具有抗肿瘤活性的嘧啶核苷衍生物及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：具有抗肿瘤活性的嘧啶核苷衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列被认为是胞嘧啶核苷衍生物的新的嘧啶核苷，它们具有非常有价值的抗肿瘤活性。本发明还提供了制备这些化合物的方法以及它们用于治疗和预防肿瘤性症状的方法和组合物。
本发明的化合物是1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶的2′-氰基-2′-脱氧衍生物，发现它们具有有价值的抗肿瘤活性。属于这一总类的化合物是公知的并且它们公知具有这样类型的活性，见例如Matsuda等〔Nucleic Acide Research，Symposium Series No.22，Page 51(1990)〕和Matsuda等〔J.Med.Chem.，34，2917-2919(1991)，发表在本优先权日之后〕。然而，它们有许多缺点，其中包括低活性，因此需要一些没有这些缺点的这种类型的化合物。
相应的3′-氰基-3′-脱氧衍生物也是公知的〔H
bich et al.，Synthesis，12，943-947(1988)〕但具有同样缺点。
这一类型的一些其它化合物也是公知的。例如欧洲专利公报专利号357，495、348，170和325，537都公开了这种类型化合物用作抗病毒试剂，特别是治疗预防或维持患有AIDS的病人。然而本发明的化合物与这些先有化合物在结构上多处不同，并且未提出过将这些先有化合物用于治疗和预防肿瘤性症状。
为避免怀疑，化合物的编号由下面的式(A)的骨架结构式给出
因此，本发明的目的是提供一系列新的嘧啶核苷。
本发明进一步的目的，特别是提供具有抗肿瘤活性的这类化合物。
本发明的其它目的和优点将随进一步描述而显而易见。
本发明的化合物是结构式(Ⅰ)表示的化合物
其中R1、R2和R3独立选自下列基团，包括氢原子，含有2到24个碳原子的烷酰基，含有2到24个碳原子的取代的烷酰基，其中至少被一个选自由下面定义的取代基A和取代基B所组成的组中的取代基所取代;
含有3至24个碳原子的链烯基羰基;
R1、R2和R3中至少一个是含5至24个碳原子的未取代的烷酰基、所述的取代的烷酰基或所述的链烯基羰基;
R4和R5中一个为氢原子，另一个为氰基团;
所述的取代基A选自下列基团组成的组，其中包括羟基、氨基、巯基、羧基、被保护的氨基、被保护的巯基、叠氮基、氰基和卤素原子;
所述的取代基B选自下列基团组成的组，其中包括含1至10个碳原子的烷氧基，烷氧基烷氧基基团，其中每一个烷氧基部分含1至6个碳原子，烷基硫代烷氧基，其中烷基部分和烷氧基部分分别含有1到6个碳原子，烷氧基烷氧基烷氧基基团，其中每个烷氧基部分含1至6个碳原子，芳氧基基团，其中芳基部分如下所定义，芳烷氧基基团，其中烷基部分有1至4个碳原子，芳基部分如下所定义，脂肪族羧酸酰氧基基团，含有1至30个碳原子，芳香族羧酸酰氧基基团，其中芳基部分如下所定义，烷氧基碳酰氧基团，其中烷氧基部分含1至6个碳原子，芳烷氧基碳酰氧基团，其中烷基部分含1至4个碳原子，芳基部分如下所定义，卤代烷氧基碳酰氧基基团，其中烷氧基部分含1至6个碳原子，并至少含一个卤素原子，芳氧基碳酰氧基基团，其中芳基部分如下所定义，三取代甲硅烷氧基，其中取代基单独选自由从1至6个碳原子的烷基和如下所定义的芳基组成的组，含1至6个碳原子的烷基硫代基团，芳基硫代基团，其中芳基如下所定义，芳烷基硫代基团，其中烷基部分含1至4个碳原子，芳基部分如下所定义，含1至6个碳原子的烷基二硫代基团，芳基二硫代基团，其中芳基部分如下所定义，芳烷基二硫代基团其中烷基部分含1至4个碳原子，芳基部分如下所定义，烷基磺酰氧基，其中烷基部分含1至6个碳原子，芳基磺酰氧基，其中芳基部分如下所定义，氨基甲酰基和氨基甲酰氧基;
所述的芳基是碳环芳基，具有在至少一个芳香碳环中的6至14个成环碳原子，并且是未被取代的或被选自由如下定义的取代基C所组成的组中的至少一个取代基所取代;
所述的取代基C选自如下一组基团，包括含1至6个碳原子的烷基，含1至6个碳原子的烷氧基，含1至6个碳原子的脂肪族羧酸酰基，卤素原子，硝基，氰基和氨基，以及它们药物上可接受的盐，和它们药物中可接受的酯，其中所说的取代基A是羧基。
本发明还提供用于治疗或预防肿瘤的药物组合物，该组合物包括有效量的活性化合物与药物上可接受的载体或稀释剂的混合物，其中所说的活性化合物是选自如上所定义的结构式(Ⅰ)代表的化合物以及它们的盐和酯。
本发明还提供了治疗或预防肿瘤的方法，其中包括给动物，如哺乳动物(可为人类)施用有效剂量的活性化合物，这里所说的活性化合物选自如上所定义的结构式(Ⅰ)代表的化合物以及它们的盐和酯。
本发明还提供了制备这些化合物不同途径，以下将详细描述。
本发明的化合物，R1、R2和R3代表含2至24个碳原子的烷酰基时，可以是直链或支链基团，实施例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、2-甲基丁酰基、己酰基、异己酰基、3-甲基戊酰基、4，4-二甲基丁酰基、2-乙基丁酰基、庚酰基、5-甲基己酰基、4-甲基己酰基、3-甲基己酰基、2-甲基己酰基、4，4-二甲基戊酰基、3，3-二甲基戊酰基、2，2-二甲基戊酰基、2，3-二甲基戊酰基、2，4-二甲基戊酰基、3，4-二甲基戊酰基、3-乙基戊酰基、辛酰基、2-甲基庚酰基、3-甲基庚酰基、4-甲基庚酰基、5-甲基庚酰基、6-甲基庚酰基、2-丙基戊酰基、5，5-二甲基己酰基、壬酰基、2-甲基辛酰基、3-甲基辛酰基、4-甲基辛酰基、5-甲基辛酰基、6-甲基辛酰基、7-甲基辛酰基、2-丙基己酰基、3-乙基庚酰基、6，6-二甲基庚酰基、癸酰基、4-甲基壬酰基、5-甲基壬酰基、6-甲基壬酰基、7-甲基壬酰基、2-丙基庚酰基、3-乙基辛酰基、7，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、2-甲基癸酰基、4-甲基癸酰基、9-甲基癸酰基、4-乙基壬酰基、4，8-二甲基壬酰基、8，8-二甲基壬酰基、十二烷酰基、4，8-二甲基癸酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、3，7，11-三甲基十三烷酰基、十七烷酰基、4，8，12-三甲基十四烷酰基、1-甲基十六烷酰基、14-甲基十六烷酰基、13，13-二甲基十五烷酰基、十八烷酰基、15-甲基十七烷酰基、十九烷酰基、1-甲基十八烷酰基、二十烷酰基、二十一烷酰基、3，7，11，15-四甲基十七烷酰基、二十二烷酰基、二十三烷酰基和二十四烷酰基。一般优选5至24个碳原子的未取代的烷酰基，只有至少一个其它的R1、R2和R3表示取代的烷酰基、烯酰基或取代烯酰基时，含有2至4个碳原子的基团才能出现在本发明的化合物上。这些未取代的烷酰基团中，我们优选含5至22个碳原子的烷酰基，更优选含10至22个碳原子的烷酰基。
当R1、R2或R3代表含2至24个碳原子的取代的烷酰基时，同样可以是含2至24个碳原子的直链或支链基团，并且至少被一个选自取代基A和B的取代基取代，A和B如上定义并在下面给出实例。取代的基团的实例包括同样的上面所列出的未取代基团，但这些未取代基团至少被一个取代基A和B取代。这当中，我们优选含3至20个碳原子的烷酰基，更优选含6至16个碳原子的烷酰基。可以存在一个或更多选自以上所定义和下面给出实例的取代基A和B，除了受可取代的碳原子数的制约或可能的立体位阻的局限外，对这些取代基的数目没有限制。一般，受可取代的碳原子数的制约，优选1至5个、更优选1至3个、一般最优选一个取代基。优选的取代烷酰基的具体实例包括羟乙酰基、3-羟基丙酰基、4-羟基丁酰基、6-羟基己酰基、8-羟基辛酰基、10-羟基癸酰基、12-羟基十二烷酰基、14-羟基十四烷酰基、16-羟基十六烷酰基、18-羟基十八烷酰基、20-羟基二十烷酰基、6-甲氧基甲氧己酰基、8-甲氧基甲氧辛酰基、10-甲氧基甲氧癸酰基、12-甲氧基甲氧十二烷酰基、14-甲氧基甲氧十四烷酰基、16-甲氧基甲氧十六烷酰基、18-甲氧基甲氧十八烷酰基、20-甲氧基甲氧二十烷酰基、6-〔(2-甲氧乙氧基)甲氧基〕己酰基、10-〔(2-甲氧乙氧基)甲氧基〕癸烷酰基、12-〔(2-甲氧乙氧基)甲氧基〕十二烷酰基、14-〔(2-甲氧乙氧基)-甲氧基〕十四烷酰基、16-〔(2-甲氧乙氧基)甲氧基〕十六烷酰基、20-〔(2-甲氧乙氧基)甲氧基〕二十烷酰基、12-乙酰氧基十二烷酰基、14-乙酰氧基十四烷酰基、16-乙酰氧基十六烷酰基、18-乙酰氧基十八烷酰基、16-(甲硫基甲氧基)十六烷酰基、12-(甲硫基甲氧基)十二烷酰基、16-(甲磺酰氧基)十六烷酰基、12-(甲磺酰氧基)十二烷酰基、16-(对-甲苯磺酰氧基)十六烷酰基、18-(对-甲苯磺酰氧基)十八烷酰基、16-氨甲酰氧基十六烷酰基、12-氨甲酰氧基十二烷酰基、11-甲氧基羰基十一烷酰基、13-甲氧基羰基十三烷酰基、15-甲氧基羰基十五烷酰基、16-甲氧基羰基十六烷酰基、11-氨甲酰基十一烷酰基、15-氨甲酰基十五烷酰基、16-氨甲酰基十六烷酰基、11-氰代十一烷酰基、15-氰代十五烷酰基、16-氰代十六烷酰基、19-氰代十九烷酰基、21-氰代二十一烷酰基、12-乙酰硫代十二烷酰基、16-乙酰硫代十六烷酰基、18-乙酰硫代十八烷酰基、3-(苄基二硫代)丙酰基、6-(苄基二硫代)十六烷酰基、10-氨基癸酰基、12-氨基十二烷酰基、14-氨基十四烷酰基、16-氨基十六烷酰基、17-氨基十七烷酰基、18-氨基十八烷酰基、19-氨基十九烷酰基、20-氨基二十烷酰基、10-(苄氧基碳酰胺基)癸酰基、12-(丁氧基碳酰胺基)十二烷酰基、14-乙酰氨基十四烷酰基、16-(烯丙氧基碳酰胺基)十六烷酰基、12-苄胺基十二烷酰基、20-苯甲酰氨基二十烷酰基、16-叠氮基十六烷酰基、12-叠氮基十二烷酰基、10-氟代癸酰基、16-氟代十六烷酰基、12-氯代十二烷酰基、14-氯代十四烷酰基、16-氯代十六烷酰基、6-溴代己酰基和8-溴代辛酰基、优选12-羟基十二烷酰基、14-羟基十四烷酰基、16-羟基十六烷酰基、12-甲氧基甲氧基十二烷酰基、14-甲氧基甲氧基十四烷酰基、16-甲氧基甲氧基十六烷酰基、12-〔(2-甲氧乙氧基)甲氧基〕十二烷酰基、14-〔(2-甲氧乙氧基)甲氧基〕十四烷酰基、16-〔(2-甲氧乙氧基)甲氧基〕十六烷酰基、11-氰代十一烷酰基和15-氰代十五烷酰基。
当R1、R2或R3代表烯酰基时，可以是含3至24个碳原子的直链或支链基团，并至少具有一个碳-碳双键。其实例有丙烯酰基、异丁烯酰基、3-丁烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、油酰基、反油酰基、2-戊烯酰基、3-戊烯酰基、4-戊烯酰基、2-甲基-2-丁烯酰基、3-甲基-2-丁烯酰基、2，2-二甲基丙烯酰基(2，2-dimethylpropenoyl)、1，2-二甲基丙烯酰基、2-己烯酰基、3-己烯酰基、4-己烯酰基、5-己烯酰基、2-庚烯酰基、3-庚烯酰基、4-庚烯酰基、5-庚烯酰基、6-庚烯酰基、2-辛烯酰基、3-辛烯酰基、4-辛烯酰基、5-辛烯酰基、6-辛烯酰基、7-辛烯酰基、3-壬烯酰基、4-癸烯酰基、4-十一烯酰基、5-十二烯酰基、6-十三烯酰基、7-十四烯酰基、8-十五烯酰基、9-十六烯酰基(例如棕榈油酰基)、10-十七烯酰基、9-十八烯酰基(例如油酰基)、12-十八烯酰基、十八碳二烯酰基、(例如9，12-十八碳二烯酰基，即亚油酰基)、十八碳三烯酰基(例如9，12，15-十八碳三烯酰基，即亚麻酰基)、15-十九碳烯酰基、11-二十碳烯酰基、二十碳四烯酰(例如5，8，11，14-二十碳四烯，也就是花生酰基)、16-二十一碳烯酰基、18-二十三碳烯酰基和20-二十四碳烯酰基，这些基团中优选具有12至20个碳原子的基团，最优选具有18至20个碳原子的基团，特别是油酰基、亚油酰基、亚麻酰基和花生酰基。
取代基A包括下面的基团和原子羟基、氨基、巯基、羧基、保护的氨基和巯基(如下面给出的实例)叠氮基、氰基和卤素原子、如氟、氯、溴和碘原子，特别是氟、氯和溴原子。
对于用于保护氨基或巯基的保护基团的特性没有特殊的限制，除非最终化合物用于制药目的，在这种情况下如本领域中公知的，不能对化合物的活性或毒性产生不利影响。然而，当被保护的化合物用于其它目的，例如作为制备其它物质、可能是更有活性的化合物的中间物时，没有这样的限制，并且保护基用常规方式选择，只要在反应过程可用。
适用的巯基保护基的实例包括脂肪族酰基，优选含有1至25个碳原子的烷酰基，更优选含1至20个碳原子的，进一步更优选含1至6个碳原子的，最优选含1至4个碳原子的(如上面对R1、R2和R3给出的实例，特别是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十三烷酰基、十六烷酰基和十八烷酰基，其中最优选乙酰基);含2至6个碳原子的卤代烷酰基，特别是卤代乙酰基(如氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基和三氟代乙酰基);低级烷氧基烷酰基，其中烷氧基部分含1至5个碳原子，优选1至3个碳原子，烷酰基部分含2至6个碳原子，优选乙酰基(如甲氧乙酰基);类似的不饱和基团，特别是烯酰基或炔酰基，其中含3至6个碳原子〔如丙烯酰基、异丁烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基〕。
芳香酰基，优选芳甲酰基，其中芳基部分含6至14个环碳原子，优选6至10个，进一步更优选6或10个，最优选6个环碳原子，并且该芳基部分是碳环基团，它们是未取代的或有1至5个取代基，优选1至3个取代基，所述取代基优选从以上定义的并在下面给出实例的取代基C中选择，所述芳甲酰基优选未取代基团(如苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基、1-菲甲酰基、2-菲甲酰基、1-蒽甲酰基和2-蒽甲酰基、特别是苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基，最特别是苯甲酰基);卤代的芳甲酰基(如2-溴代苯甲酰基和4-氯代苯甲酰基);被低级烷基取代的芳甲酰基，其中某个或每一个烷基取代基具有1至5个碳原子、优选1至4个碳原子(如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基);低级烷氧基取代的芳甲酰基，其中某个或每个烷氧基取代基优选具有1至5个，更优选1至4个碳原子(如4-甲氧苯甲酰基);硝基取代的芳甲酰基(如4-硝基苯甲酰和2-硝基苯甲酰基);低级烷氧甲酰基取代的芳甲酰基，其中某个或每一个烷氧甲酰取代基优选具有2至6个碳原子〔如2-(甲氧甲酰基)苯甲酰基〕;以及芳基取代的芳甲酰基，其中芳基取代基如上所定义，例外之处是，如它进一步被芳基取代，这个芳基不是取代它本身的那个芳基(如4-苯基苯甲酰基);
含5至6个环原子的杂环基，其中1个或2个是杂原子，选自氧原子、硫原子和氮原子，优选氧或硫原子。这些基团可以是未取代的或至少具有一个取代基，所述取代基选自以上所定义和给出实例的取代基C和氧原子;其实例包括四氢呋喃基，其中可以是取代的或未取代的，例如四氢吡喃-2基、3-溴代四氢呋喃-2基和4-甲氧基四氢呋喃-4基;四氢硫代吡喃基，可以是取代的或未取代的，如四氢硫代吡喃-2基和4-甲氧基四氢硫代吡喃-4基;四氢呋喃基，其中可以是取代的或未取代的，如四氢呋喃-2基;以及四氢噻吩基，其中可以是取代的或未取代的，如四氢噻吩-2基;
三取代的甲硅烷基，其中所有三个或二个或一个取代基是烷基，该烷基含1到8个碳原子，优选1至5个，更优选1至4个，而且其中无取代基，或一个或两个取代基是如上定义的芳基，但优选苯基或取代的苯基;这些芳基的实例以上已给出，烷基的实例包括甲基、乙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基和5，5-二甲基己基;优选的三取代硅烷基的实例是三(低级烷基)硅烷基(如三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、甲基二异丙基硅烷基、甲基二-叔-丁基硅烷基和三异丙基硅烷基);以及三(低级烷基)硅烷基，其中一或两个烷基由芳基替代(如二苯基甲基硅烷基、二苯基丁基硅烷基、二苯基-叔-丁基硅烷基、二苯基异丙基硅烷基和苯基二异丙基硅烷基);
烷氧基烷基，其中烷氧基部分和烷基部分各含1至5个碳原子，优选1至4个，特别是烷氧甲基，这些基团至少有一个取代基，优选1至5个取代基，更优选1至3个取代基，最优选1个取代基，所述烷氧基烷基优选为低级烷氧基甲基和其它烷氧基烷基(如甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔-丁氧基甲基);低级烷氧基取代的低级烷氧基甲基(如2-甲氧基乙氧基甲基);卤代的低级烷氧基甲基〔如2，2，2-三氯代乙氧基甲基和双(2-氯代乙氧基)甲基〕和被低级烷氧基取代的乙基(如1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基和1-异丙氧基乙基);其它取代乙基，优选卤代乙基(如2，2，2-三氯代乙基);以及芳硒基取代的乙基，其中芳基部分如上所定义〔如2-(苯硒基)乙基〕;
烷氧羰基，特别是每个基团含2至21个碳原子，更优选2至11个碳原子，最优选2至5个碳原子;这些烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲-丁氧羰基、叔-丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、2-甲基丁氧羰基、新戊氧羰基、1-乙基丙氧羰基、己氧羰基、4-甲基戊氧羰基、3-甲基戊氧羰基、2-甲基戊氧羰基、1-甲基戊氧羰基、3，3-二甲基丁氧羰基、2，2-二甲基丁氧羰基、1，1-二甲基丁氧羰基、1，2-二甲基丁氧羰基、1，3-二甲基丁氧羰基、2，3-二甲基丁氧羰基、2-乙基丁氧羰基、庚氧羰基、1-甲基己氧羰基、2-甲基己氧羰基、3-甲基己氧羰基、4-甲基己氧羰基、5-甲基己氧羰基、1-丙基丁氧羰基、4，4-二甲基戊氧羰基、辛氧羰基、1-甲基庚氧羰基、2-甲基庚氧羰基、3-甲基庚氧羰基、4-甲基庚氧羰基、5-甲基庚氧羰基、6-甲基庚氧羰基、1-丙基戊氧羰基、2-乙基己氧羰基、5，5-二甲基己氧羰基、壬氧羰基、3-甲基辛氧羰基、4-甲基辛氧羰基、5-甲基辛氧羰基、6-甲基辛氧羰基、1-丙基己氧羰基、2-乙基庚氧羰基、6，6-二甲基庚氧羰基、癸氧羰基、1-甲基壬氧羰基、3-甲基壬氧羰基、8-甲基壬氧羰基、3-乙基辛氧羰基、3，7-二甲基辛氧羰基、7，7-二甲基辛氧羰基、十一烷氧羰基、4，8-二甲基壬氧羰基、十二烷氧羰基、十三烷氧羰基、十四烷氧羰基、十五烷氧羰基、3，7，11-三甲基十二烷氧羰基、十六烷氧羰基、4，8，12-三甲基十三烷氧羰基、1-甲基十五烷氧羰基、14-甲基十五烷氧羰基、13，13-二甲基十四烷氧羰基、十七烷氧羰基、15-甲基十六烷氧羰基、十八烷氧羰基、1-甲基十七烷氧羰基、十九烷氧羰基、二十烷氧羰基和3，7，11，15-四甲基十六烷氧羰基;这些烷氧羰基可以是未取代的(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔-丁氧羰基和异丁氧羰基)或被卤原子或三取代的甲硅烷基取代，例如三(低级烷代甲硅烷基)基团(如2，2，2-三氯代乙氧羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基);
烯氧羰基，其中烯基部分含2至6个碳原子，优选2至4个碳原子(如乙烯氧羰基和烯丙氧羰基);
磺基;和芳烷氧羰基，其中烷基部分含1至4个碳原子，芳基部分如上所定义和给出的实例，并且其中芳环如果是被取代的，优选含一个或二个低级烷氧基或硝基取代基(如苄氧羰基、4-甲氧苄氧羰基、3，4-二甲氧苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基)。
就被保护的氨基来说，可以存在一或二个保护基，优选一个保护基。这类被保护的氨基的实例如下被一或二个烷基保护的氨基，其中每个烷基含1至10个碳原子，优选1至4个碳原子，该氨基还可由取代的含1至4个碳原子的烷基所保护，所述被取代的烷基至少被一个取代基取代，其实例如下述。未取代的烷基的实例包括甲基、乙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、二-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6，6-二甲基庚基、癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。可以用作保护基的被取代的烷基的实例包括甲氧甲基、乙氧甲基、丙氧甲基、丁氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、2-甲酰氧乙基、2-乙酰氧乙基、2-丙酰氧乙基、3-乙酰氧丙基、4-乙酰氧丁基、戊酰氧甲基、新戊酰氧甲基、苯甲酰氧甲基、萘甲酰氧甲基、对-甲苯甲酰氧甲基、对-氯苯甲酰氧甲基、2-苯甲酰氧乙基、3-苯甲酰氧丙基和4-苯甲酰氧丁基。被保护的氨基的具体实例包括氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲-丁氨基、叔-丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、甲基乙氨基、甲基丙氨基、N-(甲氧甲基)氨基、N-(2-甲氧乙基)氨基、N-(乙酰氧甲基)氨基、N-(新戊酰氧甲基)氨基、N-(苯甲酰甲基)氨基、N-(2-乙酰氧乙基)氨基、N-(2-新戊酰氧乙基)氨基和N-(2-苯甲酰乙基)氨基。
单芳基氨基和双芳基氨基，其中芳基部分，可以是取代的或未取代的，其定义和实例如上面所给出的，所述芳基优选为苯基、1-萘基、2-萘基、1-菲基、2-菲基、1-蒽基和2-蒽基，更优选为苯基。这类芳基氨基优选的实例包括苯基氨基、二苯基氨基和1-萘基氨基。
单芳烷基氨基和双芳烷基氨基，其中烷基部分是含1至17个碳原子的烷基，优选1至10个碳原子，更优选1至4个碳原子，例如甲基、乙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、1-丙基戊基、2-乙基己基、5，5-二甲基己基、壬基、3-甲基辛基、4-甲基辛基、5-甲基辛基、6-甲基辛基、1-丙基己基、2-乙基庚基、6，6-二甲基庚基、癸基、1-甲基壬基、3-甲基壬基、8-甲基壬基、3-乙基辛基、3，7-二甲基辛基、7，7-二甲基辛基、十一烷基、4，8-二甲基壬基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、3，7，11-三甲基十二烷基、十六烷基、4，8，12-三甲基十三烷基、1-甲基十五烷基、14-甲基十五烷基、13，13-二甲基十四烷基、十七烷基和15-甲基十六烷基。芳基部分可以是上面定义和给出实例的任何一个芳基，可以是取代的或未取代的。实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-菲基、2-菲基、1-蒽基和2-蒽基、优选苯基。烷基部分可以是被一个或更多芳基取代的基团，最大取代数仅取决于可取代的位置数和可能的空间位阻，然而，通常优选被1至3个芳基取代，更优选1至2个，最优选1个。芳烷基氨基的具体实例包括苯甲氨基、N-(1-萘甲基)氨基、N-(2-萘甲基)氨基、苯乙基氨基、N-(α-甲基苯甲基)氨基、N-(3-苯基丙基)氨基、N-(2-苯基丙基)氨基、N-(1-苯基丙基)氨基、N-(4-苯基丁基)氨基、二苯甲基氨基和三苯甲基氨基(这些当中，苯甲氨基是优选的)，二芳烷基氨基类基团和被一个或多个取代基C取代的这类基团。
单烷酰氨基和双烷酰氨基，其中这些或每个烷酰基部分可以是直链或支链含1至21个碳原子的基团。这些烷酰基的实例包括甲酰基和含2至21个碳原子、前面针对烷酰基给出实例的可由R1、R2和R3代表的那些基团。烷酰氨基的具体实例包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、新戊酰氨基、己酰氨基、庚酰氨基、辛酰氨基、壬酰氨基、癸酰氨基、十二烷酰氨基、十四烷酰氨基、十六烷酰氨基和十八烷酰氨基，其中优选这些基团中含1至12个碳原子的，更优选含2至10个碳原子的，最优选2至5个碳原子的，特别是乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、新戊酰氨基、壬酰氨基和癸酰氨基，其中最优选乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基和新戊酰氨基。
烯酰氨基，其中烯酰基部分可以是含3至6个碳原子的直链或支链。这些基团的实例包括丙烯酰氨基、异丁烯酰氨基、2-丁烯酰氨基、2-戊烯酰氨基和2-己烯酰氨基，其中优选丙烯酰氨基和异丁烯酰氨基。
环烷基羰基氨基，其中这些基团含4至8个碳原子，也就是环烷基自身含3至7个环碳原子。这些基用的实例包括环丙基羰基氨基、环丁基羰基氨基、环戊基羰基氨基、环己基羰基氨基和环庚基羰基氨基，其中环丙基羰基氨基和环丁基羰基氨基为特别优选的。
单芳基羰基氨基和双芳基羰基氨基，其中芳基部分如以上所定义，这些基团的实例包括苯甲酰氨基、1-萘甲酰氨基、2-萘甲酰氨基、邻，间和对-甲苯甲酰氨基、邻、间和对-氯代苯甲酰氨基、邻、间和对-氟代苯甲酰氨基、邻、间和对-甲氧基苯甲酰氨基、2，4-二氯代苯甲酰氨基、2，4-二氟代苯甲酰氨基、和2，4，6-三氟代苯甲酰氨基，优选苯甲酰氨基，以及同类二芳甲酰氨基。
烷氧基羰基氨基，其中烷氧基部分可以是直链或支链基团，烷氧基羰基氨基含2至21个碳原子，优选2至11个碳原子，更优选2至5个碳原子，也就是烷氧基部分含1至20个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1至4个碳原子。这些烷氧基羰基的实例如以上关于保护巯基的基团所给出的，这些烷氧基羰基氨基的具体实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基、仲-丁氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。这当中，我们优选烷氧基部分含1至3个碳原子的烷氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基，更优选甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
卤代烷氧基羰基氨基，其中烷氧基部分可以是直链或支链基团，卤代烷氧基羰基氨基含2至17个碳原子、优选2至11个碳原子、更优选2至5个碳原子，也就是烷氧基部分含1至16个碳原子、优选1至10个碳原子、更优选1至4个碳原子。这些基团至少被一个卤素原子取代，例如氟、氯、溴或碘原子。卤素原子取代数没有限制，除非受可取代的碳原子数或有可能的空间位阻的限制。通常，优选一至三个卤素取代基。卤代烷氧基羰基的实例如上面关于巯基保护基团所给出的，但具有一个或更多的卤素取代基，卤代烷氧基羰基氨基的具体实例包括氟代甲氧基羰基氨基、2-氟代乙氧基羰基氨基、3-氟代丙氧基羰基氨基、2-氟代-1-甲基乙氧基羰基氨基、4-氟代丁氧基羰基氨基、3-氟-2-丙氧基羰基氨基、2-氟-1，1-二甲基乙氧基羰基氨基、氯代甲氧基羰基氨基、2-氯代乙氧基羰基氨基、3-氯代丙氧基羰基氨基、2-氯-1-甲基乙氧基羰基氨基、4-氯代丁氧基羰基氨基、3-氯-2-丙氧基羰基氨基、2-氯-1，1-二甲基乙氧基羰基氨基、溴代甲氧基羰基氨基、2-溴代乙氧基羰基氨基、3-溴代丙氧基羰基氨基、2-溴-1-甲基乙氧基羰基氨基、4-溴代丁氧基羰基氨基、3-溴-2-丙氧基羰基氨基、2-溴-1，1-二甲基乙氧基羰基氨基、碘代甲氧基羰基氨基、2-碘代乙氧基羰基氨基、3-碘代丙氧基羰基氨基、2-碘-1-甲基乙氧基羰基氨基、4-碘代丁氧基羰基氨基、3-碘-2-丙氧基羰基氨基、2-碘-1，1-二甲基乙氧基羰基氨基、三氟甲氧基羰基氨基、2，2，2-三氟乙氧基羰基氨基和2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基、优选2，2，2-三氯乙氧基羰基氨基。
芳烷氧基羰基氨基，其中芳烷基部分的定义和实例可如上面关于芳烷基氨基所给出的，芳烷氧基羰基氨基的具体实例包括苄氧基羰基氨基、N-(1-萘甲氧基羰基)氨基、N-(2-萘甲氧基羰基)氨基、苯乙氧基羰基氨基、N-(α-甲基苯甲氧基羰基)氨基、N-(3-苯丙氧基羰基)氨基、N-(2-苯丙氧基羰基)氨基、N-(1-苯丙氧基羰基)氨基、N-(4-苯丁氧基羰基)氨基、二苯甲氧基羰基氨基和三苯甲氧基羰基氨基(这些中，苄氧基羰基氨基是优选的)，以及一个或更多取代基C取代的这类基团;以及三取代的甲硅烷氨基，其中甲硅烷基部分如同关于巯基保护基所表述的定义和实例。我们优选三烷基甲硅烷基氨基。这些三取代甲硅烷基氨基的具体实例包括三甲基甲硅烷基氨基、三乙基甲硅烷基氨基、异丙基二甲基甲硅烷基氨基、叔-丁基二甲基甲硅烷基氨基、甲基二异丙基甲硅烷基氨基、甲基二-叔-丁基甲硅烷基氨基、三异丙基甲硅烷基氨基、二苯基甲基甲硅烷基氨基、二苯基丁基甲硅烷基氨基、二苯基-t-丁基甲硅烷基氨基、二苯基异丙基甲硅烷基氨基和苯基二异丙基甲硅烷基氨基。
取代基B选自下列基团，包括含1至10个碳原子的烷氧基，优选含1至6个碳原子、更优选含1至4个碳原子的，如甲氧基、乙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、庚氧基、1-甲基己氧基、2-甲基己氧基、3-甲基己氧基、4-甲基己氧基、5-甲基己氧基、1-丙基丁氧基、4，4-二甲基戊氧基、辛氧基、1-甲基庚氧基、2-甲基庚氧基、3-甲基庚氧基、4-甲基庚氧基、5-甲基庚氧基、6-甲基庚氧基、1-丙基戊氧基、2-乙基己氧基、5-5-二甲基己氧基、壬氧基、3-甲基辛氧基、4-甲基辛氧基、5-甲基辛氧基、6-甲基辛氧基、1-丙基己氧基、2-乙基庚氧基、6，6-二甲基庚氧基、癸氧基、1-甲基壬氧基、3-甲基壬氧基、8-甲基壬氧基、3-乙基辛氧基、3，7-二甲基辛氧基和7，7-二甲基辛氧基。
