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2021-02-01 17:02:36|
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起点商标网 专利名称：二步法合成氨基磺酸酯衍生物的方法
本申请是1991年9月19日申请的U.S.S.N 762720的续申请，那篇申请的全部内容在本文结合参考。
本发明是关于一种制备2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖和(1-甲基环己基)甲醇的氯代硫酸酯和氨基磺酸酯的方法。具体地说，该方法包括二个步骤，第一步是在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚或四氢呋喃组成的组的溶剂中，并在有叔胺或杂环胺存在的条件下，使醇和磺酰氯反应;第二步是在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚四氢呋喃和低级链烷醇组成的组的溶剂中，将所得到的中间产物和胺反应。
通式Ⅰ所示的氨基磺酸酯，其中Ⅹ是氧或
CH2、R1、R2、R3、R4和R5正如下面所定义的一样，它是一种已知的化合物，并且它具有抗痉挛活性，因此，在治疗如癫痫这类病时是有用的。这些化合物在美国专利4，582，916和4，513，006中已经公开，同时也公开了这些化合物的制备方法。
在现有专利技术中公开的一个反应方案，包含如下反应，即在有如叔丁醇钾或氢化钠(NaH)存在的碱性条件下，在-20℃-25℃时，在如甲苯、四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)之类的溶剂中，通式为RCH2OH的醇和通式为ClSO2NH2或ClSO2NHR1的氯代氨基磺酸酯反应。在这里R是具有通式Ⅱ的基团
这种方法有两个主要的缺点。第一个缺点是它要求NaH与DMF化合，这是一个不可控制的放热反应，因此是潜在的炸药。参看J.Buckley等人的1982年7月12日《化学与工程新闻》(Chemical & Engineering News)第5页及G.Dewail的1982年9月13日的《化学与工程新闻》。另一个缺点是这种方法使用高毒性和强腐蚀性的氯磺酰异氰酸酯(CSI)来制备市场上买不到的氨基磺酰氯(ClSO2NH2)。由于其毒性和腐蚀性，这CSI不仅难以使用，而且它只能从一个供应商那里得到。
在上面提到的美国专利4，513，006中，公开的制备通式Ⅰ的化合物的另一方法，它包括下面的反应，即在三乙基胺或吡啶之类的碱存在下，在-40℃-25℃时，在二乙基醚或二氯甲烷溶剂中，使通式为RCH2OH的醇与通式为SO2Cl2的磺酰氯反应，以制备通式为RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯，这一通式为RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯再与通式为R1NH2的胺在约-40℃-25℃和二氯甲烷或乙腈溶剂中反应，以制备通式Ⅰ的化合物。这一方法(利用二乙基醚、二氯甲烷和乙腈溶剂)生产的通式Ⅰ的所希望的最终产品与本发明的方法相比，产率是相对低的。
在上述两项专利中公开的最后方法包括由前面描述的方法形成的通式为RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯在如二氯甲烷或乙腈之类的溶剂中与如叠氮化钠的金属叠氮化合物反应，来生产通式为RCH2OSO2N2的叠氮硫酸酯。叠氮硫酸酯再通过催化加氢，还原成通式Ⅰ的化合物(其中R1是氢)。这种方法的缺点是当处理叠氮化合物时，可能发生爆炸。这种方法还包括一附加的化学转化反应，即把叠氮化合物还原成NH2部分。
本发明的目的是提供一个新的且改进的生产通式Ⅰ的化合物的方法，该方法利用易于得到的原材料，在安全的条件下进行，并得到相对高的产量。本发明的优点将在下面描述，通过和在实施例部分描述的现有技术相比较，这些优点将会变得更明显。
按照本发明，通式Ⅰ的化合物，其中X是氧或CH2、R1、R2、R3、R4和R5将在下文定义，是通过两步合成的，第一步是通式为RCH2OH的
醇，其中R是有下列通式Ⅱ的一部分，与磺酰
氯，在选自从由甲苯、叔-丁基甲基醚(TBME)或四氢呋喃(THF)组成的组的溶剂中，最好是甲苯的溶剂中反应形成通式为RCH2OSO2Cl(通式Ⅲ)的化合物，然后，在第二步，通式Ⅲ的化合物与通式R1NH2的胺，在选自THF、TBME、甲苯和低级链烷醇(如甲醇或乙醇)组成的组的溶剂中，最好是在四氢呋喃溶剂中反应，以制备通式Ⅰ的化合物
可以理解，前述的一般性描述和下面的详细描述都仅仅是举例性的和解释性的，而不应是象权利要求对本发明加以限制。
现在，详细地参看本发明的特别优选的实施例，优选的实施例的例子在下面的实施例部分描述。
本发明的新颖方法较现有技术中采用具有潜在爆炸性的NaH/DMF化合的方法要安全得多。此外，它使用磺酰氯和氨来代替了高毒性和强腐蚀性的氯磺酰异氰酸酯(CSI)。而且，磺酰氯在商业上也易得到，价格比CSI也便宜得多。然而，现有技术方法的产率约为1%-60%，与之比较，本发明方法得的产率相对高达约为85%-97%。明显的高产率的原因是由于反应的每一步都选择了特定的溶剂。和现有技术相比较，使用非爆炸性和易得到的磺酰氯相结合，以经济得多和/或安全得多的方法得到了较高产率。
更具体地说，本发明是关于合成通式Ⅰ的化合物的方法。
其中，X是CH2或O;
R1是氢或C1-C4烷基R2、R3、R4和R5各自是氢或烷基，而当X是0时，R2和R3和/或R4和R5都可以是有下列通式Ⅳ的亚甲二氧基。
其中R6和R7是相同或不同，和都是氢、烷基或都是烷基和连接形成环戊基或环己基环，但R6和R7不能同时是氢。
特别是R1是氢或有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、和异丙基。R2、R3、R4、R5、R6和R7的烷基有1-3个碳原子，包括甲基、乙基、异丙基和正-丙基。本说明书中自始至终烷基都包括直链的和支链的烷基。
本方法对生产通式Ⅰ的化合物特别有用，其中X是氧，R2和R3和R4和R5都是通式Ⅳ的亚甲二氧基，R6和R7都是烷基。
本方法包括使通式为RCH2OH的醇和通式为SO2Cl2的磺酰氯反应，反应是在有如吡啶、吡啶衍生物或三乙基胺，特别是吡啶的叔胺或杂环胺存在的碱性条件下，在约-78℃-40℃，特别是在约0℃-40℃的温度下，在有如甲苯、叔-丁基甲基醚(TBME)或四氢呋喃(THF)，特别是甲苯的溶剂中进行的，制备通式Ⅲ的氯代硫酸酯，如RCH2OSO2Cl，其中R是通式Ⅱ的一部分
