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2021-02-01 18:02:12|
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起点商标网 专利名称：精神安定剂2-取代的全氢化-1H-吡啶并[1，2-a]吡嗪类化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下面定义的式(Ⅰ)所示的某些2-取代的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物、含有这些化合物的药物组合物以及用其治疗精神病的方法。
通有的共同未决的美国专利申请07/661，791(提交日期1991年2月27日)涉及具有下式的外消旋和旋光性的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物，该公开收编在本申请中作为参考，
其中Z为H或Cl;
Y为O或S;
n为1、2、3或4;并且，L和X合起来为下式基团，
其中Y1为CH2、S、O或NH;
Y2和Y3各自独立，并且Y2和Y3各自独立地为氢或甲基，或者Y2和Y3合起来为(CH2)q，p为1或2，q为2、3、4或5，r为0或1。
美国专利4，956，368(1990年9月11日颁布)公开了治疗精神病特别有效的8-〔4-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-8-氮杂螺〔4.5〕癸烷-7，9-二酮的各种代谢产物以及前药配方，特别是在原先结构的特定位置被氧化的衍生物、重排化合物及它们的前药配方。特别理想的一组化合物其通式如下
其中R1为氢、羟基、烷氧基、酰氧基和氧;
R2为氢、甲基、羟基，烷氧基和酰氧基;
R3为氢、羟基和甲氧基;
R4为氢、甲基和氧;
X为S、SO或SO2。
据报道，下式的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物具有有效的抗焦虑作用(Bright and Desai，国际申请专利说明书，WO 90/08144)，
其中Xa为N或CH，La代表一个确定的吡唑-1-基、三唑-1-基、四唑-1-基或环亚氨基。
据报道，许多化合物用于治疗精神病具有精神安定的作用。所述化合物包括下式的哌啶类衍生物，
其中t为1或2，Ar为萘基或各种杂芳族双环基团之一，包括苯并异噻唑基，Xb和Yb与相连的苯基一起形成上述类似的杂芳族双环基团(Lowe，Ⅲ等，美国专利4，831，031);以及下式化合物，
其中Q代表某些杂芳族双环基团，Alk为链烷二基，Xc代表O、S、NH或取代的NH(Kennis等，美国专利4，957，916)。
本发明涉及式Ⅰ的2-取代的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物，
其中R为H或R1C(＝O)，这里R1为(C1～C6)烷基、苯基或取代的苯基。
本发明涉及式Ⅰ的2a-氧-取代的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物，其中2a位置的立体化学为R构型或S构型，或包含2aR，7S，9aS构型的式Ⅰ化合物和2aS，7S，9aS构型的式Ⅰ化合物的非对映的混合物;以及它们的可药用的酸加成盐;并且其中R为氢或R1C(＝O)，这里R1为(C1～C6)烷基、苯基或取代的苯基。
本发明中所用的术语“烷基”意指有最多达6个碳原子的直链或支链的碳链。
“取代的苯基”意指有1或2个取代基的苯环，取代基系选自(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基。
另一方面，本发明涉及治疗精神病的药物组合物，该组合物包含精神安定有效量的式Ⅰ化合物和可药用的载体。
再一方面，本发明涉及治疗精神病的方法，该方法包括给予需要上述治疗的精神病患者服用精神安定有效量的式Ⅰ化合物。
优选的本发明化合物用式Ⅰ表示，其中R为H，并且这里的化合物为2aR，7S，9aS构型或2aS，7S，9aS构型，或者为以上两个构型化合物的混合物。
本发明容易实施。优选的方法是，按美国专利申请07/661，791(提交日期1991年2月27日)所述，使式Ⅱ的胺与过量的3，3-四亚甲基戊二酸酐一起加热，形成式Ⅲ中间体，
另外，上述环状酰亚胺可以按下法制备通常在较温和的温度条件下，用大体上1当量的环状酸酐反应，结果生成半酰胺半酸中间体，然后与较容易得到的酸酐(如乙酸酐)一起加热，使半酰胺半酸中间体进行环合。
制备式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物及其他中间体的详细方法叙述在制备1～12中。
R为H的式Ⅰ化合物可以按下法制备在惰性溶剂中，用樟脑磺酰基氧杂氮丙啶(camphorsulfonyl oxaziridine)氧化式Ⅲ化合物中戊二酰亚胺部分相应的碱金属单烯醇盐(使式Ⅲ化合物与足够强的碱金属阴离子碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠反应得到)，然后用酸水处理。该反应最好在降低的温度下进行，-60℃～-78℃是合适的。按本技术领域的化学家显而易见的一般方法将生成的产物进行分离和纯化。
R为R1C(＝O)的式Ⅰ化合物可以方便地按下法制备使R为H的式Ⅰ化合物与合适的酰卤或酸酐〔R1C(＝O)X或(R1C(＝O))2O，其中R1系选自C1～C6烷基、苯基或取代的苯基，X为氯或溴〕进行反应。该反应通常在有酸接受体的惰性溶剂中进行。该反应的条件不是严格的，并且对本技术领域的化学家是显而易见的。
所有临床上有效的抗精神病药物都能阻断多巴胺与D-2受体结合，动物实验证明，这些药物对多巴胺介导的行为具有有效的拮抗作用。虽然一般的抗精神病药物与各种神经传导受体相互作用，但它们阻断D-2受体结合的能力是唯一的显示与它们的临床口服剂量具有非常显著的相关性的活性(Creese等，Science，192∶481～483，1976)。有人认为，正如对精神分裂症患者的大脑尸检所证实的那样，这种临床作用是由对中央周边系统-中央皮质部位(mesolimbic-mesocortical)的多巴胺影响前脑的作用，尤其是由对受体密度增加所致的多巴胺超敏感性的抑制所引起(Lee等Nature，274∶897，1978)。
按照如下标准的放射性配体匀浆结合技术，测定本发明式(Ⅰ)化合物在D-2受体上置换结合的相对能力。成年雄性Sprague-Dawley系大鼠(每次试验3只)断头处死，迅速取出大脑，切除尾状的豆状核壳。将脑组织置于50倍体积的含100mM NaCl和1mM MgCl2的冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液中，制成匀浆，并调节至pH7.2。该匀浆以20，000×g离心2次，每次15分钟，每次离心后弃去上清液，沉淀重悬于新鲜的缓冲液中并匀浆。最后一次沉淀重悬于缓冲液中，使其浓度达5.6mg/ml。然后将该组织混悬液加到含固定浓度为0.2nM的3H-螺环哌啶酮和不同浓度受试药物的试管中。另外一些试管只含缓冲液(“绝对”)或只含饱和浓度的(+)丁克吗(10μM，“空白”)。将所有各管(终体积1.0ml置于37℃温育15分钟，然后迅速地在真空下用玻璃纤维滤器过滤，并在Brandel细胞收集器中用12ml冰冷缓冲液淋洗。除去滤器，用5ml Backman Readysafe闪烁液在闪烁仪上计数。计数结果用于求出IC50，或对于每个所研究的化合物用外推法求出抑制半数结合所需要的受试药物浓度。(Leysen等人的方法，见Biochemical Pharmacology，27;307-316(1978))。
本发明化合物的抗精神病作用也可以应用以标准化操作为基准的各方法，通过测定它们的精神安定作用加以证明。其中一种方法是，预先给成年雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射适当剂量的受试化合物。半小时后，所有大鼠腹腔内注射溶于0.1%抗坏血酸盐溶液的盐酸阿朴吗啡，剂量为1mg/kg。在注射阿朴吗啡后5、15、25、35和45分钟，按下述评分标准给大鼠的刻板症记分0分，清醒但不移动;1分，在笼内移动;2分，出现断断续续的用鼻子嗅的行为;3分，连续嗅，并伴有断续的口运动。相对于未经治疗的对照组大鼠，具有精神安定作用的本发明化合物能降低所有药物治疗组动物的刻板症记分，降低的程度与这些化合物拮抗多巴胺受体的能力成比例。