烷氧烷氧基，其中每个烷氧基部分含1至6个碳原子，优选1至4个碳原子。例如甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、丙氧甲氧基、丁氧甲氧基、异丁氧甲氧基、叔-丁氧甲氧基、戊氧甲氧基、己氧甲氧基、2-甲氧乙氧基、2-乙氧乙氧基、2-丙氧乙氧基、2-丁氧乙氧基、2-异丁氧乙氧基、2-叔-丁氧乙氧基、2-戊氧乙氧基、2-己氧乙氧基、3-甲氧丙氧基、3-乙氧丙氧基、3-丙氧丙氧基、3-丁氧丙氧基、3-异丁氧丙氧基、3-叔-丁氧丙氧基、4-甲氧丁氧基、4-乙氧丁氧基、4-丙氧丁氧基、4-丁氧丁氧基、4-异丁氧丁氧基、4-叔-丁氧丁氧基、5-甲氧戊氧基、5-乙氧戊氧基、5-丙氧戊氧基、5-丁氧戊氧基、5-异丁氧戊氧基、5-叔-丁氧戊氧基、6-甲氧己氧基、6-乙氧己氧基、6-丙氧己氧基、6-丁氧己氧基、6-异丁氧己氧基、6-叔-丁氧己氧基、6-戊氧己氧基和6-己氧己氧基，最优选甲氧甲氧基。
烷基硫代烷氧基，其中烷基部分和烷氧基部分各含1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，例如甲基硫代甲氧基、乙基硫代甲氧基、丙基硫代甲氧基、丁基硫代甲氧基、异丁基硫代甲氧基、叔-丁基硫代甲氧基、戊基硫代甲氧基、己基硫代甲氧基、2-甲基硫代乙氧基、2-乙基硫代乙氧基、2-丙基硫代乙氧基、2-丁基硫代乙氧基、2-异丁基硫代乙氧基、2-叔-丁基硫代乙氧基、2-戊基硫代乙氧基、2-己基硫代乙氧基、3-甲基硫代丙氧基、3-乙基硫代丙氧基、3-丙基硫代丙氧基、3-丁基硫代丙氧基、3-异丁基硫代丙氧基、3-叔-丁基硫代丙氧基、4-甲基硫代丁氧基、4-乙基硫代丁氧基、4-丙基硫代丁氧基、4-丁基硫代丁氧基、4-异丁基硫代丁氧基、4-叔-丁基硫代丁氧基、5-甲基硫代戊氧基、5-乙基硫代戊氧基、5-丙基硫代戊氧基、5-丁基硫代戊氧基、5-异丁基硫代戊氧基、5-叔-丁基硫代戊氧基、6-甲基硫代己氧基、6-乙基硫代己氧基、6-丙基硫代己氧基、6-丁基硫代己氧基、6-异丁基硫代己氧基、6-叔-丁基硫代己氧基、6-戊基硫代己氧基和6-己基硫代己氧基，最优选甲基硫代甲氧基。
烷氧烷氧烷氧基，其中每个烷氧基部分含1至6个碳原子，优选1至4个碳原子，例如甲氧甲氧甲氧基、乙氧甲氧甲氧基、2-丙氧甲氧乙氧基、3-丁氧甲氧丙氧基、异丁氧甲氧甲氧基、叔-丁氧甲氧甲氧基、戊氧甲氧甲氧基、己氧甲氧甲氧基、(2-甲氧乙氧)甲氧基、(2-乙氧乙氧)甲氧基、2-(2-丙氧乙氧)乙氧基、(2-丁氧乙氧)甲氧基、(2-异丁氧乙氧)甲氧基、4-(2-叔-丁氧乙氧)丁氧基、(2-戊氧乙氧)甲氧基、6-(2-己氧乙氧)己氧基、(3-甲氧丙氧)甲氧基、(3-乙氧丙氧)甲氧基、5-(3-丙氧丙氧)戊氧基、(3-丁氧丙氧)甲氧基、(3-异丁氧丙氧)甲氧基、(3-叔-丁氧丙氧)甲氧基、(4-甲氧丁氧)甲氧基、(4-乙氧丁氧)甲氧基、(4-丙氧丁氧)甲氧基、(4-丁氧丁氧)甲氧基、(4-异丁氧丁氧)甲氧基、(4-叔-丁氧丁氧)甲氧基、(5-甲氧戊氧)甲氧基、(5-乙氧戊氧)甲氧基、(5-丙氧戊氧)甲氧基、(5-丁氧戊氧)甲氧基、(5-异丁氧戊氧)甲氧基、(5-叔-丁氧戊氧)甲氧基、(6-甲氧己氧)甲氧基、(6-乙氧己氧)甲氧基、(6-丙氧己氧)甲氧基、(6-丁氧己氧)甲氧基、(6-异丁氧己氧)甲氧基、(6-叔-丁氧己氧)甲氧基、(6-戊氧己氧)甲氧基和(6-(己氧己氧)甲氧基，最优选甲氧甲氧甲氧基和(2-甲氧乙氧)甲氧基。
芳氧基，其中芳基部分如上所定义，例如苯氧基、α-萘氧基、β-萘氧基、1-菲氧基、2-菲氧基、1-蒽氧基和2-蒽氧基，特别是苯氧基、α-萘氧基和β-萘氧基、最特别是苯氧基。
芳烷氧基，其中芳烷基部分如同关于芳烷氨基中所定义和所给出的举例，优选烷基部分含1至4个碳原子并且芳基部分如上所定义。芳烷氧基的具体实例包括苯甲氧基、1-萘甲氧基、2-萘甲氧基、苯乙氧基、α-甲基苯甲氧基、3-苯丙氧基、2-苯丙氧基、1-苯丙氧基、4-苯丁氧基、二苯甲氧基和三苯甲氧基、其中苯甲氧基是优选的。
含1至30个碳原子的脂肪羧酸酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、2-甲基丁酰氧基、己酰氧基、异己酰氧基、3-甲基戊酰氧基、4，4-二甲基丁酰氧基、2-乙基丁酰氧基、庚酰氧基、5-甲基己酰氧基、4-甲基己酰氧基、3-甲基己酰氧基、2-甲基己酰氧基、4，4-二甲基戊酰氧基、3，3-二甲基戊酰氧基、2，2-二甲基戊酰氧基、2，3-二甲基戊酰氧基、2，4-二甲基戊酰氧基、3，4-二甲基戊酰氧基、3-乙基戊酰氧基、辛酰氧基、2-甲基庚酰氧基、3-甲基庚酰氧基、4-甲基庚酰氧基、5-甲基庚酰氧基、6-甲基庚酰氧基、2-丙基戊酰氧基、5，5-二甲基己酰氧基、壬酰氧基、2-甲基辛酰氧基、3-甲基辛酰氧基、4-甲基辛酰氧基、5-甲基辛酰氧基、6-甲基辛酰氧基、7-甲基辛酰氧基、2-丙基己酰氧基、3-乙基庚酰氧基、6，6-二甲基庚酰氧基、癸酰氧基、4-甲基壬酰氧基、5-甲基壬酰氧基、6-甲基壬酰氧基、7-甲基壬酰氧基、2-丙基庚酰氧基、3-乙基辛酰氧基、7，7-二甲基辛酰氧基、十一烷酰氧基、2-甲基癸酰氧基、4-甲基癸酰氧基、9-甲基癸酰氧基、4-乙基壬酰氧基、4，8-二甲基壬酰氧基、8，8-二甲基壬酰氧基、十二烷酰氧基、4，8-二甲基癸酰氧基、十三烷酰氧基、十四烷酰氧基、十五烷酰氧基、十六烷酰氧基、3，7，11-三甲基十三烷酰氧基、十七烷酰氧基、4，8，12-三甲基十四烷酰氧基、1-甲基十六烷酰氧基、14-甲基十六烷酰氧基、13，13-二甲基十五烷酰氧基、十八烷酰氧基、15-甲基十七烷酰氧基、十九烷酰氧基、1-甲基十八烷酰氧基、二十烷酰氧基、二十一烷酰氧基、3，7，11，15-四甲基十七烷酰氧基、二十二烷酰氧基、二十三烷酰氧基、二十四烷酰氧基和三十烷酰氧基。
芳基羧酸酰氧基，其中芳基部分如上所定义，优选未取代的基团(如苯甲酰基、α-萘甲酰基、β-萘甲酰基、1-菲甲酰基、2-菲甲酰基、1-蒽甲酰基和2-蒽甲酰基，特别是苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基，最特别的是苯甲酰基);卤代芳甲酰基(例如2-溴苯甲酰和4-氯苯甲酰);低级烷基取代的芳甲酰基，其中这些基团或每个烷基取代基含1至5个碳原子，优选1至4个碳原子(例如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯甲酰基);低级烷氧基取代的芳甲酰基，其中这些基团或每个烷氧取代基优选含1至5个碳原子，更优选含1至4个碳原子(例如4-甲氧苯甲酰基);硝基取代的芳甲酰基(例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基);低级烷氧甲酰取代的芳甲酰基，其中这些基团或每个烷氧甲酰取代基优选含2至6个碳原子〔例如2-(甲氧基碳酰)苯甲酰基〕，以及芳基取代的芳甲酰基，其中芳基取代基如上所定义，例外之处是当其进一步被芳基取代时，这个芳基不是它本身被芳基所取代(例如4-苯基苯甲酰基)。
芳烷氧基羰基氧基，其中芳烷基部分如同关于芳烷基氨基部分所表述的定义和举例，优选烷基部分含1至4个碳原子而芳基部分如上所定义。芳烷氧基羰基氧基的具体实例包括苯甲氧基羰基氧基、1-萘甲氧基羰基氧基、2-萘甲氧基羰基氧基、苯乙氧基羰基氧基、α-甲基苯甲氧基羰基氧基、3-苯基丙氧基羰基氧基、2-苯基丙氧基羰基氧基、1-苯基丙氧基羰基氧基、4-苯基丁氧基羰基氧基、二苯甲氧基羰基氧基和三苯甲氧基羰基氧基，其中苯甲氧基羰基氧基是优选的。
卤代烷氧基羰基氧基，其中烷氧基部分可以是直链或支链基团，卤代烷氧基羰基氧基含2至17个碳原子，优选含2至11个碳原子，更优选含2至5个碳原子，也就是烷氧基部分含1至16个碳原子，优选1至10个碳原子，更优选1至4个碳原子。该基团至少被一个卤素原子取代，例如氟、氯、溴或碘原子。卤素取代基的数目没有限制，除非是受限于可取代的碳原子数或空间位阻。一般优选一至三个卤素取代基。这些卤代烷氧基羰基的实例如同以上关于巯基保护基所给出的，但具有一个或多个卤代基。这些烷氧羰基氧基的具体实例包括氟代甲氧羰基氧基、2-氟代乙氧基羰基氧基、3-氟代丙氧羰基氧基、2-氟-1-甲基乙氧羰基氧基、4-氟代丁氧羰基氧基、3-氟-2-丙氧羰基氧基、2-氟-1，1-二甲基乙氧基羰基氧基、氯代甲氧基羰基氧基、2-氯代乙氧基羰基氧基、3-氯代丙氧基羰基氧基、2-氯-1-甲基乙氧羰基氧基、4-氯代丁氧羰基氧基、3-氯-2-丙氧羰基氧基、2-氯-1，1-二甲基乙氧羰基氧基、溴代甲氧羰基氧基、2-溴乙氧羰基氧基、3-溴丙氧羰基氧基、2-溴-1-甲基乙氧基羰基氧基、4-溴丁氧基羰基氧基、3-溴-2-丙氧基羰基氧基、2-溴-1，1-二甲基乙氧基羰基氧基、碘代甲氧基羰基氧基、2-碘代乙氧基羰基氧基、3-碘代丙氧基羰基氧基、2-碘-1-甲基乙氧基羰基氧基、4-碘代丁氧基羰基氧基、3-碘-2-丙氧基羰基氧基、2-碘-1，1-二甲基乙氧基羰基氧基、三氟甲氧基羰基氧基、2，2，2-三氟乙氧基羰基氧基和2，2，2-三氯乙氧基羰基氧基。
芳氧基羰基氧基，其中芳基部分如上定义，例如苯氧羰基氧基、α-萘氧羰基氧基、β-萘氧羰基氧基、1-菲氧羰基氧基、2-菲氧羰基氧基、1-蒽氧羰基氧基和2-蒽氧羰基氧基，特别是苯氧羰基氧基、α-萘氧羰基氧基和β-萘氧羰基氧基，最特别的是苯氧羰基氧基。
三取代的甲硅烷氧基，其中所有三个或二个或一个取代基是含1至8个碳原子的烷基，优选1至5个碳原子，最优选1至4个碳原子，无取代基、或一个或二个取代基是如上所定义的芳基，但优选苯基或取代的苯基;这些芳基和烷基的实例是以上给出的关于可以用作巯基保护基的三取代甲硅烷基中所表述的基团。优选的三取代甲硅烷氧基的实例是三(低级烷基)甲硅烷氧基(如三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、异丙基二甲基甲硅烷氧基、叔-丁基二甲基甲硅烷氧基、甲基二异丙基甲硅烷氧基、甲基-二-叔-丁基甲硅烷氧基和三异丙基甲硅烷氧基);以及三(低级烷基)甲硅烷氧基，其中一或二个烷基被芳基代替(例如二苯基甲基甲硅烷氧基、二苯基丁基甲硅烷氧基、二苯基-叔-丁基甲硅烷氧基、二苯基异丙基甲硅烷氧基和苯基二异丙基甲硅烷氧基)。
含1至10个碳原子的烷基硫代基，优选含1至6个碳原子的，更优选含1至4个碳原子的，例如甲硫基、乙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲-丁硫基、叔-丁硫基、戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基、2-乙基丁硫基、庚硫基、1-甲基己硫基、2-甲基己硫基、3-甲基己硫基、4-甲基己硫基、5-甲基己硫基、1-丙基丁硫基、4，4-二甲基戊硫基、辛硫基、1-甲基庚硫基、2-甲基庚硫基、3-甲基庚硫基、4-甲基庚硫基、5-甲基庚硫基、6-甲基庚硫基、1-丙基戊硫基、2-乙基己硫基、5，5-二甲基己硫基、壬硫基、3-甲基辛硫基、4-甲基辛硫基、5-甲基辛硫基、6-甲基辛硫基、1-丙基己硫基、2-乙基庚硫基、6，6-二甲基庚硫基、癸硫基、1-甲基壬硫基、3-甲基壬硫基、8-甲基壬硫基、3-乙基辛硫基、3，7-二甲基辛硫基和7，7-二甲基辛硫基。
芳硫基，其中芳基部分，可以是取代的或非取代的，其定义和实例例如上，例如苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基、1-菲硫基、2-菲硫基、1-蒽硫基和2-蒽硫基、更优选苯硫基。
芳烷硫基，其中芳烷基部分的定义和实例如同关于芳烷基氨基中所表述的，优选含1至4个碳原子的烷基和如上所定义的芳基。芳烷硫基的具体实例包括苄硫基、1-萘甲硫基、2-萘甲硫基、苯乙硫基、α-甲基苄硫基、3-苯丙基硫基、2-苯丙基硫基、1-苯丙基硫基、4-苯丁基硫基、二苯甲硫基和三苯甲硫基、其中优选苄硫基。
烷基二硫基，其中含1至10个碳原子，优选含1至6个碳原子的，更优选含1至4个碳原子的，例如甲二硫基、乙二硫基、丁二硫基、异丁二硫基、仲-丁二硫基、叔-丁二硫基、戊二硫基、异戊二硫基、2-甲基丁二硫基、新戊二硫基、1-乙基丙二硫基、己二硫基、4-甲基戊二硫基、3-甲基戊二硫基、2-甲基戊二硫基、1-甲基戊二硫基、3，3-二甲基丁二硫基、2，2-二甲基丁二硫基、1，1-二甲基丁二硫基、1，2-二甲基丁二硫基、1，3-二甲基丁二硫基、2，3-二甲基丁二硫基、2-乙基丁二硫基、庚二硫基、1-甲基己二硫基、2-甲基己二硫基、3-甲基己二硫基、4-甲基己二硫基、5-甲基己二硫基、1-丙基丁二硫基、4，4-二甲基戊二硫基、辛二硫基、1-甲基庚二硫基、2-甲基庚二硫基、3-甲基庚二硫基、4-甲基庚二硫基、5-甲基庚二硫基、6-甲基庚二硫基、1-丙基戊二硫基、2-乙基己二硫基、5，5-二甲基己二硫基、壬二硫基、3-甲基辛二硫基、4-甲基辛二硫基、5-甲基辛二硫基、6-甲基辛二硫基、1-丙基己二硫基、2-乙基庚二硫基、6，6-二甲基庚二硫基、癸二硫基、1-甲基壬二硫基、3-甲基壬二硫基、8-甲基壬二硫基、3-乙基辛二硫基、3，7-二甲基辛二硫基和7，7-二甲基辛二硫基。
芳基二硫基，其中芳基部分，可以是是取代的或未取代的，如上所定义和给出的实例，例如苯二硫基、1-萘二硫基、2-萘二硫基、1-菲二硫基、2-菲二硫基、1-蒽二硫基和2-蒽二硫基、更优选苯二硫基。
芳烷二硫基，其中芳烷基部分的定义和实例如关于芳烷氨基部分所表述的，优选烷基部分含1至4个碳原子，并且芳基部分如上所定义。芳烷二硫基的具体实例包括苄二硫基、1-萘甲二硫基、2-萘甲二硫基、苯乙二硫基、α-甲基苄二硫基、3-苯丙二硫基、2-苯丙二硫基、1-苯丙二硫基、4-苯丁二硫基、二苯甲二硫基和三苯甲二硫基、其中优选苄二硫基。
含1至10个碳原子的烷磺酰氧基，优选含1至6个碳原子的，更优选含1至4个碳原子的，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、丁磺酰氧基、异丁磺酰氧基、仲-丁磺酰氧基、叔-丁磺酰氧基、戊磺酰氧基、异戊磺酰氧基、2-甲基丁磺酰氧基、新戊磺酰氧基、1-乙基丙磺酰氧基、己磺酰氧基、4-甲基戊磺酰氧基、3-甲基戊磺酰氧基、2-甲基戊磺酰氧基、1-甲基戊磺酰氧基、3，3-二甲基丁磺酰氧基、2，2-二甲基丁磺酰氧基、1，1-二甲基丁磺酰氧基、1，2-二甲基丁磺酰氧基、1，3-二甲基丁磺酰氧基、2，3-二甲基丁磺酰氧基、2-乙基丁磺酰氧基、庚磺酰氧基、1-甲基己磺酰氧基、2-甲基己磺酰氧基、3-甲基己磺酰氧基、4-甲基己磺酰氧基、5-甲基己磺酰氧基、1-丙基丁磺酰氧基、4，4-二甲基戊磺酰氧基、辛磺酰氧基、1-甲基庚磺酰氧基、2-甲基庚磺酰氧基、3-甲基庚磺酰氧基、4-甲基庚磺酰氧基、5-甲基庚磺酰氧基、6-甲基庚磺酰氧基、1-丙基戊磺酰氧基、2-乙基己磺酰氧基、5，5-二甲基己磺酰氧基、壬磺酰氧基、3-甲基辛磺酰氧基、4-甲基辛磺酰氧基、5-甲基辛磺酰氧基、6-甲基辛磺酰氧基、1-丙基己磺酰氧基、2-乙基庚磺酰氧基、6，6-二甲基庚磺酰氧基、癸磺酰氧基、1-甲基壬磺酰氧基、3-甲基壬磺酰氧基、8-甲基壬磺酰氧基、3-乙基辛磺酰氧基、3，7-二甲基辛磺酰氧基和7，7-二甲基辛磺酰氧基。
芳磺酰氧基，其中芳基部分，可以是取代的或未取代的，如上所定义和给出的实例，例如苯磺酰氧基、1-萘磺酰氧基、2-萘磺酰氧基、1-菲磺酰氧基、2-菲磺酰氧基、1-蒽磺酰氧基和2-蒽磺酰氧基，更优选苯磺酰氧基。
氨甲酰基。
氨甲酰氧基。
取代基C选自如下基团，包括含1至6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基和异己基，优选甲基或乙基;
含1至6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基和异己氧基，优选甲氧基或乙氧基;
脂肪羧酸酰基，含1至6个碳原子，优选;含1至6个碳原子的烷酰基，并且最优选含1至4个碳原子的(例如如上有关R1、R2和R3所列举的实例，主要是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基和己酰基，其中最优选乙酰基);含2至6个碳原子的卤代烷酰基，主要是卤代乙酰基(例如氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基和三氟代乙酰基);低级烷氧烷酰基，其中烷氧基部分含1至5个碳原子，优选含1至3个碳原子，并且烷酰基部分含2至6个碳原子，优选乙酰基(例如甲氧乙酰基);以及不饱和的这类基团，主要是含3至6个碳原子的烯酰基和炔酰基〔例如丙烯酰基、异丁烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基〕;
卤素原子，例如氟、氯、溴和碘原子;
硝基、氰基和氨基。
当取代基A代表羧基时，产生的化合物为羧酸，并且可由它用本领域技术人员熟知的常规方法形成酯。对这样得到的酯的性质没有特定的限制，只要当它们用于制药目的时，它们是药物上可接受的，也就是说与它们的游离酸相比较，这些酯的毒性没有增加，或毒性没有增加到不可接受的程度，并且活性没有减低或没有减低到不可接受。当这些化合物用于非制药目的，这些限制就不存在了。酯基的实例包括C1-C20的烷基，更优选C1-C6的烷基，如在有关取代基C时所给出的实例和如本领域公知的高级烷基，例如庚基、辛基、壬基、癸基、十二碳烷基、十三碳烷基、十五碳烷基、十八碳烷基、十九碳烷基和二十碳烷基，但最优选甲基、乙基和叔-丁基;
C3-C7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基;
芳烷基，其中烷基部分是C1-C3的烷基，芳基部分是C6-C14的碳环芳基，其中可以是取代的或未取代的，如果是取代的，至少具有一个选自以下定义和举例的取代基C的取代基，但未取代的基团是优选的;这些芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基(也就是二苯基甲基)、三苯甲基、双(邻-硝苯基)甲基、9-蒽甲基、2，4，6-三甲基苄基、4-溴苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、3-硝基苄基、4-甲氧基苄基和3，4-亚甲二氧苄基;
含2至6个碳原子的烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基、其中优选乙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基和丁烯基、最优选烯丙基和2-甲基烯丙基;
卤代的C1-C6、优选C1-C4的烷基，其中烷基部分的定义和举例如同以上针对烷基所表述的，卤原子是氯、氟、溴或碘，例如2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基(例如2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基或2-碘乙基)、2，2-二溴乙基和2，2，2-三溴乙基;
取代的甲硅烷烷基，其中烷基部分如上所定义和举例，甲硅烷基最多含三个选自C1-C6烷基和苯基的取代基，其中所述苯基是未取代的或具有至少一个选自以下定义和举例的取代基C的取代基，例如2-三甲基甲硅烷乙基;
苯基，其中苯基是未取代的或取代的苯基，优选具有至少一个C1-C4烷基或酰氨基，例如苯基、甲苯基和苯甲酰氨基苯基;
苯甲酰甲基，可以是未取代的或具有至少一个选自以上所定义和举例的取代基C的取代基，例如苯甲酰甲基本身或对-溴代苯甲酰甲基;
环和无环萜烯基，例如牻牛儿基、橙花基，里那基、植基、
基(特别是间和对-
基)、
基、蒈烷基、蒎烷基、冰片基，降蒈烷，降蒎烷基、降冰片基、
烯基、茨烯基和降冰片烯基;
烷氧甲基，其中烷氧基部分为C1-C6基团，优选C1-C4，并且它本身可以被一个未取代的烷氧基取代，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和甲氧乙氧基甲基;
脂肪酰氧烷基，其中酰基优选烷酰基，更优选C2-C6烷酰基，烷基部分是C2-C6的烷基，优选C2-C4的烷基，例如乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、异丁酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-新戊酰氧乙基、1-乙酰氧乙基、1-异丁酰氧乙基、1-新戊酰氧丙基、2-甲基-1-新戊酰氧丙基、2-新戊酰氧丙基、1-异丁酰氧乙基、1-异丁酰氧丙基、1-乙酰氧丙基、1-乙酰氧基-2-甲基丙基、1-丙酰氧乙基、1-丙酰氧丙基、2-乙酰氧丙基和1-丁酰氧乙基;
环烷基取代的脂肪酰氧烷基，其中酰基优选烷酰基，更优选C2-C6的烷酰基，环烷基取代基是C2-C7的环烷基，烷基部分是C1-C6的烷基，优选C1-C4烷基，例如(环己基乙酰氧)甲基、1-(环己基乙酰氧)乙基、1-(环己基乙酰氧)丙基、2-甲基-1-(环己基乙酰氧)丙基、(环戊基乙酰氧)甲基、1-(环戊基乙酰氧)乙基、1-(环戊基乙酰氧)丙基和2-甲基-1-(环戊基乙酰氧)丙基;
烷氧碳酰氧烷基，特别是1-(烷氧碳酰氧)乙基，其中烷氧基部分为C1-C10、优选C1-C6，更优选C1-C4，烷基部分为C1-C6，优选C1-C4，例如1-甲氧碳酰氧乙基、1-乙氧碳酰氧乙基、1-丙氧碳酰氧乙基、1-异丙氧碳酰氧乙基、1-丁氧碳酰氧乙基、1-异丁氧碳酰氧乙基、1-仲-丁氧碳酰氧乙基、1-叔-丁氧碳酰氧乙基、1-(1-乙基丙氧碳酰氧)乙基和1-(1，1-二丙基丁氧碳酰氧)乙基，以及其它的烷氧碳酰氧烷基，其中烷氧基和烷基都为C1-C6，优选C1-C4，例如2-甲基-1-(异丙氧碳酰氧)丙基、2-(异丙氧碳酰氧)丙基、异丙氧碳酰氧甲基、叔-丁氧碳酰氧甲基、甲氧碳酰氧甲基和乙氧碳酰氧甲基;
环烷基碳酰氧烷基和环烷氧基碳酰氧烷基、其中环烷基为C3-C10，优选C3-C7，为单环或多环并且可选择性地至少被一个(优选一个)C1-C4烷基(例如选自上面所举的烷基的实例)所取代，烷基C1-C6、更优选C1-C4烷基(例如选自如上所举的烷基的实例)，最优选甲基、乙基或丙基，例如1-甲基环己基羰基氧甲基、1-甲基环己氧羰基氧甲基、环戊氧羰基氧甲基、环戊基羰基氧甲基、1-环己氧羰基氧乙基、1-环己基羰基氧乙基、1-环戊氧羰基氧乙基、1-环戊基羰基氧乙基、1-环庚氧羰基氧乙基、1-环庚基羰基氧乙基、1-甲基环戊基羰基氧甲基、1-甲基环戊氧羰基氧甲基、2-甲基-1-(1-甲基环己基羰基氧)丙基、1-(1-甲基环己基羰基氧)丙基、2-(1-甲基环己基羰基氧)丙基、1-(环己基羰基氧)丙基、2-(环己基羰基氧)丙基、2-甲基-1-(1-甲基环戊基羰基氧)丙基、1-(1-甲基环戊基羰基氧)丙基、2-(1-甲基环戊基羰基氧)丙基、1-(环戊基羰基氧)丙基、2-(环戊基羰基氧)丙基、1-(1-甲基环戊基羰基氧)乙基、1-(1-甲基环戊基羰基氧)丙基、金刚烷氧基羰基氧甲基、金刚烷基羰基氧甲基、1-金刚烷氧基羰基氧乙基和1-金刚烷基羰基氧乙基;
环烷基烷氧羰基氧烷基，其中烷氧基部分有一个单环烷基取代基，环烷基取代基为C3-C10，优选C3-C7的单环或多环，例如环丙基甲氧羰基氧甲基、环丁基甲氧羰基氧甲基、环戊基甲氧羰基氧甲基、环己基甲氧羰基氧甲基、1-(环丙基甲氧羰基氧)乙基、1-(环丁基甲氧羰基氧)乙基、1-(环戊基甲氧羰基氧)乙基和1-(环己基甲氧羰基氧)乙基;
萜烯基羰基氧烷基和萜烯氧羰基氧烷基，其中萜烯基如上所举例，优选环萜烯基，例如1-(
基氧基羰基氧)乙基、1-(
基羰基氧)乙基、
氧基羰基氧甲基、
基羰基氧甲基、1-(3-蒎烷氧基羰基氧)乙基、1-(3-蒎烷基羰基氧)乙基、3-蒎烷氧基羰基氧甲基和3-蒎烷基羰基氧甲基;
5-烷基或5-苯基〔可以被至少一个选自以上定义和举例的取代基C的取代基所取代〕(2-氧代-1，3-二氧杂戊烯-4基)烷基，其中烷基(可以相同或不同)是C1-C6，优选C1-C4，例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂戊烯-4基)甲基、(5-苯基-2-氧代-1，3-二氧杂戊烯-4基)甲基、(5-异丙基-2-氧代-1，3-二氧杂戊烯-4基)甲基、(5-叔-丁基-2-氧代-1，3-二氧杂戊烯-4基)甲基和1-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂戊烯-4基)乙基;以及其它基团，特别是易于在体内除去的基团，例如2-苯并〔c〕呋喃酮基、1，2-二氢化茚基和2-氧代-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并二氧杂戊烯-4基。
以上这些基团中，我们特别优选那些易于在体内除去的基团，最优选脂肪族酰氧烷基、烷氧羰基氧烷基、环烷基羰基氧烷基、2-苯并〔c〕呋喃酮基和(5-取代的2-氧代-1，3-二氧杂戊烯-4基)甲基。
本发明的化合物也可以成盐。这些盐的实例包括，如该化合物含一个羧基与碱金属形成的盐，如钠、钾或锂;与碱土金属形成的盐，例如钡或钙;与其它金属形成的盐，例如镁或铝;有机碱盐，例如与三乙基胺、二异丙基胺、环己基胺或二环己基胺;以及与碱性氨基酸形成的盐，例如赖氨酸或精氨酸。再有本发明的化合物分子中含一个碱性基团，可以形成酸加成盐(acid addition salts)。这些酸加成盐的实例包括与无机酸生成的盐，特别是氢卤酸(例如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸;与低级烷基磺酸形成的盐，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸;与芳基磺酸形成的盐，例如苯磺酸或对-甲苯磺酸;以及与有机羧酸形成的盐，例如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸、柠檬酸、丙酸和己酸。这些当中，我们特别优选与无机酸特别是盐酸形成的盐，以及与脂肪羧酸特别是乙酸形成的盐。
根据R1、R2和R3代表的取代基的特性，本发明的化合物分子中可含一个或多个手性碳原子，因此可形成旋光异构体。虽然在这里只用一个分子式代表，本发明包括单独的分离出的异构体和它们的混合物，其中包括外消旋体。当利用立体选择性合成技术或将旋光活性化合物作为起始原料时可直接制备单一异构体;另一方面，如果制备的是异构体混合物，可以利用通用拆分技术得到单一的异构体。
本发明的化合物中，我们特别优选结构式(Ⅰ)代表的化合物以及它们的药物上可接受的盐和，其中所述取代基A是羧基时，该化合物的药物上可接受的酯，其中R1、R2和R3单独选自下列基团，包括氢原子;含5至24个碳原子的烷酰基;含2至24个碳原子的取代烷酰基，并且它们至少被一个选自以上定义的取代基A和取代基B的取代基所取代;以及含3至24个碳原子的烯基羰基;要求至少R1、R2和R3中有一个代表所说的未取代的烷酰基，所说的取代的烷酰基或所说烯基羰基。
本发明更优选的化合物是结构式(Ⅰ)的化合物及其药物上可接受的盐和，当所说的取代基A是羧基时，它们的药物上可接受的酯，其中R1、R2和R3单独选自以下基团，包括氢原子;含8至20个碳原子的烷酰基;含6至20个碳原子并且至少被一个选自以上定义的取代基A和取代基B的取代基所取代的被取代的烷酰基;以及含8至20个碳原子的烯基羰基;
要求至少R1、R2和R3中有一个代表所说的未取代的烷酰基，所说的取代的烷酰基或所说的烯基羰基。
再更优选的本发明的化合物是结构式(Ⅰ)的化合物和其药物上可接受的盐，其中R1、R2和R3单独选自以下基团，包括氢原子;含8至20个碳原子的烷酰基，含6至20个碳原子并且至少被一个选自以下所定义的取代基A′和取代基B′的取代基所取代的被取代的烷酰基;以及含8至20个碳原子的烯基羰基;
要求至少R1、R2和R3中有一个代表所说的未取代的烷酰基、所说的取代的烷酰基或所说的烯基羰基。
所说的取代基A′选自如下基团，包括羟基、氨基、巯基、保护的氨基、保护的巯基、叠氮基和氰基;
所说的取代基B′选自如下基团，包括含1至10个碳原子的烷氧基;每个烷氧基部分含1至3个碳原子的烷氧烷氧基;每个烷氧基部分含1至3个碳原子的烷氧烷氧烷氧基;含1至20个碳原子的脂肪羧酸酰氧基;以及三取代的甲硅烷氧基，其中取代基单独选自含1至6个碳原子的烷基和如上定义的芳基。
再更优选的本发明的化合物是那些结构式(Ⅰ)的化合物和其药物上可接受的盐，其中R1、R2和R3单独选自下列基团，包括氢原子;含8至20个碳原子的烷酰基;含6至20个碳原子并且至少被一个选自以下定义的取代基A″和取代基B″的取代基所取代的被取代烷酰基，以及含8至20个碳原子的烯基羰基;
要求至少R1、R2和R3中有一个代表所说的未取代的烷酰基，所说取代的烷酰基或所说的烯基羰基。
所说的取代基A″选自如下基团，包括羟基、氨基、保护的氨基、叠氮基和氰基;
所说的取代基B″选自如下基团，包括含1至10个碳原子的烷氧基;烷氧基部分含1至3个碳原子的烷氧基甲氧基;每个烷氧基部分含1至3个碳原子的烷氧基烷氧基甲氧基;以及含1至20个碳原子的脂肪羧酸酰氧基。
本发明特别优选的化合物是结构式(Ⅰ)代表的化合物及其药物上可接受的盐，其中R1和R2之一代表氢原子，R1和R2中另一个代表含12至18个碳原子的烷酰基或含12至18个碳原子并且至少被一个选自羟基、氰基、甲氧甲氧基和甲氧乙氧甲氧基的取代基所取代的被取代的烷酰基;并且R3代表氢原子。
本发明中最优选的化合物是结构式(Ⅰ)代表的化合物和其药物上可接受的盐，其中R1代表含12至18个碳原子的烷酰基或含12至18个碳原子并且至少被一个选自氰基、甲氧甲氧基和甲氧乙氧甲氧基的取代基所取代的被取代的烷酰基;并且R2和R3都代表氢原子。
本发明优选的化合物的具体实例是结构式(Ⅰ-1)和(Ⅰ-2)代表的那些化合物，其中R1、R2和R3如下面表1和表2所定义〔表1与结构式(Ⅰ-1)对应，表2与结构式(Ⅰ-2)对应〕
在表中，下列缩写用来表示一定的取代基