然后通式Ⅲ RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯再和通式R1NH2的胺反应，反应温度约为-50℃-50℃，优选的温度为15℃-20℃，反应在如THF、TBME、甲苯、甲醇或乙醇溶剂中进行，优选的溶剂为THF，以制备通式Ⅰ的化合物。
进行与通式为R1NH2的胺的反应可以使用任何适当的胺源，优选的是氨气(R1＝H)，它来自诸如含水的或无水的，压力约大气压至50psi，更优选的压力为20-30psi。的氨气发生源，或者胺以鼓泡状进入反应溶液中。反应也可以在预饱和的THF的氨溶液中进行。
为了获得较纯的产品，通式Ⅰ的化合物可以通过传统工艺如乙醇/水或乙酸乙酯/己烷重结晶。
通式为RCH2OH的原材料可以从Aldrich Chemical Corporation购得，也可以用文献中介绍的方法合成，例如，通式为RCH2OH的原料，这里R2、R3、R4和R5是通式Ⅳ的亚甲二氧基，可以通过R.F.Brady在《碳水化合物研究》第15卷第35-40页(1970年)介绍的方法获得，或者通过R6COR7的酮或醛的三甲基硅烯醇醚与果糖在约25℃，在诸如二氯甲烷的卤代烷溶剂中，在存在有诸如盐酸的protic酸或氯化锌的路易丝酸(Lewis Acid)的条件下反应制得。三甲基硅烯这一方法(利用二乙基醚、二氯甲烷和乙腈溶剂)生产的通式Ⅰ的所希望的最终产品与本发明的方法相比，产率是相对低的。
在上述两项专利中公开的最后方法包括由前面描述的方法形成的通式为RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯在如二氯甲烷或乙腈之类的溶剂中与如叠氮化钠的金属叠氮化合物反应，来生产通式为RCH2OSO2N2的叠氮硫酸酯。叠氮硫酸酯再通过催化加氢，还原成通式Ⅰ的化合物(其中R1是氢)。这种方法的缺点是当处理叠氮化合物时，可能发生爆炸。这种方法还包括一附加的化学转化反应，即把叠氮化合物还原成NH2部分。
本发明的目的是提供一个新的且改进的生产通式Ⅰ的化合物的方法，该方法利用易于得到的原材料，在安全的条件下进行，并得到相对高的产量。本发明的优点将在下面描述，通过和在实施例部分描述的现有技术相比较，这些优点将会变得更明显。
按照本发明，通式Ⅰ的化合物，其中X是氧或CH2、R1、R2、R3、R4和R5将在下文定义，是通过两步合成的，第一步是通式为RCH2OH的
醇，其中R是有下列通式Ⅱ的一部分，与磺酰
表2比较了本发明方法(实施例14)与现有技术方法(实施例11-13)生产(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的产率。正如表1和2中所表明的，本发明方法生产的最终产品的产率大大地超过了现有技术方法的产率，其纯度也相当高。
表1
实施例12，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖的制备在氮气气氛中，把丙酮(144.0升，113.0千克，1946摩尔)冷却到0℃-10℃，在搅拌中将浓硫酸(7.2升，13.2千克，135.6摩尔)慢慢地(约0.5小时)加入，以使温度不超过20℃(夹套温度为-15℃)。停止外部冷却，把D-果糖(12.0千克，66.6摩尔)在不少于2小时内慢慢地(每份为2.0千克)加入，同时把温度维持在8-15℃。当所有果糖溶解后，再把悬浮液在室温下搅拌2-3小时。然后将溶液冷却到5℃，把50%的氢氧化钠(24.0千克，297.6摩尔)在这样的速度下加入，以致于溶液的温度维持在20℃以下(在1小时内加完，夹套温度为-15℃)，得到的浆料离心分离除去沉淀的盐(硫酸钠)。溶剂被从滤液中通过真空精馏除去，残油在室温下贮藏起来。这一半固体反应产物溶解在叔-丁基甲基醚(48.8千克，66.4升)中。溶液用蒸馏水(2×9.0升)洗涤，再浓缩得到油。油再溶解在己烷(24.0升)/异丙醇(3.5升)，并慢慢升温至60℃。产品冷却结晶，通过离心分离得到固体，在38℃下真空干燥8.0小时，得10.8千克(产率62.4%，GLC法分析纯度为100.8%)的白色固体，熔点为95-96℃。
实施例22，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃果糖磺酰氯(氯代硫酸酯)的制备使磺酰氯(486.9克，3.60摩尔)和甲苯(4.0升)的溶液冷却到-10℃。将实施例1的醇(782.4克，3.00摩尔)和吡啶(285.3克，3.60摩尔)的甲苯(4.0升)溶液加入到冷却了的磺酰氯溶液中。加入的速度这样来调节，使反应温度维持在-10℃-5℃之间(需1.5小时)。由反应立即得到白色的固体沉淀。当溶液加入完后，移去冷却浴，混合物搅拌2小时。反应混合物用蒸馏水(4.0升)稀释，生成物分层。然后有机层分别用10%的柠檬酸溶液(2.6升)、蒸馏水(2.6升)、饱和的碳酸氢钠溶液(2.6升)、饱和氯化钠溶液(2.6升)洗涤。通过真空精馏(在45℃浴中，压力小于5mm)除去溶剂，就得到了几乎是无色的油状氯代硫酸酯(1101克，102.2%)。产品的纯度为98.3%(重量百分率，气-液色谱法分析)，校正产率为100.5%。
实施例32，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(在30psi下氨解)的制备实施例2的氯代硫酸酯(1076.4克，3.0摩尔)的四氢呋喃(8.0升)溶液加到一个12.0升的不锈钢压热釜中，在室温下用无水氨加压至30psi，并搅拌(400rpm)24.0小时。2小时后就会观察到一个中等程度的放热反应(25℃-38℃)。打开阀门放空使压热釜减压。过滤含有白色颗粒状固体的淡黄色溶液，用四氢呋喃(400毫升)洗涤滤饼。在真空下(50℃，场所真空(house Vac))除去四氢呋喃，得到淡黄色油状产品(1110.0克，109.0%)所得油在正-己烷(2.1升)中制浆，并在蒸汽浴中加热0.5小时，该油变成白色糊状物，并结晶。在冷却到室温后，过滤得到标题所述化合物，在空气中干燥24.0小时(955.1克，产率为93.8%，气-液色谱法分析的纯度为99.7%，校正产率为93.5%)。
用95%乙醇(900毫升)加入蒸馏水(1800毫升)，用50%的NaOH(3.5毫升)调节pH值到8-8.5，使样品(900克)重结晶。通过真空过滤、空气干燥(72.0小时)收集固体得到标题所述化合物(828.0克，离析产率为92.0%，气-液色谱法分析纯度为100.1%)的白色固体，熔点为123-124℃。
