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您当前的位置： 藁本内酯的合成方法
2021-02-01 17:02:18|
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起点商标网 专利名称：藁本内酯的合成方法
技术领域：
本发明属医药工业和有机合成工业中藁本内酯的合成方法。
藁本内酯广泛存在于当归、川芎、白芷等药用植物中。有很强的解痉、平喘、镇定作用，在临床上可用于治疗支气管炎和妇科疾病;由于其对平滑肌有明显的松弛作用，可用于治疗眼睛疲劳以及皮肤抗皱;最近还发现该化合物有降低体温、治疗脉管炎和脑血栓等功效。
到目前为止，用人工方法合成藁本内酯还未曾见到文献报道，因而本发明具有开创性。
从天然植物中提取藁本内酯受到资源限制，而藁本内酯又是一种不稳定的化合物，所以从植物中分离纯品较困难，从而限制了它的使用范围。用本发明的方法合成它具有方法简单，不受资源限制，所得成品纯度高，成本低廉等特点。
本发明首先用邻羧基苯甲醛和叔丁醇钾与溴化丁基三苯基磷盐混合液反应得到顺、反邻-2-烯戊基的苯甲酸混合物，再经过氧乙酸等过氧化物的氧化作用，得到苏式，赤式8-羟基-3-丁基苯酞的混合物，接着再用Birch还原得到苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞混合物，最后在室温条件下发生消除反应得到藁本内酯。
本发明的合成路线为
本发明实施例如下1、顺式、反式邻-2-烯戊基苯甲酸混合物的制备4.8克丁基溴化三苯基磷盐溶于30毫升无水四氢呋喃，室温滴入20毫升叔丁醇钾溶液，搅拌20分钟，将1.6克邻羧基苯甲醛溶于20毫升四氢呋喃，滴入反应瓶中，室温搅拌1小时，加入20毫升水分解，减压蒸去溶剂，酸化，用乙醚萃取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得黄色油状物5.2克，柱层析纯化得顺、反邻-2-烯戊基苯甲酸1.39克混合物。
2、苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞混合物的制备。
0.38克的顺、反邻-2-烯戊基苯甲酸，溶于7毫升冰乙酸中，加入7毫升30%的过氧化氢，室温放置三天，减压蒸去溶剂，加入10毫升乙醚，用碳酸氢钠饱和溶液洗至PH＝5～6，用无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物0.55克，柱层析纯化得苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞0.52克混合物。
3、苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞的制备。
0.3克苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞溶于5毫升四氢呋喃中，冷至-78℃加入0.37克叔丁醇，接着加入50毫升液氨，在-70℃加入0.14克金属钠，低温下搅拌3小时，加入2克氯化铵，再搅拌1小时，然后蒸出氨，加入40毫升水，用10%盐酸中和至PH＝5～6，用乙醚萃取数次，用无水硫酸镁干燥，浓缩得无色油状物0.4克，柱层析得苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞0.18克混合物。
藁本内酯的制备4、85毫克苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞溶于4毫升无水吡啶中，加入1.6毫升醋酸酐，氩气保护，室温搅拌4小时，冰水冷却下加入8毫升无水甲醇，室温搅拌7小时，加入碳酸氢钠饱和水溶液和乙醚，中和至PH＝8，乙醚萃取数次，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得黄色油状物145毫克，柱层析纯化得藁本内酯40毫克。
权利要求
1.一种合成藁本内酯的方法，其特征是本发明首先用邻羧基苯甲醛和叔丁醇钾与溴化丁基三苯基磷盐混合物反应得到顺、反邻-2-烯戊基苯甲酸混合物，再经过氧乙酸等过氧化物的氧化作用，得到苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞混合物，接着再用钠氨还原得到苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞混合物，最后在室温条件下发生消除反应得到藁本内酯。
2.根据权利要求1，所说的一种合成藁本内酯的方法，所说的顺、反邻-2-烯戊基苯甲酸混合物，再经过过氧乙酸等过氧化物的氧化作用，得到苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞的混合物，其特征是经过氧化物对双键的氧化在苯酞骨架上的3位和8位同时引入两个羟基，羧基和3位羟基即关环成内酯，8位羟基作为潜在的3、8双键。
3.根据权利要求1，所说的一种合成藁本内酯的方法，所说的苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞的混合物，接着用钠氨还原得到苏式，赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞，其特征是用Birch还原建立碳骨架上，环中的共轭二烯结构。
4.根据权利要求1，所说的一种合成藁本内酯的方法，所说的苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞在室温条件下发生消除反应得到藁本内酯，其特征是用潜在双键官能团8位羟基最后在温和条件下发生消除反应得到3、8位双键而合成藁本内酯。
5.根据权利要求1、2、3、4，所说的一种合成藁本内酯的方法，其特征是用本发明的合成路线合成藁本内酯以及合成与藁本内酯有关的中间体苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞;苏式，赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞作为盈利性的中间体，或者做为中间体合成其他盈利性的化合物。
全文摘要
本发明是经普通化工原料经四步合成得到具有很强的解痉，平喘、镇定作用，可治疗支气管炎和妇科疾病的，中药材有效成分藁木内酯。本合成路线有路线短，成本低，方法简便等特点，可大量合成。
