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2021-02-01 17:02:52|
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起点商标网 专利名称：N-苯甲酰基苯胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明是有关新的N-苯甲酰基苯胺衍生物、它们的制备方法，以及含有该衍生物的药物组合物。
根据本发明，我们提供了通式(Ⅰ)化合物
或其药物上可接受的盐或它的溶剂化物(例如水合物)，其中R1代表氢原子或卤原子或一选自C1-6烷基及C1-6烷氧基的基团;
R2代表由下面基团取代的苯基，
这些基团可选择性地由一个或两个选自卤素、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的基团进一步取代;
R3代表基团
R4和R5可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或卤素原子或一选自羟基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基团;
R6代表氢原子或选自-NR9R10及选择性地由一或两个选自C1-6烷氧基、羟基、C1-6酰氧基及-SO2R11的取代基取代的C1-6烷基;
R7、R8及R9可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或C1-6烷基;
R10代表氢原子或一选自C1-6烷基、C1-6酰基、苯甲酰基及-SO2R11的基团;
R11代表C1-6烷基或苯基;
Z代表氧原子或一选自NR8及S(O)k的基团;及K代表0、1或2。
应当明白，本发明包括通式(Ⅰ)化合物的所有几何异构体及光学异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。
通式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、对-甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、戊烯二酸盐、乙酸盐或丙三羧酸盐。
在通式(Ⅰ)化合物中，术语“C1-6烷基”或“C1-6烷氧基”作为一个基团或基团的一部分意味着该基团可为直链或支链的，及含有1-6个碳原子。合适的烷基例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基及叔丁基。合适的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。在R2定义中的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
在通式(Ⅰ)化合物中，术语“酰基”作为一个基团或基团的一部分指的是链烷酰基，如乙酰基或新戊酰基。
优选的一组通式(Ⅰ)化合物是，其中R2苯基上的下式取代基(如上所定义)
连接在通式(Ⅰ)中苯环A的键的间位或对位键上。
更优选的一组通式(Ⅰ)化合物是，其中R2苯基上的通式取代基，
接在通式(Ⅰ)中苯环A的键的对位键上。
另一组优选的通式(Ⅰ)化合物是，其中的R2进一步被一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的取代基所取代，这些取代基是接在通式(Ⅰ)化合物苯环A的键的邻位键上。
通式(Ⅰ)化合物的更优选的一组是，其中R2代表由下面取代基取代的苯基
并且可选择性地由一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的取代基进一步取代。
通式(Ⅰ)化合物优选的一组也可以是，其中R1代表氢原子或C1-6烷基，特别是甲基。
通式(Ⅰ)化合物的另一优选的一组是，其中的Z代表氧原子。
通式(Ⅰ)化合物更优选的一组是，其中R6代表可选择性地由C1-6烷氧基，特别是甲氧基取代的C1-6烷基，特别是甲基。
通式(Ⅰ)化合物优选的一组也可以是，其中R4连接在相对于酰胺键的对位上。
通式(Ⅰ)化合物的另一优选的一组是其中R4是卤原子，特别是氟或氯原子，或羟基或C1-6烷氧基，特别是甲氧基。
通式(Ⅰ)化合物的更优选的一组是其中的R5为氢原子。
通式(Ⅰ)化合物进一步优选的另一组是，其中R7为C1-3烷基，特别是甲基。
通式(Ⅰ)化合物的特别优选的化合物为N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
通式(Ⅰ)的其它优选化合物包括N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[4′-[5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2′-甲基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
通式(Ⅰ)更优选的化合物包括4′-[3-(二甲基氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[[5-(甲磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
4′-[(5-羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
通式(Ⅰ)特别优选的化合物包括N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
2′-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
2′-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
4′-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
2-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-氯-3′-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)]-2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
5-羟色胺(血清素)是广泛分布于中枢神经系统(CNS)、血小板及胃肠道中的一种神经递质，已知CNS的血清素传递路径的变化可以调整例如情绪、精神性运动、食欲、记忆力及血压。5-羟色胺从血小板中释放可以调节血管痉挛，而胃肠道中的游离的5-羟色胺水平的变化可以调节分泌及活动性。
大量的药物研究发现了5-羟色胺受体的多种类型，因而为它们作用的多样性提供了分子学基础。这些受体分成5-HT1、5-HT2及5-HT3，并且5-HT1受体再分类为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D及5-HT1D
(类似)受体。受体的这些分类及亚分类的确定主要是根据放射性结合研究。
如本文所述，对5-HT1D受体具有选择性拮抗作用的化合物，对患CNS疾病的患者显示出有利的作用。
因此，本发明另一方面提供了治疗患者的CNS障碍的方法，该方法包括给患者施用有效量的5-HT1D拮抗剂。患者最好是人类。
本发明另一方面，提供了5-HT1D受体拮抗剂在生产治疗CNS疾病的药物中的用途。
在本说明书中，5-HT1D拮抗剂是非自然界存在的(合成的)化合物，它可特异性和选择性地拮抗5-HT1D受体，也就是阻碍由5-HT1D受体调节的5-羟色胺的特殊活动。这样的化合物由在试管中进行的人皮质及豚鼠纹状体的放射性器官结合试验依高度亲合性(PKi≥8)来确定，这些试验由Hoyer等人，(Neuroscience Letters，1988，85，P357-362)作了叙述。5-HT1D受体活性可通过体内的豚鼠旋转模型证明，这由G.A.Higgins等人(Br.J.Pharmacol.，1991，102，P305-310)作了叙述。
5-HT1D拮抗剂用在本治疗方法中对5-HT1D受体必须是选择性的。在本说明书中，这意味着5-HT1D拮抗剂对于5-HT1D受体的选择性，比对5-HT1A，5-HT1C或5-HT2受体要大30倍或30倍以上。
按照规定，化合物对于5-HT1A、5-HT1C及/或5-HT2受体的亲和性，是通过在下面出版物中叙述的受体外试验测定的。
5-HT1AGozlan et al，Nature，1983，305，P140-142;
5-HT1CPazos et al，Enr，J.Pharmacol.，1984，106，p531-538;
5-HT2Humphrey et al，Br.J.Pharmacol.，1988，94，p1123-1132(兔主动脉模型)。
因此，本发明化合物显示出可抑制5-羟色胺引起的狗的分离的隐静脉的收缩及可拮抗5-羟色胺引起的中枢及外周神经传递的抑制。
5-HT1D拮抗剂，具体地说即本发明化合物，可以因此用来治疗CNS疾病，如情绪疾病，包括抑郁、受季节影响的疾病及精神抑郁症;焦虑症，包括一般焦虑症，恐慌症，广场恐怖，社会恐怖，强迫观念与行为的疾病及创伤后压力疾病;记忆力障碍，包括痴呆，遗忘症及与年令相关的记忆力缺限;饮食行为障碍，包括神经性厌食及神经性食欲旺盛。其它的CNS疾病包括帕金森痴呆，神经诱导的帕金森氏综合症及迟发的运动障碍以及其它神经病学疾病。
5-HT1D拮抗剂，具体的说即本发明化合物，可用于治疗内分泌疾病，如血催乳素过多症，治疗血管痉挛(特别是大脑脉管系统)及高血压以及有关胃肠道活动性及分泌变化的疾病。它们也可用于治疗性机能障碍。
因此，按照本发明的第二方面，我们提供了通式(Ⅰ)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在治疗上的用途。
按照本发明的更进一个方面，我们提供了通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于治疗上面提到的疾病。
按照本发明的另一方面，我们提供了通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物在生产治疗上面提到的疾病的治疗剂上的用途。
按照本发明的更进一个方面，我们提供了治疗上面提到的失调的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
特别是按照本发明的另一方面，我们提供了通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在治疗或预防抑郁上的用途。
根据本发明，我们应该懂得，化合物可与一种或多种其它治疗剂有益地结合使用，例如，不同的抗抑郁药如三环抗抑郁药(例如阿米替林、二苯噻庚英、多虑平、三甲丙咪嗪、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙环吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林或普罗替林)，单胺氧化酶抑制剂(例如异唑肼、苯乙肼或反苯环丙胺)或5-HT再吸收抑制剂(例如三氟戊肟胺、Sertraline、氟苯氧丙胺或氟苯哌苯醚)，和/或抗帕金森氏药如多巴胺类抗帕金森氏剂(例如左旋多巴，优选的是与外周的脱羧酶抑制剂结合，如羟苄丝肼或甲基多巴肼，或与多巴胺兴奋剂结合，如溴麦角环肽、麦角乙脲或硫丙麦角林)。应该明白，本发明包括通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，与一或多种其它治疗剂结合使用的用途。
因此，本发明的更进一个或另一个方面是，提供了通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物以及抗抑郁剂，对于人或动物体在治疗上面提到的疾病上的用途。
本发明特别提供了通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物及抗帕金森氏病药剂，如多巴胺类抗帕金森氏病药剂，如左旋多巴，及外周脱羧酶抑制剂，如羟苄丝肼或甲基多巴胺，或多巴胺兴奋剂，如溴麦角环肽;麦角乙脲或硫丙麦角林，对治疗人体或动物体内的帕金森氏病、帕金森氏痴呆、神经诱导的帕金森氏综合症及迟发性运动障碍上的用途。
在采用通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种治疗剂时，较优选的是在单独的药物配方中采用活性组份。当然，在使用复合配方时，在所采用的配方中，所使用的活性组份必须是稳定的，彼此相容的。
应该懂得，人或动物施用活性组份时，可同时、单独或连续施用。若不是同时施用，第二次施用活性组份的时间间隔应以不影响连续施用的效果为宜。
虽然通式(Ⅰ)化合物可作为原药施用，但较优选的是活性组份在药物配方中使用。
通式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐及溶剂化物，可以任意简便的方式配方给药。因此，在本发明范围之内也包括有至少一种通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。这种组合物是按常规方式以与一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂结合的混合物使用。
载体必须是“可接受的”意味着它与配方中的其它组份是相容的，并且对受体是无害的。
这样，根据本发明，组合物可以配制以便口服、口腔、非肠道或直肠给药或者以一合适的方式，吸收或吹入给药。口服给药是优选的。
口服的片剂或胶囊可含有常规的赋形剂如粘合剂，例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨(糖)醇、黄蓍胶、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂，例如，乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨(糖)醇;润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂，例如，土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠;或湿润剂如月桂基硫酸钠。片剂可按照本领域熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是如水或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，也可以是干产品，在使用前加水或其它载体。这样的液体制剂可以含有常规的添加剂例如悬浮剂，如山梨(糖)醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶体或氢化食用脂肪;乳化剂，例如，卵磷脂、脱水山梨(糖)醇单油酸盐或阿拉伯胶;非水载体(可包括食用油)，例如，杏仁油、分级的椰子油、油脂、丙二醇或乙醇;及防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸。组合物也可采用栓剂形式，例如，含有常规的栓剂基如含可可脂或其它甘油酯的栓剂。
组合物口腔使用时，可采用常规方法配制的片剂或锭剂的形式给药。
根据本发明，组合物非肠道使用时，可配制成集合团药注射剂或连续输注剂。注射液是采用单位剂量形式的安瓿，或采用加有防腐剂的多次给药的剂量瓶。组合物可以采取悬浮液、溶液、乳液的形式，以油或水为载体。并且可含配方添加剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性组份可采用粉末的形式，使用前加合适的载体如无菌、无热源的水。
根据本发明，组合物不论口吸入或鼻吸入给药，都可采用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、CO2或其它合适的气体，从加压容器中，以烟雾剂喷射的形式很方便地给药，或可用喷雾器给药。在使用加压烟雾剂时，剂量单位由一计量阀控制。
根据本发明，组合物吸入使用时也可选择干粉剂组合物。例如，该化合物与一合适的粉基如乳糖或淀粉的混合物。粉剂组合物也可以单位剂量形式，采用如明胶束或药筒，或泡袋。此时该粉剂可在吸入剂或灌输剂的帮助下使用。
根据本发明，药物配方中也可以含有其它活性组份，如抗微生物剂，或防腐剂。
根据本发明，该组合物是采用常规方法将各种组份混合制得的。
应该懂得，在治疗中所需通式(Ⅰ)化合物的用量，不仅取决于所选的具体化合物而改变，也取决于给药途径，被治疗疾病的状况及患者的情况和年龄，并最终取决于主冶医生或兽医的诊断。通常，建议作为活性组份的本发明化合物给药剂量范围是，成人为每单位剂量0.5-1000mg活性成分，优选1-200mg，例如可一天给药四次。
本发明化合物可通过下面描述的一系列方法制备，在对通式(Ⅰ)化合物及该化合物中间体制法的叙述中，若不另外定义，R1-R11，Z及K在各种分子式中的定义如通式(Ⅰ)。
可以理解，在通式(Ⅰ)化合物的下列制备方法中，对特定反应的某些步骤，保护起始反应物的各种活性取代基并随后除去保护基是必须的。在用于制备通式(Ⅰ)化合物的中间体中的R7、R8、R9和/或R10是氢原子时，这样的保护和随之的去保护可能是特别恰当的。可采用标准的保护及脱保护步骤，例如可形成邻苯二甲酰亚胺(一级胺时)，苄基、三苯甲基、苄氧羰基或三氯乙氧基羰基衍生物。随后除去保护基可采用常规步骤实现。因之邻苯二甲酰亚胺基可用联氨或一级胺如甲胺处理除去。苄基或苄氧羰基可在催化剂如钯的存在下氢化除去，及三氯乙氧羰基衍生物可用锌粉处理除去，三苯甲基可在酸性条件下采用常规步骤处理除去。
在某些情况下有必要保护羧酸基(如酯)或醛或酮基(例如以无环或环状缩醛或缩酮或以硫缩醛或硫缩酮)。随后除去这些保护基团可采用常规步骤。这样，如烷基酯可在酸性或碱性条件下水解除去，苄基酯可在催化剂如钯的存在下氢化除去。无环或环状的缩醛或缩酮可在酸性条件下水解除去，并且硫缩醛或硫缩酮可采用汞盐除去。
羟基也需要保护，可用它们的酯或三烷基甲硅烷基，四氢吡喃基及苄基醚，在适合的条件下充分保护。这样的衍生物可采用标准步骤脱保护。
按照常用方法(1)，通式(Ⅰ)化合物可通过苯胺(Ⅱ)
(其中R3、R4、及R5如通式(Ⅰ)所定义)与一个卤代苯基化合物(Ⅲ)
(其中Y代表卤原子。例如溴或碘或-OSO2CF3，R1及R2如通式(Ⅰ)所定义)发生羰基化反应而制备。
该反应例如可以用钯盐作为催化剂在CO的存在下发生。该反应在合适的碱如三烷基胺，例如三乙胺或三正丁基胺的存在下发生，并且在温度范围-10℃-+150℃下，在合适的溶剂如酰胺，例如二甲基甲酰胺或腈，例如乙腈中进行。
适合于该反应的合适的钯盐包括三芳基膦钯(Ⅱ)盐，如双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)。
按照另一常用方法(2)，通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅳ)化合物
与胺二卤化物(Ⅴ)反应制备
(其中卤素是氯、溴或碘原子)。
该反应可在极性溶剂中如醇(例如正丁醇)或腈(例如乙腈)，选择性地在碱的存在下，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或在没有碱存在下的非极性溶剂(如氯苯)中很容易完成。该反应在升温如回流时很容易进行。
按照另一常用方法(3)，通式(Ⅰ)化合物可通过苯胺(Ⅱ)与活化羧酸衍生物(Ⅵ)
(其中L是离去基团)反应而制备。
通式(Ⅵ)所代表的活化的羧酸衍生物包括酰卤(例如酰氯)及酸酐包括混合酸酐(例如;甲酸酐)。这些活性衍生物可由相应的酸(Ⅶ)通过熟知的方法生成。例如，酰氯可通过与五氯化磷、亚硫酰氯或乙二酰氯反应制得，而酸酐可通过与合适的酸酐(例如三氟乙酸酐)、酰氯(例如乙酰氯)，烷基或芳烷基卤代甲酸酯(例如氯甲酸乙酯或苄酯)或甲基磺酰基氯反应制得。
通式(Ⅵ)的活性羧酸衍生物也可在使用时，由通式(Ⅶ)的相应的酸与一偶合剂，如羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺或二苯基磷酰基叠氮化物反应而制得。
通式(Ⅵ)的活化羧酸衍生物的生成及随后与通式(Ⅱ)苯胺反应的条件取决于活化衍生物的性质，无论如何，总的来说化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅵ)之间的反应可在非水介质，例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或卤代碳氢化物如二氯甲烷中，在温度范围-25℃-+150℃内进行。该反应也可选择性地在碱如三乙胺或吡啶的存在下进行，并且碱也可以充当反应的溶剂。
当采用酰氯时，反应可采用Schotten-Baumann技术，在合适的碱，例如NaOH水溶液的存在下，在0℃-100℃，如室温下时很容易地进行。
按照另一常用方法(4a)，通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅷa)化合物
(其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3)与通式(Ⅸa)化合物或它的酯或酸酐反应而制备，
另外，按照常用方法(4b)，通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅷb)化合物或它的酯或酸酐
与通式(Ⅸb)化合物反应制备
(其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3)。
上述两个反应都可以在过渡金属催化剂如(Ph3P)4Pd(其中Ph代表苯基)存在下，在合适的溶剂如醚(例如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃)，有水或无水条件下，或者在芳香碳氢化物(例如苯)中发生。该反应较优选在碱，如碱金属或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠)的存在下，在合适的直到回流的温度下进行。
R2、R4及R5有特定含义的通式(Ⅰ)化合物可通过标准的相互转变的方法，转变成本发明的另一些化合物。
例如，当R2含有羟基或烷氧基和/或当R4和/或R5代表羟基或烷氧基时，这些基团可通过标准的O-烷基化或O-脱烷基化方法互相转变。因此，例如R4为羟基的化合物可通过相应的R4为甲氧基的化合物与一可除去甲基的试剂，例如硫醇盐，如在乙硫醇钠的二甲基甲酰胺溶液中;在碘化锂的可力丁溶液中;在三溴化硼的卤代碳氢化合物，如二氯甲烷的溶液中或在熔融吡啶盐酸化物中反应而制备。
通式(Ⅱ)的中间体可由相应的通式化合物(Ⅹ)
在乙酸酐的存在下，与通式化合物(Ⅺ)反应，
再采用例如硼烷还原所生成的二酮哌嗪中间体而制得。该反应可在50℃-回流温度范围内并可选择在溶剂如醚，例如四氢呋喃或甲苯中进行。采用标准方法，硝基可随后转化成胺。
另外，通式(Ⅱ)中间体(其中R4与R3相接、且R5为氢原子)可由通式(Ⅻ)化合物采用合适的硝化体系，如硫酸及硝酸钾
或硝鎓四氟硼酸，在溶剂中(例如乙腈)发生硝化反应而制备。或者当R7不是氢原子时，采用如亚硝酸钠及一合适的酸(例如硫酸)，在溶剂中，(例如水)发生亚硝化反应而制备。接着每种情况都采用标准方法还原硝基或亚硝基。
通式(Ⅳ)中间体可通过还原相应的通式(ⅩⅢ)的硝基化合物而制备。
还原反应是采用金属催化剂，如钯或铂或它们的氧化物发生催化氢化来完成，该反应优选是在溶剂如醇(例如乙醇)中进行或者使用Raney镍及联氨在溶剂如醇(例如乙醇)中完成。
通式(ⅩⅢ)中间体可在方法(3)条件下，通过通式(Ⅵ)化合物与通式(Ⅹ)化合物发生缩合反应而制备。
应该懂得，如果需要，可采用标准方法将卤素取代基转化成羧基。例如，通式(Ⅶ)中间体可由通式(Ⅲ)中间体采用例如正丁基锂通过锂化反应，再通过CO2骤冷而制得。
通式(Ⅷa)及(Ⅷb)中间体，可按方法(3)，使通式(Ⅱ)化合物各自与通式(ⅩⅣa)或(ⅩⅣb)化合物反应而制备。
通式(Ⅷb)、(Ⅸa)及(ⅩⅣb)的硼酸中间体或它们的酯或酸酐，可在方法(4)所述的条件下，在就地采用。
通式(Ⅶ)中间体可按方法(4)使通式(Ⅸa)或(Ⅸb)化合物各自与相应的通式(ⅩⅣa)或(ⅩⅣb)化合物反应而制备，其中L代表羟基。
通式(Ⅱ)中间体，也可采用常规方法(例如Curtis重排)由相应的羧酸制备。
通式(Ⅴ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅣa)及(ⅩⅣb)或为已知化合物，或可由标准方法或本文所述的类似方法制备。