实施例42，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(用氨气鼓泡氨解)的制备往一个500毫升的上方装有搅拌器、鼓泡器、温度计和入口管的四颈圆底烧瓶中，注入19.90克(0.0556摩尔)的溶解在200毫升四氢呋喃中的实施例2所述的氯代硫酸酯。无水氨气在室温下鼓入溶液5小时。反应混合物过滤除去沉淀，真空除去溶剂。油在己烷(50毫升)中浆化，用蒸汽浴加温直到变成白色糊状物。油冷却到室温，在搅拌下结晶，混合物在室温下静置过夜，然后过滤，用己烷洗涤，空气干燥得到标题所述化合物(17.11克，GLC分析纯度为96.2%，产率为87.2%)。
实施例52，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯的制备(饱和氨解)无水氨气加到490千克的THF中，直到压力达22psi，在维持22psi压力同时，在内部温度15-20℃下，在不少2小时的期间内，将按实施例2制备的并溶解在415千克THF中的氯代硫酸酯(303千克，845摩尔)泵入预饱和的NH2/THF溶液，3小时后，放泄过量的氨，过滤反应混合物。THF溶液真空浓缩至浆状，用异丙醇(185千克)稀释，再浓缩。得到的残留物溶解，在含有8.0千克活性炭的异丙醇(150千克)和石油溶剂油(370千克)的溶液中，加热30分钟至80℃，热溶液过滤去活性炭并冷却。冷却到0-5℃后，经过滤，45℃下真空干燥，得标题所述化合物(239千克，产率为83.3%)。
实施例6(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯的制备在氮气氛中，将实施例1的醇(15.0克，0.0576摩尔)和吡啶(15毫升，0.18摩尔)的二氯甲烷(60毫升)溶液在干冰/异丙醇浴中冷却到-40℃。在搅拌条件下慢慢地加入(约50分钟)，磺酰氯(16.0克，0.118摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液以使得温度不超过-25℃。一当溶液加完后，就拆去干冰浴，并把反应混合物再搅拌2小时，在此期间，淡黄色沉淀变成块状棕色固体。在真空下去除溶剂，得到粘稠的棕色残留物。将该残留物溶解在100毫升二氯甲烷中，在室温下，用无水氨彻夜鼓泡通过混合物。这一暗色的反应混合物在真空下浓缩，得47.7克黑色残留物，即标题所述化合物，这一粗产品经GLC分析纯度为15.10%校正产率为36.83%。
实施例7(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯的制备除用乙腈代替二氯甲烷外，反应如实施例6相同的条件下进行。得到黑色残留物(45.77克)即标题化合物。经GLC分析粗产品的纯度为25.8%，校正产率为60.40%。
实施例8(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制备除了用醚代替第一阶段的二氯甲烷外，反应如实施例6相同的条件下进行。得黑色残留物(42.84克)即标题化合物。粗产品经GLC分析纯度为14.8%，校正产率为32.43%。
实施例9(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制备除用醚代替溶剂1(二氯甲烷)和用乙腈代替二氯甲烷作为溶剂2外(参见表1)，反应如实施例6相同条件下进行，反应完成后，得黑色残留物(43.82克)。粗产品经GLC分析纯度为18.70%，校正产率为41.91%。
实施例10(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制备除了氯代磺酸酯/二氯甲烷溶液是被放在一个梨形压力瓶中并在干冰/异丙醇浴中冷却外，反应如实施例8相同的条件下进行。无水氨被鼓泡通过混合物中约30分钟。然后将该瓶用塞子牢牢地塞住，并慢慢地升温到室温过夜。瓶子打开前先冷却回去，混合物真空浓缩，得38.51克标题所述化合物，棕色焦油状，粗产品经GLC分析纯度仅为0.55%，校正产率为1.08%。
实施例11(比较实施例)(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的制备在氮气气氛中，将(1-甲基环己基)甲醇(7.4克，0.057摩尔)和吡啶(15毫升，0.179摩尔)的二氯甲烷溶液(100毫升)在干冰/甲醇浴中冷却到-10℃，在搅拌同时，慢慢地(约1小时)加入磺酰氯(16克，0.118摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液，保持温度不超过-5℃。移开干冰浴，使淡黄色溶液在2小时内升温至室温。真空去除溶剂，所得黄色脂膏用乙腈(140毫升)调成浆状，无水氨鼓泡通过混合物4小时。该混合物过滤，用新鲜乙腈洗涤，真空浓缩得标题化合物(7.12克)黑色油状。经GLC分析，粗产品的纯度仅为2.24%，校正产率仅为1.34%。
实施例12(比较实施例)(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的制备除用二乙基醚代替二氯甲烷作为溶剂1(参见表2)外，反应如实施例11相同的条件下进行，根据GLC分析，没有得到产品。
实施例13(比较实施例)(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的制备除了用二氯甲烷代替乙腈作为溶剂2(参见表2)外，反应如实施例11相同的条件下进行。离析出黑色油状产品(9.85克)，经GLC分析，粗产品的纯度为29.1%，校正产率为23.97%。
实施例14(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的制备在氩气气氛中，磺酰氯(18.67克，0.138摩尔)的甲苯(150毫升)溶液，用干冰/丙酮浴冷却到-50℃。在搅拌同时，慢慢地加入(约40-50分钟)1-甲基-1-环己基甲醇(14.74克，0.115摩尔)和吡啶(10.94克，0.138摩尔)的甲苯(150毫升溶液，保持温度不超过-45℃。加入一完成就立即移去干冰浴。在再搅拌30分钟后，加入水(300毫升)并分层。有机层用10%柠檬酸(2×60毫升)，水(2×100毫升)、饱和碳酸氢钠(1×100毫升)和饱和氯化钠(1×200毫升)洗涤，然后在固体硫酸钠上干燥、过滤、真空浓缩，得氯代磺酸酯(23.53克，产率为90.6%)的棕黄色油状物。把油状物溶解在四氢呋喃(300毫升)中，将得到的溶液加到一个1.0升的压热釜(带玻璃衬里)中。釜用无水氨气加压至28psi，在室温下搅拌(290rpm)16个小时。1小时后就会发现到一个中等程度的放热反应(22℃-35℃)。压热釜放空泄压，过滤混合物，然后真空去除溶剂，得20.41克标题化合物，黄色油状。经GLC分析，产品纯度为95.0%，校正产率为81.33%。