本发明化合物的生物活性使它们可用于治疗精神病患者。例如，本发明化合物可用于治疗精神分裂症类型的精神病，本发明化合物尤其可用于解除或改善如精神病患者的焦虑、激动、极度攻击行为、紧张以及社交或情绪的病理性退隐。
式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐可以单独地服用，或者最好按照一般的药学惯例与药学上适用的载体或稀释剂一起制成药物组合物服用。所述组合物可以口服或非经胃肠道给药。非经胃肠道给药的方式尤其包括静脉注射和肌内注射。此外，在含有式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的药物组合物中，有效成分与载体的重量比例通常在1∶6～2∶1的范围内，最好为1∶4～1∶1。但是，在任一给定的情况下，选择的比例将取决于诸如有效成分的溶解度、预计所用的剂量以及所确定的给药途径这样的因素。
对于口服应用本发明的精神安定药，可以以片剂或胶囊剂，或以水溶液剂或混悬液剂的形式服用本发明化合物。在口服应用的片剂中可以加入载体和润滑剂，可以应用的载体包括乳糖和玉米淀粉，润滑剂有例如硬脂酸镁。对于口服应用的胶囊剂，常用的稀释剂有乳糖和干燥的玉米淀粉。如果口服应用水混悬液剂时，可以将有效成分与乳化剂和混悬剂混合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内注射和静脉注射，可以配制有效成分的无菌溶液，并且该溶液剂的pH应适当地调节和缓冲。对于静脉注射，应该控制溶质的总浓度，以使该制剂等渗。
当将本发明的药物用于治疗人的精神病时，日剂量通常由有处方权的医生决定。此外，应用的剂量可以根据各个患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度而改变。但是，在大多数情况下，口服或非经胃肠道给药治疗精神病的有效剂量为每日约1～500mg，最好为约5～100mg，作为单次剂量或多个分剂量服用。在某些情况下，需要应用超出上述范围的剂量。
提供下述实施例完全为了进一步说明本发明。本申请所应用的命名，包括相对立体化学(R＊，S＊)和绝对立体化学的指定，都是按照Rigaudy等(IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition，Pergamon Press，New York)所述进行的。
实施例1(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aS)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪和〔7S-9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aR)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪(两种非对映体的混合物)化合物I，R＝H在搅拌下，向冷却至-78℃的具有旋光性的(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-(3，3-四亚甲基-戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪(制备12，563mg，1.25毫摩尔)的无平四氢呋喃溶液中一次性地加入1.37ml 1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.37毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液(Aldrich Chemical.Co.)。搅拌(-78℃)15分钟后，加入(+)-(2R，8aS)-(樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(Aldrich Chemical Co.，570mg，2.5毫摩尔，并将反应液搅拌2.5小时(温度范围-60℃～-78℃)。用饱和氯化铵水溶液(5ml)酸化后，在真空下除去溶剂。残余物溶于充分搅拌的二氯甲烷/碳酸钠水溶液(pH＝8.5)的混合物(各50ml)中。分出的有机相经干燥(无水硫酸钠)和真空浓缩，得到固体。全部样品经硅胶快速层析(40克硅胶，32～63目，开始用二氯甲烷/甲醇＝100∶1.25(体积)洗脱，逐渐增加该体系的极性，直至最后二氯甲烷/甲醇的比例为100∶2.5(体积))，得到180毫克(收率31%)标题化合物(两种非对映体的混合物)，为无色的不定形固体。薄层层析(TLC)的Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积))∶0.48。
13CNMR(CDCl3)δ25.5，25.9，29.3，29.7，30.4，32.5，34.1，35.9，38.3，44.6，44.8，48.2，53.7，54.2，60.2，61.3，74.3，110.5，116.2，122.1，122.2，129.5，161.1，164.0，170.8，175.1;
MS m/z 468(M，C26H34N4O4).
当应用(-)-(2S，8aR)-(樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(Aldrich Chemical Co.)作为氧化剂时可获得相同的产物(非对映体混合物)。
经手性高效液相色谱法非对映选择性测定，证实存在两种非对映体。
制备1反式-5-(甲氧基羰基)哌啶-2-羧酸将顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(20g，0.077摩尔)、水杨醛(3ml，约0.014摩尔)和乙酸(200ml)混合并加热回流24小时。该混合物经冷却和真空汽提得到粘稠的油状物。将残余物溶于300ml异丙醇中并再汽提至200ml，其间开始析出产物。在形成颗粒2小时后，经过滤和空气干燥得到标题产物9.20g;m.p.184℃(软化)，191～200℃(分解);
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.73(s，3H)，3.62(七重峰，2H)，3.15(t，1H)，2.90(m，1H)，2.30(m，2H)，1.74(m，2H)。
通过汽提母液得到4.52g含另外一定量反式-异构体的粗制的顺式-5-(甲氧基羰基)哌啶-2-羧酸。该物质在本方法中可代替顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯而重复使用。
用苯甲醛代替水杨醛可得到相同的产物，但是获得所需的顺式和反式酸的平衡混合物较缓慢。
制备2反式和顺式-5-(甲氧基羰基)哌啶-2-羧酸的3∶1混合物将顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(112g，0.56摩尔)、水杨醛(3ml，0.056摩尔)和冰乙酸(600ml)混合，所得的混合物于约100℃加热60小时。该混合物经冷却，随后真空汽提，得到粘稠的油状物，油状物与800ml异丙醇一起搅拌，经结晶得到61.7g(59%)标题产物。通过1H-NMR(D2O，300MHz)测定产物比例，经鉴定3.13ppm处的峰(t，1H，J＝14.5Hz)为反式，3.3ppm处的峰(dd，1H)为顺式。
制备3反式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯盐酸盐方法A将前面制备的标题产物混合物(151.1g，0.08摩尔)悬浮于200ml甲醇中，在N2下于0～5℃搅拌。滴加亚硫酰氯(7.35ml，0.1摩尔)，在约5分钟内滴完。30分钟后将混合物温至室温，温热1小时后回流6小时。在冷却下从反应混合物中结晶出标题产物(6.8g)。将母液汽提到一个小的体积，并用异丙醇稀释到200ml，得到第二和第三批产物(5.3g和0.63g)。本标题产物的合并收率为67%;m.p.207～209℃。
元素分析计算值C，45.48;H，6.79;N，5.89.