含有R2基团的中间体，可采用本文所述方法或本领域熟知的技术制备。如在“Comprehensive Organic Chemistry”，Vol.4[D.Barton及W.D.Ollis，Pergamon Press，Oxford(1979)(具体看1020-1050页，五员混合杂环系统)]或在“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Vol.6[A.R.Katritzky及C.W.Rees，Pergamon Press，Oxford(1984)(看365-577页)]中所述。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸的加成盐可采用常规方法，由相应的游离碱与合适的酸反应制得。因此，例如通常生成酸加成盐的简便方法就是在合适的溶剂如醇(例如乙醇)或酯(例如乙酸乙酯)中，使适量的游离碱与酸混合。
通式(Ⅰ)化合物的盐也可采用常规的方法转化成通式(Ⅰ)化合物的其它生理上可接受的盐。
应说明本发明不仅局限于下面的实施例，其中，温度用℃表示，薄层层析(T.l.c)在硅胶板上进行。
采用下列缩写DMF-二甲基甲酰胺;TEA-三乙胺;HMPA-六甲基磷酰胺;THF-四氢呋喃;MSC-甲磺酰氯;BTPC-双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ);DMA-二甲胺;IMS-工业甲基化酒精;SPC-如果不另外说明，指在硅胶(Merck 7747)上进行的短径层析。FCC-在硅胶(Merck 9385)上的闪式柱层析。“干燥”-如果不另外说明，指用Na2SO4或Mg2SO4干燥。
采用下面的溶剂系统系统A-二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨水;系统B-二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水。
中间体13-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑把甲醇钠(1.93g)于甲醇(15ml)中的溶液，在10分钟内滴加到盐酸胲(2.48g)的甲醇(30ml)溶液中。混合物在20℃搅拌1hr.接着过滤。再向滤液中加入4-溴-3-甲基苯乙腈(7g)并将混合物加热回流18hr。蒸掉溶剂得到灰色固体，将其一部分(2.2g)溶于乙酸酐(6ml)中并在80℃加热18hr。反应冷却并将反应物倾入水(100ml)中。分离固体、收集并用异丙醇(20ml)重结晶，得到无色微晶的标题化合物(896mg)，m.p.78℃。
中间体25-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑在氮气氛中20°下，将金属钠(602mg)加到分子筛(4A)于无水乙醇(30ml)的悬浮液中，15分钟后，加入N-羟基亚胺基乙酰胺(1.94g)。加入中间体8(1g)搅拌1hr，将混合物加热回流1.5hr，接着过滤，滤液蒸发到干燥。残留物溶于水中(75ml)并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，将干燥后的萃取物蒸发，得到无色固体的标题化合物(856mg)，m.p.75-77℃。
中间体34-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸甲酯盐酸化物2-氯-N-(氯乙基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(1.92g)及3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.81g)于正丁醇中的悬浮液在搅拌下回流19hr。加入无水碳酸钠(0.54g)，继续回流8.5hr。除去溶剂得油状物，用水(50ml)及2N盐酸(50ml)处理并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。酸性溶液用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯(3×50ml)再萃取。萃取物干燥并浓缩到半固体(2.47g)，从系统A(200∶80∶1)(5ml)中吸附到KieselgelG(100g)上。用同样的溶剂洗脱，得到起始物及少量碱性杂质。用系统A(100∶8∶1)(450ml)进一步洗脱首先得到少量杂质，在后面的馏份中得到所需化合物的游离碱，为树胶物(0.48g)。再用甲醇(5ml)处理，过滤并用醚的盐酸化物处理，用乙酸乙酯稀释到25ml。分离出一种奶油色的固体;过滤。该固体(0.856g)用甲醇∶乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，m.p.202-204℃。
中间体44-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰肼中间体3(2g)的游离碱在甲醇(20ml)中用联氨水合物(4ml)处理，在氮气氛中回流16hr。蒸发溶液，接着从乙醇中吸附到硅胶上[Merck Art.7734，5g]。通过SPC纯化用系统A洗脱(91∶9∶0.9)，得到灰白色固体的标题化合物(0.764g)。
T.l.c.系统A(90∶10∶0.1)，Rf＝0.2
中间体54-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中间体4(0.73g)的水(30ml)溶液与浓盐酸(0.6ml)混合，该溶液冷却到0-5℃，在5分钟内加入硝酸钠(0.219g)的水(10ml)溶液。在0-5℃搅拌20分钟，接着在23℃搅拌1hr，并用浓盐酸(40ml)及乙酸(40ml)处理。混合物回流加热2hr，冷却，倾入到氢氧化钠水溶液中(5N，260ml)。该混合物用乙酸乙酯(3×500ml)萃取，合并，干燥后的有机萃取物经蒸发得到树胶状的标题化合物(0.190g)T.l.c.系统A(95∶5∶0.5)，Rf＝0.2中间体5也可选择下面的两步反应制得。
(a)1-甲基-4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪1-(2-甲氧苯基)-4-甲基哌嗪(5.36g)用5N的硫酸酸化，把多余的水真空蒸发除去。向混合物中加入浓硫酸(95-98%，22ml)，在室温下搅拌直到均匀。向搅拌着的黑色溶液中在室温下分份加入硝酸钾(3.07g)，(分10份，间隔大约5分钟)。该混合物在室温下搅拌4hr，接着倾入冰(～500ml)中，用无水碳酸钠调至弱碱性。碱性混合物用乙酸乙酯(4×150ml)萃取，将合并的萃取液干燥。1hr后过滤混合物，滤液真空蒸发到干。黑红色的残留物用乙醚(200ml)稀释，分离出的固体(0.51g)被滤除，弃掉。滤液蒸发至干，油状的残留物与乙醚(300ml)混合并将所得悬浮液过滤。滤液蒸发到干，得到红色树胶，它缓慢固化得到标题化合物(5.45g)。
T.l.c.系统A(150∶8∶1)，Rf＝0.45
(b)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺向步骤(a)产物(5.07g)的乙醇(70ml)溶液中，加入于水(2g)中的糊状的Raney镍。在搅拌下，在20分钟内并有时温热，向该温热的悬浮液中滴加入联氨水合物(5ml)。大量的气泡产生停止后，将该悬浮液加热15分钟，在氮气氛中在乙醇的帮助下过滤，残留物保持湿润并用乙醇洗涤。合并滤液与洗液，在乙醇的帮助下蒸发到干。黑色的残留物用乙醇(20ml)再蒸发，重新悬浮于乙醚(40ml)中，并将混合物过滤。残留物用乙醚洗涤，干燥，得到含有标题化合物(2.365g)的固体。
T.l.c.系统A(70∶8∶1)，Rf＝0.25中间体64-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺中间体5(0.168g)的吡啶(3ml)溶液用4-溴苯甲酰氯(0.25g)处理，在氮气氛中，110℃下搅拌5hr。向其中加入碳酸氢钠(20ml;8%)，并将混合物蒸发。残留物预吸附到硅胶上[Merck Art.7734.约5g]用SPC纯化经系统A(97∶3∶0.3)洗脱，得到米色固体的标题化合物(0.237g)，m.p.158.5-159.5℃。
中间体7[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸将正丁基锂(7.5ml的1.6M己烷溶液)在-90-100℃下，在氮气氛中于45分钟内滴加到搅拌中的中间体6(404mg)及硼酸三异丙基酯(2.77ml)的无水THF(20ml)溶液中，在-90-103℃继续搅拌1.5hr。在-78℃搅拌3hr后，移去冷浴，混合物在+23℃搅拌11hr。加入水(4ml)，1hr后，将反应混合物蒸发。残留物从系统A(50∶45∶5)中吸附到硅胶上(Merck 7734，10ml)经FCC纯化用系统A(89∶10∶1→50∶45∶5)洗脱，首先回收不纯的起始物，接着得到米色的泡沫的标题化合物(280mg)。
T.l.c.系统A(50∶45∶5)Rf 0.04中间体84-溴-3-甲基苯甲酸甲酯4-溴-3-甲基苯甲酸(10g)悬浮于含有浓硫酸(2ml)的甲醇(50ml)中。该混合物加热回流18hr。向冷却的反应中一加入8%NaHCO3(100ml)，形成固体后通过过滤收集。在40-45℃真空干燥，得到液体标题化合物，冷却下重结晶得10.25g，m.p.39.5-40.5℃。
中间体94-溴-3-甲基苯甲酸酰肼含有联氨水合物(1.1ml)的中间体8(2g)的甲醇(20ml)溶液，加热回流18hr。通过过滤收集冷却结晶出的固体，用乙醚洗涤，得到无色针状的标题化合物(1.81g)m.p.164-166℃。
中间体102-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑中间体9(1g)的1，1，1-三乙氧基乙烷(10ml)溶液加热回流18hr。反应混合物自然放冷，通过过滤收集到无色粉末的标题化合物(816mg)，m.p.135-137℃。
中间体112-(3-溴-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑含有联氨水合物(1.1ml)的中间体8(2g)的甲醇(20ml)溶液，在氮气氛中加热回流18hr。冷却后固体结晶沉淀出来，通过过滤收集(1.20g)。这种样品(1g)悬浮于原乙酸三乙酯(10ml)中，加热回流18hr。混合物放置冷却，通过过滤收集到晶体的标题化合物(535mg)，m.p.91-93℃。
中间体123-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑甲醇钠(740mg)的甲醇(10ml)溶液滴加到羟胺盐酸化物(950mg)的甲醇(15ml)溶液中。反应混合物在20℃下搅拌1hr然后过滤。向滤液中加入4-溴-3-甲基苯乙腈(2.68g)，反应混合物加热到回流18hr。蒸走溶剂得到灰色固体(3.5g)这种样品(1g)溶于无水吡啶(5ml)中，滴入甲氧基乙酰氯(0.8ml)处理。该混合物接着加热回流0.5hr，冷却的混合物倾入水(30ml)中并冷冻一周。将这样形成的固体过滤并用异丙醇(2ml)重结晶，得到灰白色的微晶的标题化合物(300mg)m.p.52-53.5℃。
中间体13
4-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯甲酸(4.86g)于过量的亚硫酰氯(25ml)中加热回流1hr。过量的亚硫酰氯通过蒸馏及蒸发移去。所得的酰氯加到中间体5(5.0mg)的THF(25ml)溶液及NaOH(1.8g)的水(30ml)溶液的混合物中。在氮气氛中并室温下搅拌过夜，蒸去溶剂，加入水(40ml)，混合物用二氯甲烷(5×50ml)萃取，干燥、蒸发得到棕色/橙色粘性泡沫。用FCC纯化，系统B(970∶20∶10)洗脱，得到标题化合物(5.73g)。
T.l.c.系统B(970∶20∶10)Rf＝0.11中间体14[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲基苯基]硼酸中间体13(5.77g)采用中间体7的方法处理，得到浅黄色泡沫的标题化合物(1.87g)。
T.l.c.系统B(890∶100∶10)Rf＝0.07中间体151-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪2-氯-5-硝基苯胺(7.95g)及2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(8.86g)的氯苯(40ml)溶液的混合物，在氮气氛中加热回流3天，然后冷却，用二氯甲烷(60ml)稀释。反应混合物用水(2×500ml)萃取，合并水层，用2N NaOH碱化，接着用二氯甲烷(4×400ml)萃取。把合并后的干燥的萃取液真空浓缩，得到深棕色油(7.82g)。经FCC纯化，用醚洗脱得到深棕色油，静置后结晶。所得物质溶于乙醇(40ml)，与活性碳(300mg)一起加热到沸。把热的醇悬浮液过滤，真空浓缩得到黄色油状的标题化合物(5.25g)，m.p.63-69℃，它是通过静置后结晶出的。
中间体164-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中间体15(5.06g)在乙醇(60ml)及水(10ml)中的溶液在氮气氛中用Raney镍(2g水浆)处理。该混合物冷却到18℃，在15分钟内滴加联氨水合物(4ml)，所得的混合物在室温下搅拌2hr后过滤。滤液真空浓缩得到油状物，在冷却下结晶，浅棕色的晶状固体真空干燥得到棕色晶状固体的标题化合物(4.36g)，m.p.96-97℃。
中间体17[4-[[[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸向冷的(0℃)、搅拌中的(4-羧基苯基)硼酸(166mg)的无水吡啶(5ml)溶液中，加入亚硫酰氯(0.08ml)。混合物搅拌30分钟，接着加入中间体16(225mg)。在20℃持续搅拌18hr，加水(40ml)，混合物用乙酸乙酯(2×40ml)洗涤收集在水层中形成的沉淀并干燥，得到标题化合物(196mg)。
T.l.c.系统A(10∶8∶1)，Rf 0.1中间体185-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑4-溴-3-甲基苯基硫代甲酰胺(1.20g)在二甲基乙酰胺二甲基缩醛(2ml)及二氯甲烷(30ml)中的溶液，在氮气氛中室温下搅拌7hr。真空下蒸发掉溶剂，得到深棕色的油状物，向其中加入羟胺-O-硫酸(0.88g)、甲醇(20ml)及吡啶(0.83ml)，该混合物在氮气中室温下搅拌16hr。蒸发后，向其中加入碳酸钾水溶液并用二氯甲烷萃取该混合物。合并萃取液，经干燥蒸发得到棕色残留物，经硅胶柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到橙色固体的标题化合物(0.8g)。
T.l.c.己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf＝0.52中间体195-(4-溴-3-甲基苯基)-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-胺在氮气氛中，向搅拌下的含有TEA(0.48ml)的4-溴-3-甲基苯甲酸(500mg)的无水乙腈(5ml)溶液中，滴加氯甲酸乙酯(0.33ml)，混合物搅拌30分钟，接着加入N，N-二甲基-N-羟基胍盐酸化物(486mg)，在20℃保持搅拌18hr，加入2N碳酸钠(30ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。干燥后的萃取液蒸发得到浅黄色固体，在硅胶上层析，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到无色固体(400mg)，将200mg这种中间产物溶于无水乙醇(5ml)中，用甲醇钠(38mg)处理。该混合物加热回流2hr，接着过滤除去一些无机固体。蒸去溶剂得到膏状的固体，在硅胶上层析，用己烷∶二氯甲烷(1∶2)洗脱，得到灰白色固体的标题化合物(62mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1) Rf 0.58中间体202-氯-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼(6g)及1，1，1-三乙氧基乙烷(90ml)的混合物，在氮气氛中回流19.5hr。在冷却和搅拌下，将反应混合物中结晶出的固体过滤，用乙酸乙酯仔细洗涤、干燥，得到标题化合物(1.8g)。
T.l.c.乙醇，Rf 0.65中间体212-氯-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚三氟甲基磺酸酯三氟甲基磺酸酐(0.95ml)，在氮气氛中于0℃滴加到中间体20(1g)及吡啶(0.75ml)的二氯甲烷(19ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌2hr。进一步加入三氟甲基磺酸酐(0.1ml)并再搅拌1hr。溶液倾入到盐酸(1N;100ml)中，混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)，将干燥后的萃取液蒸发，得到浅橙色的标题化合物(1.85g)。
元素分析实验值C，34.7;H，1.8;N，8.2%;
C10H6N2O4ClF3S理论值C，35.05;H，1.8;N，8.2%。
中间体224-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3-噻二唑1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(500mg)及4-甲基苯磺酸酰肼(437mg)的混合物在含有少量4A分子筛的乙醇(15ml)中加热回流5hr。冷却，生成无色针状结晶，通过过滤收集(577mg)，300mg这种中间体腙溶于亚硫酰氯(2ml)中，在20℃下搅拌5hr。混合物用2N碳酸钠(40ml)中和，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将干燥后的萃取液蒸发得到黄色固体。该物质经硅胶层析，用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(167mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶4)，Rf0.52中间体231-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-甲基-2，6-哌嗪二酮N-甲基亚氨二乙酸(2.00g)在乙酸酐(10ml)中的悬浮液在室温下搅拌10分钟，接着在150℃下加热1hr，经过这段时间溶液变成深棕色。溶液真空浓缩，收集10ml馏出液，所得的棕色树胶用悬浮在甲苯(20ml)中的2-甲基-5-硝基苯胺(2.06g)处理，所得混合物在100℃下加热60分钟后放冷过夜，得到的沉淀通过过滤收集。该固体用冷甲苯(3×10ml)洗涤，然后风干2分钟，接着加到装有乙酸酐(15ml)的烧瓶中，在140℃下加热20分钟以使得该固体完全溶解，使反应混合物冷却到60℃，真空浓缩。收集10ml馏份，将残留物冷却时形成的结晶固体过滤，用乙醚洗，用甲醇(20ml)重结晶，得到细粉状棕色结晶的标题化合物(1.78g)，m.p.157-158℃。
中间体241-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-甲基-2，6-哌嗪二酮把中间体23(1.70g)于乙醇∶水(5∶2，50ml)中的悬浮液在真空下加入到10%钯/炭的50%浆(600mg)于乙醇∶水(5∶2，20ml)中的悬浮液中。在氢气氛中，所得的悬浮液在室温下搅拌10分钟。该悬浮液通过hyflo过滤，真空浓缩，残留物溶解在二氯甲烷中，干燥、过滤，真空浓缩，得到奶油色泡沫状的标题化合物(1.49g)。
T.l.c.系统A(150∶8∶1)，Rf 0.41中间体254-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中间体24(1.48g)在无水THF(60ml)中的溶液在氮气氛中加热回流，滴加硼烷-THF复合物(1M溶液，25.5ml)处理，所得混合物在氮气氛中加热回流22hr，冷却，用2N盐酸(10ml)慢慢处理，混合物再加热回流2hr，冷却到室温，真空浓缩到10ml。残留物用2N碳酸钠(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并干燥后的萃取液真空浓缩，通过FCC纯化，用系统A(150∶8∶1)洗脱，得到浅黄色固体结晶的标题化合物(922mg)，m.p.83-84℃。
元素分析实验值C，70.2;H，9.5;N，20.3;
C12H19N3理论值C，70.2;H，9.3;N，20.5%中间体25也可选择下面的两步反应制备(a)1-甲基-4-(2-甲基-5-硝基苯基)哌嗪2-甲基-5-硝基苯胺(5.25g)在氯苯(40ml)中的悬浮液，在氮气氛中用2-氯-N-(2-氯甲基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(6.64g)处理，所得混合物加热到回流，搅拌20hr后冷却到室温，用二氯甲烷(40ml)稀释。有机层用弱酸性的水(2×150ml)萃取，合并水相用2N NaOH碱化，再用二氯甲烷(3×250ml)萃取，合并干燥后的萃取液，真空浓缩得到深棕色油状物，通过FCC纯化，用系统A(250∶8∶1)洗脱，得到黄色固体结晶的标题化合物(4.59g)，m.p.61-62℃。
(b)4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺步骤(a)产品(4.5g)的乙醇溶液在真空下加入到预先氢化了的钯/炭(10% pd/c，50%水浆，1.4g)在乙醇∶水(5∶2，50ml)中的悬浮液中，在氢气氛中将该悬浮液在室温下搅拌2hr，通过hyflo板过滤，用乙醇∶水(4∶1，200ml)仔细洗涤过滤板，将合并的滤液真空蒸发，得到树脂状固体，将其溶解到二氯甲烷中，干燥、真空浓缩，得到浅绿色固体结晶的标题化合物(4.052g)，m.p.82-83℃。
元素分析实验值C，70.2;H，9.5;N，20.4%C12H19N3理论值C，70.2;H，9.3;N，20.5%中间体264-溴-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺4-溴-苯甲酰氯(1.47g)的THF(5ml)溶液加到搅拌中的中间体25(915mg)的含NaOH(350mg)的THF(15ml)及水(10ml)溶液中，混合物在氮气氛中，室温下搅拌2 1/2 hr，再加水(50ml)并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥，真空浓缩得到浅黄色泡沫状物，将之溶解到二氯甲烷(5ml)中，得到浅黄色溶液，固化。真空移去过量的二氯甲烷，加乙醚(25ml)，固体经研制、过滤、60℃下真空干燥2hr，得到灰白色固体的标题化合物(1.464g)，m.p.208-209℃。
中间体274′-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲基[1，1′-二苯基]-4-羧酸甲酯中间体7(1.1g)、中间体8(0.68g)，四(三苯膦)钯(O)(50mg)及2N碳酸钠(10ml)的混合物在DME(10ml)中的溶液，按照例10的方法处理，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(1.15g)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.36中间体284-溴-3-甲基-N-羟基亚氨基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯腈(20.2g)的甲醇(100ml)溶液，在6小时中用羟胺盐酸化物(4×2.08g)及叔丁醇钾(4×3.25g)处理，所得混合物加热回流18hr。冷却后反应混合物倾入水(800ml)中，悬浮液搅拌30分钟，过滤白色固体，真空干燥，得到标题化合物(21.2g)元素分析实验值C，41.9;H，3.9;N，12.2%;
C8H9BrN2O
理论值C，42.0;H，4.0;N，12.2%。
中间体293-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[(甲磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑中间体28(250mg)的甲醇(5ml)溶液加热到回流，同时滴加甲醇钠(30%甲醇，0.5ml)及甲磺酰基乙酸甲酯(680mg)，它们都用3ml甲醇稀释。混合物继续加热3hr，冷却后，倾入水(75ml)中，将絮凝的黄色沉淀过滤，干燥，得到奶油色固体的标题化合物(274mg)，m.p.130-132℃。