比较表1和表2中本发明实施例(实施例3-5和14)与现有技术实施例(实施例6-13)，证明了本发明方法中使用特别选定的溶剂带来的许多优点，产生了与现有技术相比意想不到的效果。直接比较利用了本发明中优选的溶剂，如甲苯、四氢呋喃，的实施例4和表1中的比较实施例6-9，可以看到，对生产最终产品2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯而言，产率提高了致少40%，纯度也有相当的提高。对于生产(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯而言，相似的方法得到的改进描述在表2中。
本发明的范围不应受到这些说明、实施例和在这里描述的建议的使用的限制，而不违背本发明的精神下可以进行改进。例如，其它的氨基磺酸酯也可以利用本发明的方法来生产，这些超出本文中举出的那些例子，但仍属本发明的范围。
本发明的工艺和方法申请，对化学和药物学领域内的技术人员来说，通过现在或预期知道的任何合成方法和工艺技术，都可以实现。因此，本发明包括对本发明所做的任何改进和修改，它们都在附加的权利要求和它们的等同物的范围内。
权利要求
1.一种合成通式Ⅰ的氨基磺酸酯的二步法，
这里X是CH2或氧；R1是氢或C1-C4烷基；和R2、R3、R4和R5各自是氢或烷基，当X是氧时，R2和R3中的任一个，或R4和R5中的任一个，都可以是通式(Ⅳ)的亚甲二氧基
这里R6和R7是相同或不同，和是氢、烷基或烷基连成的环戊基或环已基环，但R6和R7不能同时为氢；本方法包括二步，在第一步中，通式为RCH2OH的醇，其中R是通式Ⅱ的一部分
和磺酰氯在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚或四氢呋喃组成的组里的溶剂中，在有叔胺或杂环胺存在的碱性条件下反应，生成通式ⅢRCH2OSO2Cl的化合物；在第二步中，所得通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃和低级链烷醇组成的组中的溶剂中反应，制得通式Ⅰ的氨基磺酸酯。
2.根据权利要求1的方法，其中第一步中，通式为RCH2OH的化合物与磺酰氯的反应是在甲苯中进行的。
3.根据权利要求1的方法，其中通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是在四氢呋喃中进行的。
4.根据权利要求1的方法，其中在第一步中，通式为RCH2OH的化合物与磺酰氯的反应是在甲苯中进行的，在第二步中，通式Ⅳ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是在四氢呋喃中进行的。
5.根据权利要求1的方法，其中在第一步中，叔胺或杂环胺碱选自由吡啶，吡啶衍生物和三乙基胺组成的组。
6.根据权利要求5的方法，其中胺碱为吡啶。
7.根据权利要求4的方法，叔胺或杂环胺碱选自由吡啶、吡啶衍生物和三乙基胺组成的组。
8.根据权利要求4的方法，其中胺碱为吡啶。
9.根据权利要求1的方法，其中在第一步中，通式为RCH2OH的化合物与磺酰氯的反应是在-78℃-40℃下进行的。
10.根据权利要求9的方法，其中反应是在-10℃-5℃下进行的。
11.根据权利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物与通式R1NH2的胺的反应是在约-50℃-50℃的温度下进行的。
12.根据权利要求11的方法，其中温度是约15℃-20℃。
13.根据权利要求1的方法，还包括通式Ⅰ的化合物的重结晶步骤。
14.根据权利要求13的方法，其中重结晶步骤是使用-重结晶介质进行的，该重结晶介质或选自乙醇和水，或乙酸乙酯/己烷。
15.根据权利要求1的方法，其中所述氨基磺酸酯是2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。
16.根据权利要求1的方法，其中所述氨基磺酸酯是2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-L-吡喃果糖氨基磺酸酯。
17.根据权利要求1的方法，其中所述氨基磺酸酯是(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯。
18.根据权利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是1个大气压到50psi的压力下进行的。
19.根据权利要求18的方法，其中所述压力是约30psi。
20.根据权利要求18的方法，其中所述压力是约22psi。
21.根据权利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是在预饱和的胺溶液中进行的。
22.根据权利要求21的方法，其中所述通式为R1NH2的胺是氨。
23.根据权利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是通过把胺鼓泡到含有通式Ⅲ的化合物溶液中进行的。
24.根据权利要求23的方法，其中通式为R1NH2的胺为氨。
25.根据权利要求1的方法，其中所述通式Ⅲ的化合物是2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰氯。
26.根据权利要求1的方法，其中所述通式Ⅲ的化合物是2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-L-吡喃果糖磺酰氯。
27.根据权利要求21的方法，其中通式为R1NH2的胺是NH4OH。
28.一种合成通式Ⅶ的氨基磺酸酯的二步法包括
第一步中是通式Ⅴ的化合物与磺酰氯在吡啶存在的甲苯溶剂中，在约-10℃-5℃下反应，生产通式Ⅵ的化合物，
和第二步是通式Ⅵ的化合物与气态氨，在压力约为14-30psi下，温度约为15℃-18℃时，在四氢呋喃中反应，生产通式Ⅶ的化合物，此后在乙醇和水的溶剂中使通式Ⅶ的化合物重结晶。
全文摘要
本发明公开了一种2，3:4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖和(1-甲基环己基)甲醇制备氯代硫酸酯和氨基磺酸酯的方法。该方法包括两个步骤第一步是在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚或四氢呋喃组成的组中的溶剂中和有叔胺或杂环胺的碱性条件下，使醇和磺酰氯反应，第二步是在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃和低链烷醇组成的组中的溶剂中，将第一步所得中间物和胺反应。
文档编号C07C303/34GK1075317SQ9211159