Ac 乙酰基Aoc 烯丙氧基羰基Boc 丁氧基羰基Boz 苯甲酰基Bz 苯甲基Bzc 苄氧羰基Mec 甲氧羰基Mem 甲氧乙氧甲基Mes 甲磺酰基Mom 甲氧甲基Mtm 甲基硫代甲基Tos 对-甲苯磺酰基表 1化合物编号 R1R2R31-1 CH3(CH2)4CO H H1-2 CH3(CH2)5CO H H1-3 CH3(CH2)6CO H H1-4 CH3(CH2)7CO H H1-5 CH3(CH2)8CO H H1-6 CH3(CH2)9CO H H1-7 CH3(CH2)10CO H H1-8 CH3(CH2)11CO H H1-9 CH3(CH2)12CO H H1-10 CH3(CH2)13CO H H1-11 CH3(CH2)14CO H H1-12 CH3(CH2)15CO H H1-13 CH3(CH2)16CO H H1-14 CH3(CH2)17CO H H1-15 CH3(CH2)18CO H H1-16 CH3(CH2)19CO H H1-17 CH3(CH2)20CO H H1-18 HOCH2CO H H1-19 HO(CH2)2CO H H1-20 HO(CH2)3CO H H1-21 HO(CH2)5CO H H1-22 HO(CH2)7CO H H1-23 HO(CH2)9CO H H1-24 HO(CH2)11CO H H1-25 HO(CH2)13CO H H1-26 HO(CH2)15CO H H1-27 HO(CH2)17CO H H1-28 HO(CH2)19CO H H
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-29 MomO(CH2)5CO H H1-30 MomO(CH2)7CO H H1-31 MomO(CH2)9CO H H1-32 MomO(CH2)11CO H H1-33 MomO(CH2)13CO H H1-34 MomO(CH2)15CO H H1-35 MomO(CH2)17CO H H1-36 MomO(CH2)19CO H H1-37 MemO(CH2)5CO H H1-38 MemO(CH2)9CO H H1-39 MemO(CH2)11CO H H1-40 MemO(CH2)13CO H H1-41 MemO(CH2)15CO H H1-42 MemO(CH2)19CO H H1-43 AcO(CH2)11CO H H1-44 AcO(CH2)13CO H H1-45 AcO(CH2)15CO H H1-46 AcO(CH2)17CO H H1-47 MtmO(CH2)15CO H H1-48 MtmO(CH2)11CO H H1-49 MesO(CH2)15CO H H1-50 MesO(CH2)11CO H H1-51 TosO(CH2)15CO H H1-52 TosO(CH2)17CO H H1-53 NH2COO(CH2)15CO H H1-54 NH2COO(CH2)11CO H H1-55 Mec(CH2)10CO H H1-56 Mec(CH2)12CO H H
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-57 Mec(CH2)14CO H H1-58 Mec(CH2)15CO H H1-59 NH2CO(CH2)10CO H H1-60 NH2CO(CH2)14CO H H1-61 NH2CO(CH2)15CO H H1-62 NC(CH2)10CO H H1-63 NC(CH2)14CO H H1-64 NC(CH2)15CO H H1-65 NC(CH2)18CO H H1-66 NC(CH2)20CO H H1-67 AcS(CH2)11CO H H1-68 AcS(CH2)15CO H H1-69 AcS(CH2)17CO H H1-70 BzSS(CH2)2CO H H1-71 BzSS(CH2)15CO H H1-72 NH2(CH2)9CO H H1-73 NH2(CH2)11CO H H1-74 NH2(CH2)13CO H H1-75 NH2(CH2)15CO H H1-76 NH2(CH2)16CO H H1-77 NH2(CH2)17CO H H1-78 NH2(CH2)18CO H H1-79 NH2(CH2)19CO H H1-80 BzcNH(CH2)15CO H H1-81 BocNH(CH2)11CO H H1-82 AcNH(CH2)13CO H H1-83 AocNH(CH2)15CO H H1-84 BzNH(CH2)11CO H H
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-85 BozNH(CH2)19CO H H1-86 N3(CH2)15CO H H1-87 N3(CH2)11CO H H1-88 F(CH2)9CO H H1-89 F(CH2)15CO H H1-90 Cl(CH2)11CO H H1-91 Cl(CH2)13CO H H1-92 Cl(CH2)15CO H H1-93 Br(CH2)5CO H H1-94 Br(CH2)7CO H H1-95 9-棕榈油酰 H H1-96 9,12,15-十八碳三烯酰 H H1-97 亚油酰 H H1-98 亚麻酰 H H1-99 油酰 H H1-100 花生四烯酰 H H1-101 H H CH3(CH2)4CO1-102 H H CH3(CH2)5CO1-103 H H CH3(CH2)6CO1-104 H H CH3(CH2)7CO1-105 H H CH3(CH2)8CO1-106 H H CH3(CH2)9CO1-107 H H CH3(CH2)10CO1-108 H H CH3(CH2)11CO1-109 H H CH3(CH2)12CO1-110 H H CH3(CH2)13CO1-111 H H CH3(CH2)14CO1-112 H H CH3(CH2)15CO
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-113 H H CH3(CH2)16CO1-114 H H CH3(CH2)17CO1-115 H H CH3(CH2)18CO1-116 H H CH3(CH2)19CO1-117 H H CH3(CH2)20CO1-118 H H HOCH2CO1-119 H H HO(CH2)2CO1-120 H H HO(CH2)3CO1-121 H H HO(CH2)5CO1-122 H H HO(CH2)7CO1-123 H H HO(CH2)9CO1-124 H H HO(CH2)11CO1-125 H H HO(CH2)13CO1-126 H H HO(CH2)15CO1-127 H H HO(CH2)17CO1-128 H H HO(CH2)19CO1-129 H H MomO(CH2)5CO1-130 H H MomO(CH2)7CO1-131 H H MomO(CH2)9CO1-132 H H MomO(CH2)11CO1-133 H H MomO(CH2)13CO1-134 H H MomO(CH2)15CO1-135 H H MomO(CH2)17CO1-136 H H MomO(CH2)19CO1-137 H H MemO(CH2)5CO1-138 H H MemO(CH2)9CO1-139 H H MemO(CH2)11CO1-140 H H MemO(CH2)13CO
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-141 H H MemO(CH2)15CO1-142 H H MemO(CH2)19CO1-143 H H AcO(CH2)11CO1-144 H H AcO(CH2)13CO1-145 H H AcO(CH2)15CO1-146 H H AcO(CH2)17CO1-147 H H MtmO(CH2)15CO1-148 H H MtmO(CH2)11CO1-149 H H MesO(CH2)14CO1-150 H H MesO(CH2)15CO1-151 H H TosO(CH2)15CO1-152 H H TosO(CH2)17CO1-153 H H NH2COO(CH2)15CO1-154 H H NH2COO(CH2)17CO1-155 H H Mec(CH2)10CO1-156 H H Mec(CH2)14CO1-157 H H Mec(CH2)16CO1-158 H H Mec(CH2)18CO1-159 H H NH2CO(CH2)12CO1-160 H H NH2CO(CH2)14CO1-161 H H NH2CO(CH2)10CO1-162 H H NC(CH2)12CO1-163 H H NC(CH2)14CO1-164 H H NC(CH2)16CO1-165 H H NC(CH2)18CO1-166 H H NC(CH2)10CO1-167 H H AcS(CH2)13CO1-168 H H AcS(CH2)15CO
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-169 H H AcS(CH2)11CO1-170 H H BzSS(CH2)9CO1-171 H H BzSS(CH2)15CO1-172 H H NH2(CH2)9CO1-173 H H NH2(CH2)11CO1-174 H H NH2(CH2)13CO1-175 H H NH2(CH2)15CO1-176 H H NH2(CH2)16CO1-177 H H NH2(CH2)17CO1-178 H H NH2(CH2)18CO1-179 H H NH2(CH2)19CO1-180 H H BzcNH(CH2)9CO1-181 H H BocNH(CH2)11CO1-182 H H AcNH(CH2)13CO1-183 H H AocNH(CH2)15CO1-184 H H BzNH(CH2)17CO1-185 H H BozNH(CH2)19CO1-186 H H N3(CH2)15CO1-187 H H N3(CH2)11CO1-188 H H F(CH2)9CO1-189 H H F(CH2)15CO1-190 H H Cl(CH2)11CO1-191 H H Cl(CH2)13CO1-192 H H Cl(CH2)15CO1-193 H H Br(CH2)15CO1-194 H H Br(CH2)17CO1-195 H H 9-棕榈油酰1-196 H H 9,12,15-十八碳三烯酰表 1(续)化合物编号 R1R2R31-197 H H 亚油酰1-198 H H 亚麻酰1-199 H H 油酰1-200 H H 花生四烯酰1-201 CH3(CH2)4CO H CH3(CH2)4CO1-202 CH3(CH2)5CO H CH3(CH2)5CO1-203 CH3(CH2)6CO H CH3(CH2)6CO1-204 CH3(CH2)7CO H CH3(CH2)7CO1-205 CH3(CH2)8CO H CH3(CH2)8CO1-206 CH3(CH2)9CO H CH3(CH2)9CO1-207 CH3(CH2)10CO H CH3(CH2)10CO1-208 CH3(CH2)12CO H CH3(CH2)12CO1-209 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)10CO1-210 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)12CO1-211 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)14CO1-212 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)16CO1-213 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)18CO1-214 CH3(CH2)16CO H CH3(CH2)16CO1-215 CH3(CH2)18CO H CH3(CH2)18CO1-216 CH3(CH2)19CO H CH3(CH2)19CO1-217 CH3(CH2)14CO H CH3(CH2)14CO1-218 HOCH2CO H HO(CH2)2CO1-219 HO(CH2)7CO H HO(CH2)7CO1-220 HO(CH2)9CO H HO(CH2)9CO1-221 HO(CH2)11CO H HO(CH2)11CO1-222 HO(CH2)15CO H HO(CH2)7CO1-223 HO(CH2)15CO H HO(CH2)9CO1-224 HO(CH2)15CO H HO(CH2)11CO
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-225 HO(CH2)15CO H CH3(CH2)14CO1-226 HO(CH2)17CO H CH3(CH2)14CO1-227 HO(CH2)19CO H CH3(CH2)14CO1-228 HO(CH2)19CO H CH3(CH2)14CO1-229 MomO(CH2)5CO H MomO(CH2)5CO1-230 MomO(CH2)7CO H MomO(CH2)7CO1-231 MomO(CH2)9CO H MomO(CH2)9CO1-232 MomO(CH2)11CO H MomO(CH2)11CO1-233 MomO(CH2)13CO H MomO(CH2)13CO1-234 MomO(CH2)15CO H MomO(CH2)15CO1-235 MomO(CH2)17CO H MomO(CH2)17CO1-236 MomO(CH2)19CO H MomO(CH2)19CO1-237 MemO(CH2)5CO H MemO(CH2)5CO1-238 MemO(CH2)9CO H MemO(CH2)9CO1-239 MemO(CH2)11CO H MemO(CH2)11CO1-240 MemO(CH2)13CO H MemO(CH2)13CO1-241 MemO(CH2)15CO H MemO(CH2)15CO1-242 MemO(CH2)19CO H MemO(CH2)19CO1-243 AcO(CH2)11CO H AcO(CH2)11CO1-244 AcO(CH2)13CO H AcO(CH2)13CO1-245 AcO(CH2)15CO H AcO(CH2)15CO1-246 AcO(CH2)17CO H AcO(CH2)17CO1-247 MtmO(CH2)15CO H MtmO(CH2)15CO1-248 MtmO(CH2)17CO H MtmO(CH2)17CO1-249 Meso(CH2)14CO H Meso(CH2)14CO1-250 Meso(CH2)15CO H Meso(CH2)15CO1-251 H CH3(CH2)4CO H1-252 H CH3(CH2)5CO H
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-253 H CH3(CH2)6CO H1-254 H CH3(CH2)7CO H1-255 H CH3(CH2)8CO H1-256 H CH3(CH2)9CO H1-257 H CH3(CH2)10CO H1-258 H CH3(CH2)11CO H1-259 H CH3(CH2)12CO H1-260 H CH3(CH2)13CO H1-261 H CH3(CH2)14CO H1-262 H CH3(CH2)15CO H1-263 H CH3(CH2)16CO H1-264 H CH3(CH2)17CO H1-265 H CH3(CH2)18CO H1-266 H CH3(CH2)19CO H1-267 H CH3(CH2)20CO H1-268 H HOCH2CO H1-269 H HO(CH2)2CO H1-270 H HO(CH2)3CO H1-271 H HO(CH2)5CO H1-272 H HO(CH2)7CO H1-273 H HO(CH2)9CO H1-274 H HO(CH2)11CO H1-275 H HO(CH2)13CO H1-276 H HO(CH2)15CO H1-277 H HO(CH2)17CO H1-278 H HO(CH2)19CO H1-279 H MomO(CH2)5CO H1-280 H MomO(CH2)7CO H
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-281 H MomO(CH2)9CO H1-282 H MomO(CH2)11CO H1-283 H MomO(CH2)13CO H1-284 H MomO(CH2)15CO H1-285 H MomO(CH2)17CO H1-286 H MomO(CH2)19CO H1-287 H MemO(CH2)5CO H1-288 H MemO(CH2)9CO H1-289 H MemO(CH2)11CO H1-290 H MemO(CH2)13CO H1-291 H MemO(CH2)15CO H1-292 H MemO(CH2)19CO H1-293 H AcO(CH2)11CO H1-294 H AcO(CH2)13CO H1-295 H AcO(CH2)15CO H1-296 H AcO(CH2)17CO H1-297 H MtmO(CH2)15CO H1-298 H MtmO(CH2)11CO H1-299 H MesO(CH2)11CO H1-300 H MesO(CH2)15CO H1-301 H TosO(CH2)15CO H1-302 H TosO(CH2)17CO H1-303 H NH2COO(CH2)15CO H1-304 H NH2COO(CH2)17CO H1-305 H Mec(CH2)12CO H1-306 H Mec(CH2)14CO H1-307 H Mec(CH2)16CO H1-308 H Mec(CH2)10CO H
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-309 H NH2CO(CH2)10CO H1-310 H NH2CO(CH2)14CO H1-311 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO H1-312 CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5CO H1-313 CH3(CH2)6CO CH3(CH2)6CO H1-314 CH3(CH2)7CO CH3(CH2)7CO H1-315 CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO H1-316 CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO H1-317 CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO H1-318 CH3(CH2)11CO CH3(CH2)11CO H1-319 CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO H1-320 CH3(CH2)13CO CH3(CH2)13CO H1-321 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)10CO H1-322 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)12CO H1-323 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO H1-324 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)16CO H1-325 CH3(CH2)16CO CH3(CH2)14CO H1-326 CH3(CH2)18CO CH3(CH2)18CO H1-327 CH3(CH2)20CO CH3(CH2)20CO H1-328 HOCH2CO CH3(CH2)14CO H1-329 HO(CH2)2CO CH3(CH2)14CO H1-330 HO(CH2)3CO CH3(CH2)14CO H1-331 H CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO1-332 H CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5CO1-333 H CH3(CH2)6CO CH3(CH2)6CO1-334 H CH3(CH2)7CO CH3(CH2)7CO1-335 H CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO1-336 H CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-337 H CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO1-338 H CH3(CH2)11CO CH3(CH2)11CO1-339 H CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO1-340 H CH3(CH2)14CO CH3(CH2)10CO1-341 H CH3(CH2)14CO CH3(CH2)12CO1-342 H CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO1-343 H CH3(CH2)14CO CH3(CH2)16CO1-344 H CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO1-345 H CH3(CH2)18CO CH3(CH2)18CO1-346 H CH3(CH2)19CO CH3(CH2)19CO1-347 H CH3(CH2)20CO CH3(CH2)20CO1-348 H HOCH2CO CH3(CH2)14CO1-349 H HO(CH2)2CO CH3(CH2)14CO1-350 H HO(CH2)3CO CH3(CH2)14CO1-351 CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO CH3(CH2)4CO1-352 CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5CO CH3(CH2)5CO1-353 CH3(CH2)6CO CH3(CH2)6CO CH3(CH2)6CO1-354 CH3(CH2)7CO CH3(CH2)7CO CH3(CH2)7CO1-355 CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO1-356 CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO1-357 CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO1-358 CH3(CH2)11CO CH3(CH2)11CO CH3(CH2)11CO1-359 CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)12CO1-360 CH3(CH2)13CO CH3(CH2)13CO CH3(CH2)13CO1-361 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO1-362 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)16CO CH3(CH2)14CO1-363 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)14CO1-364 CH3(CH2)16CO CH3(CH2)12CO CH3(CH2)16CO
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-365 HO(CH2)4CO HO(CH2)4CO HO(CH2)4CO1-366 HO(CH2)5CO HO(CH2)5CO HO(CH2)5CO1-367 HO(CH2)6CO HO(CH2)6CO HO(CH2)6CO1-368 HO(CH2)7CO HO(CH2)7CO HO(CH2)7CO1-369 HO(CH2)8CO HO(CH2)8CO HO(CH2)8CO1-370 HO(CH2)9CO HO(CH2)9CO HO(CH2)9CO1-371 HO(CH2)10CO HO(CH2)10CO HO(CH2)10CO1-372 HO(CH2)11CO HO(CH2)11CO HO(CH2)11CO1-373 HO(CH2)12CO HO(CH2)12CO HO(CH2)12CO1-374 HO(CH2)13CO HO(CH2)13CO HO(CH2)13CO1-375 HO(CH2)15CO HO(CH2)13CO HO(CH2)15CO1-376 HO(CH2)15CO HO(CH2)14CO HO(CH2)15CO1-377 HO(CH2)15CO HO(CH2)17CO HO(CH2)15CO1-378 HO(CH2)17CO HO(CH2)17CO HO(CH2)17CO1-379 CH3(CH2)8CO HO(CH2)8CO CH3(CH2)8CO1-380 CH3(CH2)9CO CH3(CH2)9CO HO(CH2)9CO1-381 HO(CH2)10CO CH3(CH2)10CO CH3(CH2)10CO1-382 HO(CH2)11CO CH3(CH2)11CO HO(CH2)11CO1-383 CH3(CH2)12CO HO(CH2)12CO HO(CH2)12CO1-384 HO(CH2)13CO HO(CH2)13CO CH3(CH2)13CO1-385 HO(CH2)15CO CH3(CH2)16CO CH3(CH2)14CO1-386 CH3(CH2)16CO HO(CH2)15CO HO(CH2)15CO1-387 CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO HO(CH2)15CO1-388 HO(CH2)15CO CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO1-389 AcO(CH2)8CO AcO(CH2)8CO Aco(CH2)8CO1-390 AcO(CH2)9CO AcO(CH2)9CO CH3(CH2)9CO1-391 AcO(CH2)10CO CH3(CH2)10CO Aco(CH2)10CO1-392 MomO(CH2)11CO MomO(CH2)11CO MomO(CH2)11CO
表 1(续)化合物编号 R1R2R31-393 MomO(CH2)12CO CH3(CH2)12CO MomO(CH2)12CO1-394 CH3(CH2)13CO MomO(CH2)13CO MomO(CH2)13CO1-395 MomO(CH2)15CO MomO(CH2)15CO CH3(CH2)14CO1-396 CH3(CH2)14CO MomO(CH2)15CO CH3(CH2)14CO1-397 CH3(CH2)14CO CH3(CH2)14CO MomO(CH2)14CO1-398 MomO(CH2)16CO CH3(CH2)16CO CH3(CH2)16CO1-399 MemO(CH2)8CO CH3(CH2)8CO CH3(CH2)8CO1-400 CH3(CH2)9CO MemO(CH2)9CO CH3(CH2)9CO1-401 Ac H CH3(CH2)14CO1-402 CH3(CH2)14CO H Ac1-403 CH3(CH2)14CO Ac H1-404 Ac H CH3(CH2)10CO1-405 CH3(CH2)10CO H Ac1-406 CH3(CH2)10CO Ac H1-407 Ac H HO(CH2)15CO1-408 HO(CH2)15CO H Ac1-409 HO(CH2)15CO Ac H1-410 Ac H HO(CH2)11CO1-411 HO(CH2)11CO H Ac1-412 HO(CH2)11CO Ac H
表 2化合物编号 R1R2R32-1 CH3(CH2)4CO H H2-2 CH3(CH2)5CO H H2-3 CH3(CH2)6CO H H2-4 CH3(CH2)7CO H H2-5 CH3(CH2)8CO H H2-6 CH3(CH2)9CO H H2-7 CH3(CH2)10CO H H2-8 CH3(CH2)11CO H H2-9 CH3(CH2)12CO H H2-10 CH3(CH2)13CO H H2-11 CH3(CH2)14CO H H2-12 CH3(CH2)15CO H H2-13 CH3(CH2)16CO H H2-14 CH3(CH2)17CO H H2-15 CH3(CH2)18CO H H2-16 CH3(CH2)19CO H H2-17 CH3(CH2)20CO H H