中间体304-溴-3-甲基苯甲酸2-乙酰基肼于含有乙酸酐(0.61ml)的乙醇(20ml)中的中间体9(1g)和TEA(0.91ml)的混合物加热回流2hr。混合物冷却后倾入水(150ml)中，得到很细的沉淀，收集，干燥，得到标题化合物(991mg)，m.p.186-187℃。
中间体312-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑中间体30(450mg)及2，4-二(2-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻膦烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s试剂;840mg)的混合物在氮气气氛下在甲苯(15ml)中加热回流1hr。冷却后，混合物在2N碳酸钠(60ml)及乙酸乙酯(2×40ml)间分配。干燥后的萃取液蒸发得到浅黄色的油状物。研制该油状醚得到固体，通过FCC纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到无色固体结晶的标题化合物(382mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶2)，Rf 0.30中间体323-(4-溴-3-甲苯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲醇中间体28(250mg)的甲醇(5ml)溶液，加热到回流，同时滴加甲醇钠(30%，甲醇中，0.5ml)及羟基乙酸甲酯(0.31ml)，二者均用甲醇(3ml)稀释。混合物继续加热18hr，冷却，加到水(75ml)中。收集奶油色沉淀，真空干燥，得到标题化合物(241mg)，m.p.111-112℃。
中间体333-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑中间体9(742mg)及亚氨基乙酸乙酯的盐酸化物(600mg)于含有TEA(1.35ml)的乙醇(20ml)的混合物中，在氮气氛中加热回流18hr。蒸去溶剂，残留物通过FCC纯化，用系统A(300∶8∶1)洗脱，得到无色固体的标题化合物(450mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.55中间体343-(4-溴-3-甲基苯基)-1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑氮气氛下，向搅拌中的中间体33(300mg)的无水DMF(3ml)溶液中，加入氢化钠(60%油中分散体，52mg)。混合物搅拌30分钟后加入碘甲烷(0.15ml)，在20℃搅拌1hr，再加入水(20ml)，再保持搅拌1hr。收集沉淀出的固体，真空干燥，得到标题化合物(214mg)。
T.l.c.系统A(200∶8∶1)Rf 0.41中间体354-氟-2-甲氧基苯胺5-氟-2-硝基苯酚(10.0g)的无水丙酮(40ml)溶液，在氮气气氛下用碳酸钾(8.9mg)处理，混合物生成了一深红色稠状沉淀。甲基碘化物(5ml，11.4g)缓缓地加入混合物中，搅拌过夜，接着在60℃搅拌3小时。加入更多的甲基碘化物(3ml，6.84g)，在60℃下继续搅拌3小时，经过这段时间，深红色消失，将混合物(橙色)加到水(50ml)及NaOH(2N 40ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并后，干燥后的萃取液真空浓缩，得到浅黄色油状物，冷却后结晶，得到浅黄色的结晶固体(4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯10.88g)。这种固体于乙醇∶水(200ml，6∶2)中的溶液，在真空下加到预先氢化了的钯(10%载于碳上，50%浆，2.5g)的乙醇∶水(80mml，6∶2)悬浮液中。该悬浮液在氢气气氛中搅拌2小时，通过Hyflo过滤，滤饼用乙醇和水充分洗涤，合并滤液，真空浓缩，湿润的残留物用乙醇蒸发，红紫色油状残留物溶解到二氯甲烷(200ml)中，干燥、真空浓缩，得到深红紫色液体的标题化合物(7.73g)元素分析实验值C，59.8;H，6.1;N，9.8%C7H8FNO理论值C，59.6;H，5.7;N，9.9%
中间体361-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪中间体35(7.70g)及2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(11.7g)于氯苯(60ml)中的混合物加热到回流，搅拌下回流5小时，然后冷却到室温搅拌60小时，重新开始加热并保持反应物回流5小时，冷却到室温，用二氯甲烷(100ml)稀释并用水(3×100ml)萃取。用2N盐酸将溶液调至弱酸性，再用2N NaOH将水相调成碱性(pH8-9)，用二氯甲烷(4×75ml)萃取。合并干燥的萃取液真空浓缩，得到深棕色油状的残留物，它通过FCC纯化，用系统A(300∶8∶1)洗脱，真空干燥，得到深棕色油状的标题化合物(1.312g)。
T.l.c.系统A(150∶8∶1)Rf＝0.37中间体371-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪中间体36(1.25g)滴加到浓硫酸(4ml)中，搅拌混合物至完全溶解，采用水浴保持温度在25℃，分批添加硝酸钾(0.712g)，所得混合物在室温下搅拌2小时，倾入到冰(20g)中，水溶液接着用0.88ml氨水中和并用2N碳酸钠碱化(pH8)，含有树胶状沉淀的碱性溶液用二氯甲烷(4×10ml)萃取，合并干燥，萃取，真空浓缩，得到深橙色油状的标题化合物(1.349g)，它可静置结晶。
n.m.r.(CDCl3)δ2.37(3H，s)，2.61(4H，br，t)，3.09(4H，br，t)，3.97(3H，s)，6.70(1H，d)，7.62(1H，d)。
中间体382-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺中间体37(1.30g)于乙醇∶水(7∶2，45ml)中的溶液，真空下，加到预先氢化了的钯/碳(10%pd/c，50%浆，480mg)的乙醇∶水(7∶2，18ml)的悬浮液中。所得的悬浮液在氢气气氛中搅拌3小时。悬浮液通过hyflo过滤，过滤板用乙醇充分洗涤。合并的滤液真空浓缩，残留物溶解到二氯甲烷中，干燥、过滤、真空浓缩，得到红紫色/棕色固体的标题化合物(1.065g)。
n.m.r.(CDCl3)δ2.35(3H，s)，2.60(4H，m)，3.01(4H，m)，3.40(2H，br，s)，3.79(3H，s)，6.43(1H，d)，6.60(1H，d)中间体394-溴-N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯甲酸(606mg)于亚磺酰氯(3ml)中的悬浮液，在氮气氛中加热到回流2小时。过量的亚硫酰氯真空抽去，所得油状的残留物(酰氯)溶于THF(5ml)中，缓缓地加到搅拌中的中间体38(657mg)于THF(30ml)及2N NaOH(3ml)的溶液中。混合物在室温下搅拌4小时，倾到水(100ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并，干燥，萃取液真空浓缩得到棕色泡沫状的标题化合物(940mg)。
n.m.r.(CDCl3)δ2，36(3H，s)，2.48(3H，s)，2.62(4H，m)，3.10(4H，m)，3.85(3H，s)，6.70(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.78(2H，m)，7.99(1H，d)。
中间体40[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]硼酸3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(1.0g)在含有三异丙基硼酸酯(3.5ml，2.82g)的无水THF(8ml)中的溶液，在氮气氛中冷却到-100℃，用叔丁基锂(8.82ml，1.7M的溶液)小心处理，添加过程中温度保持在-90℃--105℃，加完后-100℃搅拌20分钟，接着允许升温到-30℃。混合物用水(5ml)慢慢处理，允许升温到室温，加入2NNaOH(50ml)，碱性的水相用二氯甲烷(2×50ml)洗涤。水相用2N盐酸(60ml)酸化，并用二氯甲烷(4×50ml，含20%甲醇)萃取，合并，无水的萃取液真空浓缩，得到浅黄色固体的标题化合物(500mg)m.p.266-268℃。
中间体412′-甲基-4′-(2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基][1，1′-二苯基]-4-羧酸中间体10(610mg)及2N碳酸钠(3ml)于DME(10ml)中的混合物，在氮气氛中用四(三苯膦)钯(O)(20mg)处理，搅拌10分钟，用4-(羧基苯基)硼酸(400mg)处理。所得混合物加热到回流并搅拌24小时，冷却到室温，倾入1N碳酸钠(40ml)中，水相用二氯甲烷(100ml)洗涤、然后酸化。酸性水相用二氯甲烷∶甲醇(5∶1，2×50ml)萃取，合并萃取液、干燥、真空浓缩得到白色粉状固体的标题化合物(684mg)，m.p.224-225℃。
中间体422′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-羧酸4-(羧基苯基)硼酸(150mg)，中间体1(228mg)，碳酸钠(412mg)及四(三苯膦)钯(O)(21mg)于1∶1水DME(20ml)中的混合物，在氮气氛中加热回流18hr。混合物冷却，用2N盐酸酸化，接着用乙酸乙酯萃取(2×40ml)，无水的萃取液蒸发得到奶油色固体(285mg)，用异丙醇(5ml)重结晶得到浅黄褐色固体的标题化合物(165mg)，m.p.229-231℃。
中间体43N-甲基-4-(2-溴-5-硝基苯基)哌嗪2-溴-5-硝基苯胺(26.0g)及2-氯-N-(2-氯甲基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(23.0g)于氯苯(150ml)中的悬浮液，按照中间体36的方法处理。通过FCC纯化，用系统A(300∶8∶1梯度到200∶8∶1)梯度洗脱，得到棕色固体的标题化合物(9.498g)，m.p.100-103℃。
中间体444-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中间体43(8.68g)于乙醇(80ml)及水(20ml)中的悬浮液，用Raney(～3g水浆)处理。悬浮液冷却到17℃，在20分钟内，保持温度28℃以下，缓慢加入联氨水合物(6ml)。冷却的混合物在氮气氛中搅拌2小时，通过Hyflo过滤。滤饼用乙醇∶水(280ml，6∶1)彻底洗涤，合并滤液，真空浓缩得到树胶状固体，将之溶解在二氯甲烷中、干燥，真空浓缩得到深灰/棕色固体。该固体用己烷∶乙醚(1∶1，50ml)研制过夜，过滤，干燥，得到固体的标题化合物(3.28g)。真空浓缩滤液进一步得到产品，所得橙色固体残留物通过FCC纯化，用系统A(300∶8∶1)洗脱，得到黄色固体的标题化合物(3.38g)，m.p.120-121.5℃。
中间体453-氯-4-羟基-N-[4-甲氧基-3-(甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺3-氯-4-羟基苯甲酸(300mg)及亚硫酰氯(2ml)的混合物用DMF(1滴)处理并回流1hr。真空蒸去亚硫酰氯，悬浮于THF(2ml)中的残留物，一次加到中间体5(385mg)的THF(2ml)溶液与NaOH(2N，4ml)水溶液的混合物中。混合物搅拌1hr，用水稀释(25ml)并用二氯甲烷(2×100ml)洗涤，水相用盐酸(2N)中和，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。干燥后的萃取液蒸发，残留物通过FCC纯化。先用系统B(240∶10∶1)继之以(190∶10∶1)洗脱，得到橙色、泡沫状的标题化合物(140mg)。
T.l.c.系统B(90∶10∶1)Rf0.4实施例1N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体1(200g)及中间体7(291mg)在含有碳酸钠(276mg)及四(三苯膦)钯(O)(18mg)的1∶1水DME.(20ml)中的混合物，在氮气氛中加热回流18hr。混合物冷却，加入硅胶(5g)。蒸去溶剂，残留物在硅胶上层析，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到奶油色泡沫状的标题化合物(224mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.58。
元素分析实验值C，68.25;H，6.1;N，13.35;
C29H31N5O3·0.58H2O理论值C，68.5;H，6.4;N，13.75%水份测定2.06% W/W≡0.58mol%H2O同样的方法制备实施例2N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(153ml)，是浅黄色泡沫状物。
T.l.c.系统A(150∶8∶1)Rf 0.26元素分析实验值C，68.4;H，6.05;N，13.65;
C29H31N5O3·0.45H2O理论值C，68.85;H，6.35;N，13.85%水份测定1.59% W/W≡0.45mol%H2O是由中间体2(200mg)及中间体7(291mg)的含碳酸钠(276mg)及四(三苯膦)钯(O)(18mg)的1∶1水DME(20ml)混合物中得到的。
实施例3N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(136mg)，是无色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.44n.m.r.(CDCl3)δ2.38和2.35(6H，2xs)，2.65(7H，m+s)，3.15(4H，m)，3.89(3H，s)，6.88(1H，d)，7.25(1H，m)，7.30(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.46(2H，1/2AA′BB′)，7.8(1H，br，s)，7.88-8.01(4H，m)。是由中间体10(149mg)及中间体7(218mg)的含碳酸钠(206mg)及四(三苯膦)钯(O)(14mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例4N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(259mg)，灰白色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.40元素分析实验值C，67.55;H，6.35;N，13.2;
C29H31N5O3·0.3H2O·0.4C2H6O·0.1CH2Cl2理论值C，67.75;H，6.5;N，13.2%水份测定1.08% W/W≡0.3mol%H2O由中间体11(200mg)及中间体7(291mg)的含碳酸钠(276mg)及四(三苯膦)钯(O)(18mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例5[4′-[5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(200mg)，是无色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.42元素分析实验值C，67.2;H，6.05;N，12.7;
C30H33N5O4·0.35H2O理论值C，67.5;H，6.35;N，13.1%水份测定1.16%W/W≡0.35mol%H2O是由中间体12(200mg)及中间体7(261mg)的含碳酸钠(247mg)及四(三苯膦)钯(O)(16mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例6N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(100mg)，是无色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.40元素分析实验值C，68.75;H，6.25;N，13.3;
C29H31N5O3·0.5H2O
理论值C，68.75;H，6.35;N，13.8%是由3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(100mg)及中间体14(160mg)的含碳酸钠(146mg)及四(三苯膦)钯(O)(10mg)的水1∶1DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例7N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(122mg)，是棕色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)，Rf0.56元素分析实验值C，64，9;H，5.65;N，12.9;
C28H28ClN5O2·0.5H2O·0.4C2H6O理论值C，65.3;H，6.0;N，13.2%是由中间体1(131mg)及中间体17(194mg)的含碳酸钠(181mg)及四(三苯膦)钯(O)(12mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例8N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(65mg)，是浅黄色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)，Rf0.42元素分析实验值C，66.15;H，6.0;N，12.8;
C29H31N5O2S·0.75H2O理论值C，66.05;H，6.2;N，13.3%是由中间体18(142mg)及中间体7(300mg)的含碳酸钠(185mg)及四(三苯膦)钯(O)(12mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例94′-[3-(二甲基氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(54mg)，是奶油色的泡沫。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.45元素分析实验值C，66.65;H，6.5;N，14.95;
C30H34N6O3H2O理论值C，66.15;H，6.65;N，15.45%是由中间体19(50mg)及中间体7(103mg)的含碳酸钠(63mg)及四(三苯膦)钯(O)(4mg)的1∶1水DME10ml的混合物中得到的。
实施例10N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体7(0.75g)，3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(0.49g)、四(三苯膦)钯(O)(50mg)及2N碳酸钠(10ml)于DME(10ml)中的混合物，在回流下加热3小时。冷却后，该溶液用2N碳酸钠稀释(20ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并萃取液、干燥。混合物过滤，滤液真空蒸发到干，残留物在硅胶上闪式柱层纯化，用系统A(100∶8∶1)洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.49g)，mp135-137℃。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.52实施例112′-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体7(300mg)、中间体21(557mg)及碳酸钠(86mg)于水(5ml)及DME(通过氧化铝过滤，5ml)中的混合物，在氮气氛中脱氧5分钟，加入四(三苯膦)钯(O)(19mg)然后在氮气氛中、搅拌下加热到回流17hr。反应混合物用水(10ml)稀释并用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并萃取液、干燥，真空蒸发得到棕色固体。通过硅胶柱层析纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到浅黄色固体(130mg)。该固体用二氯甲烷和乙醇处理，接着过滤，真空蒸发得到黄色固体的标题化合物(91mg)，m.p.225-229℃。
T.l.c.系统A(50∶8∶1)，Rf＝0.74实施例12N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体7(334mg)、4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑(140mg)、四(三苯膦)钯(O)(20mg)、碳酸钠水溶液(2N，2ml)，及DME(8ml)的混合物在氮气氛中回流5hr。混合物用水(50ml)处理，用二氯甲烷萃取(3×50ml)。干燥后的萃取液蒸发得到棕色固体，用乙醚∶二氯甲烷(2∶1，30ml)研制，通过FCC纯化，用系统B(240∶10∶1)继之以(190∶10∶1)洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(95mg)。
T.l.c.系统B(90∶10∶1)Rf0.4n.m.r.(D4CH3OD)δ2.37(3H，s)，2.26(4H，br，m)，3.12(4H，br，m)，3.86(3H，s)，4.18(3H，s)，6.97(aH，d)，7.33-7.43(2H，m)，7.44-7.88(4H，2× 1/2 AA′BB′)，7.95(2H，1/2AA′BB′)，8.03(2H，1/2AA′BB′)，8.34(1H，s)。
实施例13N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体22(121mg)、中间体7(270mg)、乙酸钯(5mg)及三(邻甲苯基)膦(15mg)的混合物，溶于DMF(2ml)及TEA(1ml)中，在氮气氛中100℃下加热18hr。混合物冷却，在水(50ml)及乙酸乙酯(2×30ml)之间分配。干燥后的萃取液蒸发得到亮黄色油，在硅胶上层析，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到黄色泡沫状的标题化合物(86mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.40
元素分析实验值C，66.55;H，5.95;N，12.5;
C28H29N5O2S.0.5H2O理论值C，66.1;H，5.95;N，13.75%实施例142′-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体26(962mg)的无水THF(15ml)溶液冷却到-75℃，在氮气氛中滴加正丁基锂(5.6ml，1.6M己烷溶液)处理，所得溶液在-75℃搅拌1.5hr，然后滴加硼酸三异丙基酯(2.0ml，1.63g)处理。反应混合物升温到室温，用水(3ml)处理并真空蒸发除去过量的有机溶剂。含有奶油色树胶的含水残留物用乙酸乙酯充分洗涤，再用2N盐酸中和。在刮出树胶时，固化反应出现了。悬浮液静置72hr，过滤出现的固体，用水(2×2ml)洗涤。固体在60℃下真空干燥，得到白色固体的硼酸中间体(245mg)，可不经纯化使用。
含有碳酸钠(2N，2ml)及四(三苯膦)钯(O)(20mg)的上述物质(240mg)的DME(8ml)溶液，在氮气氛中，用中间体10(150mg)处理。混合物在回流下加热18hr，冷却到室温，加到水(50ml)中，用二氯甲烷(2×50ml)萃取该混合物，再用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并，干燥后的萃取液真空浓缩，残留物通过闪式柱层析纯化，用系统A梯度洗脱(450∶8∶1到300∶8∶1)得到白色泡沫状的标题化合物(195mg)。
