用于治疗对现用SSRI不敏感的抑郁症。
药物制剂本发明的药物制剂可以按照本领域的常规方法制备，例如片剂的制备可将活性成分与常用的佐剂和/或稀释剂混合，然后在一般的制片机上将混合物压制成片。佐剂或稀释剂举例包括玉米淀粉、土豆淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。通常用于着色、调味、防腐等目的其它佐剂或添加剂也可以使用，只要它们与活性成分是相容的。
注射溶液的制备可以就活性成分和允许的添加剂溶剂于一份注射溶剂(优选无菌水)中，调节溶液至所需要的体积，将溶液消毒并充入适当的安瓿或小瓶中。本领域常用的任何适当添加剂均可加入。如增强剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的药用组合物或那些按本发明制备的药物组合物可以任何合适的途径给药，如以片剂，胶囊，粉末，糖浆等口服，或以溶剂形式注射而胃肠外给药。为制备这些组合物，可采用本领域技术人员熟知的方法，和本领域通常采用的药用载体，稀释剂，赋形剂或其它添加剂。
本发明化合物简单地以含所述化合物量约0.01-1000mg的单位剂量形式给药，本发明活性化合物的全天剂量通常为0.05-500mg，且最优选0.1-50mg。
权利要求
1.具有式(I)的吲哚或2，3-二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐， 其中X是-CR4R5-；和Y是-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-；或者X和Y一起形成基团-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7；Z是-O-或-S-；W是N、C或CH；A是选自式(II)和(IV)表示的基团 其中的虚线是指一个任选的键；R1、R2、R3、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基；R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自氢和烷基；以及R11选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、和酰基。
2.根据权利要求1的化合物，其中Z是-O-。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z是-S-。
4.根据权利要求1的化合物，其中A是式(II)基团。
5.根据权利要求1的化合物，其中A是式(IV)基团。
6.根据权利要求2的化合物，其中A是式(II)基团。
7.根据权利要求2的化合物，其中A是式(IV)基团。
8.根据权利要求3的化合物，其中A是式(II)基团。
9.根据权利要求3的化合物，其中A是式(IV)基团。
10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9选自氢或甲基。
11.根据权利要求1的化合物，是6-氯-3-[2-[4-(2，2，5-三甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢-1-吡啶基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(5-氯-2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(5-氯-3，3-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(6-氯-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，5-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻吩-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并噻喃-8-基)哌嗪-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，6-氯-3-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-6-氯-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-氟-1H-吲哚，3-[2-[4-(苯并呋喃-7-基)哌啶-1-基]乙基]-5-溴-1H-吲哚，1-[2-[4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙基]-1H-吲哚，或它们的酸加成盐。
12.一种药物组合物，包括权利要求1-11的化合物或其药学上可接受的酸加成盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。
13.权利要求1-11的化合物或其药学上可接受的酸加成盐用于制备药物的用途，所述药物适于治疗对5-羟色胺再摄取抑制作用或5-HT1A受体拮抗作用敏感的功能失调或疾病。
14.根据权利要求13的化合物用途，所述药物适于治疗情感性精神疾患，包括抑郁，精神病，焦虑性疾病包括一般性焦虑症、恐慌症和强迫性症状。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的吲哚和2，3－二氢吲哚衍生物、它的对映异构体或其混合物、或它们的酸加成盐，其中A、R
文档编号C07D405/14GK1515569SQ0310600
公开日2004年7月28日 申请日期1998年7月20日 优先权日1997年7月25日
发明者E·K·莫尔特岑, J·K·珀雷加尔德, I·米克尔森, G·P·史密斯, E K 莫尔特岑, 史密斯, 珀雷加尔德, 硕 申请人:H.隆德贝克有限公司
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