以上列举的化合物中，优选以下编号化合物，所说编号为1-5，1-6，1-7，1-8，1-9，1-10，1-11，1-12，1-13，1-14，1-15，1-24，1-25，1-26，1-27，1-32，1-33，1-34，1-35，1-36，1-39，1-40，1-41，1-62，1-63，1-64，1-65，1-73，1-75，1-81，1-83，1-86，1-87，1-106，1-107，1-108，1-109，1-110，1-111，1-112，1-113，1-114，1-124，1-125，1-126，1-127，1-132，1-133，1-134，1-135，1-139，1-140，1-141，1-142，1-162，1-163，2-7，2-8，2-9，2-10，2-11，2-12和2-13，其中化合物编号 1-7，1-8，1-9，1-10，1-11，1-12，1-13，1-24，1-25，1-26，1-32，1-33，1-34，1-35，1-39，1-40，1-41，1-62，1-63，1-64，1-107，1-108，1-109，1-110，1-111，1-112，1-113，1-124，1-125，1-126，1-132，1-133，1-134，1-139，1-140，1-141，1-162，1-163，2-7，2-8，2-9，2-10，2-11，2-12和2-13，是更优选的。
最优选的化合物编号是1-7.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十二烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-9.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十四烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-10.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十五烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-11.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十六烷酰-1-β-D阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-12.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十七烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-32.2′-氰基-2′-脱氧-N4-(12-甲氧甲氧基十二烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-33.2′-氰基-2′-脱氧-N4-(14-甲氧甲氧基十四烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-39.2′-氰基-2′-脱氧-N4-(16-甲氧甲氧基十六烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-40.2′-氰基-2′-脱氧-N4-(14-甲氧乙氧甲氧基十四烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-41.2′-氰基-2′-脱氧-N4-(16-甲氧乙氧甲氧基十六烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-62.2′-氰基-N4-(11-氰基十一烷酰)-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-63.2′-氰基-N4-(15-氰基十五烷酰)-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-64.2′-氰基-N4-(16-氰基十六烷酰)-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
1-111.2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-十六烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;
2-7.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十二烷酰胞嘧啶核苷;
2-9.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十四烷酰胞嘧啶核苷;
2-10.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十五烷酰胞嘧啶核苷;
2-11.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十六烷酰胞嘧啶核苷;和2-12.2′-氰基-2′-脱氧-N4-十七烷酰胞嘧啶核苷;以及它们的药物上可接受的盐。
本发明的化合物可以通过多种方法制备，制备这类化合物的普通技术在本领域中是公知的。例如，它们可以通过酰化结构式(Ⅱ)的化合物来制备
其中Ra代表氨基或被保护的氨基;
Rb代表羟基或被保护的羟基;和Rc代表羟基或被保护的羟基;
要求Ra、Rb和Rc中至少有一个代表未保护基团;
以及，如需要的话，所述制备方法还可包括以任意次序进行的以下步骤(a).除去任何保护基，得到结构式(Ⅰ)的化合物，和，(b).如需要的话，将任何由R1、R2或R3代表的基团转变为它们所代表的其它基团，以及，(c).如需要的话，将R4代表氢原子并且R5代表氰基的化合物转变为R4代表氰基并且R5代表氢原子的化合物，反之亦然。
可以由Ra代表的被保护的氨基的实例如同在以上表述的可以包括在取代基A中的被保护的氨基中给出的，可以由Rb和Rc代表的被保护的羟基的实例在以下表述的可由A2表示的基团中给出。
更具体地说，本发明的化合物可按下述反应历程进行制备
在这些反应历程中给出的结构式中，R1、R2和R3如上所定义。
A1代表氨基保护基，如上面表述取代基A时所举实例，例如，取代的氧羰基如苄氧羰基或三氯乙氧羰基。
A2代表羟基保护基，例如，三取代的甲硅烷基，如同在上面表述取代基B时对相应的甲硅烷氧基所举实例，例如三甲基甲硅烷基，叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔-丁基二苯基甲硅烷基。
A3代表三苯基甲基，可以在一个或多个苯基上选择性地含一个或多个取代基，例如，三苯基甲基，4-甲氧基三苯基甲基或4，4′-二甲氧基三苯基甲基。
A4代表三取代的甲硅烷基，如同在表述取代基B时上面对甲硅烷氧基所列举的实例，例如，三甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔-丁基二苯基甲硅烷基。
A5代表卤代烷氧基羰基，例如，三氯乙氧基羰基。
B代表结构式-(R6)(R7)Si-O-Si(R8)(R9)-代表的基团，其中R6、R7、R8和R9分别独立地选自含1至8个碳原子的烷基(优选含1至5个碳原子、更优选含1至4个碳原子)以及如上定义的芳基(但优选苯基或取代的苯基);这些烷基和芳基的实例如同可用作羟基保护基的以上给出的对取代的甲硅烷基的实例。
包括在这些反应历程中的反应如下步骤1本步骤中，结构式(Ⅳ)的化合物是由结构式(Ⅲ)的化合物与结构式R1OH代表的羧酸化合物或它的活性衍生物进行反应来制备的，所述衍生物例如结构式为R1X的酰卤(其中R1如上所定义，X代表卤原子)，结构式为R1OR1的酸酐(其中R1如上所定义)或混合酸酐，例如，结构式为R1OCOOMe(其中R1如上所定义，Me代表甲基)或R1OCOOEt(其中R1如上所定义，Et代表乙基)的化合物。
该反应通常并优选在有溶剂存在条件下完成。假若溶剂没有对反应的不利影响或对涉及的试剂无不利影响，并且至少在一定程度上可以溶解这些试剂，则对所用溶剂的性质没有特别限制。适用的溶剂包括芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，可以是脂肪族的、芳香族的或脂肪环的，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，例如二噁烷、二甲氧基乙烷或-缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，例如硝乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，例如甲酰胺，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;以及亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。这些当中，我们优选芳烃、卤代烃、腈或酰胺，更优选卤代烃(特别是二氯甲烷)或酰胺(特别是二甲基甲酰胺)。
当反应中使用羧酸化合物时，通常，我们优选加入缩合剂(condensing agent)实现反应。可以使用的缩合剂的实例包括N-羟基化合物，例如N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑或N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺;二咪唑化合物，例如1，1′-噁唑基二咪唑或N，N′-羰基二咪唑;二硫化物化合物，例如2，2′-二吡啶二硫化物;琥珀酸化合物，例如，N，N′-二琥珀酰亚胺碳酸盐;次膦酰氯化合物，例如N，N′-双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯;草酸盐化合物，如N，N′-二琥珀酰亚胺基草酸盐(DSO)，N，N′-二苯邻二甲酰亚胺草酸盐(DPO)，N，N′-双(降冰片烯基琥珀酰亚胺基)草酸盐(BNO)，1，1′-双(苯并三唑基)草酸盐(BBTO)，1，1′-双(6-氯代苯并三唑基)草酸盐(BCTO)或1，1′-双(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸盐(BTBO);以及碳化二亚胺化合物，例如二环己基碳化二亚胺(DCC)。其中，我们优选二咪唑化合物或碳化二亚胺化合物(特别是二环己基碳化二亚胺)。
当所用试剂是酰基卤时，生成它的羧酸的种类当然取决于想要引入的酰基。酰基卤的卤基部分优选氯、溴或碘原子。
当反应中使用酰基卤或酸酐化合物时，反应的效力可以通过同时加入碱加速。对所用碱没有特定限制，在传统该类型反应中使用的任何碱都可以在这里等效使用。优选的碱的实例包括无机碱，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂;碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂;碱金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠或氢化钾;以及碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂。其它可用的碱包括碱金属烷氧化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔-丁醇钾或甲醇锂;硫醇碱金属盐，如甲硫醇钠或乙硫醇钠;有机碱，如三乙胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲基胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂双环〔4.3.0〕壬烯-5，1，4-二氮杂双环〔2.2.2〕辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7(DBU);以及有机金属碱，如丁基锂或二异丁基胺锂。其中，我们优选有机碱，特别是吡啶、N-甲基吗啉或1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7。
反应可以在很宽的温度范围内进行，本发明对精确的反应温度并不强求。一般情况下，我们发现可以方便地在-20℃至100℃温度范围内进行反应，更优选-10℃至50℃。对反应时间的要求也可根据多种因素在很宽范围内改变，所述因素特别是反应温度、所用试剂种类和溶剂种类。然而，假若反应是在上面勾划出的优选的条件下进行，通常1到100小时是足够的，更优选1到24小时。
反应完成后，可用常规方法将产物从反应混合物中分离出来。例如，一个合适的分离程序包括过滤出不溶物;蒸出溶剂;将残余的反应混合物注入水中;用无机酸酸化得到的混合物，如用盐酸或硫酸;用不溶于水的溶剂萃取该混合物，如用苯、乙醚或乙酸乙酯;从萃取液中蒸出溶剂。一般情况下，该产物可以用作下一步骤的起始原料而不需作进一步纯化。然而，如果需要，该产品可通过各种色谱技术或重结晶进一步纯化。
在本步骤中用作起始原料的结构式(Ⅲ)的化合物，当R5代表氰基，即结构式(Ⅲa)的β-氰基化物时是公知的，参见Matsuda等〔Nucleic Acids Research，Symposium Series No.22，page51(1990)〕。相应的结构式(Ⅲb)的α-氰基化合物，其中R4代表氰基，可按照下文中第102步制备。
步骤2在本步骤中，结构式(Ⅴ)的化合物是通过结构式(Ⅲ)的化合物与羧酸的活性衍生物制备的，所述衍生物如结构式R1X代表的酰卤(其中R1和X如上所定义)，结构式R1OR1代表的酸酐(其中R1如上所定义)或混合酸酐，如R1OCOOMe(其中R1和Me如上所定义)或R1OCOOEt(其中R1和Et如上所定义)。
该反应通常并优选在溶剂中进行。假若该溶剂对反应或涉及的试剂无不利影响，并且该溶剂至少在一定程度上能够溶解这些试剂，则对所用溶剂种类没有特定限制。合适溶剂的实例包括芳烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺;亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，我们优选卤代烃(特别是二氯甲烷)和酰胺(特别是二甲基甲酰胺)。
该反应可以在一个很宽温度范围内进行，本发明并没有强求精确的反应温度。通常，我们发现合适的反应温度为-20℃到150℃，更优选0℃到100℃。反应要求的时间范围也可根据诸多因素在很宽范围内变化，所述因素特别是反应温度、试剂种类和所用溶剂。然而，假若反应是在以上勾画出来的优选条件下进行，反应时间为1至100小时是充足的并且优选1到24小时。
为了防止羟基酰基化，优选将酰化试剂限制到与结构式(Ⅲ)化合物大约等摩尔水平。
反应完成后，可用传统方法将产物从反应混合物中分离出来。例如，一种合理的分离程序包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸酸化得到的混合产物，如用盐酸或硫酸;用与水不混融的溶剂萃取该混合物，如用苯、乙醚或乙酸乙酯;然后从萃取液中蒸出溶剂。一般情况下，不用进一步纯化该产物可直接作为下一步骤的起始物质。然而，如果需要，该产品可以进一步用各种色谱技术或重结晶的方法纯化。
步骤3在本步骤中，结构式(Ⅵ)的化合物可通过在步骤2制备的结构式(Ⅴ)的化合物与结构式R2OH的羧酸化合物(其中R2如上所定义)或它们的活性衍生物进行反应来制备，这些活性衍生物如结构式为R2X(其中R2和X如上定义)的酰基卤，结构式为R2OR2的酸酐(其中R2如上所定义)或混合酸酐，例如，结构式为R2OCOOMe的化合物(其中R2和Me如上定义)或结构式为R2OCOOEt的化合物(其中R2和Et如上定义)，反应通常和优选是在惰性溶剂中进行。本反应基本上如步骤1所描述的，并能在相似方式下进行。
步骤4在本步骤中，结构式(Ⅶ)的化合物是通过结构式(Ⅲ)的化合物与氨基保护试剂进行反应来制备的。
该反应通常并优选在溶剂中进行。假若溶剂对反应或涉及的试剂没有不利影响，并且该试剂可以至少在一定程度上溶于溶剂，那么对于所使用溶剂的种类没有特别限制。合适的溶剂包括芳烃例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇单甲醚;酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;以及亚砜，如二甲亚砜或环丁砜。其中，我们优选卤代烃(特别是二氯甲烷)，芳烃(特别是甲苯)以及酰胺(特别是二甲基甲酰胺)。
对于用来引入氨基保护基的试剂种类没有特定的限制，试剂的种类只取决于想要引入的基团的种类。假若该基团在酸性或中性条件下可以除去的话，对该基团也没有限制。优选的试剂包括卤代烷氧碳酰卤，如三氯乙氧碳酰氯;以及芳烷氧碳酰卤，如苄氧碳酰氯。
当保护性试剂为卤代烷氧碳酰卤或芳烷氧碳酰卤时，反应通常在有碱存在条件下进行。对所使用的碱的种类没有特定限制，优选的实例包括有机碱，特别是三乙基胺、吡啶、N-甲基吗啉和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7。
该反应可以在一个很宽的温度范围内进行，本发明没有强求精确的反应温度。一般情况下，我们发现在-10℃到100℃温度下进行反应适宜，更优选-10℃到50℃。反应时间范围也可根据诸多因素在很宽范围内变化，所述因素有反应温度、试剂种类及所用溶剂。然而，假若反应是在以上勾画出的优选条件下进行时，通常1到50小时足够，更优选1到24小时。
反应完成后，可用传统方法将产物从反应混合物中分离。例如，一个合适的分离程序包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸酸化该混合物，用与水不混溶的溶剂萃取该混合物，如用苯、乙醚或乙酸乙酯;然后从萃取液中蒸出溶剂。一般情况下，不需进一步纯化，该产物就可以用作下一步骤的起始原料，但如需要，该产物可通过色谱技术或重结晶的方法进一步纯化。
步骤5
在该步骤中，结构式(Ⅲ)的化合物与用于引入羟基保护基的试剂反应，以使结构式(Ⅷ)的化合物中5′位置的羟基被单独选择性地保护。
该反应通常并优选在溶剂中进行。假若溶剂对反应或涉及的试剂没有不利影响，并且该溶剂可以至少在一定程度上溶解该试剂，那么对所使用溶剂的种类没有特定限制。合适溶剂的实例包括芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;以及亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，我们优选卤代烃(特别是二氯甲烷)和酰胺(特别是二甲基甲酰胺)。
假若保护基团可以选择性地只保护5′位置上的羟基并在酸性或中性条件下除去的话，对于用来引入保护基团的试剂的种类没有特殊限制。优选的保护试剂的实例包括三芳甲基卤代物，如氯代三苯甲烷，氯代单甲氧基三苯甲烷和氯代二甲氧基三苯甲烷。
当保护试剂是三芳基甲烷卤代物时，反应通常在有碱存在下进行。对所用碱的种类没有特定限制，优选的碱包括有机碱，特别是三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7。
该反应可以在一个宽的温度范围内进行，本发明并没有强求精确的反应温度。一般情况下，我们发现反应在0℃到150℃温度下进行适宜，更优选20℃到100℃。反应要求的时间范围也可根据诸多因素在很宽范围内变化，所述因素有反应温度、试剂种类及所用溶剂。然而，假若反应是在以上勾画的优选条件下进行，通常1到100小时足够，更优选2到24小时。
反应完成后，可用传统方法将产物从反应混合物中分离出来。例如，一种合适的分离程序包括蒸发溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸酸化该混合物;用不与水混溶的溶剂萃取混合物，如用苯、乙醚或乙酸乙酯;从萃取液中蒸出溶剂。一般情况下，不需进一步纯化，产物就可以用作下一步反应的起始物质。但如需要，产品可以通过色谱技术或重结晶的方法进一步纯化。
步骤6在本步骤中，结构式(Ⅴ)的化合物与一种试剂反应引入羟基保护基，以使结构式(Ⅸ)中5′位置的羟基单独选择性地被保护。该步骤基本与步骤5相同，并可以通过如步骤5同样的方式实现。
步骤7在本步骤中，结构式(Ⅹ)的化合物是通过结构式(Ⅸ)的化合物与结构式为R2OH(R2如上所定义)的羧酸化合物或它们的活性衍生物反应制备的，这些衍生物如结构式为R2X(其中R2和X如上定义)的酰基卤，结构式为R2OR2(其中R2如上定义)的酸酐或混合酸酐，例如结构式为R2OCOOMe(其中R2和Me如上定义)的化合物或结构式为R2OCOOEt(其中R2和Et如上定义)的化合物，该反应优选在惰性溶剂中进行。该反应基本上如同步骤1，并可以按如步骤1描述的相同方式完成。
步骤8
在本步骤中，结构式(Ⅺ)的化合物是通过结构式(Ⅸ)的化合物与引入羟基保护基的试剂反应制备的。
反应通常并优选在溶剂中进行。假若溶剂对反应或涉及的试剂无不利影响，并且该试剂至少在一定程度上可以溶于该溶剂，那么没有对所用溶剂种类的特定限制。合适的溶剂包括芳烃，例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;以及亚砜，如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。其中，我们优选二氯甲烷、甲苯或二甲基甲酰胺。
假若产生的被保护基团在去保护时只在5′位置失去保护，对于引入保护基团的试剂没有特殊限制。优选的保护试剂的实例包括甲硅烷卤代物，如氯代叔-丁基二甲基甲硅烷;卤代烷氧碳酰卤，如三氯乙氧碳酰氯;以及芳烷氧碳酰卤，如苄氧碳酰氯。
当甲硅烷卤代物，卤代烷氧碳酰卤或芳烷氧碳酰卤用作保护试剂时，反应通常在有碱存在下实现。对于所用碱的种类没有特定限制，优选的碱实例包括有机碱，特别是三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉或1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳烯-7。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，本发明对精确的反应温度无严格要求。一般情况下，我们发现在-20℃到150℃温度范围完成适宜，更优选从-10℃到50℃。反应要求的时间也可在很宽的范围内根据诸多因素而改变，所述因素有反应温度、试剂种类及所用溶剂。然而，假若反应是在以上勾画出的优选条件下进行，通常1到100小时足够，更优选1到24小时。
反应完成后，产物可通过传统方式从反应混合物中分离出来。例如，一种合适的分离程序包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸酸化该混合物;用与水不混溶的溶剂萃取该混合物，如苯、乙醚或乙酸乙酯;从萃取液中蒸出溶剂。一般情况下，不需进一步纯化该产物即可用作下一步骤的起始原料。然而，如需要该产物可进一步通过色谱技术或重结晶纯化。
步骤9在该步骤中，结构式(Ⅷ)的化合物与结构式为R1OH(R1如上定义)的羧酸化合物或它们的活性衍生物反应，如结构式为R1X(其中R1和X如上定义)的酰基卤，结构式为R1OR1(其中R1如上定义)的酸酐或混合酸酐，例如，结构式为R1OCOOMe(其中R1和Me如上所定义)或R1OCOOEt(其中R1和Et如上定义)的化合物，优选在惰性溶剂中反应以制备N4，3′-二酰基化合物。该反应基本上如同步骤1中的反应，并可用与步骤1所描述相似方式完成。
步骤10在该步骤中，结构式(ⅩⅢ)的化合物是通过可以从步骤9获得的结构式(Ⅻ)的化合物与一个作用于羟基保护基团的去保护试剂进行反应来制备的，优选在惰性溶剂中进行该反应。
当保护基是三芳甲烷卤代物时，所用溶剂的实例包括芳烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇单甲醚;酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;以及亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜;水。其中，我们优选水或醇。
对于采用的去保护试剂没有特别的限制，在传统反应中使用的任何这类试剂都可以在这里等效使用。例如，当用三芳基甲烷卤代物作保护基团时，优选的去保护试剂的实例包括有机酸，如甲酸或乙酸，优选乙酸。
该反应可以在很宽的温度范围内进行，本发明并不要求精确的反应温度。一般情况下，实现反应的适宜温度为0℃到100℃，更优选5℃到50℃。反应所要求的时间也可在很宽范围内根据诸多因素而改变，所述因素有反应温度、试剂种类和所用溶剂。然而，假若反应是在如上勾划的优选条件下进行，通常1到50小时足够，更优选1到24小时。
反应完成后，可用传统方法将产物从反应混合物中分离出来。例如，一个合适的分离程序包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸酸化混合物;用不与水混溶的溶剂萃取混合物，该溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯;从萃取液中蒸出溶剂。一般情况下，产物不用进一步纯化就可用作下一步骤的起始原料。然而，如果需要，该产物可通过色谱技术或重结晶进一步纯化。
步骤11
在该步骤中，结构式(ⅩⅣ)的化合物是通过可由步骤10描述方法制备的结构式(ⅩⅢ)的化合物与结构式为R3OH(其中R3如上定义)的羧酸化合物或它们的活性衍生物进行反应来制备的，所述衍生物如结构式为R3X(其中R3与X如上定义)的酰卤，结构式为R3OR3的酸酐(R3如上定义)或混合酸酐，例如，结构式为R3OCOOMe的化合物(其中R3和Me如上定义)或结构式为R3OCOOEt的化合物(其中R3和Et如上定义)，该反应优选在惰性溶剂中进行。该反应基本上与步骤1的反应相同，并可用与步骤1所描述的相似方式来实现。
步骤12本步骤包括这样一个反应，它是结构式(Ⅶ)的化合物与结构式为R2OH(其中R2如上定义)的羧酸或它们的活性衍生物进行的反应，这些衍生物例如结构式为R2X的酰卤(其中R2和X如上定义)，结构式为R2OR2的酸酐(其中R2如上定义)或混合酸酐，例如结构式为R2OCOOMe的化合物(其中R2和Me如上定义)或结构式为R2OCOOEt(其中R2和Et如上定义)的化合物，该反应优选在惰性溶剂中进行，生成的是结构式(Ⅶ′)的化合物。该反应基本上与步骤1的反应一致，并可以用步骤1所描述的同样方法完成。
步骤13在本步骤中，结构式(ⅩⅤ)的化合物是通过可以由步骤12所述制备的结构式(Ⅶ′)的化合物与作用于氨基保护基团的去保护试剂进行反应来制备的。
该反应通常并优选在溶剂中进行。假若溶剂对反应或涉及的试剂无不利影响，而且该溶剂至少在一定程度上可以溶解该试剂，则对溶剂的种类没有特殊限制。合适的溶剂包括芳烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇单甲醚;酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜;以及水与有机酸的混合物，如甲酸、乙酸或丙酸。其中，我们优选甲醇、乙醇或体积百分含量为80%的含水乙酸。
对于所用去保护试剂的种类没有特别限制，并且任何通常用于去保护反应的这类试剂都可在这里等效使用。例如，如保护基团是芳烷氧羰基时，反应可通过催化还原实现。也可以，当保护基团为卤代烷氧羰基时，它可以通过将该化合物与锌在80%含水乙酸中作用而除去。
该反应可以在很宽的温度范围内实现，本发明不严格要求精确的反应温度。一般情况下，我们发现在-10℃到100℃温度下完成反应适宜，更优选0℃到50℃。反应要求的时间也可根据诸多因素在很宽范围内变化，这些因素有反应温度、试剂种类和所用溶剂。然而，假若反应是在上面勾划出的优选条件下进行，通常1到100小时足够，更优选1到24小时。
反应完成后，产物可通过传统方法从反应混合物中分离。例如，一个合适的分离程序包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸酸化该混合物;用与水不混溶的溶剂萃取该混合物，如苯、乙醚或乙酸乙酯;从萃取液中蒸出溶剂。一般情况下，产物不用进一步纯化就可用作下步骤的起始原料。然而，如需要，该产物可通过色谱技术或重结晶进一步纯化。
步骤14在本步骤中，可由步骤13描述的方法制备的结构式(ⅩⅤ)化合物，与结构式为R1OH(其中R1如上定义)的羧酸化合物或与它们的活性衍生物进行反应，所述活性衍生物如酰卤R1X(其中R1和X如上所定义)，酸酐R1OR1(其中R1如上所定义)或混合酸酐，例如，结构式为R1OCOOMe(其中R1和Me如上定义)或R1OCOOEt(其中R1和Et如上定义)的化合物，优选在惰性溶剂中进行该反应，生成含被保护的氨基的结构式(ⅩⅤ′)的化合物。该步骤基本上如同步骤1，并可以步骤1描述的同样方法完成。
步骤15在本步骤中，结构式(ⅩⅤⅡ)的化合物，其中在5′位置上的羟基被选择性地保护，是通过用结构式(Ⅶ)的化合物与羟基保护试剂在惰性溶剂中进行反应来制备的。该反应基本上与步骤5的反应相同，并同样可用步骤5描述的方法实现。
步骤16在该步骤中，结构式(ⅩⅧ)的化合物是通过结构式(ⅩⅦ)的化合物与羟基保护试剂在惰性溶剂中进行反应来制备的。该反应基本上与步骤8中的一样，并同样可用步骤8描述的方法实现。
步骤17
在该步骤中，结构式(Ⅹ)的化合物中5′位置的羟基保护基通过与去保护试剂反应而除去，优选在惰性溶剂中进行该反应，生成结构式(ⅩⅨ)的化合物。
该反应通常并优选在溶剂中进行，假若溶剂对反应或涉及的试剂无不利影响，并且该溶剂至少在一定程度上可以溶解该试剂，则对所使用的溶剂的种类没有特别限制。合适溶剂的实例包括芳烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇单甲醚;酮，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;以及亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，我们优选醇，特别是甲醇和乙醇。
对所用去保护试剂没有特别限制，所有用于去保护反应的该类试剂可等效用于这里，如，乙酸、三氟乙酸和溶于甲醇的盐酸，优选乙酸或三氟乙酸。