元素分析实验值C，70.7;H，6.5;N，13.8;
C29H31H5O2·0.5H2O理论值C，71.0;H，6.5;N，14.3%n.m.r.(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.36(6H，2xs)，2.60(4H，m)，2.64(3H，s)，3.0(4H，m)，7.18(1H，d)，7.25-7.4(3H，m)，7.46(2H，d)，7.81(1H，s)，7.91(1H，dd)，8.0(1H，s)。
实施例154′-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺在氮气氛中，将钠(0.24g)溶解到无水乙醇(10ml)中，并加入羟基胍硫酸盐(2∶1)(0.95g)。混合物搅拌40分钟，加入中间体27(1g)。混合物加热回流20小时，冷却后，真空蒸去溶剂，残留物通过FCC纯化。用系统A(100∶8∶1)洗脱，洗脱液蒸发到干，得到浅黄色固体的标题化合物(22mg)，m.p.169-171℃。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.26实施例16N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[[5-(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体29(123mg)及中间体7(189mg)在含有乙酸钯(5mg)及三邻-甲苯基膦(15mg)的TEA(1ml)及DMF(2ml)中的混合物，按照实施例13的方法处理，得到浅黄色粉末的标题化合物(68mg)，m.p.146-148℃。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.41实施例17N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体31(150mg)、中间体7(约30%纯，754mg)及四(三苯膦)钯(O)(20mg)在1∶1水DME(20ml)中的混合物，按照实施例1的方法处理，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(183mg)T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.38元素分析实验值C，64.95;H，6.15;N，12.5;
C29H31N5O2S·0.8C2H6O·0.75H2O理论值C，65.15;H，6.65N，12.4%实施例184′-[5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体7(258mg)、中间体32(130mg)及四(三苯膦)钯(O)(10mg)在1∶1水DME(20ml)中的混合物，按照实施例1的方法处理，得到无色粉末的标题化合物(205mg)，m.p.175-178℃。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.12实施例194′-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体34(144mg)及中间体7(200mg)在1∶1水DME(20ml)中的混合物，在碳酸钠(189mg)及四(三苯膦)钯(O)(12mg)的存在下，加热到回流，按照实施例1的方法处理，得到奶油色泡沫状的标题化合物(83mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.2元素分析实验值C，68.1;H，6.6;N，15.35;
C30H34N6O2·0.3CH2Cl2理论值C，67.9、H，6.5;N，15.65%实施例20N-[4-羟基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺实施例1产物(91mg)与吡啶盐酸化物(2g)的混合物，在180-190℃加热8hr，加入NaHCO3(8%;30ml)，混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取。干燥后的萃取液蒸发得到黑色油，该物质在硅胶(Merck 7729，10g)上层析，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到无色泡沫状的标题化合物(27mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.40元素分析实验值C，68，15;H，6.0;N，13.8;
C28H29N5O3·0.5H2O理论值C，68.25;H，6.15;N，14.2%实施例21N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-1H-三唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体27(300mg)溶解在甲醇(10ml)中，与联氨水合物(0.44ml)一起加热回流2天。混合物冷却，倾入水(75ml)中，通过过滤收集固体沉淀，干燥，并溶解在乙醇(5ml)中，在亚氨基乙酸乙酯盐酸化物(156mg)及TEA(0.17ml)存在下加热到回流18hr。混合物蒸发到干，残留物通过FCC纯化，用系统A(100∶8∶1)洗脱，得到无色泡沫状的标题化合物(83mg)。
T.l.c.系统A(50∶8∶1)Rf0.63元素分析实验值C，66.75;H，6.7;N，15.65;
C29H32N6O2·0.4C2H6O·H2O理论值C，67.15;H，6.65;N，15.75%实施例222-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺三氟甲基磺酸酐(110mg)滴加到中间体45(130mg)及吡啶(50mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中。溶液搅拌1hr，蒸发，残留物用中间体40(102mg)、磷酸钾(三碱基)(212mg)，二噁烷(3ml)及二(二苯基膦二茂铁基)氯化钯(Ⅱ)(5mg)处理，在氮气氛中加热回流16hr。冷却的混合物加到碳酸钠(2N，10ml)水溶液中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，干燥后的萃取液蒸发，残留物通过FCC纯化，用系统B(190∶10∶1)洗脱，得到黄色树胶，用乙醚(5ml)处理并蒸发，得到黄色固体的标题化合物(35mg)，m.p.93-95℃。
T.l.c.系统B(90∶10∶1)Rf 0.5实施例23N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体39(438mg)及2M碳酸钠(1ml)在DME(4ml)中的混合物，用四(三苯膦)钯(O)(20mg)处理，在氮气中搅拌5分钟，加入中间体40(186mg)。混合物加热回流搅拌24hr。加入另外的催化剂(20mg)、碳酸钠水溶液(0.5ml)及中间体40(45mg)，混合物再次加热到回流8hr。该混合物冷却到室温并倾入到1N碳酸钠(50ml)中。水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并，干燥后的萃取液真空浓缩，得到棕色泡沫。通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到浅粉色油，冷却下重结晶，所得固体50℃下真空干燥8hr，得到浅粉色固体结晶的标题化合物(358mg)，m.p.192-193℃。
元素分析实验值C，63.9;H，6.3;N，11.8;
C29H30FN5O3·0.8C2H6O·1.2H2O理论值C，64.0;H，6.5;N，12.2%实施例24N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(另一制法)向搅拌中的中间体42(400mg)的无水吡啶(10ml)溶液中滴加亚硫酰氯(0.11ml)。该混合物在20℃搅拌1hr，接着加入中间体16(307mg)的无水吡啶(5ml)溶液。保持搅拌18hr，接着混合物在8%NaHCO3(50ml)及乙酸乙酯(2×70ml)间分配。干燥后的萃取液蒸发得到黄色油，通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到灰白色泡沫状的标题化合物(500mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.56元素分析实验值C，66.2;H，5.7;N，13.55;
C28H28ClN5O2·0.25H2O理论值C，66.4;H，5.65;N，13.8%实施例25N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺向冷的(0°)，搅拌中的中间体41(200mg)的无水吡啶(5ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.06ml)。该混合物搅拌0.5hr，加入中间体16(153mg)。该混合物在20℃搅拌1hr，接着在80℃搅拌18hr。蒸去溶剂，残留物通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到黄色泡沫状的标题化合物(128mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.38元素分析实验值C，65.6;H，5.6;N，13.35;
C28H28ClN5O2·0.5H2O理论值C，65.8;H，5.7;N，13.7%实施例26N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体42(300mg)在无水二氯甲烷(3ml)中的悬浮液冷却到0℃，用TEA(1.2M二氯甲烷溶液，1ml)处理，几分钟后所有的物质溶解，用氯甲酸乙酯(1ml，1.2M的二氯甲烷溶液)慢慢处理，混合物在室温下搅拌1hr，并用中间体44(280mg)的二氯甲烷(1ml)溶液处理。室温下12hr后，反应在40℃加热24hr，再将反应混合物冷却到室温，加到水(20ml)中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。干燥有机萃取液。真空浓缩，所得有机残留物通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到黄色固体，在乙醚中研制，得到黄色结晶固体的标题化合物(125mg)，m.p.151-153℃。
元素分析实验值C，61.8;H，5.3;N，12.5;
C28H28BRN5O2理论值C，61.5;H，5.2;N，12.8%实施例27N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体27(300mg)溶解到甲醇(10ml)中，与联氨水合物(0.44ml)一起加热回流2天。混合物冷却倾入水(75ml)中，通过过滤收集固体沉淀(211mg)并干燥。160mg这种固体溶解到1，1，1-三乙氧基乙烷(10ml)中，加热到回流3hr。蒸去溶剂得到棕色树胶，该物质通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到浅黄色树胶状的标题化合物(43mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.38元素分析实验值C，64.75;H，6.25;N，12.5;
C28H29N5O3·0.6C2H6O·1.5H2O理论值C，65.1;H，6.65;N，13.0%实施例28N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(a)盐酸化物实施例1化合物(4.05g)在异丙醇(73ml)中的悬浮液，在氮气氛中70℃加热，使固体溶解。进一步加入异丙醇(8ml)，在76℃继续加热，得到浅黄色溶液。加入浓盐酸(0.77ml)，搅拌下冷却到40℃。一旦结晶出现，该溶液在搅拌下冰水浴中继续冷却3小时，过滤固体，用异丙醇(2×12ml)洗涤，真空干燥，得到浅奶油色晶体为标题化合物的盐酸化物(4.37g)，m.p.256℃。(大约)元素分析实验值C，62.1;H，6.3;N，11.9;Cl，5.9;
C29H31N5O3·HCl·1.7H2O·0.2C3H8O理论值C，62.65;H，6.5;N，12.1;Cl，6.15%(b)甲基磺酸盐实施例1化合物(3.98g)在IMS(60ml)中的悬浮液在氮气氛中加热到70℃使固体溶解。停止加热，在65℃下加入甲磺酸(0.67ml)的IMS(4ml)溶液，溶液搅拌下冷却到35℃，接着加入晶种诱发结晶，溶液在冰水浴中再搅拌1.5hr。过滤固体，用IMS(2×12ml)洗涤，真空干燥，得到白色固体，为标题化合物的甲基磺酸酯(4.37g)m.p.256℃。
元素分析实验值C，59.4;H，6.1;N，11.4;S，5.2;
C29H31N5O3·CH4O3S·H2O
理论值C，58.9;H，6.1;N，11.45;S，5.2%(c)硫酸盐实施例1化合物(4.12g)在IMS(62ml)中的悬浮液，按照实施例28(b)的方法，用浓硫酸(0.50ml)在IMS(4ml)中的溶液处理，得到白色固体，为标题化合物的硫酸酯(4.50g)，m.p.207-218℃(分解)。
元素分析实验值C，58.2;H，5.7;N，11.4;S，5.1;
C29H31N5O3·0.9H2SO4·0.1C2H6O4S理论值C，58.6;H，5.6;N，11.7;S，5.4%(d)磷酸盐实施例1化合物(4.10g)于1MS(62ml)中的悬浮液，按照实施例28(b)的方法，用磷酸(0.62ml)的IMS(4ml)溶液处理，得到白色固体，为标题化合物的磷酸酯(4.41g)，m.p.206℃。
元素分析实验值C，57.3;5.8;N，11.4;P，5.3;
C29H31N5O3·H3O4P·0.75H2O理论值C，57.2;H，5.9;N，11.5;P，5.1%根据本发明，下面给出药物配方例。这里使用的术语“活性组份”表示通式(Ⅰ)化合物。
药物实施例1口服片剂A活性组份 700mg
淀粉乙醇酸钠 10mg微晶纤维素 50mg硬脂酸镁 4mg将活性组份及微晶纤维素通过40孔筛网过筛，并在合适的掺合机中掺合。再将淀粉乙醇酸钠及硬脂酸镁通过60孔筛网过筛。加入上述掺合好的粉末并掺合直到均匀。采用合适的冲床在自动压片机上压片，所得片剂可采用该领域熟知的薄膜包衣技术，用薄的聚合物涂层包衣。薄膜涂层中可掺入颜料。
药物实施例2口服片剂B活性组份 500mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg淀粉乙醇酸钠 10mg硬脂酸镁 4mg片剂重 667mg将活性组份、乳糖及玉米淀粉通过40孔筛网过筛，在合适的掺合机中掺合该粉末。制备聚乙烯吡咯烷酮的水溶液(5-10%W/V)，加到掺合粉末中混合直到成粒状;使之通过12筛孔筛网并在合适的烘箱或流动床干燥器中干燥。将剩下的组份通过60孔筛网过筛后与干燥颗粒掺合。采用合适的冲床在自动压片机上压片。
所得片剂可采用该领域熟知的薄膜包衣技术，用薄的聚合物涂层包衣。薄膜涂层中可掺入颜料。
药物实施例3吸入药筒活性组份 1mg乳糖 24mg在合适的粉末掺合机中，将活性组份，(细微颗粒状，重均直径约5μm)，与乳糖掺合，并将粉剂配料填充到No.3硬明胶胶囊中。
药筒中的药物可采用粉剂吸气器给药。
药物实施例4注射液配方% W/V活性组份 1.00注射用水(B.P)加到 100.00可加入NaCl调节溶液的张力并可调节pH，达到最大稳定性和/或促进活性组份的溶解，这可以通过加稀酸或碱或通过加入合适的缓冲盐实现。也可加入抗氧化剂及金属螯合盐。
制备溶液、净化后装入到能以熔融玻璃密封的合适型号的安瓿中，该注射液采用一合适的环路，在高压灭菌器中加热消毒。该溶液也可过滤消毒，在无菌条件下装入到消毒过的安瓿中。溶液应在惰性氮气气氛中装入。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物的方法
其中R1代表氢原子或卤原子或一选自C1-6烷基及C1-6烷氧基的基团；R2代表由下面基团取代的苯基，
这些基团可选择性地由一或两个选自卤素、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的基团进一步取代；R3代表基团
R4及R5，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或卤素原子或一选自羟基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基团；R6代表氢原子或选自-NR9R10及选择性地由一或两个选自C1-6烷氧基、羟基、C1-6酰氧基及SO2R11的取代基取代的C1-6烷基；R7、R8及R9，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；R10代表氢原子或一选自C1-6烷基、C1-6酰基、苯甲酰基及-SO2R11的基团；R11代表C1-6烷基或苯基；Z代表氧原子或一选自NR8及S(O)k的基团；及K代表0.1或2；该方法包括(1)使苯胺(Ⅱ)
其中R3、R4及R5如通式(Ⅰ)定义与一卤代苯基化合物(Ⅲ)
其中Y代表卤原子或-OSO2CF3基，R1及R2如通式(Ⅰ)所定义；在CO及催化剂的存在下反应，如果有必要，再除去存在的任何保护基；或(2)使通式(Ⅳ)化合物
与胺二卤化物(Ⅴ)其中Hal为氯、溴或碘原子，反应，如果必要，再除去存在的任何保护基；或(3)使苯胺(Ⅱ)与活化羧酸衍生物(Ⅵ)
其中L是离去基团反应，如果有必要，再除去存在的任何保护基；或(4a)使通式(Ⅷa)化合物，
其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3基；与通式(Ⅸa)化合物或它的酯或酸酐反应，或(4b)使通式(Ⅷb)化合物或它的酯或酸酐
与通式(Ⅸb)化合物其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3基反应，如果有必要，再除去存在的任何保护基；并且，当得到的是通式(Ⅰ)化合物的对映体混合物时，任意柝分该混合物，得到所需的对映体；和/或，若需要，可将所得的通式(Ⅰ)化合物或其盐转化成药物上可接受的盐或溶剂化物。
2.按权利要求1的方法，制备通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1代表氢原子或卤原子或一选自C1-6烷基及C1-6烷氧基的基团;R2代表由下面基团取代的苯基，
这些基团可选择性地由一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的基团进一步取代;R3代表基团
R4及R5，可相同或不同，可各自独立代表氢原子或卤原子或一选自羟基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基团;R6代表氢原子或选自-NR9R10及选择性地由一或两个选自C1-6烷氧基、羟基及C1-6酰氧基的取代基取代的C1-6烷基;R7、R8及R9，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或C1-6烷基;R10代表氢原子或一选自C1-6烷基，C1-6酰基、苯甲酰基及-SO2R11的基团;R11代表C1-6烷基或苯基;Z代表氧原子或一选自NR8及S(O)k的基团;及K代表0，1或2。
3.按权利要求1或2的方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中，R2苯基上的通式取代基
接在通式(Ⅰ)连接苯环A的键的间位或对位上，特别是在通式(Ⅰ)物连接苯环A的键的邻位上。
4.按权利要求1-3的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R2进一步被一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的取代基所取代，所说的取代基是接在通式(Ⅰ)化合物连接苯环A的键的对位上。
5.按权利要求1-4的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R2代表由下面取代基取代的苯基，
并且可选择性地由一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的取代基进一步取代。
6.按权利要求1-5的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表氢原子或C1-6烷基，特别是甲基。
7.按权利要求1-6的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中Z代表氧原子。
8.按权利要求1-7的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R6代表可选择性地由C1-6烷氧基，特别是甲氧基取代的C1-6烷基，特别是甲基。
9.按权利要求1-8的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R4连接在相对于酰胺键的对位上。
10.按权利要求1-9的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R4是卤原子，特别是氟或氯原子，或羟基或C1-6烷氧基，特别是甲氧基。
11.按权利要求1-10的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R5是氢原子。
12.按权利要求1-11的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R7是C1-3烷基，特别是甲基。
13.按权利要求1的方法，制备通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。其中R1代表氢原子或卤原子或C1-6烷基;R2代表下面基团取代的苯基，
这些基团可选择性地由一或两个选自卤原子及C1-6烷基的取代基进一步取代;R3代表基团
R4及R5，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或卤原子或一选自羟基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基团;R6代表氢原子或选自-NR9R10及选择性地由一或两个选自C1-6烷氧基、羟基及-SO2R11的取代基进一步取代的C1-6烷基;R7、R8及R9，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或C1-6烷基;R10代表氢原子或C1-6烷基;R11代表C1-6烷基;及Z代表选自-O-、NR8及-S-的基团。
14.按权利要求1的方法，所制备的化合物为N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺，及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
15.按权利要求1的方法，所制备的化合物选自N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[4′-[5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2′-甲基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;4′-[3-(二甲氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[[5-(甲磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;4′-[5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;2′-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;2′-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;4′-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;2-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基]-2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