实测值C，45.34;H，6.55;N，5.82.
从母液中得到的顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯可作为上面制备1或2中的起始原料重复使用。
同样地，将制备1的标题产物转化成本标题产物。
制备4外消旋的反式-1-(2-苯二酰亚氨基)乙基)哌啶-2，5-二羧酸二甲酯向充分搅拌的两相混合物〔由碳酸钠(500g，4.72摩尔)的水(3l)溶液和反式-2，5-哌啶二羧酸二甲酯盐酸盐(280g，1.18摩尔)的二氯甲烷(4.5l)溶液组成〕中以稳定的流速加入三氟甲磺酸2-苯二酰亚氨基乙酯(417g，1.29摩尔)的二氯甲烷(3l)溶液，在3小时内加完。分出有机层，水层用新鲜的二氯甲烷(3l)萃取。合并的有机萃取液用水(3l)洗涤，然后用盐水(3l)洗涤，经无水硫酸镁干燥，最后真空浓缩至固体。在剧烈的搅拌下全部残余物在回流的乙醚(3l)中搅拌15分钟。冷却至室温后，将溶液倒入己烷(3l)中，所得的混合液搅拌18小时。过滤收集形成的无色固体，滤饼用己烷(1l)洗涤。经真空干燥，得到437.3g(收率99.1%)标题化合物，为无色固体。TLC Rf(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.5。
制备5外消旋的(7R＊，9aS＊)-4，6，7，8，9，9a-六氢-2H，3H-吡啶并〔1，2-a〕-吡嗪-1-酮-7-羧酸甲酯向充分搅拌的制备4标题产物(194g，0.52摩尔)在甲醇(3l)中的悬浮液中加入肼一水合物(57.1g，1.14摩尔)。然后将反应混合物于环境温度搅拌18小时。加入二氯甲烷(2l)，所得的混合物剧烈搅拌1小时。将形成的白色固体过滤，滤饼用二氯甲烷(1l)洗涤，然后丢弃。真空浓缩滤液，得到颗粒化的无色固体，然后在回流的二氯甲烷(3l)中剧烈搅拌10分钟。将冷却的混合物过滤，滤液在真空下浓缩，得到本标题化合物(89.4g，收率81.6%)，为乳白色固体。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.38。
制备6外消旋的(7R＊，9aS＊)-全氢化-7-(羟甲基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在氮气和搅拌下，向制备5酰胺-酯标题产物(244g，1.15摩尔)在无水四氢呋喃(THF，5.5l)中的浆状物中滴加1.0M氢化铝锂溶液(2.33l，2.33摩尔)，同时保持反应混合物的温度在40℃以下。然后将反应混合物加热回流18小时。向反应液(冷却至环境温度)中小心滴加水(90ml)后，接着加入15%氢氧化钠水溶液(90ml)，最后再加水(270ml)，将混合物搅拌1小时。过滤除去不溶的无机盐，所得滤液经真空浓缩得到本标题化合物，为淡黄色固体(179.4g，收率90.6%)，无需进一步纯化，其纯度足可以在下一步应用。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝3∶1∶0.1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.19。
制备7外消旋的(7R＊，9aS＊)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(羟甲基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在搅拌下将制备6的醇胺标题产物(179.4g，1.05摩尔)、3-氯-1，2-苯并〔d〕异噁唑(194.2g，1.26摩尔)和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU，197.9g，1.30摩尔)的吡啶(400ml)溶液于100℃加热18小时。冷却至35℃后依次加入水(3l)、二氯甲烷(2.5l)和饱和碳酸钠水溶液(2l)，将所得的两相混合液剧烈搅拌3小时。过滤搅拌期间形成的褐色固体沉淀，滤饼依次用水和己烷(各1l)洗涤，然后真空干燥。全部样品(216g)和异丙醇(630ml)一起研磨，接着过滤和真空干燥，得到本标题化合物(154.5g，收率51%)，为淡褐色粉末状物，无需进一步纯化，其纯度足可以在下一步应用。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.50。
13CNMR(CDCl3)δ164.0，161.1，129.5，122.3，122.1，116.2，110.5，66.3，60.3，58.7，54.3，53.7，48.3，39.1，29.0，26.7.
制备8外消旋的(7R＊，9aS＊)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)-全氢化-7-(甲磺酰氧基甲基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在搅拌下，向冷却至5℃的制备7的醇标题产物(154.0g，0.54摩尔)和三乙胺(81.76ml，59.6g，0.589摩尔)的二氯甲烷(3.0l)浆状物中滴加甲磺酰氯(43.55ml，64.5g，0.563摩尔)的二氯甲烷(350ml)溶液，30分钟内加完。在搅拌另外的0.5小时后，用TLC监测(二氯甲烷/甲烷＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)反应混合物，结果表明反应不完全。在加入第二份三乙胺(8.23ml，6.0g，59.3毫摩尔)和滴加甲磺酰氯(4.32ml，6.4g，55.9毫摩尔)的二氯甲烷(20ml)溶液后，于0.5小时内达到了反应完全。加入水(3l)和二氯甲烷(1.5l)，剧烈搅拌两相混合液，随后分离有机相和水相。水相用新鲜的二氯甲烷(1.5l)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤(洗涤2次，每次2l)，经无水硫酸钠干燥。真空浓缩后得到本标题化合物，为褐色固体(178.0g，收率90.2%)。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.24。
MS m/z365.1(M，C17H23N3O4S).
13CNMR(CDCl3)δ164.0，160.9，129.6，122.4，122.1，116.0，110.5，71.9，59.9，57.7，54.0，53.3，48.1，37.4，35.9，28.4，26.2.