公开日1993年8月18日 申请日期1992年9月19日 优先权日1991年9月19日
发明者C·A·玛里安诺夫, L·施科特, K·L·索吉 申请人:麦克尼拉布公司
本申请是1991年9月19日申请的U.S.S.N 762720的续申请，那篇申请的全部内容在本文结合参考。
本发明是关于一种制备2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖和(1-甲基环己基)甲醇的氯代硫酸酯和氨基磺酸酯的方法。具体地说，该方法包括二个步骤，第一步是在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚或四氢呋喃组成的组的溶剂中，并在有叔胺或杂环胺存在的条件下，使醇和磺酰氯反应;第二步是在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚四氢呋喃和低级链烷醇组成的组的溶剂中，将所得到的中间产物和胺反应。
通式Ⅰ所示的氨基磺酸酯，其中Ⅹ是氧或
CH2、R1、R2、R3、R4和R5正如下面所定义的一样，它是一种已知的化合物，并且它具有抗痉挛活性，因此，在治疗如癫痫这类病时是有用的。这些化合物在美国专利4，582，916和4，513，006中已经公开，同时也公开了这些化合物的制备方法。
在现有专利技术中公开的一个反应方案，包含如下反应，即在有如叔丁醇钾或氢化钠(NaH)存在的碱性条件下，在-20℃-25℃时，在如甲苯、四氢呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)之类的溶剂中，通式为RCH2OH的醇和通式为ClSO2NH2或ClSO2NHR1的氯代氨基磺酸酯反应。在这里R是具有通式Ⅱ的基团
这种方法有两个主要的缺点。第一个缺点是它要求NaH与DMF化合，这是一个不可控制的放热反应，因此是潜在的炸药。参看J.Buckley等人的1982年7月12日《化学与工程新闻》(Chemical & Engineering News)第5页及G.Dewail的1982年9月13日的《化学与工程新闻》。另一个缺点是这种方法使用高毒性和强腐蚀性的氯磺酰异氰酸酯(CSI)来制备市场上买不到的氨基磺酰氯(ClSO2NH2)。由于其毒性和腐蚀性，这CSI不仅难以使用，而且它只能从一个供应商那里得到。
在上面提到的美国专利4，513，006中，公开的制备通式Ⅰ的化合物的另一方法，它包括下面的反应，即在三乙基胺或吡啶之类的碱存在下，在-40℃-25℃时，在二乙基醚或二氯甲烷溶剂中，使通式为RCH2OH的醇与通式为SO2Cl2的磺酰氯反应，以制备通式为RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯，这一通式为RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯再与通式为R1NH2的胺在约-40℃-25℃和二氯甲烷或乙腈溶剂中反应，以制备通式Ⅰ的化合物。这一方法(利用二乙基醚、二氯甲烷和乙腈溶剂)生产的通式Ⅰ的所希望的最终产品与本发明的方法相比，产率是相对低的。
在上述两项专利中公开的最后方法包括由前面描述的方法形成的通式为RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯在如二氯甲烷或乙腈之类的溶剂中与如叠氮化钠的金属叠氮化合物反应，来生产通式为RCH2OSO2N2的叠氮硫酸酯。叠氮硫酸酯再通过催化加氢，还原成通式Ⅰ的化合物(其中R1是氢)。这种方法的缺点是当处理叠氮化合物时，可能发生爆炸。这种方法还包括一附加的化学转化反应，即把叠氮化合物还原成NH2部分。
本发明的目的是提供一个新的且改进的生产通式Ⅰ的化合物的方法，该方法利用易于得到的原材料，在安全的条件下进行，并得到相对高的产量。本发明的优点将在下面描述，通过和在实施例部分描述的现有技术相比较，这些优点将会变得更明显。
按照本发明，通式Ⅰ的化合物，其中X是氧或CH2、R1、R2、R3、R4和R5将在下文定义，是通过两步合成的，第一步是通式为RCH2OH的
醇，其中R是有下列通式Ⅱ的一部分，与磺酰
氯，在选自从由甲苯、叔-丁基甲基醚(TBME)或四氢呋喃(THF)组成的组的溶剂中，最好是甲苯的溶剂中反应形成通式为RCH2OSO2Cl(通式Ⅲ)的化合物，然后，在第二步，通式Ⅲ的化合物与通式R1NH2的胺，在选自THF、TBME、甲苯和低级链烷醇(如甲醇或乙醇)组成的组的溶剂中，最好是在四氢呋喃溶剂中反应，以制备通式Ⅰ的化合物
可以理解，前述的一般性描述和下面的详细描述都仅仅是举例性的和解释性的，而不应是象权利要求对本发明加以限制。
现在，详细地参看本发明的特别优选的实施例，优选的实施例的例子在下面的实施例部分描述。
本发明的新颖方法较现有技术中采用具有潜在爆炸性的NaH/DMF化合的方法要安全得多。此外，它使用磺酰氯和氨来代替了高毒性和强腐蚀性的氯磺酰异氰酸酯(CSI)。而且，磺酰氯在商业上也易得到，价格比CSI也便宜得多。然而，现有技术方法的产率约为1%-60%，与之比较，本发明方法得的产率相对高达约为85%-97%。明显的高产率的原因是由于反应的每一步都选择了特定的溶剂。和现有技术相比较，使用非爆炸性和易得到的磺酰氯相结合，以经济得多和/或安全得多的方法得到了较高产率。
更具体地说，本发明是关于合成通式Ⅰ的化合物的方法。
其中，X是CH2或O;
R1是氢或C1-C4烷基R2、R3、R4和R5各自是氢或烷基，而当X是0时，R2和R3和/或R4和R5都可以是有下列通式Ⅳ的亚甲二氧基。
其中R6和R7是相同或不同，和都是氢、烷基或都是烷基和连接形成环戊基或环己基环，但R6和R7不能同时是氢。
特别是R1是氢或有1-4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、和异丙基。R2、R3、R4、R5、R6和R7的烷基有1-3个碳原子，包括甲基、乙基、异丙基和正-丙基。本说明书中自始至终烷基都包括直链的和支链的烷基。
本方法对生产通式Ⅰ的化合物特别有用，其中X是氧，R2和R3和R4和R5都是通式Ⅳ的亚甲二氧基，R6和R7都是烷基。
本方法包括使通式为RCH2OH的醇和通式为SO2Cl2的磺酰氯反应，反应是在有如吡啶、吡啶衍生物或三乙基胺，特别是吡啶的叔胺或杂环胺存在的碱性条件下，在约-78℃-40℃，特别是在约0℃-40℃的温度下，在有如甲苯、叔-丁基甲基醚(TBME)或四氢呋喃(THF)，特别是甲苯的溶剂中进行的，制备通式Ⅲ的氯代硫酸酯，如RCH2OSO2Cl，其中R是通式Ⅱ的一部分
然后通式Ⅲ RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯再和通式R1NH2的胺反应，反应温度约为-50℃-50℃，优选的温度为15℃-20℃，反应在如THF、TBME、甲苯、甲醇或乙醇溶剂中进行，优选的溶剂为THF，以制备通式Ⅰ的化合物。