16.由至少一种按权利要求1-15的任一方法制备的通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，与一至少一种药上可接受的载体或赋形剂一起形成的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了通式(I)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化合物的制备方法。其中R该化合物可用于治疗和预防抑郁症及其它CNS障碍。
文档编号C07D271/107GK1071919SQ92111660
公开日1993年5月12日 申请日期1992年9月17日 优先权日1991年9月18日
发明者A·W·奥克斯福德, W·L·米歇尔, J·布雷德肖, J·W·克里瑟罗, M·卡特 申请人:格拉克索公司
技术领域：
本发明是有关新的N-苯甲酰基苯胺衍生物、它们的制备方法，以及含有该衍生物的药物组合物。
根据本发明，我们提供了通式(Ⅰ)化合物
或其药物上可接受的盐或它的溶剂化物(例如水合物)，其中R1代表氢原子或卤原子或一选自C1-6烷基及C1-6烷氧基的基团;
R2代表由下面基团取代的苯基，
这些基团可选择性地由一个或两个选自卤素、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的基团进一步取代;
R3代表基团
R4和R5可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或卤素原子或一选自羟基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基团;
R6代表氢原子或选自-NR9R10及选择性地由一或两个选自C1-6烷氧基、羟基、C1-6酰氧基及-SO2R11的取代基取代的C1-6烷基;
R7、R8及R9可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或C1-6烷基;
R10代表氢原子或一选自C1-6烷基、C1-6酰基、苯甲酰基及-SO2R11的基团;
R11代表C1-6烷基或苯基;
Z代表氧原子或一选自NR8及S(O)k的基团;及K代表0、1或2。
应当明白，本发明包括通式(Ⅰ)化合物的所有几何异构体及光学异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。
通式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、对-甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、氨基磺酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、戊二酸盐、戊烯二酸盐、乙酸盐或丙三羧酸盐。
在通式(Ⅰ)化合物中，术语“C1-6烷基”或“C1-6烷氧基”作为一个基团或基团的一部分意味着该基团可为直链或支链的，及含有1-6个碳原子。合适的烷基例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基及叔丁基。合适的烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。在R2定义中的术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
在通式(Ⅰ)化合物中，术语“酰基”作为一个基团或基团的一部分指的是链烷酰基，如乙酰基或新戊酰基。
优选的一组通式(Ⅰ)化合物是，其中R2苯基上的下式取代基(如上所定义)
连接在通式(Ⅰ)中苯环A的键的间位或对位键上。
更优选的一组通式(Ⅰ)化合物是，其中R2苯基上的通式取代基，
接在通式(Ⅰ)中苯环A的键的对位键上。
另一组优选的通式(Ⅰ)化合物是，其中的R2进一步被一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的取代基所取代，这些取代基是接在通式(Ⅰ)化合物苯环A的键的邻位键上。
通式(Ⅰ)化合物的更优选的一组是，其中R2代表由下面取代基取代的苯基
并且可选择性地由一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的取代基进一步取代。
通式(Ⅰ)化合物优选的一组也可以是，其中R1代表氢原子或C1-6烷基，特别是甲基。
通式(Ⅰ)化合物的另一优选的一组是，其中的Z代表氧原子。
通式(Ⅰ)化合物更优选的一组是，其中R6代表可选择性地由C1-6烷氧基，特别是甲氧基取代的C1-6烷基，特别是甲基。
通式(Ⅰ)化合物优选的一组也可以是，其中R4连接在相对于酰胺键的对位上。
通式(Ⅰ)化合物的另一优选的一组是其中R4是卤原子，特别是氟或氯原子，或羟基或C1-6烷氧基，特别是甲氧基。
通式(Ⅰ)化合物的更优选的一组是其中的R5为氢原子。
通式(Ⅰ)化合物进一步优选的另一组是，其中R7为C1-3烷基，特别是甲基。
通式(Ⅰ)化合物的特别优选的化合物为N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
通式(Ⅰ)的其它优选化合物包括N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[4′-[5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2′-甲基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
通式(Ⅰ)更优选的化合物包括4′-[3-(二甲基氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[[5-(甲磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
4′-[(5-羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
通式(Ⅰ)特别优选的化合物包括N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
2′-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
2′-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
4′-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
2-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-氯-3′-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)]-2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;
及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
5-羟色胺(血清素)是广泛分布于中枢神经系统(CNS)、血小板及胃肠道中的一种神经递质，已知CNS的血清素传递路径的变化可以调整例如情绪、精神性运动、食欲、记忆力及血压。5-羟色胺从血小板中释放可以调节血管痉挛，而胃肠道中的游离的5-羟色胺水平的变化可以调节分泌及活动性。
大量的药物研究发现了5-羟色胺受体的多种类型，因而为它们作用的多样性提供了分子学基础。这些受体分成5-HT1、5-HT2及5-HT3，并且5-HT1受体再分类为5-HT1A，5-HT1B，5-HT1C，5-HT1D及5-HT1D
(类似)受体。受体的这些分类及亚分类的确定主要是根据放射性结合研究。
如本文所述，对5-HT1D受体具有选择性拮抗作用的化合物，对患CNS疾病的患者显示出有利的作用。
因此，本发明另一方面提供了治疗患者的CNS障碍的方法，该方法包括给患者施用有效量的5-HT1D拮抗剂。患者最好是人类。
本发明另一方面，提供了5-HT1D受体拮抗剂在生产治疗CNS疾病的药物中的用途。
在本说明书中，5-HT1D拮抗剂是非自然界存在的(合成的)化合物，它可特异性和选择性地拮抗5-HT1D受体，也就是阻碍由5-HT1D受体调节的5-羟色胺的特殊活动。这样的化合物由在试管中进行的人皮质及豚鼠纹状体的放射性器官结合试验依高度亲合性(PKi≥8)来确定，这些试验由Hoyer等人，(Neuroscience Letters，1988，85，P357-362)作了叙述。5-HT1D受体活性可通过体内的豚鼠旋转模型证明，这由G.A.Higgins等人(Br.J.Pharmacol.，1991，102，P305-310)作了叙述。
5-HT1D拮抗剂用在本治疗方法中对5-HT1D受体必须是选择性的。在本说明书中，这意味着5-HT1D拮抗剂对于5-HT1D受体的选择性，比对5-HT1A，5-HT1C或5-HT2受体要大30倍或30倍以上。
按照规定，化合物对于5-HT1A、5-HT1C及/或5-HT2受体的亲和性，是通过在下面出版物中叙述的受体外试验测定的。
5-HT1AGozlan et al，Nature，1983，305，P140-142;
5-HT1CPazos et al，Enr，J.Pharmacol.，1984，106，p531-538;
5-HT2Humphrey et al，Br.J.Pharmacol.，1988，94，p1123-1132(兔主动脉模型)。
因此，本发明化合物显示出可抑制5-羟色胺引起的狗的分离的隐静脉的收缩及可拮抗5-羟色胺引起的中枢及外周神经传递的抑制。
5-HT1D拮抗剂，具体地说即本发明化合物，可以因此用来治疗CNS疾病，如情绪疾病，包括抑郁、受季节影响的疾病及精神抑郁症;焦虑症，包括一般焦虑症，恐慌症，广场恐怖，社会恐怖，强迫观念与行为的疾病及创伤后压力疾病;记忆力障碍，包括痴呆，遗忘症及与年令相关的记忆力缺限;饮食行为障碍，包括神经性厌食及神经性食欲旺盛。其它的CNS疾病包括帕金森痴呆，神经诱导的帕金森氏综合症及迟发的运动障碍以及其它神经病学疾病。
5-HT1D拮抗剂，具体的说即本发明化合物，可用于治疗内分泌疾病，如血催乳素过多症，治疗血管痉挛(特别是大脑脉管系统)及高血压以及有关胃肠道活动性及分泌变化的疾病。它们也可用于治疗性机能障碍。
因此，按照本发明的第二方面，我们提供了通式(Ⅰ)化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物在治疗上的用途。
按照本发明的更进一个方面，我们提供了通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物用于治疗上面提到的疾病。
按照本发明的另一方面，我们提供了通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物在生产治疗上面提到的疾病的治疗剂上的用途。
按照本发明的更进一个方面，我们提供了治疗上面提到的失调的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
特别是按照本发明的另一方面，我们提供了通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在治疗或预防抑郁上的用途。
根据本发明，我们应该懂得，化合物可与一种或多种其它治疗剂有益地结合使用，例如，不同的抗抑郁药如三环抗抑郁药(例如阿米替林、二苯噻庚英、多虑平、三甲丙咪嗪、丁替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪、胺丙环吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林或普罗替林)，单胺氧化酶抑制剂(例如异唑肼、苯乙肼或反苯环丙胺)或5-HT再吸收抑制剂(例如三氟戊肟胺、Sertraline、氟苯氧丙胺或氟苯哌苯醚)，和/或抗帕金森氏药如多巴胺类抗帕金森氏剂(例如左旋多巴，优选的是与外周的脱羧酶抑制剂结合，如羟苄丝肼或甲基多巴肼，或与多巴胺兴奋剂结合，如溴麦角环肽、麦角乙脲或硫丙麦角林)。应该明白，本发明包括通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或其溶剂化物，与一或多种其它治疗剂结合使用的用途。
因此，本发明的更进一个或另一个方面是，提供了通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物以及抗抑郁剂，对于人或动物体在治疗上面提到的疾病上的用途。
本发明特别提供了通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物及抗帕金森氏病药剂，如多巴胺类抗帕金森氏病药剂，如左旋多巴，及外周脱羧酶抑制剂，如羟苄丝肼或甲基多巴胺，或多巴胺兴奋剂，如溴麦角环肽;麦角乙脲或硫丙麦角林，对治疗人体或动物体内的帕金森氏病、帕金森氏痴呆、神经诱导的帕金森氏综合症及迟发性运动障碍上的用途。
在采用通式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及一种或多种治疗剂时，较优选的是在单独的药物配方中采用活性组份。当然，在使用复合配方时，在所采用的配方中，所使用的活性组份必须是稳定的，彼此相容的。
应该懂得，人或动物施用活性组份时，可同时、单独或连续施用。若不是同时施用，第二次施用活性组份的时间间隔应以不影响连续施用的效果为宜。
虽然通式(Ⅰ)化合物可作为原药施用，但较优选的是活性组份在药物配方中使用。
通式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐及溶剂化物，可以任意简便的方式配方给药。因此，在本发明范围之内也包括有至少一种通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。这种组合物是按常规方式以与一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂结合的混合物使用。
载体必须是“可接受的”意味着它与配方中的其它组份是相容的，并且对受体是无害的。
这样，根据本发明，组合物可以配制以便口服、口腔、非肠道或直肠给药或者以一合适的方式，吸收或吹入给药。口服给药是优选的。
口服的片剂或胶囊可含有常规的赋形剂如粘合剂，例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨(糖)醇、黄蓍胶、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂，例如，乳糖、蔗糖、微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙或山梨(糖)醇;润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;崩解剂，例如，土豆淀粉或淀粉乙醇酸钠;或湿润剂如月桂基硫酸钠。片剂可按照本领域熟知的方法包衣。口服液体制剂可以是如水或油悬浮液、溶液、乳液、糖浆或酏剂的形式，也可以是干产品，在使用前加水或其它载体。这样的液体制剂可以含有常规的添加剂例如悬浮剂，如山梨(糖)醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝胶体或氢化食用脂肪;乳化剂，例如，卵磷脂、脱水山梨(糖)醇单油酸盐或阿拉伯胶;非水载体(可包括食用油)，例如，杏仁油、分级的椰子油、油脂、丙二醇或乙醇;及防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯、或山梨酸。组合物也可采用栓剂形式，例如，含有常规的栓剂基如含可可脂或其它甘油酯的栓剂。
组合物口腔使用时，可采用常规方法配制的片剂或锭剂的形式给药。
根据本发明，组合物非肠道使用时，可配制成集合团药注射剂或连续输注剂。注射液是采用单位剂量形式的安瓿，或采用加有防腐剂的多次给药的剂量瓶。组合物可以采取悬浮液、溶液、乳液的形式，以油或水为载体。并且可含配方添加剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性组份可采用粉末的形式，使用前加合适的载体如无菌、无热源的水。
根据本发明，组合物不论口吸入或鼻吸入给药，都可采用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、CO2或其它合适的气体，从加压容器中，以烟雾剂喷射的形式很方便地给药，或可用喷雾器给药。在使用加压烟雾剂时，剂量单位由一计量阀控制。
根据本发明，组合物吸入使用时也可选择干粉剂组合物。例如，该化合物与一合适的粉基如乳糖或淀粉的混合物。粉剂组合物也可以单位剂量形式，采用如明胶束或药筒，或泡袋。此时该粉剂可在吸入剂或灌输剂的帮助下使用。
根据本发明，药物配方中也可以含有其它活性组份，如抗微生物剂，或防腐剂。
根据本发明，该组合物是采用常规方法将各种组份混合制得的。
应该懂得，在治疗中所需通式(Ⅰ)化合物的用量，不仅取决于所选的具体化合物而改变，也取决于给药途径，被治疗疾病的状况及患者的情况和年龄，并最终取决于主冶医生或兽医的诊断。通常，建议作为活性组份的本发明化合物给药剂量范围是，成人为每单位剂量0.5-1000mg活性成分，优选1-200mg，例如可一天给药四次。
本发明化合物可通过下面描述的一系列方法制备，在对通式(Ⅰ)化合物及该化合物中间体制法的叙述中，若不另外定义，R1-R11，Z及K在各种分子式中的定义如通式(Ⅰ)。
可以理解，在通式(Ⅰ)化合物的下列制备方法中，对特定反应的某些步骤，保护起始反应物的各种活性取代基并随后除去保护基是必须的。在用于制备通式(Ⅰ)化合物的中间体中的R7、R8、R9和/或R10是氢原子时，这样的保护和随之的去保护可能是特别恰当的。可采用标准的保护及脱保护步骤，例如可形成邻苯二甲酰亚胺(一级胺时)，苄基、三苯甲基、苄氧羰基或三氯乙氧基羰基衍生物。随后除去保护基可采用常规步骤实现。因之邻苯二甲酰亚胺基可用联氨或一级胺如甲胺处理除去。苄基或苄氧羰基可在催化剂如钯的存在下氢化除去，及三氯乙氧羰基衍生物可用锌粉处理除去，三苯甲基可在酸性条件下采用常规步骤处理除去。
在某些情况下有必要保护羧酸基(如酯)或醛或酮基(例如以无环或环状缩醛或缩酮或以硫缩醛或硫缩酮)。随后除去这些保护基团可采用常规步骤。这样，如烷基酯可在酸性或碱性条件下水解除去，苄基酯可在催化剂如钯的存在下氢化除去。无环或环状的缩醛或缩酮可在酸性条件下水解除去，并且硫缩醛或硫缩酮可采用汞盐除去。
羟基也需要保护，可用它们的酯或三烷基甲硅烷基，四氢吡喃基及苄基醚，在适合的条件下充分保护。这样的衍生物可采用标准步骤脱保护。
按照常用方法(1)，通式(Ⅰ)化合物可通过苯胺(Ⅱ)
(其中R3、R4、及R5如通式(Ⅰ)所定义)与一个卤代苯基化合物(Ⅲ)
(其中Y代表卤原子。例如溴或碘或-OSO2CF3，R1及R2如通式(Ⅰ)所定义)发生羰基化反应而制备。
该反应例如可以用钯盐作为催化剂在CO的存在下发生。该反应在合适的碱如三烷基胺，例如三乙胺或三正丁基胺的存在下发生，并且在温度范围-10℃-+150℃下，在合适的溶剂如酰胺，例如二甲基甲酰胺或腈，例如乙腈中进行。
适合于该反应的合适的钯盐包括三芳基膦钯(Ⅱ)盐，如双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)。
按照另一常用方法(2)，通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅳ)化合物
与胺二卤化物(Ⅴ)反应制备
(其中卤素是氯、溴或碘原子)。
该反应可在极性溶剂中如醇(例如正丁醇)或腈(例如乙腈)，选择性地在碱的存在下，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或在没有碱存在下的非极性溶剂(如氯苯)中很容易完成。该反应在升温如回流时很容易进行。
按照另一常用方法(3)，通式(Ⅰ)化合物可通过苯胺(Ⅱ)与活化羧酸衍生物(Ⅵ)
(其中L是离去基团)反应而制备。
通式(Ⅵ)所代表的活化的羧酸衍生物包括酰卤(例如酰氯)及酸酐包括混合酸酐(例如;甲酸酐)。这些活性衍生物可由相应的酸(Ⅶ)通过熟知的方法生成。例如，酰氯可通过与五氯化磷、亚硫酰氯或乙二酰氯反应制得，而酸酐可通过与合适的酸酐(例如三氟乙酸酐)、酰氯(例如乙酰氯)，烷基或芳烷基卤代甲酸酯(例如氯甲酸乙酯或苄酯)或甲基磺酰基氯反应制得。
通式(Ⅵ)的活性羧酸衍生物也可在使用时，由通式(Ⅶ)的相应的酸与一偶合剂，如羰基二咪唑、二环己基碳化二亚胺或二苯基磷酰基叠氮化物反应而制得。
通式(Ⅵ)的活化羧酸衍生物的生成及随后与通式(Ⅱ)苯胺反应的条件取决于活化衍生物的性质，无论如何，总的来说化合物(Ⅱ)及化合物(Ⅵ)之间的反应可在非水介质，例如，二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或卤代碳氢化物如二氯甲烷中，在温度范围-25℃-+150℃内进行。该反应也可选择性地在碱如三乙胺或吡啶的存在下进行，并且碱也可以充当反应的溶剂。
当采用酰氯时，反应可采用Schotten-Baumann技术，在合适的碱，例如NaOH水溶液的存在下，在0℃-100℃，如室温下时很容易地进行。
按照另一常用方法(4a)，通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅷa)化合物
(其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3)与通式(Ⅸa)化合物或它的酯或酸酐反应而制备，
另外，按照常用方法(4b)，通式(Ⅰ)化合物可通过通式(Ⅷb)化合物或它的酯或酸酐
与通式(Ⅸb)化合物反应制备
(其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3)。
上述两个反应都可以在过渡金属催化剂如(Ph3P)4Pd(其中Ph代表苯基)存在下，在合适的溶剂如醚(例如1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃)，有水或无水条件下，或者在芳香碳氢化物(例如苯)中发生。该反应较优选在碱，如碱金属或碱土金属碳酸盐(例如碳酸钠)的存在下，在合适的直到回流的温度下进行。
R2、R4及R5有特定含义的通式(Ⅰ)化合物可通过标准的相互转变的方法，转变成本发明的另一些化合物。
例如，当R2含有羟基或烷氧基和/或当R4和/或R5代表羟基或烷氧基时，这些基团可通过标准的O-烷基化或O-脱烷基化方法互相转变。因此，例如R4为羟基的化合物可通过相应的R4为甲氧基的化合物与一可除去甲基的试剂，例如硫醇盐，如在乙硫醇钠的二甲基甲酰胺溶液中;在碘化锂的可力丁溶液中;在三溴化硼的卤代碳氢化合物，如二氯甲烷的溶液中或在熔融吡啶盐酸化物中反应而制备。
通式(Ⅱ)的中间体可由相应的通式化合物(Ⅹ)
在乙酸酐的存在下，与通式化合物(Ⅺ)反应，
再采用例如硼烷还原所生成的二酮哌嗪中间体而制得。该反应可在50℃-回流温度范围内并可选择在溶剂如醚，例如四氢呋喃或甲苯中进行。采用标准方法，硝基可随后转化成胺。
另外，通式(Ⅱ)中间体(其中R4与R3相接、且R5为氢原子)可由通式(Ⅻ)化合物采用合适的硝化体系，如硫酸及硝酸钾
或硝鎓四氟硼酸，在溶剂中(例如乙腈)发生硝化反应而制备。或者当R7不是氢原子时，采用如亚硝酸钠及一合适的酸(例如硫酸)，在溶剂中，(例如水)发生亚硝化反应而制备。接着每种情况都采用标准方法还原硝基或亚硝基。
通式(Ⅳ)中间体可通过还原相应的通式(ⅩⅢ)的硝基化合物而制备。
还原反应是采用金属催化剂，如钯或铂或它们的氧化物发生催化氢化来完成，该反应优选是在溶剂如醇(例如乙醇)中进行或者使用Raney镍及联氨在溶剂如醇(例如乙醇)中完成。
通式(ⅩⅢ)中间体可在方法(3)条件下，通过通式(Ⅵ)化合物与通式(Ⅹ)化合物发生缩合反应而制备。
应该懂得，如果需要，可采用标准方法将卤素取代基转化成羧基。例如，通式(Ⅶ)中间体可由通式(Ⅲ)中间体采用例如正丁基锂通过锂化反应，再通过CO2骤冷而制得。
通式(Ⅷa)及(Ⅷb)中间体，可按方法(3)，使通式(Ⅱ)化合物各自与通式(ⅩⅣa)或(ⅩⅣb)化合物反应而制备。
通式(Ⅷb)、(Ⅸa)及(ⅩⅣb)的硼酸中间体或它们的酯或酸酐，可在方法(4)所述的条件下，在就地采用。
通式(Ⅶ)中间体可按方法(4)使通式(Ⅸa)或(Ⅸb)化合物各自与相应的通式(ⅩⅣa)或(ⅩⅣb)化合物反应而制备，其中L代表羟基。
通式(Ⅱ)中间体，也可采用常规方法(例如Curtis重排)由相应的羧酸制备。
通式(Ⅴ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅣa)及(ⅩⅣb)或为已知化合物，或可由标准方法或本文所述的类似方法制备。