制备9外消旋的(7S＊，9aS＊)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)-7-(氰甲基)全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在搅拌下，将制备8的甲磺酸酯标题产物(177.5g，0.486摩尔)和氰化钠(35.7g，0.729摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0l)溶液于110℃加热18小时。在真空下除去溶剂，所得的褐色固体残余物溶于水/二氯甲烷(各2.5l)两相混合物中。将经充分搅拌的混合物的pH调至10(饱和碳酸钠水溶液)。然后分离各相，水相用新鲜的二氯甲烷(1.5l)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤(洗涤2次，每次1l)，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到本标题化合物，为褐色固体(137.3g，收率95.3%)。TLC Rf(乙酸乙酯/己烷＝1∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.20。
13CNMR(CDCl3)δ164.0，161.0，129.6，122.4，122.0，117.9，116.0，110.5，59.9，59.5，53.9，53.3，48.1，32.9，29.6，28.7，22.1.该产物中7，9a-氢仍为反式。
制备10外消旋的(7S＊，9aS＊)-7-(2-氨基乙基)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在搅拌下，向制备9的腈标题产物(136.9g，0.462摩尔)和无水四氢呋喃(3.5l)的混合物中滴加1.0M氢化铝锂(LAH)的四氢呋喃(693ml，0.693摩尔)溶液，在1小时内加完。将反应液加热回流6小时，然后于环境温度下搅拌18小时，最后小心地滴加水/四氢呋喃(分别为26ml和30ml)、15%氢氧化钠水溶液(26ml)和水(80ml)。将混合物搅拌0.5小时。加入无水硫酸钠(400g)，并滤出无机盐。滤饼用四氢呋喃(800ml)和二氯甲烷(1l)洗涤。洗涤液和滤液合并，将所得的溶液在真空下浓缩，得到本标题化合物，为黄色固体(131.9g，收率95%)。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1(体积);碘铂酸盐喷雾)0.28。
13CNMR(CDCl3)δ164.0，161.1，129.4，122.2，122.1，116.2，110.4，61.7，60.2，54.2，53.8，48.3，39.7，38.7，33.9，30.7，29.4.
制备11具有旋光性的(7S，9aS)-7-(2-氨基乙基)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪将制备10外消旋的标题胺(131.5g，0.438摩尔)溶于回流的乙醇(2.4l)中。加入S-(+)-扁桃酸(66.6g，0.438摩尔)，得到澄清的溶液，该溶液缓慢地冷却并于环境温度下放置18小时。过滤无色的晶状沉淀，滤饼用乙醚洗涤三次，每次300ml。经真空干燥得到92.6g无色结晶状盐(部分被拆分);m.p.205～210℃。全部样品于乙醇(1.8l)中回流1小时，得到溶液-悬浮液，冷却至室温后过滤。滤饼用乙醚洗涤两次，每次300ml，然后经真空干燥，得到75.6g盐，为无色结晶状物;m.p.214～217℃，进一步以其S-(+)-扁桃酸盐进行旋光拆分并分离(7S，9aS)-(-)-对映体。全部样品再于乙醇(1.0l)中回流0.5小时，冷却至环境温度并放置18小时。过滤，用乙醚洗涤滤饼并真空干燥，得到66.3g无色结晶;m.p.216～218℃。正如所述的结晶方法，用1l乙醇作为结晶溶剂重复进行五次以上，得到45.1g拆分的(7S，9aS)-(-)-对映体S-(+)扁桃酸盐;m.p.223～224℃。全部样品溶于二氯甲烷(2.5l)/水(1.4l)的两相混合物中，并用饱和碳酸钠水溶液将pH调至9。进行相分离，水相用2l新鲜的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到具有7，9a-氢取代基反式的本标题化合物(29.9g，收率45.4%)，为无色不定形固体。〔α〕D-8.65°(c＝3.73，二氯甲烷)。13C-NMR(CDCl3)δ与外消旋胺一致。
通过19F-NMR对其手性Mosher酰胺衍生物和其7R，9aR-(+)对应物的相应衍生物进行比较研究，证实外消旋(±)-胺旋光拆分成该7S，9aS-(-)-胺。MoSher酰胺衍生物的单晶X-射线衍射研究确立了本标题产物的绝对立体化学。
制备12具有旋光性的(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-(3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪将由制备11的7S，9aS-(-)胺标题产物(1.53g，5.09毫摩尔)、3，3-四亚甲基戊二酸酐(0.94g，5.59毫摩尔，Aldrich Chemical Co.)和二甲苯(60ml，沸点范围139～144℃)组成的混合物搅拌并于150℃加热15分钟。在真空下小心地除去二甲苯(大量泡沫出现)，得到粗制的非环化的酸-酰胺，为琥珀色固体〔TLC Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.45〕。无需纯化，其纯度足可以用于形成酰亚胺。将全部样品置于乙酐(-42ml)中搅拌，并于100-110℃加热2.5小时。真空浓缩反应混合物，得到固体残余物，将其置于二氯甲烷/水(分别为60ml和50ml)中，并用饱和碳酸钠水溶液调至pH9.5，在充分搅拌下使固体残余物在两相间进行分配。进行相分离，水相用等体积的新鲜二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液在真空下浓缩，得到黄色固体，全部样品进行快速层析(30g硅胶，32～63目;开始用二氯甲烷洗脱，然后加甲醇以增加洗脱体系的极性，最后以二氯甲烷/甲醇＝97∶3(体积)进行洗脱)，得到纯的(以各种洗脱体系进行TLC检查;高锰酸钾喷雾)标题化合物，为无色不定形固体(1.40g，收率61%)。〔α〕20D-4.6°(c＝2.3，二氯甲烷)。TLC Rf(乙酸乙酯;高锰酸钾喷雾)∶0.25。HRMS m/z450.2639(m，C26H34O3N4)。13C-NMR(CDCl3)δ172.1，164.0，161.1，129.5，122.2，116.2，110.5，61.3，60.2，54.2，53.8，48.2，44.9，39.5，37.5，37.4，34.2，32.6，30.4，29.3，24.2。
将230mg不定形产物用异丙醇结晶两次(每次2ml)，得到150mg(收率65.2%)无色结晶;m.p.157～158℃。该不定形产物的光谱特性和旋光性与结晶物质一致。用Chiral型AGP(α1-糖蛋白)柱(流动相0.01M磷酸二氢钾水溶液/乙腈/二甲基辛胺＝900∶100∶0.2;流速0.9ml/分)、HPLC紫外检测器于215nm波长处进行对映选择性的、定量的高效液相色谱(HPLC)测试研究。该测试表明，本标题化合物的光学纯度为≥95%。
权利要求
1.治疗精神病的方法，该方法包括给需要治疗精神病患者服用精神安定有效量的权利要求1的化合物。
2.制备(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aS)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪和(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aR)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪的方法，该方法包括在对反应呈惰性的溶剂中使(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-(3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪与双(三甲基甲硅烷基)氨基钠反应，然后与(+)-(2R，8aS)(樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶反应;酸化和分离所述(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aS)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪和(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aR)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪。