进行与通式为R1NH2的胺的反应可以使用任何适当的胺源，优选的是氨气(R1＝H)，它来自诸如含水的或无水的，压力约大气压至50psi，更优选的压力为20-30psi。的氨气发生源，或者胺以鼓泡状进入反应溶液中。反应也可以在预饱和的THF的氨溶液中进行。
为了获得较纯的产品，通式Ⅰ的化合物可以通过传统工艺如乙醇/水或乙酸乙酯/己烷重结晶。
通式为RCH2OH的原材料可以从Aldrich Chemical Corporation购得，也可以用文献中介绍的方法合成，例如，通式为RCH2OH的原料，这里R2、R3、R4和R5是通式Ⅳ的亚甲二氧基，可以通过R.F.Brady在《碳水化合物研究》第15卷第35-40页(1970年)介绍的方法获得，或者通过R6COR7的酮或醛的三甲基硅烯醇醚与果糖在约25℃，在诸如二氯甲烷的卤代烷溶剂中，在存在有诸如盐酸的protic酸或氯化锌的路易丝酸(Lewis Acid)的条件下反应制得。三甲基硅烯这一方法(利用二乙基醚、二氯甲烷和乙腈溶剂)生产的通式Ⅰ的所希望的最终产品与本发明的方法相比，产率是相对低的。
在上述两项专利中公开的最后方法包括由前面描述的方法形成的通式为RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯在如二氯甲烷或乙腈之类的溶剂中与如叠氮化钠的金属叠氮化合物反应，来生产通式为RCH2OSO2N2的叠氮硫酸酯。叠氮硫酸酯再通过催化加氢，还原成通式Ⅰ的化合物(其中R1是氢)。这种方法的缺点是当处理叠氮化合物时，可能发生爆炸。这种方法还包括一附加的化学转化反应，即把叠氮化合物还原成NH2部分。
本发明的目的是提供一个新的且改进的生产通式Ⅰ的化合物的方法，该方法利用易于得到的原材料，在安全的条件下进行，并得到相对高的产量。本发明的优点将在下面描述，通过和在实施例部分描述的现有技术相比较，这些优点将会变得更明显。
按照本发明，通式Ⅰ的化合物，其中X是氧或CH2、R1、R2、R3、R4和R5将在下文定义，是通过两步合成的，第一步是通式为RCH2OH的
醇，其中R是有下列通式Ⅱ的一部分，与磺酰
表2比较了本发明方法(实施例14)与现有技术方法(实施例11-13)生产(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的产率。正如表1和2中所表明的，本发明方法生产的最终产品的产率大大地超过了现有技术方法的产率，其纯度也相当高。
表1
实施例12，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖的制备在氮气气氛中，把丙酮(144.0升，113.0千克，1946摩尔)冷却到0℃-10℃，在搅拌中将浓硫酸(7.2升，13.2千克，135.6摩尔)慢慢地(约0.5小时)加入，以使温度不超过20℃(夹套温度为-15℃)。停止外部冷却，把D-果糖(12.0千克，66.6摩尔)在不少于2小时内慢慢地(每份为2.0千克)加入，同时把温度维持在8-15℃。当所有果糖溶解后，再把悬浮液在室温下搅拌2-3小时。然后将溶液冷却到5℃，把50%的氢氧化钠(24.0千克，297.6摩尔)在这样的速度下加入，以致于溶液的温度维持在20℃以下(在1小时内加完，夹套温度为-15℃)，得到的浆料离心分离除去沉淀的盐(硫酸钠)。溶剂被从滤液中通过真空精馏除去，残油在室温下贮藏起来。这一半固体反应产物溶解在叔-丁基甲基醚(48.8千克，66.4升)中。溶液用蒸馏水(2×9.0升)洗涤，再浓缩得到油。油再溶解在己烷(24.0升)/异丙醇(3.5升)，并慢慢升温至60℃。产品冷却结晶，通过离心分离得到固体，在38℃下真空干燥8.0小时，得10.8千克(产率62.4%，GLC法分析纯度为100.8%)的白色固体，熔点为95-96℃。
实施例22，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃果糖磺酰氯(氯代硫酸酯)的制备使磺酰氯(486.9克，3.60摩尔)和甲苯(4.0升)的溶液冷却到-10℃。将实施例1的醇(782.4克，3.00摩尔)和吡啶(285.3克，3.60摩尔)的甲苯(4.0升)溶液加入到冷却了的磺酰氯溶液中。加入的速度这样来调节，使反应温度维持在-10℃-5℃之间(需1.5小时)。由反应立即得到白色的固体沉淀。当溶液加入完后，移去冷却浴，混合物搅拌2小时。反应混合物用蒸馏水(4.0升)稀释，生成物分层。然后有机层分别用10%的柠檬酸溶液(2.6升)、蒸馏水(2.6升)、饱和的碳酸氢钠溶液(2.6升)、饱和氯化钠溶液(2.6升)洗涤。通过真空精馏(在45℃浴中，压力小于5mm)除去溶剂，就得到了几乎是无色的油状氯代硫酸酯(1101克，102.2%)。产品的纯度为98.3%(重量百分率，气-液色谱法分析)，校正产率为100.5%。
实施例32，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(在30psi下氨解)的制备实施例2的氯代硫酸酯(1076.4克，3.0摩尔)的四氢呋喃(8.0升)溶液加到一个12.0升的不锈钢压热釜中，在室温下用无水氨加压至30psi，并搅拌(400rpm)24.0小时。2小时后就会观察到一个中等程度的放热反应(25℃-38℃)。打开阀门放空使压热釜减压。过滤含有白色颗粒状固体的淡黄色溶液，用四氢呋喃(400毫升)洗涤滤饼。在真空下(50℃，场所真空(house Vac))除去四氢呋喃，得到淡黄色油状产品(1110.0克，109.0%)所得油在正-己烷(2.1升)中制浆，并在蒸汽浴中加热0.5小时，该油变成白色糊状物，并结晶。在冷却到室温后，过滤得到标题所述化合物，在空气中干燥24.0小时(955.1克，产率为93.8%，气-液色谱法分析的纯度为99.7%，校正产率为93.5%)。
用95%乙醇(900毫升)加入蒸馏水(1800毫升)，用50%的NaOH(3.5毫升)调节pH值到8-8.5，使样品(900克)重结晶。通过真空过滤、空气干燥(72.0小时)收集固体得到标题所述化合物(828.0克，离析产率为92.0%，气-液色谱法分析纯度为100.1%)的白色固体，熔点为123-124℃。
实施例42，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(用氨气鼓泡氨解)的制备往一个500毫升的上方装有搅拌器、鼓泡器、温度计和入口管的四颈圆底烧瓶中，注入19.90克(0.0556摩尔)的溶解在200毫升四氢呋喃中的实施例2所述的氯代硫酸酯。无水氨气在室温下鼓入溶液5小时。反应混合物过滤除去沉淀，真空除去溶剂。油在己烷(50毫升)中浆化，用蒸汽浴加温直到变成白色糊状物。油冷却到室温，在搅拌下结晶，混合物在室温下静置过夜，然后过滤，用己烷洗涤，空气干燥得到标题所述化合物(17.11克，GLC分析纯度为96.2%，产率为87.2%)。