文档编号C07D307/88GK1084851SQ92111278
公开日1994年4月6日 申请日期1992年9月30日 优先权日1992年9月30日
发明者李绍白, 王志伟, 方小平, 李裕林 申请人:兰州大学
技术领域：
本发明属医药工业和有机合成工业中藁本内酯的合成方法。
藁本内酯广泛存在于当归、川芎、白芷等药用植物中。有很强的解痉、平喘、镇定作用，在临床上可用于治疗支气管炎和妇科疾病;由于其对平滑肌有明显的松弛作用，可用于治疗眼睛疲劳以及皮肤抗皱;最近还发现该化合物有降低体温、治疗脉管炎和脑血栓等功效。
到目前为止，用人工方法合成藁本内酯还未曾见到文献报道，因而本发明具有开创性。
从天然植物中提取藁本内酯受到资源限制，而藁本内酯又是一种不稳定的化合物，所以从植物中分离纯品较困难，从而限制了它的使用范围。用本发明的方法合成它具有方法简单，不受资源限制，所得成品纯度高，成本低廉等特点。
本发明首先用邻羧基苯甲醛和叔丁醇钾与溴化丁基三苯基磷盐混合液反应得到顺、反邻-2-烯戊基的苯甲酸混合物，再经过氧乙酸等过氧化物的氧化作用，得到苏式，赤式8-羟基-3-丁基苯酞的混合物，接着再用Birch还原得到苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞混合物，最后在室温条件下发生消除反应得到藁本内酯。
本发明的合成路线为
本发明实施例如下1、顺式、反式邻-2-烯戊基苯甲酸混合物的制备4.8克丁基溴化三苯基磷盐溶于30毫升无水四氢呋喃，室温滴入20毫升叔丁醇钾溶液，搅拌20分钟，将1.6克邻羧基苯甲醛溶于20毫升四氢呋喃，滴入反应瓶中，室温搅拌1小时，加入20毫升水分解，减压蒸去溶剂，酸化，用乙醚萃取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得黄色油状物5.2克，柱层析纯化得顺、反邻-2-烯戊基苯甲酸1.39克混合物。
2、苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞混合物的制备。
0.38克的顺、反邻-2-烯戊基苯甲酸，溶于7毫升冰乙酸中，加入7毫升30%的过氧化氢，室温放置三天，减压蒸去溶剂，加入10毫升乙醚，用碳酸氢钠饱和溶液洗至PH＝5～6，用无水硫酸镁干燥，浓缩得油状物0.55克，柱层析纯化得苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞0.52克混合物。
3、苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞的制备。
0.3克苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞溶于5毫升四氢呋喃中，冷至-78℃加入0.37克叔丁醇，接着加入50毫升液氨，在-70℃加入0.14克金属钠，低温下搅拌3小时，加入2克氯化铵，再搅拌1小时，然后蒸出氨，加入40毫升水，用10%盐酸中和至PH＝5～6，用乙醚萃取数次，用无水硫酸镁干燥，浓缩得无色油状物0.4克，柱层析得苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞0.18克混合物。
藁本内酯的制备4、85毫克苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞溶于4毫升无水吡啶中，加入1.6毫升醋酸酐，氩气保护，室温搅拌4小时，冰水冷却下加入8毫升无水甲醇，室温搅拌7小时，加入碳酸氢钠饱和水溶液和乙醚，中和至PH＝8，乙醚萃取数次，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得黄色油状物145毫克，柱层析纯化得藁本内酯40毫克。
权利要求
1.一种合成藁本内酯的方法，其特征是本发明首先用邻羧基苯甲醛和叔丁醇钾与溴化丁基三苯基磷盐混合物反应得到顺、反邻-2-烯戊基苯甲酸混合物，再经过氧乙酸等过氧化物的氧化作用，得到苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞混合物，接着再用钠氨还原得到苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞混合物，最后在室温条件下发生消除反应得到藁本内酯。
2.根据权利要求1，所说的一种合成藁本内酯的方法，所说的顺、反邻-2-烯戊基苯甲酸混合物，再经过过氧乙酸等过氧化物的氧化作用，得到苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞的混合物，其特征是经过氧化物对双键的氧化在苯酞骨架上的3位和8位同时引入两个羟基，羧基和3位羟基即关环成内酯，8位羟基作为潜在的3、8双键。
3.根据权利要求1，所说的一种合成藁本内酯的方法，所说的苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞的混合物，接着用钠氨还原得到苏式，赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞，其特征是用Birch还原建立碳骨架上，环中的共轭二烯结构。
4.根据权利要求1，所说的一种合成藁本内酯的方法，所说的苏式、赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞在室温条件下发生消除反应得到藁本内酯，其特征是用潜在双键官能团8位羟基最后在温和条件下发生消除反应得到3、8位双键而合成藁本内酯。
5.根据权利要求1、2、3、4，所说的一种合成藁本内酯的方法，其特征是用本发明的合成路线合成藁本内酯以及合成与藁本内酯有关的中间体苏式、赤式8-羟基-3-丁基苯酞;苏式，赤式4，5-二氢-8-羟基-3-丁基苯酞作为盈利性的中间体，或者做为中间体合成其他盈利性的化合物。
全文摘要
本发明是经普通化工原料经四步合成得到具有很强的解痉，平喘、镇定作用，可治疗支气管炎和妇科疾病的，中药材有效成分藁木内酯。本合成路线有路线短，成本低，方法简便等特点，可大量合成。
文档编号C07D307/88GK1084851SQ92111278
公开日1994年4月6日 申请日期1992年9月30日 优先权日1992年9月30日
发明者李绍白, 王志伟, 方小平, 李裕林 申请人:兰州大学
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