全文摘要
具有上式的抗精神病化合物及其可药用的酸加成盐，其中R为氢、酰基或取代的酰基。
文档编号C07D471/04GK1071167SQ9211093
公开日1993年4月21日 申请日期1992年9月24日 优先权日1991年9月25日
发明者C·M·布莱特, K·A·德赛, T·F·西格, T·A·施莫拉列克 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及下面定义的式(Ⅰ)所示的某些2-取代的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物、含有这些化合物的药物组合物以及用其治疗精神病的方法。
通有的共同未决的美国专利申请07/661，791(提交日期1991年2月27日)涉及具有下式的外消旋和旋光性的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物，该公开收编在本申请中作为参考，
其中Z为H或Cl;
Y为O或S;
n为1、2、3或4;并且，L和X合起来为下式基团，
其中Y1为CH2、S、O或NH;
Y2和Y3各自独立，并且Y2和Y3各自独立地为氢或甲基，或者Y2和Y3合起来为(CH2)q，p为1或2，q为2、3、4或5，r为0或1。
美国专利4，956，368(1990年9月11日颁布)公开了治疗精神病特别有效的8-〔4-〔4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基〕丁基〕-8-氮杂螺〔4.5〕癸烷-7，9-二酮的各种代谢产物以及前药配方，特别是在原先结构的特定位置被氧化的衍生物、重排化合物及它们的前药配方。特别理想的一组化合物其通式如下
其中R1为氢、羟基、烷氧基、酰氧基和氧;
R2为氢、甲基、羟基，烷氧基和酰氧基;
R3为氢、羟基和甲氧基;
R4为氢、甲基和氧;
X为S、SO或SO2。
据报道，下式的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物具有有效的抗焦虑作用(Bright and Desai，国际申请专利说明书，WO 90/08144)，
其中Xa为N或CH，La代表一个确定的吡唑-1-基、三唑-1-基、四唑-1-基或环亚氨基。
据报道，许多化合物用于治疗精神病具有精神安定的作用。所述化合物包括下式的哌啶类衍生物，
其中t为1或2，Ar为萘基或各种杂芳族双环基团之一，包括苯并异噻唑基，Xb和Yb与相连的苯基一起形成上述类似的杂芳族双环基团(Lowe，Ⅲ等，美国专利4，831，031);以及下式化合物，
其中Q代表某些杂芳族双环基团，Alk为链烷二基，Xc代表O、S、NH或取代的NH(Kennis等，美国专利4，957，916)。
本发明涉及式Ⅰ的2-取代的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物，
其中R为H或R1C(＝O)，这里R1为(C1～C6)烷基、苯基或取代的苯基。
本发明涉及式Ⅰ的2a-氧-取代的全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪类化合物，其中2a位置的立体化学为R构型或S构型，或包含2aR，7S，9aS构型的式Ⅰ化合物和2aS，7S，9aS构型的式Ⅰ化合物的非对映的混合物;以及它们的可药用的酸加成盐;并且其中R为氢或R1C(＝O)，这里R1为(C1～C6)烷基、苯基或取代的苯基。
本发明中所用的术语“烷基”意指有最多达6个碳原子的直链或支链的碳链。
“取代的苯基”意指有1或2个取代基的苯环，取代基系选自(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基。
另一方面，本发明涉及治疗精神病的药物组合物，该组合物包含精神安定有效量的式Ⅰ化合物和可药用的载体。
再一方面，本发明涉及治疗精神病的方法，该方法包括给予需要上述治疗的精神病患者服用精神安定有效量的式Ⅰ化合物。
优选的本发明化合物用式Ⅰ表示，其中R为H，并且这里的化合物为2aR，7S，9aS构型或2aS，7S，9aS构型，或者为以上两个构型化合物的混合物。
本发明容易实施。优选的方法是，按美国专利申请07/661，791(提交日期1991年2月27日)所述，使式Ⅱ的胺与过量的3，3-四亚甲基戊二酸酐一起加热，形成式Ⅲ中间体，
另外，上述环状酰亚胺可以按下法制备通常在较温和的温度条件下，用大体上1当量的环状酸酐反应，结果生成半酰胺半酸中间体，然后与较容易得到的酸酐(如乙酸酐)一起加热，使半酰胺半酸中间体进行环合。
制备式Ⅱ化合物、式Ⅲ化合物及其他中间体的详细方法叙述在制备1～12中。
R为H的式Ⅰ化合物可以按下法制备在惰性溶剂中，用樟脑磺酰基氧杂氮丙啶(camphorsulfonyl oxaziridine)氧化式Ⅲ化合物中戊二酰亚胺部分相应的碱金属单烯醇盐(使式Ⅲ化合物与足够强的碱金属阴离子碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基钠反应得到)，然后用酸水处理。该反应最好在降低的温度下进行，-60℃～-78℃是合适的。按本技术领域的化学家显而易见的一般方法将生成的产物进行分离和纯化。
R为R1C(＝O)的式Ⅰ化合物可以方便地按下法制备使R为H的式Ⅰ化合物与合适的酰卤或酸酐〔R1C(＝O)X或(R1C(＝O))2O，其中R1系选自C1～C6烷基、苯基或取代的苯基，X为氯或溴〕进行反应。该反应通常在有酸接受体的惰性溶剂中进行。该反应的条件不是严格的，并且对本技术领域的化学家是显而易见的。
所有临床上有效的抗精神病药物都能阻断多巴胺与D-2受体结合，动物实验证明，这些药物对多巴胺介导的行为具有有效的拮抗作用。虽然一般的抗精神病药物与各种神经传导受体相互作用，但它们阻断D-2受体结合的能力是唯一的显示与它们的临床口服剂量具有非常显著的相关性的活性(Creese等，Science，192∶481～483，1976)。有人认为，正如对精神分裂症患者的大脑尸检所证实的那样，这种临床作用是由对中央周边系统-中央皮质部位(mesolimbic-mesocortical)的多巴胺影响前脑的作用，尤其是由对受体密度增加所致的多巴胺超敏感性的抑制所引起(Lee等Nature，274∶897，1978)。
按照如下标准的放射性配体匀浆结合技术，测定本发明式(Ⅰ)化合物在D-2受体上置换结合的相对能力。成年雄性Sprague-Dawley系大鼠(每次试验3只)断头处死，迅速取出大脑，切除尾状的豆状核壳。将脑组织置于50倍体积的含100mM NaCl和1mM MgCl2的冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液中，制成匀浆，并调节至pH7.2。该匀浆以20，000×g离心2次，每次15分钟，每次离心后弃去上清液，沉淀重悬于新鲜的缓冲液中并匀浆。最后一次沉淀重悬于缓冲液中，使其浓度达5.6mg/ml。然后将该组织混悬液加到含固定浓度为0.2nM的3H-螺环哌啶酮和不同浓度受试药物的试管中。另外一些试管只含缓冲液(“绝对”)或只含饱和浓度的(+)丁克吗(10μM，“空白”)。将所有各管(终体积1.0ml置于37℃温育15分钟，然后迅速地在真空下用玻璃纤维滤器过滤，并在Brandel细胞收集器中用12ml冰冷缓冲液淋洗。除去滤器，用5ml Backman Readysafe闪烁液在闪烁仪上计数。计数结果用于求出IC50，或对于每个所研究的化合物用外推法求出抑制半数结合所需要的受试药物浓度。(Leysen等人的方法，见Biochemical Pharmacology，27;307-316(1978))。