实施例52，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯的制备(饱和氨解)无水氨气加到490千克的THF中，直到压力达22psi，在维持22psi压力同时，在内部温度15-20℃下，在不少2小时的期间内，将按实施例2制备的并溶解在415千克THF中的氯代硫酸酯(303千克，845摩尔)泵入预饱和的NH2/THF溶液，3小时后，放泄过量的氨，过滤反应混合物。THF溶液真空浓缩至浆状，用异丙醇(185千克)稀释，再浓缩。得到的残留物溶解，在含有8.0千克活性炭的异丙醇(150千克)和石油溶剂油(370千克)的溶液中，加热30分钟至80℃，热溶液过滤去活性炭并冷却。冷却到0-5℃后，经过滤，45℃下真空干燥，得标题所述化合物(239千克，产率为83.3%)。
实施例6(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯的制备在氮气氛中，将实施例1的醇(15.0克，0.0576摩尔)和吡啶(15毫升，0.18摩尔)的二氯甲烷(60毫升)溶液在干冰/异丙醇浴中冷却到-40℃。在搅拌条件下慢慢地加入(约50分钟)，磺酰氯(16.0克，0.118摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液以使得温度不超过-25℃。一当溶液加完后，就拆去干冰浴，并把反应混合物再搅拌2小时，在此期间，淡黄色沉淀变成块状棕色固体。在真空下去除溶剂，得到粘稠的棕色残留物。将该残留物溶解在100毫升二氯甲烷中，在室温下，用无水氨彻夜鼓泡通过混合物。这一暗色的反应混合物在真空下浓缩，得47.7克黑色残留物，即标题所述化合物，这一粗产品经GLC分析纯度为15.10%校正产率为36.83%。
实施例7(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯的制备除用乙腈代替二氯甲烷外，反应如实施例6相同的条件下进行。得到黑色残留物(45.77克)即标题化合物。经GLC分析粗产品的纯度为25.8%，校正产率为60.40%。
实施例8(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制备除了用醚代替第一阶段的二氯甲烷外，反应如实施例6相同的条件下进行。得黑色残留物(42.84克)即标题化合物。粗产品经GLC分析纯度为14.8%，校正产率为32.43%。
实施例9(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制备除用醚代替溶剂1(二氯甲烷)和用乙腈代替二氯甲烷作为溶剂2外(参见表1)，反应如实施例6相同条件下进行，反应完成后，得黑色残留物(43.82克)。粗产品经GLC分析纯度为18.70%，校正产率为41.91%。
实施例10(比较实施例)2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制备除了氯代磺酸酯/二氯甲烷溶液是被放在一个梨形压力瓶中并在干冰/异丙醇浴中冷却外，反应如实施例8相同的条件下进行。无水氨被鼓泡通过混合物中约30分钟。然后将该瓶用塞子牢牢地塞住，并慢慢地升温到室温过夜。瓶子打开前先冷却回去，混合物真空浓缩，得38.51克标题所述化合物，棕色焦油状，粗产品经GLC分析纯度仅为0.55%，校正产率为1.08%。
实施例11(比较实施例)(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的制备在氮气气氛中，将(1-甲基环己基)甲醇(7.4克，0.057摩尔)和吡啶(15毫升，0.179摩尔)的二氯甲烷溶液(100毫升)在干冰/甲醇浴中冷却到-10℃，在搅拌同时，慢慢地(约1小时)加入磺酰氯(16克，0.118摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液，保持温度不超过-5℃。移开干冰浴，使淡黄色溶液在2小时内升温至室温。真空去除溶剂，所得黄色脂膏用乙腈(140毫升)调成浆状，无水氨鼓泡通过混合物4小时。该混合物过滤，用新鲜乙腈洗涤，真空浓缩得标题化合物(7.12克)黑色油状。经GLC分析，粗产品的纯度仅为2.24%，校正产率仅为1.34%。
实施例12(比较实施例)(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的制备除用二乙基醚代替二氯甲烷作为溶剂1(参见表2)外，反应如实施例11相同的条件下进行，根据GLC分析，没有得到产品。
实施例13(比较实施例)(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的制备除了用二氯甲烷代替乙腈作为溶剂2(参见表2)外，反应如实施例11相同的条件下进行。离析出黑色油状产品(9.85克)，经GLC分析，粗产品的纯度为29.1%，校正产率为23.97%。
实施例14(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯的制备在氩气气氛中，磺酰氯(18.67克，0.138摩尔)的甲苯(150毫升)溶液，用干冰/丙酮浴冷却到-50℃。在搅拌同时，慢慢地加入(约40-50分钟)1-甲基-1-环己基甲醇(14.74克，0.115摩尔)和吡啶(10.94克，0.138摩尔)的甲苯(150毫升溶液，保持温度不超过-45℃。加入一完成就立即移去干冰浴。在再搅拌30分钟后，加入水(300毫升)并分层。有机层用10%柠檬酸(2×60毫升)，水(2×100毫升)、饱和碳酸氢钠(1×100毫升)和饱和氯化钠(1×200毫升)洗涤，然后在固体硫酸钠上干燥、过滤、真空浓缩，得氯代磺酸酯(23.53克，产率为90.6%)的棕黄色油状物。把油状物溶解在四氢呋喃(300毫升)中，将得到的溶液加到一个1.0升的压热釜(带玻璃衬里)中。釜用无水氨气加压至28psi，在室温下搅拌(290rpm)16个小时。1小时后就会发现到一个中等程度的放热反应(22℃-35℃)。压热釜放空泄压，过滤混合物，然后真空去除溶剂，得20.41克标题化合物，黄色油状。经GLC分析，产品纯度为95.0%，校正产率为81.33%。