该反应可以在很宽的温度范围内实现，本发明不严格要求精确的反应温度。一般情况下，我们发现在-10℃到100℃之间完成反应适宜，更优选0℃到50℃。反应要求的时间也可根据诸多因素在很宽的范围内变化，这些因素有反应温度、试剂种类和所用溶剂。然而，假若反应是在上面勾划出的优选条件下进行，通常1到50小时足够，更优选1到24小时。
反应完成后，产物可用传统方法从反应混合物中分离。例如，一种合适的分离程序包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸酸化该混合物;用不与水混溶的溶剂萃取该混合物，如用苯、乙醚或乙酸乙酯;从萃取液中蒸出溶剂。一般情况下，该产物不用进一步纯化即可用作下一步骤的起始原料。然而，如需要，该产物可通过色谱技术或重结晶进一步纯化。
步骤18该步骤包括由步骤17所描述制备的结构式(ⅩⅠⅩ)的化合物，与结构式为R3OH(其中R3如上定义)的羧酸化合物或与它们的活性衍生物进行反应，这些衍生物如结构式为R3X的酰卤(其中R3和X如上定义)，结构式为R3OR3的酸酐(其中R3如上定义)或混合酸酐，如结构式为R3OCOOMe的化合物(其中R3和Me如上定义)或为R3OCOOEt的化合物(其中R3和Et如上定义)，该反应优选在惰性溶剂中进行。
此反应基本上与步骤11的相同，而且可以与步骤11中所述的相同方法进行。
步骤19在此步骤中，式(Ⅺ)的化合物与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以去掉5′-位上的羟基保护基团，从而提供式(ⅩⅩⅠ)的化合物。此反应基本上与步骤17的相同，而且可以与步骤17中所述的相同方法进行。
步骤20此步骤包括式(ⅩⅪ)的化合物与式R3OH(其中R3如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，优选在惰性溶剂存在下进行，其中，式(ⅩⅪ)的化合物可如步骤19中所述的方法制备，衍生物包括式R3X(R3和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R3OR3(R3如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R3OCOOMe(R3和Me如上面所定义)或R3OCOOEt(R3和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤11相同，而且可以与步骤11中所述的相同方法进行。
步骤21在此步骤中，式(ⅩⅩⅡ)的化合物(可如步骤20中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以选择性地去掉3′一位上的羟基保护基团，从而提供式(ⅩⅩⅢ)的化合物。可使用的试剂的实例包括氟化四丁基铵、氟化钾和溴化四乙基铵。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-10℃～50℃下进行，更优选-5℃～30℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至100小时，更优选1至24小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品纯化。
步骤22在此步骤中，式(ⅩⅩⅢ)的化合物(可如步骤21中所述的方法制备)与式R2OH(其中R2如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(ⅩⅩ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R2X(R2和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R2OR2(R2如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R2OCOOMe(R2和Me如上面所定义)或R2OCOOEt(R2和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤23在此步骤中，式(ⅩⅦ)的化合物与式R2OH(其中R2如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(ⅩⅩⅣ)的被保护的中间体，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R2X(R2和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R2OR2(R2如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R2OCOOMe(R2和Me如上面所定义)或R2OCOOEt(R2和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤24在此步骤中，式(ⅩⅩⅣ)的化合物(可如步骤23中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以选择性地去掉5′一位上的羟基保护基团，从而提供式(ⅩⅩⅤ)的化合物。此反应基本上与步骤17的相同，而且可以与步骤17中所述的相同方法进行。
步骤25此步骤包括式(ⅩⅩⅤ)的化合物与式R3OH(其中R3如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，优选在惰性溶剂存在下进行，其中，式(ⅩⅩⅤ)的化合物可如步骤24中所述的方法制备，所述衍生物包括式R3X(R3和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R3OR3(R3如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R3OCOOMe(R3和Me如上面所定义)或R3OCOOEt(R3和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤26在此步骤中，式(ⅩⅩⅥ)的化合物(可如步骤25中所述的方法制备)与氨基脱保护试剂反应，从而提供式(ⅩⅩⅦ)的化合物。此反应基本上与步骤13的相同，而且可以与步骤13中所述的相同方法进行。
步骤27在此步骤中，式(ⅩⅩⅦ)的化合物(可如步骤26中所述的方法制备)与式R2OH(其中R2如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(ⅩⅩ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R2X(R2和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R2OR2(R2如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R2OCOOMe(R2和Me如上面所定义)或R2OCOOEt(R2和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤28
在此步骤中，式(ⅩⅩⅤ)的化合物与氨基保护基团的脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，从而提供式(ⅩⅩⅧ)的化合物。此反应基本上与步骤13的相同，而且可以与步骤13中所述的相同方法进行。
步骤29在此步骤中，式(ⅩⅩⅧ)的化合物(可如步骤28中所述的方法制备)与式R1OH(其中R1如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(ⅩⅩⅨ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤30在此步骤中，式(ⅩⅧ)的化合物与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以选择性地去掉5′-位上的羟基保护基团，从而提供式(ⅩⅩⅩ)的化合物。此反应基本上与步骤17的相同，而且可以与步骤17中所述的相同方法进行。
步骤31此步骤包括式(ⅩⅩⅩ)的化合物与式R3OH(其中R3如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，优选在惰性溶剂存在下进行，其中，式(ⅩⅩⅩ)的化合物可如步骤30中所述的方法制备，所述衍生物包括式R3X(R3和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R3OR3(R3如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R3OCOOMe(R3和Me如上面所定义)或R3OCOOEt(R3和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤32此步骤包括式(ⅩⅩⅩⅠ)的化合物(可如步骤31中所述的方法制备)与氨基保护基团的脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行。此反应基本上与步骤13的相同，而且可以与步骤13中所述的相同方法进行。
步骤33在此步骤中，式(ⅩⅩⅩⅡ)的化合物(可如步骤32中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以选择性地去掉3′-位上的羟基保护基团，从而提供式(ⅩⅩⅩⅢ)的化合物。此反应基本上与步骤21的相同，而且可以与步骤21中所述的相同方法进行。
此外，如需要，步骤32和33的顺序可颠倒。
步骤34在此步骤中，式(ⅩⅩⅩⅢ)的化合物(可如步骤33中所述的方法制备)与式R1OH(其中R1如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(ⅩⅣ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤35在此步骤中，式(ⅩⅧ)的化合物与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以去掉氨基保护基团，从而提供有自由氨基的式(ⅩⅩⅩⅣ)的化合物。此反应基本上与步骤13的相同，而且可以与步骤13中所述的相同方法进行。
步骤36在此步骤中，式(ⅩⅩⅩⅣ)的化合物(可如步骤35中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以选择性地去掉5′一位上的羟基保护基团，从而提供式(ⅩⅩⅩⅤ)的化合物。此反应基本上与步骤19的相同，而且可以与步骤19中所述的相同方法进行。
此外，如需要，步骤35和36的顺序可颠倒。
步骤37此步骤包括式(ⅩⅩⅩⅤ)的化合物与式R1OH(其中R1如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，优选在惰性溶剂存在下进行，其中，式(ⅩⅩⅩⅤ)的化合物可如步骤36中所述的方法制备，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤38在此步骤中，式(ⅩⅩⅩⅥ)的化合物(可如步骤37中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，从而提供式(ⅩⅩⅩⅦ)的化合物。此反应基本上与步骤21的相同，而且可以与步骤21中所述的相同方法进行。
步骤39在此步骤中，式(ⅩⅩⅩⅦ)的化合物(可如步骤38中所述的方法制备)与式R2OH(其中R2如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(ⅩⅩⅨ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R2X(R2和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R2OR2(R2如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R2OCOOMe(R2和Me如上面所定义)或R2OCOOEt(R2和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤40在此步骤中，式(ⅩⅩⅩⅧ)的化合物与羧酸的反应衍生物反应，而制备式(ⅩⅩⅩⅨ)的化合物，优选在不含碱的惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤2相同，而且可以与步骤2中所述的相同方法进行。
步骤41此步骤包括用式X-R6R7Si-O-SiR8R9-X(其中R6、R7、R8和R9和X如上面所定义)的化合物，同时保护式(ⅩⅩⅩⅨ)化合物3′-和5′-位上的羟基，而制备式(ⅩL)的化合物，其中式(ⅩⅩⅩⅨ)化合物可以如步骤40所述的方法制备。
用于此步骤的条件已为人们所熟知〔M.J.Robins，J.S.Wilson，L.Sawyer和M.N.G.James，Can.J.Chem.，61，1911(1983)〕。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括碱性溶剂，如吡啶。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-10℃～100℃下进行，更优选0℃～50℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至30小时，更优选1至30小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤42在此步骤中，根据熟知的方法〔F.Hansske等，Tetrahedron，40，125(1984)〕，使式(ⅩL)化合物(可如步骤41中所述的方法制备)2′-位上的羟基氧化，而制备式(ⅩLⅠ)的化合物。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷或氯仿;醚，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;亚砜，如二甲亚砜;酮，如丙酮或甲基乙基酮;和腈，如乙腈。其中，优选卤代烃，如二氯甲烷或氯仿。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～100℃下进行，更优选10℃～40℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至12小时，更优选30分钟至10小时的时间一般是足够的。
在反应混合物中，加入相转化催化剂如氯化三乙基苄基铵或溴化三丁基苄基铵，可使此氧化反应加速。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～100℃下进行，更优选10℃～40℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至12小时，更优选30分钟至6小时的时间一般是足够的。
可用常规的方法将此步骤中制备的式(ⅩLⅠ)化合物回收、分离和提纯。例如，一种适合的分离方法包括将反应混合物注入水中;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。如必要，可通过使用各种吸收剂(如活性炭或硅胶)的吸收色谱法、离子交换色谱法、使用Sephadex(商品名)柱的凝胶过滤法、或从有机溶剂(如乙醚、乙酸乙酯或氯仿)中重结晶，使如此得到的化合物纯化。
步骤43此步骤包括式(ⅩLⅠ)的化合物(可如步骤42中所述的方法制备)与氰化物反应，而制备式(ⅩLⅡ)的化合物，它是本发明的化合物之一。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括水和脂肪烃的混合物，脂肪烃如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;水和芳香烃的混合物，芳香烃如苯、甲苯或二甲苯;水和醚的混合物，醚如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;及水和酯的混合物，酯如乙酸乙酯或丙酸乙酯。其中，优选水和醚或水和酯的混合物。
此反应一般在碱存在下进行，以加速反应。对用作使反应加速的物料的碱的性质没有特别的限制，可以是有机碱或无机碱。适合的碱包括碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;和碱金属磷酸盐，如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠。
对所用氰化物的性质也没有特别的限制只要它能溶于水中并能生成氰离子。优选的氰化物包括碱金属氰化物，如氰化钠或氰化钾。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-10℃～100℃下进行，更优选0℃～40℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则30分钟至96小时，更优选5至24小时的时间一般是足够的。
可用各种常规的方法将此步骤中制备的式(ⅩLⅡ)化合物回收、分离和提纯。例如，一种适合的分离方法包括将反应混合物注入水中;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。如必要，可通过使用各种吸收剂(如活性炭或硅胶)的吸收色谱法、离子交换色谱法，使用Sephadex(商品名)柱的凝胶过滤法、或从有机溶剂(如乙醚、乙酸乙酯或氯仿)中重结晶，使如此得到的化合物纯化。
在此步骤中，反应得到的式(ⅩLⅡ)化合物，根据腈基的α-和β-构型，而以立体异构体的混合物形式存在，这些异构体可用于随后步骤的混合物中。
步骤44此步骤包括式(ⅩLⅡ)的化合物(可如步骤43中所述的方法制备)2′一位上的羟基的硫代羰基化，而生成有用的中间体式(ⅩLⅢ)。使用取代的硫代羰基化试剂进行此反应。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺;亚砜，如二甲亚砜;和腈，如乙腈。其中，优选乙腈。
对所用硫代羰基化试剂的性质也没有特别的限制，只要它能使羟基硫代羰基化，则任何常规适用于此种类型反应的这种试剂均可同样地用于此处。适合的试剂包括(低级烷氧基)硫代羰基卤化物，如甲氧基硫代羰基氯或乙氧基硫代羰基氯;和芳基硫代羰基卤化物，如苯氧基硫代羰基氯和萘氧基硫代羰基氯。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-20℃～50℃下进行，更优选-10℃～30℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至30小时，更优选2至5小时的时间一般是足够的。
如需要，可加入有机碱如4，4-二甲氨基吡啶或三乙胺，以加速反应。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括将反应混合物注入水中;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤45在此步骤中，通过催化地去掉式(ⅩLⅢ)的化合物(可如步骤44中所述的方法制备)2′一位上的硫代羰氧基，从而制备式(ⅩLⅣ)的化合物。此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;和醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚。其中，优选芳香烃，如苯或甲苯。如人们所熟知的，所用试剂包括氢化三烷基锡，如氢化三丁基锡。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在50℃～250℃下进行，更优选在所用溶剂的沸点下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则30分钟至10小时，更优选30分钟至3小时的时间一般是足够的。
为促进此反应，可使用游离基引发剂，如偶氮二异丁腈作为催化剂。
可用各种常规的方法将如此得到的所需要的化合物回收、分离和提纯。例如，一种适合的分离方法包括将反应混合物注入水中;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。如必要，可通过使用各种吸收剂(如活性炭或硅胶)的吸收色谱法、离子交换色谱法、使用Sephadex(商品名)柱的凝胶过滤法，或从有机溶剂(如乙醚、乙酸乙酯或氯仿)中重结晶，使如此得到的化合物进一步纯化。
步骤46在此步骤中，用羟基保护基团的脱保护试剂处理式(ⅩLⅣ)的化合物(可如步骤45中所述的方法制备)，优选在惰性溶剂存在下进行，从而制备式(ⅩLⅤ)的化合物，它是本发明化合物之一。
脱保护部分的方法根据保护基团的性质而改变，但此脱保护反应可以使用本领域技术人员所熟知的方法进行。当保护基团为三芳基甲基或四烷基硅氧烷基时，脱保护可以与步骤21中所述的相同方法进行，则可使用的试剂包括氟化四丁基铵、氟化钾和溴化四乙基铵。此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷;和水与其中一种或多种有机溶剂的混合物。
优选使用的催化剂为酸。对酸的性质没有特别的限制，一般用作质子酸的任何化合物均可同样地用于此处。优选的酸包括无机酸，如盐酸或硫酸;有机酸，如对甲苯磺酸;和强酸性的阳离子交换树脂如Dowex(商品名)50W。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～50℃下进行，更优选在室温下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至18小时，更优选30分钟至5小时的时间一般是足够的。
可用各种常规的方法将如此得到的所需要的化合物回收、分离和提纯。例如，一种适合的分离方法包括将反应混合物注入水中;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。如必要，可通过使用各种吸收剂(如活性炭或硅胶)的吸收色谱法、离子交换色谱法、使用Sephadex(商品名)柱的凝胶过滤法、或从有机溶剂(如甲醇、乙醇、乙醚、乙酸乙酯或氯仿)中重结晶，使如此得到的化合物进一步纯化。
步骤47在此步骤中，式(Ⅲ)的化合物与三取代的甲硅烷卤化物反应，而制备式(ⅩLⅥ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，并且优选在碱存在下进行反应。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，优选芳香烃或卤代烃。
对所用碱的性质也没有特别的限制，在此种类型的常规反应中用作碱的任何化合物均可同样地用于此处。优选的碱包括无机碱，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂;碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂;和碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾、氢化钡或氢化锂。其它优选的碱包括碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂;碱金属硫醇盐，如甲硫醇钠或乙硫醇钠;有机碱，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷或1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯;和金属有机碱，如丁基锂或异丙基氨基锂。其中，优选三乙胺或吡啶。
如已熟知的，可应用的试剂包括氯化三甲基硅烷、溴化三苯基硅烷、氯化叔丁基二甲基硅烷、溴化叔丁基二苯基硅烷及类似物。其中，优选氯化三甲基硅烷。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-20℃～100℃下进行，更优选-10℃～50℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至100小时，更优选5至24小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤48在此步骤中，式(ⅩLⅥ)的化合物(可如步骤47中所述的方法制备)与式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤反应，而制备式(ⅩLⅦ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，优选芳香烃或卤代烃。
所用式R1X的酰基卤中的卤素部分X可以是，例如，氯、溴或碘原子。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-20℃～100℃下进行，更优选-10℃～50℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至100小时，更优选2至24小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤49
在此步骤中，式(ⅩLⅦ)的化合物(可如步骤48中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，而制备式(Ⅴ)的化合物。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，优选芳香烃或卤代烃。
一般通过在水存在下搅拌式(ⅩLⅦ)化合物，或用能产生氟阴离子的化合物(如氟化四丁基铵)处理式(ⅩLⅦ)化合物，而去掉所用的保护基团。优选通过在水存在下搅拌，进行脱保护。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-10℃～100℃进行，更优选-5℃～50℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至100小时，更优选2至20小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤50在此步骤中，用式X-R6R7Si-O-SiR8R9-X(其中R6、R7、R8、R9和X如上面所定义)的化合物，同时保护式(Ⅲ)化合物3′-和5′-位上的羟基，而制备式(ⅩLⅧ)的化合物。此反应基本上与步骤41相同，而且可以与步骤41中所述的相同方法进行。
步骤51在此步骤中，式(ⅩLⅧ)的化合物(可如步骤50中所述的方法制备)与式R1OH(其中R1如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(ⅩLⅨ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤52在此步骤中，式(ⅩLⅨ)的化合物(可如步骤51中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以去掉羟基保护基团，从而提供式(Ⅴ)的化合物，它是本发明化合物之一。此反应基本上与步骤46的相同，而且可以与步骤46中所述的相同方法进行。
步骤53在此步骤中，式(Ⅲ)的化合物与能够选择性地保护4-位上的氨基和5′-位上的羟基的试剂反应，而制备式(L)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行，而且优选在碱存在下进行。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基己烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，优选芳香烃或卤代烃。
可用于此反应的适合的保护剂包括三苯甲基氯、4-甲氧基三苯甲基氯和4，4′-二甲氧基三苯甲基氯。其中，优选4，4′-二甲氧基三苯甲基氯。
对所用碱的性质也没有特别的限制，在此种类型的常规反应中用作碱的任何化合物均可同样地用于此处。优选的碱包括无机碱，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂;碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂;和碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾、氢化钡或氢化锂。其它优选的碱包括碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂;碱金属硫醇盐，如甲硫醇钠或乙硫醇钠;有机碱，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷或1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯;和金属有机碱，如丁基锂或异丙基氨基锂。其中，优选三乙胺或吡啶。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在10℃～100℃下进行，更优选20℃～80℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至100小时，更优选1至20小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤54在此步骤中，式(L)的化合物(可如步骤53中所述的方法制备)与式R2OH(其中R2如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(LⅠ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R2X(R2和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R2OR2(R2如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R2OCOOMe(R2和Me如上面所定义)或R2OCOOEt(R2和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤55在此步骤中，式(LⅠ)的化合物(可如步骤54中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，一般且优选在惰性溶剂存在下进行，以去掉5′-位上的羟基保护基团，从而提供式(LⅡ)的化合物。此反应基本上与步骤17的相同，而且可以与步骤17中所述的相同方法进行。