含有R2基团的中间体，可采用本文所述方法或本领域熟知的技术制备。如在“Comprehensive Organic Chemistry”，Vol.4[D.Barton及W.D.Ollis，Pergamon Press，Oxford(1979)(具体看1020-1050页，五员混合杂环系统)]或在“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，Vol.6[A.R.Katritzky及C.W.Rees，Pergamon Press，Oxford(1984)(看365-577页)]中所述。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的酸的加成盐可采用常规方法，由相应的游离碱与合适的酸反应制得。因此，例如通常生成酸加成盐的简便方法就是在合适的溶剂如醇(例如乙醇)或酯(例如乙酸乙酯)中，使适量的游离碱与酸混合。
通式(Ⅰ)化合物的盐也可采用常规的方法转化成通式(Ⅰ)化合物的其它生理上可接受的盐。
应说明本发明不仅局限于下面的实施例，其中，温度用℃表示，薄层层析(T.l.c)在硅胶板上进行。
采用下列缩写DMF-二甲基甲酰胺;TEA-三乙胺;HMPA-六甲基磷酰胺;THF-四氢呋喃;MSC-甲磺酰氯;BTPC-双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ);DMA-二甲胺;IMS-工业甲基化酒精;SPC-如果不另外说明，指在硅胶(Merck 7747)上进行的短径层析。FCC-在硅胶(Merck 9385)上的闪式柱层析。“干燥”-如果不另外说明，指用Na2SO4或Mg2SO4干燥。
采用下面的溶剂系统系统A-二氯甲烷∶乙醇∶0.88氨水;系统B-二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水。
中间体13-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑把甲醇钠(1.93g)于甲醇(15ml)中的溶液，在10分钟内滴加到盐酸胲(2.48g)的甲醇(30ml)溶液中。混合物在20℃搅拌1hr.接着过滤。再向滤液中加入4-溴-3-甲基苯乙腈(7g)并将混合物加热回流18hr。蒸掉溶剂得到灰色固体，将其一部分(2.2g)溶于乙酸酐(6ml)中并在80℃加热18hr。反应冷却并将反应物倾入水(100ml)中。分离固体、收集并用异丙醇(20ml)重结晶，得到无色微晶的标题化合物(896mg)，m.p.78℃。
中间体25-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑在氮气氛中20°下，将金属钠(602mg)加到分子筛(4A)于无水乙醇(30ml)的悬浮液中，15分钟后，加入N-羟基亚胺基乙酰胺(1.94g)。加入中间体8(1g)搅拌1hr，将混合物加热回流1.5hr，接着过滤，滤液蒸发到干燥。残留物溶于水中(75ml)并用乙酸乙酯(2×75ml)萃取，将干燥后的萃取物蒸发，得到无色固体的标题化合物(856mg)，m.p.75-77℃。
中间体34-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酸甲酯盐酸化物2-氯-N-(氯乙基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(1.92g)及3-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.81g)于正丁醇中的悬浮液在搅拌下回流19hr。加入无水碳酸钠(0.54g)，继续回流8.5hr。除去溶剂得油状物，用水(50ml)及2N盐酸(50ml)处理并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。酸性溶液用碳酸氢钠碱化并用乙酸乙酯(3×50ml)再萃取。萃取物干燥并浓缩到半固体(2.47g)，从系统A(200∶80∶1)(5ml)中吸附到KieselgelG(100g)上。用同样的溶剂洗脱，得到起始物及少量碱性杂质。用系统A(100∶8∶1)(450ml)进一步洗脱首先得到少量杂质，在后面的馏份中得到所需化合物的游离碱，为树胶物(0.48g)。再用甲醇(5ml)处理，过滤并用醚的盐酸化物处理，用乙酸乙酯稀释到25ml。分离出一种奶油色的固体;过滤。该固体(0.856g)用甲醇∶乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物，m.p.202-204℃。
中间体44-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯甲酰肼中间体3(2g)的游离碱在甲醇(20ml)中用联氨水合物(4ml)处理，在氮气氛中回流16hr。蒸发溶液，接着从乙醇中吸附到硅胶上[Merck Art.7734，5g]。通过SPC纯化用系统A洗脱(91∶9∶0.9)，得到灰白色固体的标题化合物(0.764g)。
T.l.c.系统A(90∶10∶0.1)，Rf＝0.2
中间体54-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中间体4(0.73g)的水(30ml)溶液与浓盐酸(0.6ml)混合，该溶液冷却到0-5℃，在5分钟内加入硝酸钠(0.219g)的水(10ml)溶液。在0-5℃搅拌20分钟，接着在23℃搅拌1hr，并用浓盐酸(40ml)及乙酸(40ml)处理。混合物回流加热2hr，冷却，倾入到氢氧化钠水溶液中(5N，260ml)。该混合物用乙酸乙酯(3×500ml)萃取，合并，干燥后的有机萃取物经蒸发得到树胶状的标题化合物(0.190g)T.l.c.系统A(95∶5∶0.5)，Rf＝0.2中间体5也可选择下面的两步反应制得。
(a)1-甲基-4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪1-(2-甲氧苯基)-4-甲基哌嗪(5.36g)用5N的硫酸酸化，把多余的水真空蒸发除去。向混合物中加入浓硫酸(95-98%，22ml)，在室温下搅拌直到均匀。向搅拌着的黑色溶液中在室温下分份加入硝酸钾(3.07g)，(分10份，间隔大约5分钟)。该混合物在室温下搅拌4hr，接着倾入冰(～500ml)中，用无水碳酸钠调至弱碱性。碱性混合物用乙酸乙酯(4×150ml)萃取，将合并的萃取液干燥。1hr后过滤混合物，滤液真空蒸发到干。黑红色的残留物用乙醚(200ml)稀释，分离出的固体(0.51g)被滤除，弃掉。滤液蒸发至干，油状的残留物与乙醚(300ml)混合并将所得悬浮液过滤。滤液蒸发到干，得到红色树胶，它缓慢固化得到标题化合物(5.45g)。
T.l.c.系统A(150∶8∶1)，Rf＝0.45
(b)4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺向步骤(a)产物(5.07g)的乙醇(70ml)溶液中，加入于水(2g)中的糊状的Raney镍。在搅拌下，在20分钟内并有时温热，向该温热的悬浮液中滴加入联氨水合物(5ml)。大量的气泡产生停止后，将该悬浮液加热15分钟，在氮气氛中在乙醇的帮助下过滤，残留物保持湿润并用乙醇洗涤。合并滤液与洗液，在乙醇的帮助下蒸发到干。黑色的残留物用乙醇(20ml)再蒸发，重新悬浮于乙醚(40ml)中，并将混合物过滤。残留物用乙醚洗涤，干燥，得到含有标题化合物(2.365g)的固体。
T.l.c.系统A(70∶8∶1)，Rf＝0.25中间体64-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺中间体5(0.168g)的吡啶(3ml)溶液用4-溴苯甲酰氯(0.25g)处理，在氮气氛中，110℃下搅拌5hr。向其中加入碳酸氢钠(20ml;8%)，并将混合物蒸发。残留物预吸附到硅胶上[Merck Art.7734.约5g]用SPC纯化经系统A(97∶3∶0.3)洗脱，得到米色固体的标题化合物(0.237g)，m.p.158.5-159.5℃。
中间体7[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸将正丁基锂(7.5ml的1.6M己烷溶液)在-90-100℃下，在氮气氛中于45分钟内滴加到搅拌中的中间体6(404mg)及硼酸三异丙基酯(2.77ml)的无水THF(20ml)溶液中，在-90-103℃继续搅拌1.5hr。在-78℃搅拌3hr后，移去冷浴，混合物在+23℃搅拌11hr。加入水(4ml)，1hr后，将反应混合物蒸发。残留物从系统A(50∶45∶5)中吸附到硅胶上(Merck 7734，10ml)经FCC纯化用系统A(89∶10∶1→50∶45∶5)洗脱，首先回收不纯的起始物，接着得到米色的泡沫的标题化合物(280mg)。
T.l.c.系统A(50∶45∶5)Rf 0.04中间体84-溴-3-甲基苯甲酸甲酯4-溴-3-甲基苯甲酸(10g)悬浮于含有浓硫酸(2ml)的甲醇(50ml)中。该混合物加热回流18hr。向冷却的反应中一加入8%NaHCO3(100ml)，形成固体后通过过滤收集。在40-45℃真空干燥，得到液体标题化合物，冷却下重结晶得10.25g，m.p.39.5-40.5℃。
中间体94-溴-3-甲基苯甲酸酰肼含有联氨水合物(1.1ml)的中间体8(2g)的甲醇(20ml)溶液，加热回流18hr。通过过滤收集冷却结晶出的固体，用乙醚洗涤，得到无色针状的标题化合物(1.81g)m.p.164-166℃。
中间体102-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑中间体9(1g)的1，1，1-三乙氧基乙烷(10ml)溶液加热回流18hr。反应混合物自然放冷，通过过滤收集到无色粉末的标题化合物(816mg)，m.p.135-137℃。
中间体112-(3-溴-4-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噁二唑含有联氨水合物(1.1ml)的中间体8(2g)的甲醇(20ml)溶液，在氮气氛中加热回流18hr。冷却后固体结晶沉淀出来，通过过滤收集(1.20g)。这种样品(1g)悬浮于原乙酸三乙酯(10ml)中，加热回流18hr。混合物放置冷却，通过过滤收集到晶体的标题化合物(535mg)，m.p.91-93℃。
中间体123-(4-溴-3-甲基苯基)-5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑甲醇钠(740mg)的甲醇(10ml)溶液滴加到羟胺盐酸化物(950mg)的甲醇(15ml)溶液中。反应混合物在20℃下搅拌1hr然后过滤。向滤液中加入4-溴-3-甲基苯乙腈(2.68g)，反应混合物加热到回流18hr。蒸走溶剂得到灰色固体(3.5g)这种样品(1g)溶于无水吡啶(5ml)中，滴入甲氧基乙酰氯(0.8ml)处理。该混合物接着加热回流0.5hr，冷却的混合物倾入水(30ml)中并冷冻一周。将这样形成的固体过滤并用异丙醇(2ml)重结晶，得到灰白色的微晶的标题化合物(300mg)m.p.52-53.5℃。
中间体13
4-溴-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯甲酸(4.86g)于过量的亚硫酰氯(25ml)中加热回流1hr。过量的亚硫酰氯通过蒸馏及蒸发移去。所得的酰氯加到中间体5(5.0mg)的THF(25ml)溶液及NaOH(1.8g)的水(30ml)溶液的混合物中。在氮气氛中并室温下搅拌过夜，蒸去溶剂，加入水(40ml)，混合物用二氯甲烷(5×50ml)萃取，干燥、蒸发得到棕色/橙色粘性泡沫。用FCC纯化，系统B(970∶20∶10)洗脱，得到标题化合物(5.73g)。
T.l.c.系统B(970∶20∶10)Rf＝0.11中间体14[4-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲基苯基]硼酸中间体13(5.77g)采用中间体7的方法处理，得到浅黄色泡沫的标题化合物(1.87g)。
T.l.c.系统B(890∶100∶10)Rf＝0.07中间体151-(2-氯-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪2-氯-5-硝基苯胺(7.95g)及2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(8.86g)的氯苯(40ml)溶液的混合物，在氮气氛中加热回流3天，然后冷却，用二氯甲烷(60ml)稀释。反应混合物用水(2×500ml)萃取，合并水层，用2N NaOH碱化，接着用二氯甲烷(4×400ml)萃取。把合并后的干燥的萃取液真空浓缩，得到深棕色油(7.82g)。经FCC纯化，用醚洗脱得到深棕色油，静置后结晶。所得物质溶于乙醇(40ml)，与活性碳(300mg)一起加热到沸。把热的醇悬浮液过滤，真空浓缩得到黄色油状的标题化合物(5.25g)，m.p.63-69℃，它是通过静置后结晶出的。
中间体164-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中间体15(5.06g)在乙醇(60ml)及水(10ml)中的溶液在氮气氛中用Raney镍(2g水浆)处理。该混合物冷却到18℃，在15分钟内滴加联氨水合物(4ml)，所得的混合物在室温下搅拌2hr后过滤。滤液真空浓缩得到油状物，在冷却下结晶，浅棕色的晶状固体真空干燥得到棕色晶状固体的标题化合物(4.36g)，m.p.96-97℃。
中间体17[4-[[[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]苯基]硼酸向冷的(0℃)、搅拌中的(4-羧基苯基)硼酸(166mg)的无水吡啶(5ml)溶液中，加入亚硫酰氯(0.08ml)。混合物搅拌30分钟，接着加入中间体16(225mg)。在20℃持续搅拌18hr，加水(40ml)，混合物用乙酸乙酯(2×40ml)洗涤收集在水层中形成的沉淀并干燥，得到标题化合物(196mg)。
T.l.c.系统A(10∶8∶1)，Rf 0.1中间体185-(4-溴-3-甲基苯基)-3-甲基-1，2，4-噻二唑4-溴-3-甲基苯基硫代甲酰胺(1.20g)在二甲基乙酰胺二甲基缩醛(2ml)及二氯甲烷(30ml)中的溶液，在氮气氛中室温下搅拌7hr。真空下蒸发掉溶剂，得到深棕色的油状物，向其中加入羟胺-O-硫酸(0.88g)、甲醇(20ml)及吡啶(0.83ml)，该混合物在氮气中室温下搅拌16hr。蒸发后，向其中加入碳酸钾水溶液并用二氯甲烷萃取该混合物。合并萃取液，经干燥蒸发得到棕色残留物，经硅胶柱层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到橙色固体的标题化合物(0.8g)。
T.l.c.己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf＝0.52中间体195-(4-溴-3-甲基苯基)-N，N-二甲基-1，2，4-噁二唑-3-胺在氮气氛中，向搅拌下的含有TEA(0.48ml)的4-溴-3-甲基苯甲酸(500mg)的无水乙腈(5ml)溶液中，滴加氯甲酸乙酯(0.33ml)，混合物搅拌30分钟，接着加入N，N-二甲基-N-羟基胍盐酸化物(486mg)，在20℃保持搅拌18hr，加入2N碳酸钠(30ml)，混合物用乙酸乙酯萃取(2×30ml)。干燥后的萃取液蒸发得到浅黄色固体，在硅胶上层析，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到无色固体(400mg)，将200mg这种中间产物溶于无水乙醇(5ml)中，用甲醇钠(38mg)处理。该混合物加热回流2hr，接着过滤除去一些无机固体。蒸去溶剂得到膏状的固体，在硅胶上层析，用己烷∶二氯甲烷(1∶2)洗脱，得到灰白色固体的标题化合物(62mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1) Rf 0.58中间体202-氯-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚3-氯-4-羟基苯甲酸酰肼(6g)及1，1，1-三乙氧基乙烷(90ml)的混合物，在氮气氛中回流19.5hr。在冷却和搅拌下，将反应混合物中结晶出的固体过滤，用乙酸乙酯仔细洗涤、干燥，得到标题化合物(1.8g)。
T.l.c.乙醇，Rf 0.65中间体212-氯-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯酚三氟甲基磺酸酯三氟甲基磺酸酐(0.95ml)，在氮气氛中于0℃滴加到中间体20(1g)及吡啶(0.75ml)的二氯甲烷(19ml)溶液中。反应混合物在室温下搅拌2hr。进一步加入三氟甲基磺酸酐(0.1ml)并再搅拌1hr。溶液倾入到盐酸(1N;100ml)中，混合物用二氯甲烷萃取(3×100ml)，将干燥后的萃取液蒸发，得到浅橙色的标题化合物(1.85g)。
元素分析实验值C，34.7;H，1.8;N，8.2%;
C10H6N2O4ClF3S理论值C，35.05;H，1.8;N，8.2%。
中间体224-(4-溴-3-甲基苯基)-1，2，3-噻二唑1-(4-溴-3-甲基苯基)乙酮(500mg)及4-甲基苯磺酸酰肼(437mg)的混合物在含有少量4A分子筛的乙醇(15ml)中加热回流5hr。冷却，生成无色针状结晶，通过过滤收集(577mg)，300mg这种中间体腙溶于亚硫酰氯(2ml)中，在20℃下搅拌5hr。混合物用2N碳酸钠(40ml)中和，用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将干燥后的萃取液蒸发得到黄色固体。该物质经硅胶层析，用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(167mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶4)，Rf0.52中间体231-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-甲基-2，6-哌嗪二酮N-甲基亚氨二乙酸(2.00g)在乙酸酐(10ml)中的悬浮液在室温下搅拌10分钟，接着在150℃下加热1hr，经过这段时间溶液变成深棕色。溶液真空浓缩，收集10ml馏出液，所得的棕色树胶用悬浮在甲苯(20ml)中的2-甲基-5-硝基苯胺(2.06g)处理，所得混合物在100℃下加热60分钟后放冷过夜，得到的沉淀通过过滤收集。该固体用冷甲苯(3×10ml)洗涤，然后风干2分钟，接着加到装有乙酸酐(15ml)的烧瓶中，在140℃下加热20分钟以使得该固体完全溶解，使反应混合物冷却到60℃，真空浓缩。收集10ml馏份，将残留物冷却时形成的结晶固体过滤，用乙醚洗，用甲醇(20ml)重结晶，得到细粉状棕色结晶的标题化合物(1.78g)，m.p.157-158℃。
中间体241-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-甲基-2，6-哌嗪二酮把中间体23(1.70g)于乙醇∶水(5∶2，50ml)中的悬浮液在真空下加入到10%钯/炭的50%浆(600mg)于乙醇∶水(5∶2，20ml)中的悬浮液中。在氢气氛中，所得的悬浮液在室温下搅拌10分钟。该悬浮液通过hyflo过滤，真空浓缩，残留物溶解在二氯甲烷中，干燥、过滤，真空浓缩，得到奶油色泡沫状的标题化合物(1.49g)。
T.l.c.系统A(150∶8∶1)，Rf 0.41中间体254-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中间体24(1.48g)在无水THF(60ml)中的溶液在氮气氛中加热回流，滴加硼烷-THF复合物(1M溶液，25.5ml)处理，所得混合物在氮气氛中加热回流22hr，冷却，用2N盐酸(10ml)慢慢处理，混合物再加热回流2hr，冷却到室温，真空浓缩到10ml。残留物用2N碳酸钠(100ml)稀释，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并干燥后的萃取液真空浓缩，通过FCC纯化，用系统A(150∶8∶1)洗脱，得到浅黄色固体结晶的标题化合物(922mg)，m.p.83-84℃。
元素分析实验值C，70.2;H，9.5;N，20.3;
C12H19N3理论值C，70.2;H，9.3;N，20.5%中间体25也可选择下面的两步反应制备(a)1-甲基-4-(2-甲基-5-硝基苯基)哌嗪2-甲基-5-硝基苯胺(5.25g)在氯苯(40ml)中的悬浮液，在氮气氛中用2-氯-N-(2-氯甲基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(6.64g)处理，所得混合物加热到回流，搅拌20hr后冷却到室温，用二氯甲烷(40ml)稀释。有机层用弱酸性的水(2×150ml)萃取，合并水相用2N NaOH碱化，再用二氯甲烷(3×250ml)萃取，合并干燥后的萃取液，真空浓缩得到深棕色油状物，通过FCC纯化，用系统A(250∶8∶1)洗脱，得到黄色固体结晶的标题化合物(4.59g)，m.p.61-62℃。
(b)4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺步骤(a)产品(4.5g)的乙醇溶液在真空下加入到预先氢化了的钯/炭(10% pd/c，50%水浆，1.4g)在乙醇∶水(5∶2，50ml)中的悬浮液中，在氢气氛中将该悬浮液在室温下搅拌2hr，通过hyflo板过滤，用乙醇∶水(4∶1，200ml)仔细洗涤过滤板，将合并的滤液真空蒸发，得到树脂状固体，将其溶解到二氯甲烷中，干燥、真空浓缩，得到浅绿色固体结晶的标题化合物(4.052g)，m.p.82-83℃。
元素分析实验值C，70.2;H，9.5;N，20.4%C12H19N3理论值C，70.2;H，9.3;N，20.5%中间体264-溴-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺4-溴-苯甲酰氯(1.47g)的THF(5ml)溶液加到搅拌中的中间体25(915mg)的含NaOH(350mg)的THF(15ml)及水(10ml)溶液中，混合物在氮气氛中，室温下搅拌2 1/2 hr，再加水(50ml)并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥，真空浓缩得到浅黄色泡沫状物，将之溶解到二氯甲烷(5ml)中，得到浅黄色溶液，固化。真空移去过量的二氯甲烷，加乙醚(25ml)，固体经研制、过滤、60℃下真空干燥2hr，得到灰白色固体的标题化合物(1.464g)，m.p.208-209℃。
中间体274′-[[[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]羰基]-2-甲基[1，1′-二苯基]-4-羧酸甲酯中间体7(1.1g)、中间体8(0.68g)，四(三苯膦)钯(O)(50mg)及2N碳酸钠(10ml)的混合物在DME(10ml)中的溶液，按照例10的方法处理，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(1.15g)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.36中间体284-溴-3-甲基-N-羟基亚氨基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯腈(20.2g)的甲醇(100ml)溶液，在6小时中用羟胺盐酸化物(4×2.08g)及叔丁醇钾(4×3.25g)处理，所得混合物加热回流18hr。冷却后反应混合物倾入水(800ml)中，悬浮液搅拌30分钟，过滤白色固体，真空干燥，得到标题化合物(21.2g)元素分析实验值C，41.9;H，3.9;N，12.2%;
C8H9BrN2O
理论值C，42.0;H，4.0;N，12.2%。
中间体293-(4-溴-3-甲基苯基)-5-[(甲磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑中间体28(250mg)的甲醇(5ml)溶液加热到回流，同时滴加甲醇钠(30%甲醇，0.5ml)及甲磺酰基乙酸甲酯(680mg)，它们都用3ml甲醇稀释。混合物继续加热3hr，冷却后，倾入水(75ml)中，将絮凝的黄色沉淀过滤，干燥，得到奶油色固体的标题化合物(274mg)，m.p.130-132℃。
中间体304-溴-3-甲基苯甲酸2-乙酰基肼于含有乙酸酐(0.61ml)的乙醇(20ml)中的中间体9(1g)和TEA(0.91ml)的混合物加热回流2hr。混合物冷却后倾入水(150ml)中，得到很细的沉淀，收集，干燥，得到标题化合物(991mg)，m.p.186-187℃。