本发明化合物的抗精神病作用也可以应用以标准化操作为基准的各方法，通过测定它们的精神安定作用加以证明。其中一种方法是，预先给成年雄性Sprague-Dawley大鼠皮下注射适当剂量的受试化合物。半小时后，所有大鼠腹腔内注射溶于0.1%抗坏血酸盐溶液的盐酸阿朴吗啡，剂量为1mg/kg。在注射阿朴吗啡后5、15、25、35和45分钟，按下述评分标准给大鼠的刻板症记分0分，清醒但不移动;1分，在笼内移动;2分，出现断断续续的用鼻子嗅的行为;3分，连续嗅，并伴有断续的口运动。相对于未经治疗的对照组大鼠，具有精神安定作用的本发明化合物能降低所有药物治疗组动物的刻板症记分，降低的程度与这些化合物拮抗多巴胺受体的能力成比例。
本发明化合物的生物活性使它们可用于治疗精神病患者。例如，本发明化合物可用于治疗精神分裂症类型的精神病，本发明化合物尤其可用于解除或改善如精神病患者的焦虑、激动、极度攻击行为、紧张以及社交或情绪的病理性退隐。
式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐可以单独地服用，或者最好按照一般的药学惯例与药学上适用的载体或稀释剂一起制成药物组合物服用。所述组合物可以口服或非经胃肠道给药。非经胃肠道给药的方式尤其包括静脉注射和肌内注射。此外，在含有式(Ⅰ)化合物或其可药用的盐的药物组合物中，有效成分与载体的重量比例通常在1∶6～2∶1的范围内，最好为1∶4～1∶1。但是，在任一给定的情况下，选择的比例将取决于诸如有效成分的溶解度、预计所用的剂量以及所确定的给药途径这样的因素。
对于口服应用本发明的精神安定药，可以以片剂或胶囊剂，或以水溶液剂或混悬液剂的形式服用本发明化合物。在口服应用的片剂中可以加入载体和润滑剂，可以应用的载体包括乳糖和玉米淀粉，润滑剂有例如硬脂酸镁。对于口服应用的胶囊剂，常用的稀释剂有乳糖和干燥的玉米淀粉。如果口服应用水混悬液剂时，可以将有效成分与乳化剂和混悬剂混合。如果需要，可以加入某些甜味剂和/或调味剂。对于肌内注射和静脉注射，可以配制有效成分的无菌溶液，并且该溶液剂的pH应适当地调节和缓冲。对于静脉注射，应该控制溶质的总浓度，以使该制剂等渗。
当将本发明的药物用于治疗人的精神病时，日剂量通常由有处方权的医生决定。此外，应用的剂量可以根据各个患者的年龄、体重和反应以及患者症状的严重程度而改变。但是，在大多数情况下，口服或非经胃肠道给药治疗精神病的有效剂量为每日约1～500mg，最好为约5～100mg，作为单次剂量或多个分剂量服用。在某些情况下，需要应用超出上述范围的剂量。
提供下述实施例完全为了进一步说明本发明。本申请所应用的命名，包括相对立体化学(R＊，S＊)和绝对立体化学的指定，都是按照Rigaudy等(IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition，Pergamon Press，New York)所述进行的。
实施例1(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aS)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪和〔7S-9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aR)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪(两种非对映体的混合物)化合物I，R＝H在搅拌下，向冷却至-78℃的具有旋光性的(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-(3，3-四亚甲基-戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪(制备12，563mg，1.25毫摩尔)的无平四氢呋喃溶液中一次性地加入1.37ml 1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.37毫摩尔)的无水四氢呋喃溶液(Aldrich Chemical.Co.)。搅拌(-78℃)15分钟后，加入(+)-(2R，8aS)-(樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(Aldrich Chemical Co.，570mg，2.5毫摩尔，并将反应液搅拌2.5小时(温度范围-60℃～-78℃)。用饱和氯化铵水溶液(5ml)酸化后，在真空下除去溶剂。残余物溶于充分搅拌的二氯甲烷/碳酸钠水溶液(pH＝8.5)的混合物(各50ml)中。分出的有机相经干燥(无水硫酸钠)和真空浓缩，得到固体。全部样品经硅胶快速层析(40克硅胶，32～63目，开始用二氯甲烷/甲醇＝100∶1.25(体积)洗脱，逐渐增加该体系的极性，直至最后二氯甲烷/甲醇的比例为100∶2.5(体积))，得到180毫克(收率31%)标题化合物(两种非对映体的混合物)，为无色的不定形固体。薄层层析(TLC)的Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积))∶0.48。
13CNMR(CDCl3)δ25.5，25.9，29.3，29.7，30.4，32.5，34.1，35.9，38.3，44.6，44.8，48.2，53.7，54.2，60.2，61.3，74.3，110.5，116.2，122.1，122.2，129.5，161.1，164.0，170.8，175.1;
MS m/z 468(M，C26H34N4O4).
当应用(-)-(2S，8aR)-(樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶(Aldrich Chemical Co.)作为氧化剂时可获得相同的产物(非对映体混合物)。
经手性高效液相色谱法非对映选择性测定，证实存在两种非对映体。
制备1反式-5-(甲氧基羰基)哌啶-2-羧酸将顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(20g，0.077摩尔)、水杨醛(3ml，约0.014摩尔)和乙酸(200ml)混合并加热回流24小时。该混合物经冷却和真空汽提得到粘稠的油状物。将残余物溶于300ml异丙醇中并再汽提至200ml，其间开始析出产物。在形成颗粒2小时后，经过滤和空气干燥得到标题产物9.20g;m.p.184℃(软化)，191～200℃(分解);
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ3.73(s，3H)，3.62(七重峰，2H)，3.15(t，1H)，2.90(m，1H)，2.30(m，2H)，1.74(m，2H)。
通过汽提母液得到4.52g含另外一定量反式-异构体的粗制的顺式-5-(甲氧基羰基)哌啶-2-羧酸。该物质在本方法中可代替顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯而重复使用。
用苯甲醛代替水杨醛可得到相同的产物，但是获得所需的顺式和反式酸的平衡混合物较缓慢。
制备2反式和顺式-5-(甲氧基羰基)哌啶-2-羧酸的3∶1混合物将顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯(112g，0.56摩尔)、水杨醛(3ml，0.056摩尔)和冰乙酸(600ml)混合，所得的混合物于约100℃加热60小时。该混合物经冷却，随后真空汽提，得到粘稠的油状物，油状物与800ml异丙醇一起搅拌，经结晶得到61.7g(59%)标题产物。通过1H-NMR(D2O，300MHz)测定产物比例，经鉴定3.13ppm处的峰(t，1H，J＝14.5Hz)为反式，3.3ppm处的峰(dd，1H)为顺式。
制备3反式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯盐酸盐方法A将前面制备的标题产物混合物(151.1g，0.08摩尔)悬浮于200ml甲醇中，在N2下于0～5℃搅拌。滴加亚硫酰氯(7.35ml，0.1摩尔)，在约5分钟内滴完。30分钟后将混合物温至室温，温热1小时后回流6小时。在冷却下从反应混合物中结晶出标题产物(6.8g)。将母液汽提到一个小的体积，并用异丙醇稀释到200ml，得到第二和第三批产物(5.3g和0.63g)。本标题产物的合并收率为67%;m.p.207～209℃。
元素分析计算值C，45.48;H，6.79;N，5.89.