步骤56在此步骤中，式(ⅩLⅥ)的化合物与氨基保护剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以互换其4-位上的氨基保护基团，从而提供式(LⅢ)的化合物。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，优选芳香烃或卤代烃。
可用于此反应的适合的保护剂包括三氯乙氧甲酰氯或三溴乙氧甲酰氯。其中优选三氯乙氧甲酰氯。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-10℃～100℃下进行，更优选5℃～50℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至100小时，更优选2至24小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤57在此步骤中，式(LⅢ)的化合物(可如步骤56中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，而制备式(Ⅶ)的化合物。此反应基本上与步骤49的相同，而且可以与步骤49中所述的相同方法进行。
步骤58在此步骤中，式(LⅣ)的化合物与磺酰基卤化物反应，而制备式(LⅤ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，并且优选在碱存在下进行反应。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻石油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，优选芳香烃或卤代烃。
可用于此反应的磺酰基卤化物的例子包括三氟甲基磺酰氯、三氟甲基磺酰溴和对甲苯磺酰氯。其中，优选三氟甲基磺酰氯。
对所用碱的性质也没有特别的限制，在此种类型的常规反应中用作碱的任何化合物均可同样地用于此处。优选的碱包括无机碱，如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂;碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂;和碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾、氢化钡或氢化锂。其它优选的碱包括碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或甲醇锂;碱金属硫醇盐，如甲硫醇钠或乙硫醇钠;有机碱，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷或1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯;和金属有机碱，如丁基锂或异丙基氨基锂。其中，优选三乙胺或吡啶。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-20℃～100℃下进行，更优选-10℃～50℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至50小时，更优选5至24小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将残留的反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤59在此步骤中，式(LⅤ)的化合物(可如步骤58中所述的方法制备)与氰化剂反应，而制备式(ⅩLⅣ)的化合物。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，优选酰胺。
可用于此反应的氰化剂的例子包括氰化钠、氰化钾、氰化三乙胺，优选氰化钾。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在5℃～100℃下进行，更优选10℃～50℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至100小时，更优选5至24小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤60在此步骤中，式(LⅣ)的化合物与卤化剂反应，而制备式(LⅥ)的化合物。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜如二甲亚砜或四氢噻吩砜。
可用于此反应的卤化剂的例子包括磷酰卤，如磷酰氯或磷酰溴;亚硫酰卤，如亚硫酰溴、亚硫酰氯或亚硫酰碘。其中，优选亚硫酰碘。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-20℃～100℃下进行，更优选10℃～50℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至50小时，更优选5至24小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤61在此步骤中，式(LⅥ)的化合物(可如步骤60中所述的方法制备)与氰化剂反应，而制备式(ⅩLⅣ)的化合物。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，特别是脂肪酸酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺和六烃基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，优选脂肪酸酰胺或六烷基磷酰胺。
可用于此反应的氰化剂的例子包括氰化钠、氰化钾、氰化三乙胺，优选氰化钾。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-10℃～200℃下进行，更优选10℃～100℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至100小时，更优选5至24小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤62在此步骤中，用脱保护试剂处理式(ⅩLⅣ)的化合物(可如步骤61中所述的方法制备)，优选在惰性溶剂存在下进行，以去掉羟基保护基团，而制备所需要的式(ⅩⅩⅨ)的化合物，它是本发明化合物之一。此反应基本上与步骤46的相同，而且可以与步骤46中所述的相同方法进行。
步骤63在此步骤中，式(LⅦ)的化合物与羧酸的反应衍生物反应，而制备式(LⅦ)的化合物，优选在不存在碱的惰性溶剂中进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤2相同，而且可以与步骤2中所述的相同方法进行。
步骤64在此步骤中，式(Ⅲa)的化合物与羟基保护剂反应，以便仅保护5′-位上的羟基，从而提供式(Ⅷa)的化合物。此反应基本上与步骤5的相同，而且可以与步骤5中所述的相同方法进行。
步骤65在此步骤中，式(Ⅷa)的化合物(可如步骤64中所述的方法制备)与式R1OH(其中R1如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(Ⅻa)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1所述的相同方法进行。
步骤66在此步骤中，在存在或不存在碱的情况下，去掉式(Ⅻa)的化合物(可如步骤65中所述的方法制备)上的酰氧基，而制备式(LⅨ)的化合物。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。其中，优选醇。
对所用碱的性质也没有特别的限制，在此种类型的常规反应中通常使用的任何碱均可同样地用于此处。适合的碱包括例如，有机碱，如三乙胺、二乙胺或一甲胺。其中，优选三乙胺。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在-10℃～100℃下进行，更优选0℃～50℃。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至100小时，更优选1至24小时的时间一般是足够的。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤67在此步骤中，式(LⅨ)的化合物与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以去掉羟基保护基团，而提供式(LⅧ)的化合物，它是本发明化合物之一。此反应基本上与步骤10的相同，而且可以与步骤10中所述的相同方法进行。
步骤68在此步骤中，式(LⅦ)的化合物与式R1OH(其中R1如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(LⅩ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤69在此步骤中，式(Ⅲa)的化合物与式R1OH(其中R1如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(Ⅳa)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤70在此步骤中，优选在惰性溶剂中和在存在或不存在碱的情况下，去掉式(Ⅳa)的化合物(可如步骤69中所述的方法制备)上的酰氧基，而制备式(LⅩ)的化合物，它是本发明化合物之一。此反应基本上与步骤65相同，而且可以与步骤65中所述的相同方法进行。
步骤71在此步骤中，式(LⅦ)的化合物与氨基保护剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，而提供式(LⅪ)的化合物。此反应基本上与步骤4的相同，而且可以与步骤4中所述的相同方法进行。
步骤72在此步骤中，式(LⅪ)的化合物与式R1OH(其中R1如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(LⅫ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤73在此步骤中，式(LⅫ)的化合物(可如步骤72中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以去掉氨基保护基团，而制备式(LⅩⅢ)的化合物，它是本发明化合物之一。此反应基本上与步骤13的相同，而且可以与步骤13中所述的相同方法进行。
步骤74在此步骤中，式(Ⅲa)的化合物与氨基保护剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，而制备式(LⅫ)的化合物。此反应基本上与步骤4的相同，而且可以与步骤4中所述的相同方法进行。
步骤75在此步骤中，式(Ⅶa)的化合物(可如步骤74中所述的方法制备)与式R1OH(其中R1如上面所定义)的羧酸化合物或其反应的衍生物反应，而制备式(LⅩⅣ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，其中，衍生物包括式R1X(R1和X如上面所定义)的酰基卤、酸酐R1OR1(R1如上面所定义)或混合的酸酐，例如式R1OCOOMe(R1和Me如上面所定义)或R1OCOOEt(R1和Et如上面所定义)的化合物。此反应基本上与步骤1相同，而且可以与步骤1中所述的相同方法进行。
步骤76在此步骤中，优选在惰性溶剂中和在存在或不存在碱的情况下，去掉式(LⅩⅣ)的化合物(可如步骤75中所述的方法制备)上的乙酰氧基，而制备式(LⅫ)的化合物，它是本发明化合物之一。此反应基本上与步骤66的相同，而且可以与步骤66中所述的相同方法进行。
步骤77在此步骤中，式(LⅫ)的化合物(可如步骤76中所述的方法制备)与脱保护试剂反应，优选在惰性溶剂存在下进行，以去掉氨基保护基团，从而提供式(LⅩⅢ)的化合物，它是本发明化合物之一。此反应基本上与步骤13的相同，而且可以与步骤13中所述的相同方法进行。
当由步骤1，3，6，11，14，18，22，27，29，34，39，46，52，55，62，63，67，68，70，73，和77中任何步骤制备的化合物含有羟基、氨基、巯基或羧基的保护基团时，则其中每个步骤均可还包括一个保护步骤，且可紧接一个脱保护步骤。
去掉保护基团的方法将根据基团的性质而改变，如本领域技术人员所熟知的。然而，作为例子，一些保护基团可通过如下方法去掉。
当羟基保护基团为甲硅烷基时，一般可通过用能够产生氟阴离子的化合物(如氟化四丁基铵)处理被保护的化合物，而去掉保护基团。此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醚，如四氢呋喃或二噁烷。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于约在室温下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至18小时的时间一般是足够的。
当羟基保护基团为芳烷基或芳烷氧基羰基时，一般地优选通过用还原剂〔优选在室温下，催化剂和氢气存在下催化还原〕处理被保护的化合物，或在惰性溶剂存在下使用氧化剂，而去掉保护基团。
在利用催化还原的脱保护反应中，反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醇，如甲醇、乙醇或异丙醇;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;芳香烃，如甲苯、苯或二甲苯;脂肪烃，如己烷或环己烷;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;脂肪酸，如乙酸;和水与其中一种或多种有机溶剂的混合物。
对所用催化剂的性质也没有特别的限制，任何常用于常规催化剂还原反应的催化剂均可同样地用于此处。优选的催化剂包括钯/活性碳、阮内镍、氧化铂、铂黑、铑/氧化铝，或三苯膦和氯化铑的结合和钯/硫酸钡。
此反应对反应器中的压力没有限制，但此反应一般且优选在1～10大气压进行。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～100℃下进行。反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则5分钟至24小时一般地是足够的。
当用氧化进行脱保护反应时，此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括含水有机溶剂。优选的有机溶剂包括酮，如丙酮;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;腈，如乙腈;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜。
对所用氧化剂的性质也没有特别的限制，任何常用于此种类型氧化反应的氧化剂均可同样地用于此处。优选的氧化剂包括过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵和2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，虽然所用的确切反应温度取决于几种反应参数，特别是催化剂的性质，但我们发现反应适于在0℃～150℃下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂、催化剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至24小时的时间一般是足够的。
另一方面，当羟基保护基团为芳烷基或芳烷氧基羰基时，可通过在液体氨或醇(如甲醇或乙醇)中，在适当的温度(如-78℃～-20℃)下，用碱金属(如锂或钠)处理被保护的化合物，而去掉保护基团。
当羟基保护基团为芳烷基或芳烷氧基羰基时，另一种去掉保护基团的方法是通过在溶剂存在下，使用氯化铝和碘化钠，或使用烷基甲硅烷基卤化物，如碘化三甲基甲硅烷。
对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括腈，如乙腈;卤代烃，特别是卤代脂肪烃，如二氯甲烷或氯仿;和其中任意两种或多种溶剂的混合物。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～50℃下进行，此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则5分钟至3天的时间一般是足够的。
当作用物包括含有硫原子的基团时，优选的试剂是氯化铝和碘化钠的结合。
当羟基保护基团为烷氧基甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或取代的乙基时，一般且优选通过用酸处理被保护的化合物，而去掉保护基团。
对所用酸的性质没有特别的限制，任何常用于此种类型反应中的布郎斯台德酸(质子酸)均可同样地用于此处。优选的酸包括无机酸，如盐酸或硫酸;有机酸，如乙酸或对甲苯磺酸;和强酸性阳离子交换树脂，如Dowex(商品名)50W。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷;和水与其中一种或多种有机溶剂的混合物。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～50℃下进行，此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂、酸和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至18小时的时间一般是足够的。
当保护基团为烯丙氧基羰基，脱保护可简单地使用钯与三苯膦或四羰基镍的结合而进行，而且此反应具有副反应少的优点。
当巯基保护基团为甲硅烷基时，一般可通过用能够产生氟阴离子的化合物(如氟化四丁基铵)，处理被保护的化合物，而去掉保护基团。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醚，如四氢呋喃或二噁烷。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于约在室温下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10至18小时的时间一般是足够的。
当巯基保护基团为芳烷基或芳烷氧基羰基时，优选通过用还原剂〔优选在催化剂和氢气存在下催化还原〕或用氧化剂处理被保护的化合物，而去掉保护基团。
反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醇，如甲醇、乙醇或异丙醇;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;芳香烃，如甲苯、苯或二甲苯;脂肪烃，如己烷或环己烷;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;脂肪酸，如乙酸;和水与其中任何一种或多种有机溶剂的混合物。
在催化还原的情况下，对所用催化剂的性质也没有特别的限制，任何常用于此种类型化合物的催化还原反应的催化剂均可同样地用于此处。优选的催化剂包括钯/活性碳，阮内镍、氧化铂、铂黑、铑/氧化铝、三苯膦和氯化铑的结合或钯/硫酸钡。
此反应对反应器中的压力没有限制，但此反应一般且优选在1～10大气压进行。
虽然如本领域中所公知的那样，确切的优选温度会根据许多因素，特别是催化剂的性质，以及试剂和溶剂的性质而变化，但此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～100℃下进行。反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则5分钟至24小时一般是足够的。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。优选含水有机溶剂。可以形成部分这样的溶剂系统的适合的有机溶剂包括酮，如丙酮;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;腈，如乙腈;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜。
对所用氧化剂的性质也没有特别的限制，任何常用于此种类型化合物的氧化的氧化剂均可同样地用于此处。优选的氧化剂包括过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵和2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌。
虽然如本领域中所公知的那样，确切的优选温度会根据许多因素，特别是催化剂的性质，以及试剂和溶剂的性质而变化，但此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～150℃下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至24小时的时间一般是足够的。
当巯基保护基团为芳烷基或芳烷氧基羰基时，还可通过在液体氨或醇(如甲醇或乙醇)中，在适当的温度(如-78℃～-20℃)下，用碱金属(如锂或钠)处理被保护的化合物，而去掉保护基团。
当巯基保护基团为芳烷基或芳烷氧基羰基时，还可通过被保护化合物与氯化铝和碘化钠的结合，或与烷基甲硅烷卤化物(如碘化三甲基甲硅烷)反应而去掉保护基团。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括腈，如乙腈;卤化烃，如二氯甲烷或氯仿;和其中任意两种或多种有机溶剂的混合物。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～50℃下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则5分钟至3天的时间一般是足够的。
特别地，优选的脱保护剂是氯化铝和碘化钠的结合。
当巯基保护基团为烷氧基甲基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或取代的乙基时，一般且优选通过用酸处理被保护的化合物，而去掉保护基团，优选在溶剂存在下进行。
对所用酸的性质没有特别的限制，任何常用于此种类型反应中的布郎斯台德酸(质子酸)均可同样地用于此处。优选的酸包括无机酸，如盐酸或硫酸;有机酸，如乙酸或对甲苯磺酸;和强酸性阳离子交换树脂，如Dowex(商品名)50W。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷;和水与其中一种或多种有机溶剂的混合物。
虽然如本领域中所公知的那样，确切的优选温度会根据许多因素，特别是所用酸的性质，以及试剂和溶剂的性质而变化，但此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现适于在0℃～50℃下进行，此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至18小时的时间一般是足够的。
当巯基保护基团为烯氧基羰基时，脱保护一般且优选通过用碱处理被保护化合物而进行，其反应条件与羟基保护基团为前面提到的脂肪酰基、芳香酰基或烷氧基羰基时的相同。
当巯基保护基团为烯丙氧基羰基时，脱保护可简单地使用钯与三苯膦或四羰基镍结合而进行，此反应具有副反应少的优点。
当氨基保护基团为甲硅烷基时，一般且优选可通过用能够产生氟阴离子的化合物(如氟化四丁基铵)，处理被保护的化合物，而去掉保护基团。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醚，如四氢呋喃或二噁烷。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于约在室温下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10至18小时的时间一般是足够的。
当氨基保护基团为芳烷基或芳烷氧基羰基时，优选通过在溶剂存在下用还原剂〔优选在催化剂存在下催化还原〕或用氧化剂处理被保护的化合物，而去掉保护基团。
在催化还原中，对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用。优选溶剂例子包括醇，如甲醇，乙醇或异丙醇;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;芳香烃，如甲苯、苯或二甲苯;脂肪烃，如己烷或环己烷;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;脂肪酸，如乙酸;和水与其中一种或多种有机溶剂的混合物。
对所用催化剂的性质没有特别的限制，任何常用于此种类型催化还原反应中的催化剂均可同样地用于此处。优选的催化剂包括钯/活性碳，阮内镍、氧化铂、铂黑、铑/氧化铝、三苯膦和氯化铑的结合或铑/硫酸钡。
此反应对反应器中的压力没有限制，但此反应一般且优选在1～10大气压进行。
虽然如本领域中所公知的那样，确切的优选温度会根据许多因素，特别是催化剂的性质，以及试剂和溶剂的性质而变化，但此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～100℃下进行。反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则5分钟至24小时一般地是足够的。
在氧化反应的情况下，此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。优选含水的有机溶剂。可形成这种溶剂系统部分的适合的有机溶剂的例子包括酮，如丙酮;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;腈，如乙腈;醚，如乙醚、四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜。
对所用氧化剂也没有特别的限制，任何常用于此种类型氧化反应的氧化剂均可同样地用于此处。优选的氧化剂包括过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铈铵和2，3-二氯-5，6-二氰基一对苯醌。
虽然如本领域中所公知的那样，确切的优选温度会根据许多因素，特别是氧化剂的性质，以及试剂和溶剂的性质而变化，但此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～150℃下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至24小时的时间一般是足够的。
特别地，当氨基保护基团为烯丙氧基羰基时，脱保护可简单地使用钯与三苯膦结合或四羰基镍而进行，此反应具有副反应少的优点。
当羧基保护基团为低级烷基或烯丙基时，可用酸或碱处理被保护化合物而去掉保护基。
适合的酸包括盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸。对碱的性质没有限制，只要它对化合物的其它部分没有副作用。优选的碱包括碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;和氨在甲醇中的浓溶液。
然而，用碱水解有时伴随异构化。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括水;或水与一种或多种有机溶剂的混合物，所述有机溶剂如醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)或醚(例如四氢呋喃或二噁烷)。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～150℃下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则1至10小时的时间一般是足够的。
当羧基保护基团为二芳基甲基(如二苯基甲基)时，一般且优选通过用酸处理被保护化合物而去掉保护基团，优选在溶剂存在下进行。
可用于此反应的优选的溶剂包括芳香烃，如茴香醚(苯甲醚);和优选的酸包括有机氟化物，如三氟乙酸。
虽然如本领域中所公知的那样，确切的优选温度会根据许多因素，特别是所用酸的性质，以及试剂和溶剂的性质而变化，但此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在约室温下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂、酸和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则30分钟至10小时的时间一般是足够的。