中间体312-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1，3，4-噻二唑中间体30(450mg)及2，4-二(2-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二噻膦烷-2，4-二硫化物(Lawesson′s试剂;840mg)的混合物在氮气气氛下在甲苯(15ml)中加热回流1hr。冷却后，混合物在2N碳酸钠(60ml)及乙酸乙酯(2×40ml)间分配。干燥后的萃取液蒸发得到浅黄色的油状物。研制该油状醚得到固体，通过FCC纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)洗脱，得到无色固体结晶的标题化合物(382mg)。
T.l.c.乙酸乙酯∶己烷(1∶2)，Rf 0.30中间体323-(4-溴-3-甲苯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-甲醇中间体28(250mg)的甲醇(5ml)溶液，加热到回流，同时滴加甲醇钠(30%，甲醇中，0.5ml)及羟基乙酸甲酯(0.31ml)，二者均用甲醇(3ml)稀释。混合物继续加热18hr，冷却，加到水(75ml)中。收集奶油色沉淀，真空干燥，得到标题化合物(241mg)，m.p.111-112℃。
中间体333-(4-溴-3-甲基苯基)-5-甲基-1H-1，2，4-三唑中间体9(742mg)及亚氨基乙酸乙酯的盐酸化物(600mg)于含有TEA(1.35ml)的乙醇(20ml)的混合物中，在氮气氛中加热回流18hr。蒸去溶剂，残留物通过FCC纯化，用系统A(300∶8∶1)洗脱，得到无色固体的标题化合物(450mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.55中间体343-(4-溴-3-甲基苯基)-1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑氮气氛下，向搅拌中的中间体33(300mg)的无水DMF(3ml)溶液中，加入氢化钠(60%油中分散体，52mg)。混合物搅拌30分钟后加入碘甲烷(0.15ml)，在20℃搅拌1hr，再加入水(20ml)，再保持搅拌1hr。收集沉淀出的固体，真空干燥，得到标题化合物(214mg)。
T.l.c.系统A(200∶8∶1)Rf 0.41中间体354-氟-2-甲氧基苯胺5-氟-2-硝基苯酚(10.0g)的无水丙酮(40ml)溶液，在氮气气氛下用碳酸钾(8.9mg)处理，混合物生成了一深红色稠状沉淀。甲基碘化物(5ml，11.4g)缓缓地加入混合物中，搅拌过夜，接着在60℃搅拌3小时。加入更多的甲基碘化物(3ml，6.84g)，在60℃下继续搅拌3小时，经过这段时间，深红色消失，将混合物(橙色)加到水(50ml)及NaOH(2N 40ml)中，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并后，干燥后的萃取液真空浓缩，得到浅黄色油状物，冷却后结晶，得到浅黄色的结晶固体(4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯10.88g)。这种固体于乙醇∶水(200ml，6∶2)中的溶液，在真空下加到预先氢化了的钯(10%载于碳上，50%浆，2.5g)的乙醇∶水(80mml，6∶2)悬浮液中。该悬浮液在氢气气氛中搅拌2小时，通过Hyflo过滤，滤饼用乙醇和水充分洗涤，合并滤液，真空浓缩，湿润的残留物用乙醇蒸发，红紫色油状残留物溶解到二氯甲烷(200ml)中，干燥、真空浓缩，得到深红紫色液体的标题化合物(7.73g)元素分析实验值C，59.8;H，6.1;N，9.8%C7H8FNO理论值C，59.6;H，5.7;N，9.9%
中间体361-(4-氟-2-甲氧基苯基)-4-甲基哌嗪中间体35(7.70g)及2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(11.7g)于氯苯(60ml)中的混合物加热到回流，搅拌下回流5小时，然后冷却到室温搅拌60小时，重新开始加热并保持反应物回流5小时，冷却到室温，用二氯甲烷(100ml)稀释并用水(3×100ml)萃取。用2N盐酸将溶液调至弱酸性，再用2N NaOH将水相调成碱性(pH8-9)，用二氯甲烷(4×75ml)萃取。合并干燥的萃取液真空浓缩，得到深棕色油状的残留物，它通过FCC纯化，用系统A(300∶8∶1)洗脱，真空干燥，得到深棕色油状的标题化合物(1.312g)。
T.l.c.系统A(150∶8∶1)Rf＝0.37中间体371-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-甲基哌嗪中间体36(1.25g)滴加到浓硫酸(4ml)中，搅拌混合物至完全溶解，采用水浴保持温度在25℃，分批添加硝酸钾(0.712g)，所得混合物在室温下搅拌2小时，倾入到冰(20g)中，水溶液接着用0.88ml氨水中和并用2N碳酸钠碱化(pH8)，含有树胶状沉淀的碱性溶液用二氯甲烷(4×10ml)萃取，合并干燥，萃取，真空浓缩，得到深橙色油状的标题化合物(1.349g)，它可静置结晶。
n.m.r.(CDCl3)δ2.37(3H，s)，2.61(4H，br，t)，3.09(4H，br，t)，3.97(3H，s)，6.70(1H，d)，7.62(1H，d)。
中间体382-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪)苯胺中间体37(1.30g)于乙醇∶水(7∶2，45ml)中的溶液，真空下，加到预先氢化了的钯/碳(10%pd/c，50%浆，480mg)的乙醇∶水(7∶2，18ml)的悬浮液中。所得的悬浮液在氢气气氛中搅拌3小时。悬浮液通过hyflo过滤，过滤板用乙醇充分洗涤。合并的滤液真空浓缩，残留物溶解到二氯甲烷中，干燥、过滤、真空浓缩，得到红紫色/棕色固体的标题化合物(1.065g)。
n.m.r.(CDCl3)δ2.35(3H，s)，2.60(4H，m)，3.01(4H，m)，3.40(2H，br，s)，3.79(3H，s)，6.43(1H，d)，6.60(1H，d)中间体394-溴-N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-甲基苯甲酰胺4-溴-3-甲基苯甲酸(606mg)于亚磺酰氯(3ml)中的悬浮液，在氮气氛中加热到回流2小时。过量的亚硫酰氯真空抽去，所得油状的残留物(酰氯)溶于THF(5ml)中，缓缓地加到搅拌中的中间体38(657mg)于THF(30ml)及2N NaOH(3ml)的溶液中。混合物在室温下搅拌4小时，倾到水(100ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并，干燥，萃取液真空浓缩得到棕色泡沫状的标题化合物(940mg)。
n.m.r.(CDCl3)δ2，36(3H，s)，2.48(3H，s)，2.62(4H，m)，3.10(4H，m)，3.85(3H，s)，6.70(1H，d)，7.52(1H，dd)，7.65(1H，d)，7.78(2H，m)，7.99(1H，d)。
中间体40[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]硼酸3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(1.0g)在含有三异丙基硼酸酯(3.5ml，2.82g)的无水THF(8ml)中的溶液，在氮气氛中冷却到-100℃，用叔丁基锂(8.82ml，1.7M的溶液)小心处理，添加过程中温度保持在-90℃--105℃，加完后-100℃搅拌20分钟，接着允许升温到-30℃。混合物用水(5ml)慢慢处理，允许升温到室温，加入2NNaOH(50ml)，碱性的水相用二氯甲烷(2×50ml)洗涤。水相用2N盐酸(60ml)酸化，并用二氯甲烷(4×50ml，含20%甲醇)萃取，合并，无水的萃取液真空浓缩，得到浅黄色固体的标题化合物(500mg)m.p.266-268℃。
中间体412′-甲基-4′-(2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基][1，1′-二苯基]-4-羧酸中间体10(610mg)及2N碳酸钠(3ml)于DME(10ml)中的混合物，在氮气氛中用四(三苯膦)钯(O)(20mg)处理，搅拌10分钟，用4-(羧基苯基)硼酸(400mg)处理。所得混合物加热到回流并搅拌24小时，冷却到室温，倾入1N碳酸钠(40ml)中，水相用二氯甲烷(100ml)洗涤、然后酸化。酸性水相用二氯甲烷∶甲醇(5∶1，2×50ml)萃取，合并萃取液、干燥、真空浓缩得到白色粉状固体的标题化合物(684mg)，m.p.224-225℃。
中间体422′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-羧酸4-(羧基苯基)硼酸(150mg)，中间体1(228mg)，碳酸钠(412mg)及四(三苯膦)钯(O)(21mg)于1∶1水DME(20ml)中的混合物，在氮气氛中加热回流18hr。混合物冷却，用2N盐酸酸化，接着用乙酸乙酯萃取(2×40ml)，无水的萃取液蒸发得到奶油色固体(285mg)，用异丙醇(5ml)重结晶得到浅黄褐色固体的标题化合物(165mg)，m.p.229-231℃。
中间体43N-甲基-4-(2-溴-5-硝基苯基)哌嗪2-溴-5-硝基苯胺(26.0g)及2-氯-N-(2-氯甲基)-N-甲基乙基胺盐酸化物(23.0g)于氯苯(150ml)中的悬浮液，按照中间体36的方法处理。通过FCC纯化，用系统A(300∶8∶1梯度到200∶8∶1)梯度洗脱，得到棕色固体的标题化合物(9.498g)，m.p.100-103℃。
中间体444-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺中间体43(8.68g)于乙醇(80ml)及水(20ml)中的悬浮液，用Raney(～3g水浆)处理。悬浮液冷却到17℃，在20分钟内，保持温度28℃以下，缓慢加入联氨水合物(6ml)。冷却的混合物在氮气氛中搅拌2小时，通过Hyflo过滤。滤饼用乙醇∶水(280ml，6∶1)彻底洗涤，合并滤液，真空浓缩得到树胶状固体，将之溶解在二氯甲烷中、干燥，真空浓缩得到深灰/棕色固体。该固体用己烷∶乙醚(1∶1，50ml)研制过夜，过滤，干燥，得到固体的标题化合物(3.28g)。真空浓缩滤液进一步得到产品，所得橙色固体残留物通过FCC纯化，用系统A(300∶8∶1)洗脱，得到黄色固体的标题化合物(3.38g)，m.p.120-121.5℃。
中间体453-氯-4-羟基-N-[4-甲氧基-3-(甲基-1-哌嗪基)苯基]苯甲酰胺3-氯-4-羟基苯甲酸(300mg)及亚硫酰氯(2ml)的混合物用DMF(1滴)处理并回流1hr。真空蒸去亚硫酰氯，悬浮于THF(2ml)中的残留物，一次加到中间体5(385mg)的THF(2ml)溶液与NaOH(2N，4ml)水溶液的混合物中。混合物搅拌1hr，用水稀释(25ml)并用二氯甲烷(2×100ml)洗涤，水相用盐酸(2N)中和，用二氯甲烷(3×75ml)萃取。干燥后的萃取液蒸发，残留物通过FCC纯化。先用系统B(240∶10∶1)继之以(190∶10∶1)洗脱，得到橙色、泡沫状的标题化合物(140mg)。
T.l.c.系统B(90∶10∶1)Rf0.4实施例1N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体1(200g)及中间体7(291mg)在含有碳酸钠(276mg)及四(三苯膦)钯(O)(18mg)的1∶1水DME.(20ml)中的混合物，在氮气氛中加热回流18hr。混合物冷却，加入硅胶(5g)。蒸去溶剂，残留物在硅胶上层析，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到奶油色泡沫状的标题化合物(224mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.58。
元素分析实验值C，68.25;H，6.1;N，13.35;
C29H31N5O3·0.58H2O理论值C，68.5;H，6.4;N，13.75%水份测定2.06% W/W≡0.58mol%H2O同样的方法制备实施例2N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(153ml)，是浅黄色泡沫状物。
T.l.c.系统A(150∶8∶1)Rf 0.26元素分析实验值C，68.4;H，6.05;N，13.65;
C29H31N5O3·0.45H2O理论值C，68.85;H，6.35;N，13.85%水份测定1.59% W/W≡0.45mol%H2O是由中间体2(200mg)及中间体7(291mg)的含碳酸钠(276mg)及四(三苯膦)钯(O)(18mg)的1∶1水DME(20ml)混合物中得到的。
实施例3N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(136mg)，是无色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.44n.m.r.(CDCl3)δ2.38和2.35(6H，2xs)，2.65(7H，m+s)，3.15(4H，m)，3.89(3H，s)，6.88(1H，d)，7.25(1H，m)，7.30(1H，dd)，7.36(1H，d)，7.46(2H，1/2AA′BB′)，7.8(1H，br，s)，7.88-8.01(4H，m)。是由中间体10(149mg)及中间体7(218mg)的含碳酸钠(206mg)及四(三苯膦)钯(O)(14mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例4N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(259mg)，灰白色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.40元素分析实验值C，67.55;H，6.35;N，13.2;
C29H31N5O3·0.3H2O·0.4C2H6O·0.1CH2Cl2理论值C，67.75;H，6.5;N，13.2%水份测定1.08% W/W≡0.3mol%H2O由中间体11(200mg)及中间体7(291mg)的含碳酸钠(276mg)及四(三苯膦)钯(O)(18mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例5[4′-[5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(200mg)，是无色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.42元素分析实验值C，67.2;H，6.05;N，12.7;
C30H33N5O4·0.35H2O理论值C，67.5;H，6.35;N，13.1%水份测定1.16%W/W≡0.35mol%H2O是由中间体12(200mg)及中间体7(261mg)的含碳酸钠(247mg)及四(三苯膦)钯(O)(16mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例6N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(100mg)，是无色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.40元素分析实验值C，68.75;H，6.25;N，13.3;
C29H31N5O3·0.5H2O
理论值C，68.75;H，6.35;N，13.8%是由3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(100mg)及中间体14(160mg)的含碳酸钠(146mg)及四(三苯膦)钯(O)(10mg)的水1∶1DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例7N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(122mg)，是棕色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)，Rf0.56元素分析实验值C，64，9;H，5.65;N，12.9;
C28H28ClN5O2·0.5H2O·0.4C2H6O理论值C，65.3;H，6.0;N，13.2%是由中间体1(131mg)及中间体17(194mg)的含碳酸钠(181mg)及四(三苯膦)钯(O)(12mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例8N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(65mg)，是浅黄色泡沫状物。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)，Rf0.42元素分析实验值C，66.15;H，6.0;N，12.8;
C29H31N5O2S·0.75H2O理论值C，66.05;H，6.2;N，13.3%是由中间体18(142mg)及中间体7(300mg)的含碳酸钠(185mg)及四(三苯膦)钯(O)(12mg)的1∶1水DME(20ml)的混合物中得到的。
实施例94′-[3-(二甲基氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(54mg)，是奶油色的泡沫。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.45元素分析实验值C，66.65;H，6.5;N，14.95;
C30H34N6O3H2O理论值C，66.15;H，6.65;N，15.45%是由中间体19(50mg)及中间体7(103mg)的含碳酸钠(63mg)及四(三苯膦)钯(O)(4mg)的1∶1水DME10ml的混合物中得到的。
实施例10N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体7(0.75g)，3-(4-溴苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(0.49g)、四(三苯膦)钯(O)(50mg)及2N碳酸钠(10ml)于DME(10ml)中的混合物，在回流下加热3小时。冷却后，该溶液用2N碳酸钠稀释(20ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并萃取液、干燥。混合物过滤，滤液真空蒸发到干，残留物在硅胶上闪式柱层纯化，用系统A(100∶8∶1)洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.49g)，mp135-137℃。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.52实施例112′-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体7(300mg)、中间体21(557mg)及碳酸钠(86mg)于水(5ml)及DME(通过氧化铝过滤，5ml)中的混合物，在氮气氛中脱氧5分钟，加入四(三苯膦)钯(O)(19mg)然后在氮气氛中、搅拌下加热到回流17hr。反应混合物用水(10ml)稀释并用二氯甲烷(3×15ml)萃取。合并萃取液、干燥，真空蒸发得到棕色固体。通过硅胶柱层析纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到浅黄色固体(130mg)。该固体用二氯甲烷和乙醇处理，接着过滤，真空蒸发得到黄色固体的标题化合物(91mg)，m.p.225-229℃。
T.l.c.系统A(50∶8∶1)，Rf＝0.74实施例12N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体7(334mg)、4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1，2，3-三唑(140mg)、四(三苯膦)钯(O)(20mg)、碳酸钠水溶液(2N，2ml)，及DME(8ml)的混合物在氮气氛中回流5hr。混合物用水(50ml)处理，用二氯甲烷萃取(3×50ml)。干燥后的萃取液蒸发得到棕色固体，用乙醚∶二氯甲烷(2∶1，30ml)研制，通过FCC纯化，用系统B(240∶10∶1)继之以(190∶10∶1)洗脱，得到浅黄色固体的标题化合物(95mg)。
T.l.c.系统B(90∶10∶1)Rf0.4n.m.r.(D4CH3OD)δ2.37(3H，s)，2.26(4H，br，m)，3.12(4H，br，m)，3.86(3H，s)，4.18(3H，s)，6.97(aH，d)，7.33-7.43(2H，m)，7.44-7.88(4H，2× 1/2 AA′BB′)，7.95(2H，1/2AA′BB′)，8.03(2H，1/2AA′BB′)，8.34(1H，s)。
实施例13N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体22(121mg)、中间体7(270mg)、乙酸钯(5mg)及三(邻甲苯基)膦(15mg)的混合物，溶于DMF(2ml)及TEA(1ml)中，在氮气氛中100℃下加热18hr。混合物冷却，在水(50ml)及乙酸乙酯(2×30ml)之间分配。干燥后的萃取液蒸发得到亮黄色油，在硅胶上层析，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到黄色泡沫状的标题化合物(86mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.40
元素分析实验值C，66.55;H，5.95;N，12.5;
C28H29N5O2S.0.5H2O理论值C，66.1;H，5.95;N，13.75%实施例142′-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体26(962mg)的无水THF(15ml)溶液冷却到-75℃，在氮气氛中滴加正丁基锂(5.6ml，1.6M己烷溶液)处理，所得溶液在-75℃搅拌1.5hr，然后滴加硼酸三异丙基酯(2.0ml，1.63g)处理。反应混合物升温到室温，用水(3ml)处理并真空蒸发除去过量的有机溶剂。含有奶油色树胶的含水残留物用乙酸乙酯充分洗涤，再用2N盐酸中和。在刮出树胶时，固化反应出现了。悬浮液静置72hr，过滤出现的固体，用水(2×2ml)洗涤。固体在60℃下真空干燥，得到白色固体的硼酸中间体(245mg)，可不经纯化使用。
含有碳酸钠(2N，2ml)及四(三苯膦)钯(O)(20mg)的上述物质(240mg)的DME(8ml)溶液，在氮气氛中，用中间体10(150mg)处理。混合物在回流下加热18hr，冷却到室温，加到水(50ml)中，用二氯甲烷(2×50ml)萃取该混合物，再用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并，干燥后的萃取液真空浓缩，残留物通过闪式柱层析纯化，用系统A梯度洗脱(450∶8∶1到300∶8∶1)得到白色泡沫状的标题化合物(195mg)。
元素分析实验值C，70.7;H，6.5;N，13.8;
C29H31H5O2·0.5H2O理论值C，71.0;H，6.5;N，14.3%n.m.r.(CDCl3)δ2.28(3H，s)，2.36(6H，2xs)，2.60(4H，m)，2.64(3H，s)，3.0(4H，m)，7.18(1H，d)，7.25-7.4(3H，m)，7.46(2H，d)，7.81(1H，s)，7.91(1H，dd)，8.0(1H，s)。