实测值C，45.34;H，6.55;N，5.82.
从母液中得到的顺式-哌啶-2，5-二羧酸二甲酯可作为上面制备1或2中的起始原料重复使用。
同样地，将制备1的标题产物转化成本标题产物。
制备4外消旋的反式-1-(2-苯二酰亚氨基)乙基)哌啶-2，5-二羧酸二甲酯向充分搅拌的两相混合物〔由碳酸钠(500g，4.72摩尔)的水(3l)溶液和反式-2，5-哌啶二羧酸二甲酯盐酸盐(280g，1.18摩尔)的二氯甲烷(4.5l)溶液组成〕中以稳定的流速加入三氟甲磺酸2-苯二酰亚氨基乙酯(417g，1.29摩尔)的二氯甲烷(3l)溶液，在3小时内加完。分出有机层，水层用新鲜的二氯甲烷(3l)萃取。合并的有机萃取液用水(3l)洗涤，然后用盐水(3l)洗涤，经无水硫酸镁干燥，最后真空浓缩至固体。在剧烈的搅拌下全部残余物在回流的乙醚(3l)中搅拌15分钟。冷却至室温后，将溶液倒入己烷(3l)中，所得的混合液搅拌18小时。过滤收集形成的无色固体，滤饼用己烷(1l)洗涤。经真空干燥，得到437.3g(收率99.1%)标题化合物，为无色固体。TLC Rf(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.5。
制备5外消旋的(7R＊，9aS＊)-4，6，7，8，9，9a-六氢-2H，3H-吡啶并〔1，2-a〕-吡嗪-1-酮-7-羧酸甲酯向充分搅拌的制备4标题产物(194g，0.52摩尔)在甲醇(3l)中的悬浮液中加入肼一水合物(57.1g，1.14摩尔)。然后将反应混合物于环境温度搅拌18小时。加入二氯甲烷(2l)，所得的混合物剧烈搅拌1小时。将形成的白色固体过滤，滤饼用二氯甲烷(1l)洗涤，然后丢弃。真空浓缩滤液，得到颗粒化的无色固体，然后在回流的二氯甲烷(3l)中剧烈搅拌10分钟。将冷却的混合物过滤，滤液在真空下浓缩，得到本标题化合物(89.4g，收率81.6%)，为乳白色固体。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.38。
制备6外消旋的(7R＊，9aS＊)-全氢化-7-(羟甲基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在氮气和搅拌下，向制备5酰胺-酯标题产物(244g，1.15摩尔)在无水四氢呋喃(THF，5.5l)中的浆状物中滴加1.0M氢化铝锂溶液(2.33l，2.33摩尔)，同时保持反应混合物的温度在40℃以下。然后将反应混合物加热回流18小时。向反应液(冷却至环境温度)中小心滴加水(90ml)后，接着加入15%氢氧化钠水溶液(90ml)，最后再加水(270ml)，将混合物搅拌1小时。过滤除去不溶的无机盐，所得滤液经真空浓缩得到本标题化合物，为淡黄色固体(179.4g，收率90.6%)，无需进一步纯化，其纯度足可以在下一步应用。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝3∶1∶0.1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.19。
制备7外消旋的(7R＊，9aS＊)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(羟甲基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在搅拌下将制备6的醇胺标题产物(179.4g，1.05摩尔)、3-氯-1，2-苯并〔d〕异噁唑(194.2g，1.26摩尔)和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU，197.9g，1.30摩尔)的吡啶(400ml)溶液于100℃加热18小时。冷却至35℃后依次加入水(3l)、二氯甲烷(2.5l)和饱和碳酸钠水溶液(2l)，将所得的两相混合液剧烈搅拌3小时。过滤搅拌期间形成的褐色固体沉淀，滤饼依次用水和己烷(各1l)洗涤，然后真空干燥。全部样品(216g)和异丙醇(630ml)一起研磨，接着过滤和真空干燥，得到本标题化合物(154.5g，收率51%)，为淡褐色粉末状物，无需进一步纯化，其纯度足可以在下一步应用。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.50。
13CNMR(CDCl3)δ164.0，161.1，129.5，122.3，122.1，116.2，110.5，66.3，60.3，58.7，54.3，53.7，48.3，39.1，29.0，26.7.
制备8外消旋的(7R＊，9aS＊)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)-全氢化-7-(甲磺酰氧基甲基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在搅拌下，向冷却至5℃的制备7的醇标题产物(154.0g，0.54摩尔)和三乙胺(81.76ml，59.6g，0.589摩尔)的二氯甲烷(3.0l)浆状物中滴加甲磺酰氯(43.55ml，64.5g，0.563摩尔)的二氯甲烷(350ml)溶液，30分钟内加完。在搅拌另外的0.5小时后，用TLC监测(二氯甲烷/甲烷＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)反应混合物，结果表明反应不完全。在加入第二份三乙胺(8.23ml，6.0g，59.3毫摩尔)和滴加甲磺酰氯(4.32ml，6.4g，55.9毫摩尔)的二氯甲烷(20ml)溶液后，于0.5小时内达到了反应完全。加入水(3l)和二氯甲烷(1.5l)，剧烈搅拌两相混合液，随后分离有机相和水相。水相用新鲜的二氯甲烷(1.5l)萃取。合并有机萃取液，用盐水洗涤(洗涤2次，每次2l)，经无水硫酸钠干燥。真空浓缩后得到本标题化合物，为褐色固体(178.0g，收率90.2%)。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.24。
MS m/z365.1(M，C17H23N3O4S).
13CNMR(CDCl3)δ164.0，160.9，129.6，122.4，122.1，116.0，110.5，71.9，59.9，57.7，54.0，53.3，48.1，37.4，35.9，28.4，26.2.