当羧基保护基团为芳烷基或低级卤烷基时，一般且优选通过还原去掉保护基团，优选在溶剂存在下进行。
在还原脱保护中，当羧基保护基团为低级卤烷基时，优选通过使用锌与乙酸结合的化学还原脱保护;而当羧基保护基团为芳烷基时，优选通过在氢存在下使用催化剂(如钯/活性炭或铂)的催化还原，或通过使用碱金属硫化物(如硫化钾或硫化钠)的化学还原，进行脱保护。
这些还原反应均一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷;脂肪酸，如乙酸;和水与其中一种或多种有机溶剂的混合物。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～约室温下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则5分钟至12小时的时间一般是足够的。
当羧基保护基团为烷氧基甲基时，一般且优选通过用酸处理被保护化合物，而去掉保护基团，优选在溶剂存在下进行。
对所用酸的性质没有特别的限制，任何常用于此种类型反应中的布郎斯台德酸(质子酸)均可同样地用于此处。优选的酸包括无机酸，如盐酸或硫酸;和有机酸，如乙酸或对甲苯磺酸。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷;和水与其中一种或多种有机溶剂的混合物。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～50℃下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则10分钟至18小时的时间一般是足够的。
羧基保护基团也可通过常规方法使用氨进行，但是，这种情况中，有时伴随酰胺化。
如需要，上述方法制备的羧酸化合物的碱金属盐，可用常规方法制备，即将自由的羧酸溶于水和与水不混溶溶剂(如乙酸乙酯)的混合物中，在适当的温度(例如0℃至室温)下，加入碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐(如碳酸钾或碳酸氢钠)的水溶液，调节PH值至约7，然后收集从混合物中如通过过滤分离出的沉淀物。
更进一步地，如需要，带有在体内易水解的酯基团的酯化合物可通过以下方法制备，即使盐或自由羧酸化合物与(例如)约2当量碱(优选有机碱，如三乙胺或二环己胺;碱金属氢化物，如氢化钠;或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，如碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾)反应;随后，使产物与适当的酰化剂(如所熟知的方法选择，以引入要求的酯基)反应，酰化剂例如脂肪的酰氧甲基卤，如乙酰氧甲基氯或丙酰氧甲基溴;1-(低级烷氧基)羰氧基乙基卤化物，如1-甲氧基羰氧基乙基氯或1-乙氧基羰氧基乙基碘;2-苯并〔c〕呋喃酮基卤化物;或(2-氧代-5-甲基-1，3-二氧戊烯环-4-基)甲基卤化物。此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括醚，如四氢呋喃;和极性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺或磷酸三乙酯。
此反应可在很宽的温度范围下进行，本发明不要求确切的反应温度。一般地，我们发现反应适于在0℃～100℃下进行。此反应所需的时间也可在很宽的范围内变化，取决于很多因素，特别是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。但是，只要反应在上面概括的优选条件下进行，则0.5至10小时的时间一般是足够的。
用于制备本发明化合物的羧酸化合物是市上有售的，或可通过任何适合的方法制备的，例如以下反应图的步骤78至步骤99中所述的那些方法。
在上式中RA-1代表含有1至4个碳原子的烷基;
RB和RC代表烷基、芳基或芳烷基;
RD代表烷基、芳基或芳烷基;
RD′代表烷基、芳基、芳烷基或卤代烷基;
RE代表烷基、芳基或芳烷基;
RF代表三烷基甲硅烷基;
X代表卤原子;和Z代表氢原子或RDCO(其中RD如上面所定义)。
上面所指的烷基、芳基、芳烷基和卤代烷基和卤原子的例子，如前面给出的相应基团和原子，其中原子可包含在取代基A、B和C中。
步骤78在此步骤中，式(LⅩⅤ)的化合物与式RDOCOX(其中RD和X如上面所定义)取代的氧羰基卤化物反应，而制备式(LⅩⅥ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，而且在碱存在下进行反应。
可用于此反应适合的溶剂包括水与一种或多种醚(如乙醚、四氢呋喃或二噁烷)的混合物。
对所用碱的性质也没有特别的限制，常用于此种类型的常规反应中的任何碱均可同样地用于此处。优选无机碱的例子包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂;和碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂。优选有机碱的例子包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯。其中，优选碱金属氢氧化物和有机碱(特别是，吡啶、N-甲基吗啉和1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯)。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤79在此步骤中，式(LⅩⅤ)的化合物与式RAOH(其中RA如上面所定义)的醇反应，而制备式(LⅩⅦ)的化合物，优选在惰性溶剂中进行反应，而且在酸存在下进行反应。
可用于此反应的优选的溶剂包括醇，如甲醇和乙醇。
对所用酸的性质没有特别的限制，任何能在此种类型常规反应中用作酸催化剂的酸均可同样地用于此处，优选布郎斯台德酸(质子酸)的例子包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸或磷酸;和有机酸，如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸。优选路易斯酸的例子包括氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼和三溴化硼。其中优选无机酸(特别是硫酸)。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤80在此步骤中，式(LⅩⅤ)的化合物与式RFX(其中RF和X如上面所定义)的三取代的甲硅烷基卤化物反应，而制备式(LⅩⅤⅢ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，而且在碱存在下进行反应。
可用于此反应的适合的溶剂包括水与一种或多种醚(如乙醚、四氢呋喃或二噁烷)的混合物。
对所用碱的性质也没有特别的限制，用于此种类型的常规反应中的任何碱均可同样地用于此处。优选无机碱的例子包括碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂;和碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂。优选有机碱的例子包括三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯。其中，优选碱金属氢氧化物和有机碱(特别是，吡啶、N-甲基吗啉或1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯)。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤81在此步骤中，式(LⅩⅦ)的化合物与氧化剂反应，而制备式(LⅩⅨ)的化合物，优选在惰性溶剂中进行反应。
可用于此反应的优选的溶剂包括酮，如丙酮或甲基乙基酮，和水与一种或多种这些酮的混合物。
对用于此反应的氧化剂的性质没有特别的限制，常用于常规氧化反应中的任何氧化剂均可同样地用于此处。优选无机金属氧化剂的例子包括氧化锰及其衍生物，如过锰酸钾或二氧化锰;氧化钌，如四氧化钌;氧化硒，如二氧化硒;铁化合物，如三氯化铁;锇化合物，如四氧化锇;银化合物，如氧化银;汞化合物，如乙酸汞;铅的氧化物，如氧化铅或四氧化铅;铬酸化合物，如铬酸钾、铬酸和硫酸的络合物、或铬酸和吡啶的络合物;和铈化合物，如硝酸铈铵。优选含卤素的无机氧化剂的例子包括卤分子，如氯、溴、碘分子，其它优选的无机氧化剂的例子包括高碘酸盐，如高碘酸钠;臭氧;双氧水水溶液;含亚硝酸根的化合物，如亚硝酸;亚氯酸化合物，如亚氯酸钾或亚氯酸钠;和过硫酸化合物，如过硫酸钾或过硫酸钠。优选有机氧化剂的例子包括用于二甲亚砜氧化的有机氧化剂，如二环己基碳二亚胺、草酰氯、乙酐或五氧化二磷络合物、或吡啶和无水硫酸的络合物;过氧化物，如叔丁基过氧化物;稳定的阳离子，如三苯甲基阳离子;琥珀酰亚胺，如N-溴琥珀酰亚胺;次氯酸酯化合物，如次氯酸叔丁酯;偶氮二羧酸化合物，如偶氮二羧酸酯(盐);三苯膦和二硫化物(如二甲基二硫、二苯基二硫或二吡啶基二硫)的混合物;亚硝酸酯，如亚硝酸甲酯;四卤化物，如四溴化碳;和醌类化合物，如2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤82在此步骤中，式(LⅩⅦ)的化合物与式REX(其中RE和X如上面所定义)的烷基、芳基或芳烷基卤化物反应，而制备式(LⅩⅩ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行反应，而且在碱存在下进行反应。
可用于此反应的溶剂的例子包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;和腈，如乙腈或异丁腈。
可用于此反应中的碱的例子包括无机碱，特别是碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂)和碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂);和有机碱，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯。其中，优选碱金属氢氧化物和有机碱(特别是，吡啶、N-甲基吗啉和1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯)。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤83在此步骤中，式(LⅩⅦ)的化合物与卤化剂或磺酰卤反应，而制备式(LⅩⅫ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下和在碱存在下进行反应。
可用于此反应的优选溶剂的例子包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和一缩二乙二醇二甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;和腈，如乙腈或异丁腈。
可使用的优选卤化剂包括亚硫酰氯和草酰氯。
可使用的优选磺酰卤包括甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯和三氟甲磺酰氯。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤84在此步骤中，式(LⅩⅩ)的化合物(可如步骤82中所述的方法制备)，优选在惰性溶剂存在下，和在碱存在下水解，而制备式(LⅩⅪ)的化合物。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂的例子包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;和水与其中任何一种或多种醚的混合物。
可用于此反应优选碱的例子包括无机碱，特别是碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂)和碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂);和有机碱，如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲胺基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮杂二环〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯。其中，优选碱金属氢氧化物和有机碱(特别是，吡啶、N-甲基吗啉和1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一-7-烯)。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤85在此步骤中，式(LⅩⅫ)的化合物与叠氮化剂反应，而制备式(LⅩⅩⅣ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下进行。
可用于该反应中的优选的溶剂包括酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
可用于该反应中的优选的叠氮化剂包括碱金属叠氮化物，如叠氮化钾或叠氮化钠。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤86在此步骤中，式(LⅩⅩⅣ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下，和在碱存在下水解，而制备式(LⅩⅩⅨ)的化合物。此反应基本上与步骤84的相同，而且可以与步骤84中所述的相同方法进行。
步骤87在此步骤中，式(LⅩⅩⅣ)的化合物(可如步骤86中所述的方法制备)与还原剂反应，而制备式(LⅩⅩⅤ)的化合物。
此反应一般且优选在溶剂存在下进行。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要其对反应或所用试剂没有副作用，并且至少在某种程度上能溶解试剂。适合的溶剂包括脂肪烃，如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯;酯，如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮，如丙酮、甲基乙基酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，如硝基乙烷或硝基苯;腈，如乙腈或异丁腈;酰胺，如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺;和亚砜，如二甲亚砜或四氢噻吩砜。
在此步骤中还原可通过常规的方法使用如下任何适合的还原剂进行(1)使用在含氯化铝的含水甲醇中的或在含盐酸的含水丙酮中的锌反应;
(2)使用碱金属氢硼化物，如氢硼化钠或氢硼化锂;氢铝化物，如氢铝化锂或氢化三乙氧基铝锂;氢化剂，如氢化碲钠，在醇(如甲醇或乙醇)，醚(如四氢呋喃)或在其中二种或多种溶剂的混合物中进行反应;
(3)使用催化剂，如钯/活性碳、铂或阮内镍，在环境温度下，在溶剂(例如醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷;脂肪酸，如乙酸;或水与其中一种或多种有机溶剂的混合物)中，进行催化还原反应;
(4)用氢化硅(如氢化三乙基甲硅烷或氢化三苯基甲硅烷)与路易斯酸(如氯化铝、四氯化锡或四氯化钛)反应;
(5)用游离基还原剂(如氢化三丁基锡、氢化三苯基锡或氢化二丁基锡)在游离基引发剂(如偶氮二异丁腈或三苯基硼作为催化剂)存在下进行反应。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤88在此步骤中，式(LⅩⅩⅤ)的化合物，优选在惰性溶剂存在下，和在碱存在下水解，而制备式(LⅩⅩⅥ)的化合物。此反应基本上与步骤84的相同，而且可以与步骤84中所述的相同方法进行。
步骤89在此步骤中，式(LⅩⅩⅥ)的化合物与酰化剂(例如式RDCOX、RDCO.O.CORD、RDCO.O.COOMe或RDCO.O.COOEt的化合物，其中RD、Me、Et和X如上面所定义)反应，优选在惰性溶剂存在下和碱存在下进行反应，而制备式(LⅩⅩⅦ)的化合物。此反应基本上与步骤80的相同，而且可以与步骤80中所述的相同方法进行。
步骤90
在此步骤中，式(LⅩⅩⅥ)的化合物与氧羰基卤化物反应，优选在惰性溶剂存在下进行反应，且在碱存在下进行反应，而制备式(LⅩⅩⅧ)的化合物。此反应基本上与步骤78的相同，而且可以与步骤78中所述的相同方法进行。
反应完成后，可用常规的方法将产品从反应混合物中分离出。例如，一种适合的分离方法包括滤出不溶物;蒸出溶剂;将反应混合物注入水中;用无机酸如盐酸或硫酸使混合物酸化;用与水不混溶的溶剂如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;和从萃取液中蒸出溶剂。一般地，此产品不需要任何进一步的提纯，即可用作下一步骤的起始原料。但是，如需要，也可用各种色谱技术或重结晶使产品进一步纯化。
步骤91在这步中，通过通式(LⅩⅫ)的化合物和通式RCCOSH(其中RC是如上所定义的)的硫代羧酸化合物反应制备通式(LⅩⅩⅩ)的化合物。优选是在惰性溶剂中，和碱中进行。
反应一般和优选是在溶剂中进行。对所采用的溶剂的性质没有特别的限制，只要溶剂对反应或对参与反应的试剂没有副作用以及至少在某种程度上溶剂能够溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括脂族烃，例如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯(代)苯;酯类，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚类，例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮类，例如丙酮、甲乙酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物类，例如硝基乙烷或硝基苯;腈类，例如乙腈或异丁腈;酰胺类，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;和亚砜类，例如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。
在此反应中可以采用的优选的碱的例子包括无机碱，特别是碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂)和碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂);以及有机碱，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮二杂环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮二杂环〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮二杂环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯。在这些碱中，我们优选碱金属氢氧化物和有机碱(特别选择吡啶、N-甲基吗啉或1，8-二氮二杂环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯)。
反应完成后，通过常规方法从反应混合物中回收产物。例如，一种适宜的回收方法包括过滤掉不溶物;蒸馏除去溶剂;把反应混合物注入水中;用无机酸，例如盐酸或硫酸酸化混合物;用水不溶溶剂，例如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;以及从萃取液中蒸馏除去溶剂。通常，不需任何进一步的纯化，产物可用作下一步的起始原料。但是，如果需要的话，可通过多种色谱技术或重结晶进一步纯化产物。
步骤92在这步中，通过在步骤91描述的可以制得的通式(LⅩⅩⅩ)的化合物和醇反应来制备通式(LⅩⅩⅪ)的化合物，优选是在惰性溶剂和在酸中进行。
反应一般和优选是在溶剂中进行。对所采用的溶剂的性质没有特别的限制，只要溶剂对反应或对参与反应的试剂没有副作用以及至少在某种程度上溶剂能够溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括脂族烃，例如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯(代)苯;酯类，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮类，例如丙酮、甲乙酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，例如硝基乙烷或硝基苯;腈类，例如乙腈或异丁腈;酰胺类，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;和亚砜类，例如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。
同样，对所采用的酸的性质没有特别的限制，并且在常规反应中能够作为酸催化剂使用的任何酸在这里同样可以使用。优选的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸;有机布朗斯台德(Bronsted)酸，例如乙酸、甲酸、草酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸;和路易斯酸，例如氯化锌、四氯化锡、三氯化硼、三氟化硼和三溴化硼。在这些酸中，我们优选无机酸(特别是盐酸)。
甲醇是优选的醇。
反应完成后，通过常规方法从反应混合物中回收产物。例如，一种适宜的回收方法包括过滤掉不溶物;蒸馏除去溶剂;把反应混合物注入水中;用无机酸，例如盐酸或硫酸酸化混合物;用水不溶性溶剂，例如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;以及从萃取液中蒸馏除去溶剂。通常，产物不需任何进一步的纯化，就可用作下一步的起始原料。但是，如果需要的话，可通过多种色谱技术或重结晶进一步纯化产物。
步骤93在这步中，通过步骤92中描述的可以制得的通式(LⅩⅩⅪ)的化合物和银盐反应制备通式(LⅩⅩⅫ)的化合物。
反应一般和优选是在溶剂中进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，只要溶剂对反应或对参与反应的试剂没有副作用以及至少在某种程度上溶剂能够溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括脂族烃，例如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，例如苯、甲苯或二甲苯;酯类，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮类，例如丙酮、甲乙酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，例如硝基乙烷或硝基苯;腈类，例如乙腈或异丁腈;酰胺类，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;和亚砜类，例如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。
乙酸银是优选的银盐。
反应完成后，通过常规方法从反应混合物中回收产物。例如，一种适宜的回收方法包括过滤掉不溶物;蒸馏除去溶剂;把反应混合物注入水中;用无机酸，例如盐酸或硫酸酸化混合物;用水不溶性溶剂，例如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;以及从萃取液中蒸馏除去溶剂。通常，产物不需任何进一步的纯化，就可用作下一步的起始原料。但是，如果需要的话，可通过多种色谱技术或重结晶进一步纯化产物。
步骤94在该步中，通过通式(LⅩⅩⅫ)的化合物(如在步骤93中描述的可以制得的)和二硫化剂反应制备通式(LⅩⅩⅩⅢ)的化合物。
反应一般和优选是在溶剂中进行。对所使用的溶剂的性质没有特别的限制，只要溶剂对反应或对参与反应的试剂没有副作用以及至少在某种程度上溶剂能够溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括脂族烃，例如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯(代)苯;酯类，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮类，例如丙酮、甲乙酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，例如硝基乙烷或硝基苯;腈类，例如乙腈或异丁腈;酰胺类，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;和亚砜类，例如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。
优选的二硫化剂包括烷基硫醇(其烷基硫代基是希望被引入的)和2，4-二硝基苯亚磺酰卤，特别是2，4-二硝基苯亚磺酰氯的混合物。
反应完成后，通过常规方法从反应混合物中回收产物。例如，一种适宜的回收方法包括过滤掉不溶物;蒸馏除去溶剂;把反应混合物注入水中;用无机酸，例如盐酸或硫酸酸化混合物;用水不溶性溶剂，例如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;以及从萃取液中蒸馏除去溶剂。通常，产物不需任何进一步的纯化，就可用作下一步的起始原料。但是，如果需要的话，可通过多种色谱技术或重结晶进一步纯化产物。
步骤95在该步中，通过水解通式(LⅩⅩⅩⅢ)的化合物来制备通式(LⅩⅩⅩⅣ)的化合物，优选在惰性溶剂和碱中进行。
反应一般和优选是在溶剂中进行。对所采用的溶剂的性质没有特别的限制，只要溶剂对反应或对参与反应的试剂没有副作用以及至少在某种程度上溶剂能够溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括脂族烃，例如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯(代)苯;酯类，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯;醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮类，例如丙酮、甲乙酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，例如硝基乙烷或硝基苯;腈类，例如乙腈或异丁腈;酰胺类，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;和亚砜类，例如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。
在此反应中可以采用的优选的碱的例子包括无机碱，特别是碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂)和碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂);以及有机碱，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮二杂环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮二杂环〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮二杂环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯。在这些碱中，我们优选碱金属氢氧化物和有机碱(特别是吡啶、N-甲基吗啉或1，8-二氮二杂环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯)。
完成反应后，通过常规方法从反应混合物中回收产物。例如，一种适宜的回收方法包括过滤掉不溶物;蒸馏除去溶剂;把反应混合物注入水中;用无机酸，例如盐酸或硫酸酸化混合物;用水不溶性溶剂，例如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;以及从萃取液中蒸馏除去溶剂。通常，产物不需任何进一步的纯化，就可用作下一步的起始原料。但是，如果需要的话，可通过多种色谱技术或重结晶进一步纯化产物。
步骤96在该步中，通过通式(LⅩⅫ)的化合物和通式RBSH的硫醇类化合物(其中RB是如上所定义的)反应来制备通式(LⅩⅩⅩⅤ)的化合物，优选在惰性溶剂和碱中进行。