比较表1和表2中本发明实施例(实施例3-5和14)与现有技术实施例(实施例6-13)，证明了本发明方法中使用特别选定的溶剂带来的许多优点，产生了与现有技术相比意想不到的效果。直接比较利用了本发明中优选的溶剂，如甲苯、四氢呋喃，的实施例4和表1中的比较实施例6-9，可以看到，对生产最终产品2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯而言，产率提高了致少40%，纯度也有相当的提高。对于生产(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯而言，相似的方法得到的改进描述在表2中。
本发明的范围不应受到这些说明、实施例和在这里描述的建议的使用的限制，而不违背本发明的精神下可以进行改进。例如，其它的氨基磺酸酯也可以利用本发明的方法来生产，这些超出本文中举出的那些例子，但仍属本发明的范围。
本发明的工艺和方法申请，对化学和药物学领域内的技术人员来说，通过现在或预期知道的任何合成方法和工艺技术，都可以实现。因此，本发明包括对本发明所做的任何改进和修改，它们都在附加的权利要求和它们的等同物的范围内。
权利要求
1.一种合成通式Ⅰ的氨基磺酸酯的二步法，
这里X是CH2或氧；R1是氢或C1-C4烷基；和R2、R3、R4和R5各自是氢或烷基，当X是氧时，R2和R3中的任一个，或R4和R5中的任一个，都可以是通式(Ⅳ)的亚甲二氧基
这里R6和R7是相同或不同，和是氢、烷基或烷基连成的环戊基或环已基环，但R6和R7不能同时为氢；本方法包括二步，在第一步中，通式为RCH2OH的醇，其中R是通式Ⅱ的一部分
和磺酰氯在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚或四氢呋喃组成的组里的溶剂中，在有叔胺或杂环胺存在的碱性条件下反应，生成通式ⅢRCH2OSO2Cl的化合物；在第二步中，所得通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃和低级链烷醇组成的组中的溶剂中反应，制得通式Ⅰ的氨基磺酸酯。
2.根据权利要求1的方法，其中第一步中，通式为RCH2OH的化合物与磺酰氯的反应是在甲苯中进行的。
3.根据权利要求1的方法，其中通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是在四氢呋喃中进行的。
4.根据权利要求1的方法，其中在第一步中，通式为RCH2OH的化合物与磺酰氯的反应是在甲苯中进行的，在第二步中，通式Ⅳ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是在四氢呋喃中进行的。
5.根据权利要求1的方法，其中在第一步中，叔胺或杂环胺碱选自由吡啶，吡啶衍生物和三乙基胺组成的组。
6.根据权利要求5的方法，其中胺碱为吡啶。
7.根据权利要求4的方法，叔胺或杂环胺碱选自由吡啶、吡啶衍生物和三乙基胺组成的组。
8.根据权利要求4的方法，其中胺碱为吡啶。
9.根据权利要求1的方法，其中在第一步中，通式为RCH2OH的化合物与磺酰氯的反应是在-78℃-40℃下进行的。
10.根据权利要求9的方法，其中反应是在-10℃-5℃下进行的。
11.根据权利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物与通式R1NH2的胺的反应是在约-50℃-50℃的温度下进行的。
12.根据权利要求11的方法，其中温度是约15℃-20℃。
13.根据权利要求1的方法，还包括通式Ⅰ的化合物的重结晶步骤。
14.根据权利要求13的方法，其中重结晶步骤是使用-重结晶介质进行的，该重结晶介质或选自乙醇和水，或乙酸乙酯/己烷。
15.根据权利要求1的方法，其中所述氨基磺酸酯是2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。
16.根据权利要求1的方法，其中所述氨基磺酸酯是2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-L-吡喃果糖氨基磺酸酯。
17.根据权利要求1的方法，其中所述氨基磺酸酯是(1-甲基环己基)甲烷氨基磺酸酯。
18.根据权利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是1个大气压到50psi的压力下进行的。
19.根据权利要求18的方法，其中所述压力是约30psi。
20.根据权利要求18的方法，其中所述压力是约22psi。
21.根据权利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是在预饱和的胺溶液中进行的。
22.根据权利要求21的方法，其中所述通式为R1NH2的胺是氨。
23.根据权利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物与通式为R1NH2的胺的反应是通过把胺鼓泡到含有通式Ⅲ的化合物溶液中进行的。
24.根据权利要求23的方法，其中通式为R1NH2的胺为氨。
25.根据权利要求1的方法，其中所述通式Ⅲ的化合物是2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰氯。
26.根据权利要求1的方法，其中所述通式Ⅲ的化合物是2，3∶4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-L-吡喃果糖磺酰氯。
27.根据权利要求21的方法，其中通式为R1NH2的胺是NH4OH。
28.一种合成通式Ⅶ的氨基磺酸酯的二步法包括
第一步中是通式Ⅴ的化合物与磺酰氯在吡啶存在的甲苯溶剂中，在约-10℃-5℃下反应，生产通式Ⅵ的化合物，
和第二步是通式Ⅵ的化合物与气态氨，在压力约为14-30psi下，温度约为15℃-18℃时，在四氢呋喃中反应，生产通式Ⅶ的化合物，此后在乙醇和水的溶剂中使通式Ⅶ的化合物重结晶。
全文摘要
本发明公开了一种2，3:4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖和(1-甲基环己基)甲醇制备氯代硫酸酯和氨基磺酸酯的方法。该方法包括两个步骤第一步是在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚或四氢呋喃组成的组中的溶剂中和有叔胺或杂环胺的碱性条件下，使醇和磺酰氯反应，第二步是在选自由甲苯、叔-丁基甲基醚、四氢呋喃和低链烷醇组成的组中的溶剂中，将第一步所得中间物和胺反应。
文档编号C07C303/34GK1075317SQ9211159
公开日1993年8月18日 申请日期1992年9月19日 优先权日1991年9月19日
发明者C·A·玛里安诺夫, L·施科特, K·L·索吉 申请人:麦克尼拉布公司
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