实施例154′-(3-氨基-1，2，4-噁二唑-5-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺在氮气氛中，将钠(0.24g)溶解到无水乙醇(10ml)中，并加入羟基胍硫酸盐(2∶1)(0.95g)。混合物搅拌40分钟，加入中间体27(1g)。混合物加热回流20小时，冷却后，真空蒸去溶剂，残留物通过FCC纯化。用系统A(100∶8∶1)洗脱，洗脱液蒸发到干，得到浅黄色固体的标题化合物(22mg)，m.p.169-171℃。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.26实施例16N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[[5-(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体29(123mg)及中间体7(189mg)在含有乙酸钯(5mg)及三邻-甲苯基膦(15mg)的TEA(1ml)及DMF(2ml)中的混合物，按照实施例13的方法处理，得到浅黄色粉末的标题化合物(68mg)，m.p.146-148℃。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.41实施例17N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体31(150mg)、中间体7(约30%纯，754mg)及四(三苯膦)钯(O)(20mg)在1∶1水DME(20ml)中的混合物，按照实施例1的方法处理，得到浅黄色泡沫状的标题化合物(183mg)T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.38元素分析实验值C，64.95;H，6.15;N，12.5;
C29H31N5O2S·0.8C2H6O·0.75H2O理论值C，65.15;H，6.65N，12.4%实施例184′-[5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体7(258mg)、中间体32(130mg)及四(三苯膦)钯(O)(10mg)在1∶1水DME(20ml)中的混合物，按照实施例1的方法处理，得到无色粉末的标题化合物(205mg)，m.p.175-178℃。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.12实施例194′-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体34(144mg)及中间体7(200mg)在1∶1水DME(20ml)中的混合物，在碳酸钠(189mg)及四(三苯膦)钯(O)(12mg)的存在下，加热到回流，按照实施例1的方法处理，得到奶油色泡沫状的标题化合物(83mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.2元素分析实验值C，68.1;H，6.6;N，15.35;
C30H34N6O2·0.3CH2Cl2理论值C，67.9、H，6.5;N，15.65%实施例20N-[4-羟基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺实施例1产物(91mg)与吡啶盐酸化物(2g)的混合物，在180-190℃加热8hr，加入NaHCO3(8%;30ml)，混合物用二氯甲烷(2×25ml)萃取。干燥后的萃取液蒸发得到黑色油，该物质在硅胶(Merck 7729，10g)上层析，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到无色泡沫状的标题化合物(27mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf 0.40元素分析实验值C，68，15;H，6.0;N，13.8;
C28H29N5O3·0.5H2O理论值C，68.25;H，6.15;N，14.2%实施例21N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-1H-三唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体27(300mg)溶解在甲醇(10ml)中，与联氨水合物(0.44ml)一起加热回流2天。混合物冷却，倾入水(75ml)中，通过过滤收集固体沉淀，干燥，并溶解在乙醇(5ml)中，在亚氨基乙酸乙酯盐酸化物(156mg)及TEA(0.17ml)存在下加热到回流18hr。混合物蒸发到干，残留物通过FCC纯化，用系统A(100∶8∶1)洗脱，得到无色泡沫状的标题化合物(83mg)。
T.l.c.系统A(50∶8∶1)Rf0.63元素分析实验值C，66.75;H，6.7;N，15.65;
C29H32N6O2·0.4C2H6O·H2O理论值C，67.15;H，6.65;N，15.75%实施例222-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺三氟甲基磺酸酐(110mg)滴加到中间体45(130mg)及吡啶(50mg)的二氯甲烷(2ml)溶液中。溶液搅拌1hr，蒸发，残留物用中间体40(102mg)、磷酸钾(三碱基)(212mg)，二噁烷(3ml)及二(二苯基膦二茂铁基)氯化钯(Ⅱ)(5mg)处理，在氮气氛中加热回流16hr。冷却的混合物加到碳酸钠(2N，10ml)水溶液中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取，干燥后的萃取液蒸发，残留物通过FCC纯化，用系统B(190∶10∶1)洗脱，得到黄色树胶，用乙醚(5ml)处理并蒸发，得到黄色固体的标题化合物(35mg)，m.p.93-95℃。
T.l.c.系统B(90∶10∶1)Rf 0.5实施例23N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体39(438mg)及2M碳酸钠(1ml)在DME(4ml)中的混合物，用四(三苯膦)钯(O)(20mg)处理，在氮气中搅拌5分钟，加入中间体40(186mg)。混合物加热回流搅拌24hr。加入另外的催化剂(20mg)、碳酸钠水溶液(0.5ml)及中间体40(45mg)，混合物再次加热到回流8hr。该混合物冷却到室温并倾入到1N碳酸钠(50ml)中。水层用二氯甲烷(2×50ml)萃取，合并，干燥后的萃取液真空浓缩，得到棕色泡沫。通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到浅粉色油，冷却下重结晶，所得固体50℃下真空干燥8hr，得到浅粉色固体结晶的标题化合物(358mg)，m.p.192-193℃。
元素分析实验值C，63.9;H，6.3;N，11.8;
C29H30FN5O3·0.8C2H6O·1.2H2O理论值C，64.0;H，6.5;N，12.2%实施例24N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(另一制法)向搅拌中的中间体42(400mg)的无水吡啶(10ml)溶液中滴加亚硫酰氯(0.11ml)。该混合物在20℃搅拌1hr，接着加入中间体16(307mg)的无水吡啶(5ml)溶液。保持搅拌18hr，接着混合物在8%NaHCO3(50ml)及乙酸乙酯(2×70ml)间分配。干燥后的萃取液蒸发得到黄色油，通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到灰白色泡沫状的标题化合物(500mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.56元素分析实验值C，66.2;H，5.7;N，13.55;
C28H28ClN5O2·0.25H2O理论值C，66.4;H，5.65;N，13.8%实施例25N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺向冷的(0°)，搅拌中的中间体41(200mg)的无水吡啶(5ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.06ml)。该混合物搅拌0.5hr，加入中间体16(153mg)。该混合物在20℃搅拌1hr，接着在80℃搅拌18hr。蒸去溶剂，残留物通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到黄色泡沫状的标题化合物(128mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.38元素分析实验值C，65.6;H，5.6;N，13.35;
C28H28ClN5O2·0.5H2O理论值C，65.8;H，5.7;N，13.7%实施例26N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体42(300mg)在无水二氯甲烷(3ml)中的悬浮液冷却到0℃，用TEA(1.2M二氯甲烷溶液，1ml)处理，几分钟后所有的物质溶解，用氯甲酸乙酯(1ml，1.2M的二氯甲烷溶液)慢慢处理，混合物在室温下搅拌1hr，并用中间体44(280mg)的二氯甲烷(1ml)溶液处理。室温下12hr后，反应在40℃加热24hr，再将反应混合物冷却到室温，加到水(20ml)中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。干燥有机萃取液。真空浓缩，所得有机残留物通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到黄色固体，在乙醚中研制，得到黄色结晶固体的标题化合物(125mg)，m.p.151-153℃。
元素分析实验值C，61.8;H，5.3;N，12.5;
C28H28BRN5O2理论值C，61.5;H，5.2;N，12.8%实施例27N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺中间体27(300mg)溶解到甲醇(10ml)中，与联氨水合物(0.44ml)一起加热回流2天。混合物冷却倾入水(75ml)中，通过过滤收集固体沉淀(211mg)并干燥。160mg这种固体溶解到1，1，1-三乙氧基乙烷(10ml)中，加热到回流3hr。蒸去溶剂得到棕色树胶，该物质通过FCC纯化，用系统A(200∶8∶1)洗脱，得到浅黄色树胶状的标题化合物(43mg)。
T.l.c.系统A(100∶8∶1)Rf0.38元素分析实验值C，64.75;H，6.25;N，12.5;
C28H29N5O3·0.6C2H6O·1.5H2O理论值C，65.1;H，6.65;N，13.0%实施例28N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺(a)盐酸化物实施例1化合物(4.05g)在异丙醇(73ml)中的悬浮液，在氮气氛中70℃加热，使固体溶解。进一步加入异丙醇(8ml)，在76℃继续加热，得到浅黄色溶液。加入浓盐酸(0.77ml)，搅拌下冷却到40℃。一旦结晶出现，该溶液在搅拌下冰水浴中继续冷却3小时，过滤固体，用异丙醇(2×12ml)洗涤，真空干燥，得到浅奶油色晶体为标题化合物的盐酸化物(4.37g)，m.p.256℃。(大约)元素分析实验值C，62.1;H，6.3;N，11.9;Cl，5.9;
C29H31N5O3·HCl·1.7H2O·0.2C3H8O理论值C，62.65;H，6.5;N，12.1;Cl，6.15%(b)甲基磺酸盐实施例1化合物(3.98g)在IMS(60ml)中的悬浮液在氮气氛中加热到70℃使固体溶解。停止加热，在65℃下加入甲磺酸(0.67ml)的IMS(4ml)溶液，溶液搅拌下冷却到35℃，接着加入晶种诱发结晶，溶液在冰水浴中再搅拌1.5hr。过滤固体，用IMS(2×12ml)洗涤，真空干燥，得到白色固体，为标题化合物的甲基磺酸酯(4.37g)m.p.256℃。
元素分析实验值C，59.4;H，6.1;N，11.4;S，5.2;
C29H31N5O3·CH4O3S·H2O
理论值C，58.9;H，6.1;N，11.45;S，5.2%(c)硫酸盐实施例1化合物(4.12g)在IMS(62ml)中的悬浮液，按照实施例28(b)的方法，用浓硫酸(0.50ml)在IMS(4ml)中的溶液处理，得到白色固体，为标题化合物的硫酸酯(4.50g)，m.p.207-218℃(分解)。
元素分析实验值C，58.2;H，5.7;N，11.4;S，5.1;
C29H31N5O3·0.9H2SO4·0.1C2H6O4S理论值C，58.6;H，5.6;N，11.7;S，5.4%(d)磷酸盐实施例1化合物(4.10g)于1MS(62ml)中的悬浮液，按照实施例28(b)的方法，用磷酸(0.62ml)的IMS(4ml)溶液处理，得到白色固体，为标题化合物的磷酸酯(4.41g)，m.p.206℃。
元素分析实验值C，57.3;5.8;N，11.4;P，5.3;
C29H31N5O3·H3O4P·0.75H2O理论值C，57.2;H，5.9;N，11.5;P，5.1%根据本发明，下面给出药物配方例。这里使用的术语“活性组份”表示通式(Ⅰ)化合物。
药物实施例1口服片剂A活性组份 700mg
淀粉乙醇酸钠 10mg微晶纤维素 50mg硬脂酸镁 4mg将活性组份及微晶纤维素通过40孔筛网过筛，并在合适的掺合机中掺合。再将淀粉乙醇酸钠及硬脂酸镁通过60孔筛网过筛。加入上述掺合好的粉末并掺合直到均匀。采用合适的冲床在自动压片机上压片，所得片剂可采用该领域熟知的薄膜包衣技术，用薄的聚合物涂层包衣。薄膜涂层中可掺入颜料。
药物实施例2口服片剂B活性组份 500mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg淀粉乙醇酸钠 10mg硬脂酸镁 4mg片剂重 667mg将活性组份、乳糖及玉米淀粉通过40孔筛网过筛，在合适的掺合机中掺合该粉末。制备聚乙烯吡咯烷酮的水溶液(5-10%W/V)，加到掺合粉末中混合直到成粒状;使之通过12筛孔筛网并在合适的烘箱或流动床干燥器中干燥。将剩下的组份通过60孔筛网过筛后与干燥颗粒掺合。采用合适的冲床在自动压片机上压片。
所得片剂可采用该领域熟知的薄膜包衣技术，用薄的聚合物涂层包衣。薄膜涂层中可掺入颜料。
药物实施例3吸入药筒活性组份 1mg乳糖 24mg在合适的粉末掺合机中，将活性组份，(细微颗粒状，重均直径约5μm)，与乳糖掺合，并将粉剂配料填充到No.3硬明胶胶囊中。
药筒中的药物可采用粉剂吸气器给药。
药物实施例4注射液配方% W/V活性组份 1.00注射用水(B.P)加到 100.00可加入NaCl调节溶液的张力并可调节pH，达到最大稳定性和/或促进活性组份的溶解，这可以通过加稀酸或碱或通过加入合适的缓冲盐实现。也可加入抗氧化剂及金属螯合盐。
制备溶液、净化后装入到能以熔融玻璃密封的合适型号的安瓿中，该注射液采用一合适的环路，在高压灭菌器中加热消毒。该溶液也可过滤消毒，在无菌条件下装入到消毒过的安瓿中。溶液应在惰性氮气气氛中装入。
权利要求
1.制备通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物的方法
其中R1代表氢原子或卤原子或一选自C1-6烷基及C1-6烷氧基的基团；R2代表由下面基团取代的苯基，
这些基团可选择性地由一或两个选自卤素、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的基团进一步取代；R3代表基团
R4及R5，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或卤素原子或一选自羟基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基团；R6代表氢原子或选自-NR9R10及选择性地由一或两个选自C1-6烷氧基、羟基、C1-6酰氧基及SO2R11的取代基取代的C1-6烷基；R7、R8及R9，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或C1-6烷基；R10代表氢原子或一选自C1-6烷基、C1-6酰基、苯甲酰基及-SO2R11的基团；R11代表C1-6烷基或苯基；Z代表氧原子或一选自NR8及S(O)k的基团；及K代表0.1或2；该方法包括(1)使苯胺(Ⅱ)
其中R3、R4及R5如通式(Ⅰ)定义与一卤代苯基化合物(Ⅲ)
其中Y代表卤原子或-OSO2CF3基，R1及R2如通式(Ⅰ)所定义；在CO及催化剂的存在下反应，如果有必要，再除去存在的任何保护基；或(2)使通式(Ⅳ)化合物
与胺二卤化物(Ⅴ)其中Hal为氯、溴或碘原子，反应，如果必要，再除去存在的任何保护基；或(3)使苯胺(Ⅱ)与活化羧酸衍生物(Ⅵ)
其中L是离去基团反应，如果有必要，再除去存在的任何保护基；或(4a)使通式(Ⅷa)化合物，
其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3基；与通式(Ⅸa)化合物或它的酯或酸酐反应，或(4b)使通式(Ⅷb)化合物或它的酯或酸酐
与通式(Ⅸb)化合物其中Y代表溴或碘原子或-OSO2CF3基反应，如果有必要，再除去存在的任何保护基；并且，当得到的是通式(Ⅰ)化合物的对映体混合物时，任意柝分该混合物，得到所需的对映体；和/或，若需要，可将所得的通式(Ⅰ)化合物或其盐转化成药物上可接受的盐或溶剂化物。
2.按权利要求1的方法，制备通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，
其中R1代表氢原子或卤原子或一选自C1-6烷基及C1-6烷氧基的基团;R2代表由下面基团取代的苯基，
这些基团可选择性地由一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的基团进一步取代;R3代表基团
R4及R5，可相同或不同，可各自独立代表氢原子或卤原子或一选自羟基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基团;R6代表氢原子或选自-NR9R10及选择性地由一或两个选自C1-6烷氧基、羟基及C1-6酰氧基的取代基取代的C1-6烷基;R7、R8及R9，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或C1-6烷基;R10代表氢原子或一选自C1-6烷基，C1-6酰基、苯甲酰基及-SO2R11的基团;R11代表C1-6烷基或苯基;Z代表氧原子或一选自NR8及S(O)k的基团;及K代表0，1或2。
3.按权利要求1或2的方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中，R2苯基上的通式取代基
接在通式(Ⅰ)连接苯环A的键的间位或对位上，特别是在通式(Ⅰ)物连接苯环A的键的邻位上。
4.按权利要求1-3的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R2进一步被一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的取代基所取代，所说的取代基是接在通式(Ⅰ)化合物连接苯环A的键的对位上。
5.按权利要求1-4的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R2代表由下面取代基取代的苯基，
并且可选择性地由一或两个选自卤原子、C1-6烷氧基、羟基及C1-6烷基的取代基进一步取代。
6.按权利要求1-5的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R1代表氢原子或C1-6烷基，特别是甲基。
7.按权利要求1-6的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中Z代表氧原子。
8.按权利要求1-7的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R6代表可选择性地由C1-6烷氧基，特别是甲氧基取代的C1-6烷基，特别是甲基。
9.按权利要求1-8的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R4连接在相对于酰胺键的对位上。
10.按权利要求1-9的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R4是卤原子，特别是氟或氯原子，或羟基或C1-6烷氧基，特别是甲氧基。
11.按权利要求1-10的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R5是氢原子。
12.按权利要求1-11的任一方法，制备通式(Ⅰ)化合物，其中R7是C1-3烷基，特别是甲基。
13.按权利要求1的方法，制备通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物。其中R1代表氢原子或卤原子或C1-6烷基;R2代表下面基团取代的苯基，
这些基团可选择性地由一或两个选自卤原子及C1-6烷基的取代基进一步取代;R3代表基团
R4及R5，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或卤原子或一选自羟基、C1-6烷氧基及C1-6烷基的基团;R6代表氢原子或选自-NR9R10及选择性地由一或两个选自C1-6烷氧基、羟基及-SO2R11的取代基进一步取代的C1-6烷基;R7、R8及R9，可相同或不同，可各自独立地代表氢原子或C1-6烷基;R10代表氢原子或C1-6烷基;R11代表C1-6烷基;及Z代表选自-O-、NR8及-S-的基团。
14.按权利要求1的方法，所制备的化合物为N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺，及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
15.按权利要求1的方法，所制备的化合物选自N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-5′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-[4′-[5-(甲氧甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2′-甲基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;4′-[3-(二甲氨基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[[5-(甲磺酰基)甲基]-1，2，4-噁二唑-3-基][1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;4′-[5-(羟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;2′-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(1，2，3-噻二唑-4-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;2′-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;4′-(1，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;2-氯-N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-4′-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[2-氟-4-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-氯-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-溴-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-[5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;N-[4-甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基]-2′-甲基-4′-(1，3，4-噁二唑-2-基)[1，1′-二苯基]-4-甲酰胺;及其药物上可接受的盐和溶剂化物。
16.由至少一种按权利要求1-15的任一方法制备的通式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化物，与一至少一种药上可接受的载体或赋形剂一起形成的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了通式(I)化合物或其药物上可接受的盐或溶剂化合物的制备方法。其中R该化合物可用于治疗和预防抑郁症及其它CNS障碍。
文档编号C07D271/107GK1071919SQ92111660
公开日1993年5月12日 申请日期1992年9月17日 优先权日1991年9月18日
发明者A·W·奥克斯福德, W·L·米歇尔, J·布雷德肖, J·W·克里瑟罗, M·卡特 申请人:格拉克索公司
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