制备9外消旋的(7S＊，9aS＊)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)-7-(氰甲基)全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在搅拌下，将制备8的甲磺酸酯标题产物(177.5g，0.486摩尔)和氰化钠(35.7g，0.729摩尔)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0l)溶液于110℃加热18小时。在真空下除去溶剂，所得的褐色固体残余物溶于水/二氯甲烷(各2.5l)两相混合物中。将经充分搅拌的混合物的pH调至10(饱和碳酸钠水溶液)。然后分离各相，水相用新鲜的二氯甲烷(1.5l)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤(洗涤2次，每次1l)，经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到本标题化合物，为褐色固体(137.3g，收率95.3%)。TLC Rf(乙酸乙酯/己烷＝1∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.20。
13CNMR(CDCl3)δ164.0，161.0，129.6，122.4，122.0，117.9，116.0，110.5，59.9，59.5，53.9，53.3，48.1，32.9，29.6，28.7，22.1.该产物中7，9a-氢仍为反式。
制备10外消旋的(7S＊，9aS＊)-7-(2-氨基乙基)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪在搅拌下，向制备9的腈标题产物(136.9g，0.462摩尔)和无水四氢呋喃(3.5l)的混合物中滴加1.0M氢化铝锂(LAH)的四氢呋喃(693ml，0.693摩尔)溶液，在1小时内加完。将反应液加热回流6小时，然后于环境温度下搅拌18小时，最后小心地滴加水/四氢呋喃(分别为26ml和30ml)、15%氢氧化钠水溶液(26ml)和水(80ml)。将混合物搅拌0.5小时。加入无水硫酸钠(400g)，并滤出无机盐。滤饼用四氢呋喃(800ml)和二氯甲烷(1l)洗涤。洗涤液和滤液合并，将所得的溶液在真空下浓缩，得到本标题化合物，为黄色固体(131.9g，收率95%)。TLC Rf(二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1(体积);碘铂酸盐喷雾)0.28。
13CNMR(CDCl3)δ164.0，161.1，129.4，122.2，122.1，116.2，110.4，61.7，60.2，54.2，53.8，48.3，39.7，38.7，33.9，30.7，29.4.
制备11具有旋光性的(7S，9aS)-7-(2-氨基乙基)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪将制备10外消旋的标题胺(131.5g，0.438摩尔)溶于回流的乙醇(2.4l)中。加入S-(+)-扁桃酸(66.6g，0.438摩尔)，得到澄清的溶液，该溶液缓慢地冷却并于环境温度下放置18小时。过滤无色的晶状沉淀，滤饼用乙醚洗涤三次，每次300ml。经真空干燥得到92.6g无色结晶状盐(部分被拆分);m.p.205～210℃。全部样品于乙醇(1.8l)中回流1小时，得到溶液-悬浮液，冷却至室温后过滤。滤饼用乙醚洗涤两次，每次300ml，然后经真空干燥，得到75.6g盐，为无色结晶状物;m.p.214～217℃，进一步以其S-(+)-扁桃酸盐进行旋光拆分并分离(7S，9aS)-(-)-对映体。全部样品再于乙醇(1.0l)中回流0.5小时，冷却至环境温度并放置18小时。过滤，用乙醚洗涤滤饼并真空干燥，得到66.3g无色结晶;m.p.216～218℃。正如所述的结晶方法，用1l乙醇作为结晶溶剂重复进行五次以上，得到45.1g拆分的(7S，9aS)-(-)-对映体S-(+)扁桃酸盐;m.p.223～224℃。全部样品溶于二氯甲烷(2.5l)/水(1.4l)的两相混合物中，并用饱和碳酸钠水溶液将pH调至9。进行相分离，水相用2l新鲜的二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到具有7，9a-氢取代基反式的本标题化合物(29.9g，收率45.4%)，为无色不定形固体。〔α〕D-8.65°(c＝3.73，二氯甲烷)。13C-NMR(CDCl3)δ与外消旋胺一致。
通过19F-NMR对其手性Mosher酰胺衍生物和其7R，9aR-(+)对应物的相应衍生物进行比较研究，证实外消旋(±)-胺旋光拆分成该7S，9aS-(-)-胺。MoSher酰胺衍生物的单晶X-射线衍射研究确立了本标题产物的绝对立体化学。
制备12具有旋光性的(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-(3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪将由制备11的7S，9aS-(-)胺标题产物(1.53g，5.09毫摩尔)、3，3-四亚甲基戊二酸酐(0.94g，5.59毫摩尔，Aldrich Chemical Co.)和二甲苯(60ml，沸点范围139～144℃)组成的混合物搅拌并于150℃加热15分钟。在真空下小心地除去二甲苯(大量泡沫出现)，得到粗制的非环化的酸-酰胺，为琥珀色固体〔TLC Rf(二氯甲烷/甲醇＝9∶1(体积);碘铂酸盐喷雾)∶0.45〕。无需纯化，其纯度足可以用于形成酰亚胺。将全部样品置于乙酐(-42ml)中搅拌，并于100-110℃加热2.5小时。真空浓缩反应混合物，得到固体残余物，将其置于二氯甲烷/水(分别为60ml和50ml)中，并用饱和碳酸钠水溶液调至pH9.5，在充分搅拌下使固体残余物在两相间进行分配。进行相分离，水相用等体积的新鲜二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液在真空下浓缩，得到黄色固体，全部样品进行快速层析(30g硅胶，32～63目;开始用二氯甲烷洗脱，然后加甲醇以增加洗脱体系的极性，最后以二氯甲烷/甲醇＝97∶3(体积)进行洗脱)，得到纯的(以各种洗脱体系进行TLC检查;高锰酸钾喷雾)标题化合物，为无色不定形固体(1.40g，收率61%)。〔α〕20D-4.6°(c＝2.3，二氯甲烷)。TLC Rf(乙酸乙酯;高锰酸钾喷雾)∶0.25。HRMS m/z450.2639(m，C26H34O3N4)。13C-NMR(CDCl3)δ172.1，164.0，161.1，129.5，122.2，116.2，110.5，61.3，60.2，54.2，53.8，48.2，44.9，39.5，37.5，37.4，34.2，32.6，30.4，29.3，24.2。
将230mg不定形产物用异丙醇结晶两次(每次2ml)，得到150mg(收率65.2%)无色结晶;m.p.157～158℃。该不定形产物的光谱特性和旋光性与结晶物质一致。用Chiral型AGP(α1-糖蛋白)柱(流动相0.01M磷酸二氢钾水溶液/乙腈/二甲基辛胺＝900∶100∶0.2;流速0.9ml/分)、HPLC紫外检测器于215nm波长处进行对映选择性的、定量的高效液相色谱(HPLC)测试研究。该测试表明，本标题化合物的光学纯度为≥95%。
权利要求
1.治疗精神病的方法，该方法包括给需要治疗精神病患者服用精神安定有效量的权利要求1的化合物。
2.制备(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aS)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪和(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aR)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪的方法，该方法包括在对反应呈惰性的溶剂中使(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-(3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪与双(三甲基甲硅烷基)氨基钠反应，然后与(+)-(2R，8aS)(樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶反应;酸化和分离所述(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aS)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪和(7S，9aS)-2-(苯并〔d〕异噁唑-3-基)全氢化-7-(2-((2aR)-2a-羟基-3，3-四亚甲基戊二酰亚氨基)乙基)-1H-吡啶并〔1，2-a〕吡嗪。
全文摘要
具有上式的抗精神病化合物及其可药用的酸加成盐，其中R为氢、酰基或取代的酰基。
文档编号C07D471/04GK1071167SQ9211093
公开日1993年4月21日 申请日期1992年9月24日 优先权日1991年9月25日
发明者C·M·布莱特, K·A·德赛, T·F·西格, T·A·施莫拉列克 申请人:美国辉瑞有限公司
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