反应一般和优选是在溶剂中进行。对所采用的溶剂的性质没有特别的限制，只要溶剂对反应或对参与反应的试剂没有副作用以及至少在某种程度上溶剂能够溶解试剂。适宜的溶剂的例子包括脂族烃，例如己烷、庚烷、饱和轻汽油馏分或石油醚;芳香烃，例如苯、甲苯或二甲苯;卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯(代)苯;酯类，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯;醚类，例如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或一缩二乙二醇二甲醚;醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔-丁醇、异戊醇、二甘醇、丙三醇、辛醇、环己醇或乙二醇一甲醚;酮类，例如丙酮、甲乙酮、异佛尔酮或环己酮;硝基化合物，例如硝基乙烷或硝基苯;腈类，例如乙腈或异丁腈;酰胺类，例如甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷三酰胺;和亚砜类，例如二甲基亚砜或四氢噻吩砜。
在此反应中可以采用的优选的碱的例子包括无机碱，特别是碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂)和碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂);以及有机碱，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮二杂环〔4.3.0〕壬-5-烯，1，4-二氮二杂环〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮二杂环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯。在这些碱中，我们优选碱金属氢氧化物和有机碱(特别是吡啶、N-甲基吗啉或1，8-二氮二杂环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯)。
反应完成后，通过常规方法从反应混合物中回收产物。例如，一种适宜的回收方法包括过滤掉不溶物;蒸馏除去溶剂;把反应混合物注入水中;用无机酸，例如盐酸或硫酸酸化混合物;用水不溶性溶剂，例如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;以及从萃取液中蒸馏除去溶剂。通常，产物不需任何进一步的纯化，就可用作下一步的起始原料。但是，如果需要的话，可通过多种色谱技术或重结晶进一步纯化产物。
步骤97
在该步中，通过水解通式(LⅩⅩⅩⅤ)的化合物(如在步骤96中描述的可以制得的)来制备通式(LⅩⅩⅩⅥ)的化合物，优选在惰性溶剂和碱中进行。反应基本上和步骤84描述的一样，并且可以按步骤84中描述的方法完成。
步骤98在该步中，通过水解通式(LⅩⅩⅪ)的化合物(如在步骤92中描述的可以制得的)来制备通式(LⅩⅩⅩⅦ)的化合物，优选在惰性溶剂和碱中进行。反应基本上和步骤84描述的一样，并且可以按步骤84中描述的方法完成。
步骤99在该步中，通过通式(LⅩⅤ)的化合物和三-取代的甲硅烷基卤化物反应来制备通式(LⅩⅩⅢ)的化合物，优选在惰性溶剂中和碱中进行。反应基本上和步骤47描述的一样，并且可以按步骤47的方法完成。
步骤100在该步骤中，通过通式(LⅩⅫ)的化合物和氰化剂反应来制备通式(LⅩⅩⅩⅧ)的化合物，优选在惰性溶剂中进行。
在此反应中可以采用的优选的溶剂包括酰胺类，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
在此反应中可以采用的优选的氰化剂包括碱金属氰化物，例如氰化钾或氰化钠。
反应完成后，通过常规方法从反应混合物中回收产物。例如，一种适宜的回收方法包括过滤掉不溶物;蒸馏除去溶剂，把反应混合物注入水中;用无机酸，例如盐酸或硫酸酸化混合物;用水不溶性溶剂，例如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;以及从萃取液中蒸馏除去溶剂。通常，产物不需任何进一步的纯化，就可用作下一步的起始原料。但是，如果需要的话，可通过多种色谱技术或重结晶进一步纯化产物。
步骤101在该步中，通过水解通式(LⅩⅩⅩⅧ)的化合物(如在步骤100中描述的可以制得的)来制备通式(LⅩⅩⅩⅨ)的化合物，优选在惰性溶剂和碱中进行。反应基本上和步骤84描述的一样，并且可以按步骤84中描述的方法完成。
步骤102在该步中，通过通式(Ⅲa)的化合物的异构化来制备通式(Ⅲb)的化合物(它可以是用于制备本发明化合物的起始物质之一)，优选在惰性溶剂和碱中进行。
在此反应中可以采用的优选的溶剂包括水或水和有机溶剂的混合物，该有机溶剂例如醚，如四氢呋喃、二噁烷，或乙醚;酮，如丙酮或甲乙酮;或者芳香烃，如苯或甲苯。
在此反应中可以采用的优选的异构化剂包括无机碱，特别是碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂)，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂)和碱金属的磷酸氢二盐(例如磷酸氢二钠或磷酸氢二钾);以及有机碱，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，5-二氮二杂环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮二杂环〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮二杂环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯。在这些异构化剂中，我们优选碱金属磷酸氢二盐(特别是磷酸氢二钠)。
反应完成后，通过常规方法从反应混合物中回收产物。例如，一种适宜的回收方法包括调节pH值至2.0左右;然后通过各种色谱技术或重结晶分离和纯化所需的化合物。
步骤103在该步中，通过通式(Ⅰa)的化合物的异构化来制备通式(Ⅰb)的化合物，优选在惰性溶剂和碱中进行。
在此反应中可以采用的优选的溶剂包括水或水和有机溶剂的混合物，该有机溶剂例如醚，如四氢呋喃、二噁烷，或乙醚;酮，如丙酮或甲乙酮;或者芳香烃，如苯或甲苯。
在此反应中可以采用的优选的异构化剂包括无机碱，特别是碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂)，碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化锂)和碱金属磷酸氢二盐(例如磷酸氢二钠或磷酸氢二钾);以及有机碱，例如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，5-二氮二杂环〔4.3.0〕壬-5-烯、1，4-二氮二杂环〔2.2.2〕辛烷和1，8-二氮二杂环〔5.4.0〕十一烷基-7-烯。在这些异构化剂中，我们优选碱金属磷酸氢二盐(特别是磷酸氢二钠)。
反应完成后，通过常规方法从反应混合物中回收产物。例如，一种适宜的回收方法包括调节pH值至2.0左右;过滤掉不溶物;蒸馏除去溶剂，把反应混合物注入水中;用无机酸，例如盐酸或硫酸酸化混合物;用水不溶性溶剂，例如苯、乙醚或乙酸乙酯萃取混合物;以及从萃取液中蒸馏除去溶剂。如果得到的产物用作制备其它化合物的中间产物，那么，通常，不需任何进一步的纯化就可使用。但是，如果产物是所需的最终产品，那么，如果需要的话，可以通过各种色谱技术，特别是柱色谱法或制备薄层色谱法或通过重结晶进行进一步纯化。
当通式(LⅩⅩⅩⅦ)的化合物代替通式(LⅩⅤ)的化合物用作起始原料时，可通过类似于步骤78至步骤82和步骤84中描述的那些方法来制备相应的硫代化合物。
用于制备本发明化合物的酰基卤在商业上可以得到或可以通过使用常规的卤化剂(例如亚硫酰氯或乙二酰氯)来制备。
本发明的化合物对接种到小鼠中的P388细胞和对多种人类癌症显示出强大的抗肿瘤活性。它们具有好的口服吸收性和低毒性，并且没有有害副作用。因此，它们可作为一种新的嘧啶核苷抗肿瘤药用于治疗或预防肿瘤性疾病。本发明的化合物也用作制备其它优良的抗肿瘤药的中间产物。本发明的嘧啶核苷衍生物可施用于温血动物，包括人。为了这个目的，可通过静脉注射、皮下注射、肌肉注射非肠道地施用或栓剂或口服片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂或其它众所周知的制剂来施用它们。
剂量根据病人的情况和服药的途径，施用的频率和周期的变化而变化。但是，一般地，成人病人每天施用本发明化合物的剂量为0.05至5g，要么单剂量施用，要么分剂量施用。
如果需要的话，化合物可以和其它抗肿瘤药，例如亚硝基脲药物，如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、嘧啶亚硝脲(ACNU)或双氯乙基亚硝脲(BCNU)、顺二氯二氨铂(cisplatin)、多诺霉素(Daunomycin)、阿霉素(Adriamycin)、丝裂霉素(Mitomycin)C，Eposide及其类似物结合使用。按常规的方法可以生产为了施用的本发明的含有嘧啶核苷衍生物的药物制剂。
用于注射的组合物可以单位剂量安瓿或以多剂量小玻璃瓶的形式提供。它可有选择地包括常规的添加剂，例如悬浮助剂、稳定剂或分散剂。一般地，以粉末状提供，在适当的溶剂中使用之前，它可重新溶解，该适宜的溶剂例如，无热源的消毒液介质。例如，通过在丙酮中溶解嘧啶核苷衍生物，用移液管将溶液移至小玻璃瓶中，加水，和冷冻干燥可以制备这种药物制剂。口服组合物可以以片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂或糖浆的形式提供，其每一种含有适量的本发明的嘧啶核苷衍生物和掺有适当的载体，稀释剂或辅助剂相混合的。
生物活性通过下面的实验来说明本发明化合物的生物活性。
1).对P-388白血病的抗肿瘤活性使用的实验动物是雌小鼠，8周大，CDF1种，每只重21-25g。把小鼠分成几组，每组5只，并且组内所有小鼠都同样对待。给每只小鼠腹膜内植入1×106白血病P-388细胞。
将实验化合物1-9、1-11、1-15、1-31和1-62溶解在0.2ml的二甲基乙酰胺中，在玛瑙研缽内把溶液和10%的Emulphor(商标)生理盐水混合。将实验化合物1-34和1-41溶解在少量的Tween 80(注册商标)中，并立刻在此之后往溶液中加入生理盐水形成悬浮液。按第一、第五和第九天将悬浮液施于腹膜内，接着植入白血病细胞。测定小鼠的存活时间。对于对比实验组同样测试，只不过不施用活性化合物。
抗肿瘤的效果示于下面表3，用寿命的增长率〔ILS(%)〕表示，从下面的等式中计算〔R.I.Geran et al，Cancer Chemother.Rept.，3(1972)〕ILS(%)＝(Dt/Dc-1)×100其中Dt＝实验组的生存者的平均天数;和Dc＝对比实验组的生存者的平均天数。
在该实验中，Dc是9-10天。
根据前面表1中给化合物编的号码，在下表中鉴定本发明的化合物。
表3实验编号 化合物编号 剂量 寿命增长率 30天(mg/kg) (%) 生存者1 1-11 50 189 2/517 1-9 200 >200 4/519 1-15 100 202 0/521 1-31 200 152 0/523 1-62 200 159 0/525 1-41 100 159 2/526 1-34 100 >195 3/5如上面表3所示的，根据寿命增长率，所有实验的化合物在液体型肿瘤模型中(腹膜内植入的P-388白血病)显示出较高的抗肿瘤活性。
2).对M5076纤维肉瘤的抗肿瘤活性使用的实验动物是雌小鼠，8-10周大，BDF1种，重20-25g。小鼠从Charles River Japan Inc.，Kanagawa Japan购得。把小鼠分成几个实验组，每组有6只，并且对每组中的所有小鼠都进行同样处理。给每只小老鼠皮下注射小老鼠纤维肉瘤M5076的1×106活细胞(在显微镜下通过染色排除法测量细胞的数目)。
将列于下表中的实验化合物溶解在0.2ml的N，N-二甲基乙酰胺中，在玛瑙研缽内把溶液和10%的Emulphor(商标)生理盐水混合。N，N-二甲基乙酰胺的最终浓度是5%V/V。按第一、第四、第七、第十、第十三和第十六天口服方式施用溶液，接着接种纤维肉瘤细胞。测定小鼠的存活时间和肿瘤生长的抑制%。对比实验组不进行处理。
抗肿瘤的效果在下面表4中示出，用生长抑制百分数[GI(%)]表示，从下面的等式中计算[R.I.Geran et al.Cancer Chemother.Rept.，3(1972)〕GI(%)＝(1-TDt/TDc)×100其中TDt＝在处理过的组中第二十天肿瘤大小的平均值;和TDc＝在对比组中第二十天肿瘤大小的平均值;
肿瘤大小＝(肿瘤长+肿瘤宽)/2。
根据前面表1中给化合物编的号码，在下表中鉴定本发明的化合物。
表4实验 生长抑制率(%) 生长抑制率(%) 60天生存编号 化合物编号 最佳剂量 最佳剂量/4 者最佳剂量1 1-11 99.2 90.2 5/69 1-1 97.7 61.1 4/610 1-5 93.0 70.4 3/612 1-13 98.1 88.9 4/617 1-9 97.3 79.1 5/619 1-15 96.5 88.7 5/623 1-62 99.0 83.3 6/625 1-41 99.2 76.2 5/626 1-34 96.0 87.2 5/6如上面表4所示的，根据肿瘤生长抑制率，所有实验的化合物在固体型肿瘤模型中(皮下植入的M5076纤维肉瘤)显示出较高的抗肿瘤活性。
上面给出的两个实验在本领域都可接受，如同提供一种对人类有效的抗肿瘤药物一种模型。
通过下面的实施例进一步说明本发明，实施例表明了本发明各种化合物的制备。在这些实施例中，所有筛目大小都使用泰勒标准。
实施例12′氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶
1(a).2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶将溶解在50ml水中的8.66g(30mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶单盐酸化物的溶液通过装有90ml Dowex 1×2(商标)离子交换树脂(CH2COO-型)的柱子，用300ml水冲洗柱子。洗提液和洗涤物混合并冷冻干燥得到7.23g(产率95.5%)无色粉末的标题化合物。核磁共振光谱(六氘化的二甲亚砜，270MHz)δppm7.28(1H，宽单峰);
7.23(1H，宽单峰);
7.83(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.17(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.17(1H，双峰，J＝5.9Hz);
5.77(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.12-5.16(1H，多重峰);
4.36-4.44(1H，多重峰);
3.56-3.80(4H，多重峰)。
1(b)2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶通过和吡啶共沸蒸馏将5.045g(20mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(如在上面步骤(a)中描述制备的)干燥三次，残余物悬浮在200ml吡啶中。往悬浮液中加入6.7ml(21mmole)1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷，并将所得混合物在氮气气氛中室温下搅拌1小时。通过减压蒸馏将溶液浓缩至大约原体积的一半，并用200ml乙酸乙酯稀释浓缩物。将稀释的溶液洗涤两次，每次用200ml饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。然后在无水硫酸镁上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，并把所得残余物与甲苯和甲醇的混合物相混合。将混合物进行共沸蒸馏得到11.21g残余物。通过装有300g硅胶(230-400目)的色谱柱纯化该物质，用含有5%体积甲醇的二氯甲烷作为洗提液，得到泡沫状标题化合物8.67g(产率87%)。
核磁共振光谱(CDCl3′270MHz)δppm7.69(1H，双峰，J＝7.26Hz);
6.31(1H，双峰，J＝7.26Hz);
5.74(1H，双峰，J＝7.26Hz);
4.64(1H，双双峰，J＝7.26 & 7.26Hz);
4.15-4.04(2H，多重峰);
3.84(1H，双三峰，J＝7.26 & 3.30Hz);
3.67(1H，双双峰，J＝7.26 & 7.26Hz);
1.15-0.93(28H，多重峰)。
1(c)2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶用50ml苯通过共沸蒸馏干燥1.48g(3mmole)2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(如在上面步骤(b)中描述制备的)和3.07g(12mmole)棕榈酸的混合物，并将残余物溶解在30ml四氢呋喃中。往溶液中加入2.47g(12mmole)的二环己基碳二亚胺和120mg(0.9mmole)4-(N，N-二甲氨基)吡啶，并在氮气气氛中在50℃将所得混合物搅拌2.5小时。在此时间之后，通过过滤除去不溶物，并通过减压蒸馏使滤液不含溶剂。残余物在100ml乙酸乙酯和50ml15%W/V碳酸氢钠水溶液之间分层。用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并在无水硫酸镁上干燥。在减压下把溶剂蒸馏除去，并通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用含有1%V/V甲醇的二氯甲烷作为洗提液，得到像焦糖似的固体标题化合物1.85g。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.94(1H，单峰);
8.02(1H，双峰，J＝7.82Hz);
7.30(1H，双峰，J＝7.32Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7.83Hz);
4.69(1H，单峰);
4.22(2H，多重峰);
3.98(1H，双峰，J＝2.45Hz);
3.42(1H，双峰，J＝3.92Hz);
2.40(2H，三重峰，J＝7.32Hz);
1.53(2H，单峰);
0.82-1.23(55H)1(d)2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往60ml四氢呋喃(先前已在分子筛3A上干燥)含4.0g(5.45mmole)2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液(如在上面步骤(c)中制备的)中加入0.31ml(5.45mmole)乙酸和2.84g(10.9mmole)氟化四丁铵，并在氮气气氛中将所得混合物搅拌40分钟。然后通过在减压下蒸发将反应混合物浓缩至干燥，并且残余物在100ml二氯甲烷和50ml饱和氯化钠水溶液之间分层。用50ml饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，并通过装有硅胶的色谱柱纯化类似焦糖的固体残余物，用含有4%V/V甲醇的二氯甲烷作为洗提液，得到2.25g无色粉末状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.25(1H，双峰，J＝5.4Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.22(1H，宽的单峰);
4.43(1H，多重峰);
3.61-3.93(4H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.54(2H，三重峰，J＝6.8Hz);
1.24(24H，单峰);
0.83-0.88(3H，多重峰)。
实施例22′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往1升园底烧瓶中加入12.9g(51.1mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如在上面实施例1(a)中描述制备的〕和38.1g(76.7mmole)棕榈酸酐的混合物，并往其中加入51ml二甲基甲酰胺。在油浴中搅拌所得混合物，并在100℃维持20分钟，同时小心防止水份的进入。通过薄层色谱(用含有5%V/V甲醇的二氯甲烷作为展开剂)证实起始化合物的消失。当起始化合物已消失时，往反应混合物中加入513ml二异丙醚，同时搅拌，使混合物静置1小时，并用冰冷却。在此时间后，通过过滤收集不溶物。通过加热和搅拌使不溶物完全溶解在513ml的丙醇中，并让溶液在冰箱中静置过夜，得到18.0g无色粉末状的标题化合物，它具有和实例1的产品一样的物理-化学性质。
实施例32′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶将290mg(1mmole)溶在吡啶中的2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶一氢氯化物溶液共沸蒸馏3次，并将残余物重新溶解在吡啶中。然后往溶液中加入0.65ml(5mmole)氯化三甲基硅烷，同时冰冷却，并搅拌混合物30分钟，同时仍进行冰冷却。然后往混合物中加入1.53g(5mmole)棕榈酰氯，在室温下将其搅拌5小时。在此时间之后，往反应混合物中加入2ml水，同时冰冷却，并在室温下搅拌混合物2小时。通过减压蒸馏除去溶剂，并将残余物和1∶2∶2(体积比)的水、吡啶和二氯甲烷的混合物相混合。分离有机层，用水洗涤和在无水硫酸镁上干燥有机层。之后，通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物溶解在96∶4(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物中，并将其放入装有硅胶的柱中。用如上所述的同样的二氯甲烷和甲醇的混合物洗提柱子，得到0.44g标题化合物，它具有和实例1同样的物理-化学性质。
实施例42′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶4(a)N4-棕榈酰胞苷把24.3g(100mmole)胞苷和54.34g(110mmole)棕榈酸酐的混合物放进园底烧瓶中，并往混合物中加入60ml二甲基甲酰胺。在油浴中搅拌所得混合物并在100℃保持4小时，然后冷却至室温，之后边搅拌边加入500ml二异丙基醚。通过过滤收集由此得到的晶体，并用500ml丙醇进行重结晶。通过过滤重新收集所得晶体，并在干燥器中干燥，得到44.85g无色粉末状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.81(1H，单峰);
8.40(1H，双峰，J＝7.32Hz);
7.20(1H，双峰，J＝7.33Hz);
5.76(1H，双峰，J＝2.44Hz);
5.45(1H，单峰);
5.08(2H，双峰，J＝29.78Hz);
3.90(1H，单峰);
3.95(2H，三重峰，J＝4.88Hz);
3.66(2H，双双峰，J＝12.21 & 40.00Hz)4(b)3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-N4-棕榈酰基-1-β-D-呋喃核糖胞嘧啶往10.11g(21mmole)溶在105ml吡啶中的N4-棕榈酰胞苷溶液〔如上面步骤(a)描述制备的〕中加入6.71ml(21mmole)1，3-二氯-1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷，并在室温下搅拌所得混合物21小时。在此时间之后，往反应混合物中加入2.225g(21mmole)碳酸钠，1.76g(21mmole)碳酸氢钠和10ml甲醇，并通过减压蒸发浓缩由此得到的混合物至干。将所得残余物和乙醇混合并通过减压蒸发再次浓缩。此操作再重复一次。然后残余物和甲苯，并通过减压蒸发再浓缩三次。用100ml乙酸乙酯稀释残余物，并将所得稀释液放在微波振动器上，然后让其在冰箱中静置。过滤除去不溶物，并通过减压蒸发将滤液浓缩至干，得到17g粗产品。通过装有硅胶的色谱柱纯化该粗产品，用含有1%V/V甲醇的二氯甲烷作为洗提液。通过减压蒸发收集含有所需化合物的那些馏分，并浓缩至干，得到14.5g类似焦糖的无色固体标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.84(1H，多重峰);
8.12(1H，双峰，J＝7.33Hz);
7.22(1H，双峰，J＝7.33Hz);
5.59(1H，单峰);
4.24(1H，单峰);
4.19(1H，单峰);
4.05(2H，四重峰，J＝6.35 & 7.32Hz);
3.95(1H，单峰);
2.37(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.52(2H，单峰);
0.82-1.23(55H).
4(c)1-〔3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-erythropentofuran-2-urosyl〕-N4-棕榈酰基-胞嘧啶往50ml干燥的二氯甲烷中加入7.41g(19.71mmole)重铬酸吡啶鎓，6g分子筛3A和1.86ml(19.71mmole)乙酸酐，并对所得的混合物搅拌30分钟。然后往混合物中加入4.76g(6.57mmole)溶解在30ml二氯甲烷中的3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-N4-棕榈酰基-1-β-D-呋喃核糖胞嘧啶的溶液〔如上面步骤(b)中描述制备的〕。然后在室温下搅拌反应混合物7小时，之后，加入100ml乙酸乙酯，过滤除去不溶物。依次用50ml的0.5N的盐酸溶液，50ml饱和氯化钠溶液，50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤(洗两次)并再用饱和氯化钠溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。然后通过减压蒸发浓缩至干，得到4.19g作为粗产品的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.9(1H，双峰，J＝18.07Hz);
8.14(1H，双峰，J＝7.32Hz);
7.26(1H，双峰，J＝7.33Hz);
6.09(1H，双峰，J＝7.32Hz);
5.06(1H，双峰，J＝8.3Hz);
3.93-4.03(6H，多重峰);
2.39(2H，多重峰);
1.51(2H，双峰，J＝5.86Hz);
0.82-1.23(55H)4(d)2′-氰基-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-N4-棕榈酰基-1-β-D-呋喃核糖胞嘧啶边搅拌边往33.83g(46.84mmole)溶解在243ml乙酸乙酯中的1-〔3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-erythropentofuran-2-urosyl〕-N4-棕榈酰基胞嘧啶溶液〔如上面步骤(c)中描述制备的〕中加入121ml1M的磷酸二氢钠二水合物的水溶液和4.47氰化钠，并在室温下剧烈搅拌所得混合物4.5小时。在此时间后，分离有机层并将其洗涤三次，每次用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤。在无水硫酸镁中干燥溶液，过滤除去干燥剂，并通过减压蒸发使滤液浓缩至干，得到35.57g作为粗产品的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm
10.97(1H，双峰，J＝9.76Hz);
7.82(1H，双峰，J＝7.32Hz);
7.68(1H，单峰);
7.23-7.32(1H，多重峰);
6.33(1H，单峰);
4.24(1H，三重峰，J＝7.32Hz);
3.92-4.13(6H，多重峰);
2.37-2.42(2H，多重峰);
1.53(2H，三重峰，J＝5.61Hz);
0.82-1.23(55H)4(e)2′-氰基-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-N4-棕榈酰基-2′-苯氧基硫代羰氧基-β-D-呋喃核糖胞嘧啶在氮气气流下，往31.57g(4mmole)溶解在250ml二氯甲烷中的2′-氰基-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-N4-棕榈酰基-1-β-D-呋喃核糖胞嘧啶溶液[如在上面步骤(d)中描述制备的〕中加入123mg(1.01mmole)4-(N，N-二甲氨基)-吡啶、8.74ml(63.21mmole)苯氧基硫代碳酰氯和8.81ml(63.21mmole)三乙胺，并搅拌所得混合物6小时。在此之后，洗涤反应混合物三次，每次用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，然后在无水硫酸镁中干燥。通过过滤除去干燥剂，并通过减压蒸发将滤液浓缩至干，得到39.37g作为粗产品的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm
11.08(1H，单峰)7.98(1H，双峰，J＝7.32Hz);
7.29(5H，多重峰);
6.97(1H，双峰，J＝7.32Hz);
6.81(1H，单峰);
4.03-4.21(12H，多重峰);
2.41-2.48(2H，多重峰);
1.54(2H，双峰，J＝6.35Hz);
0.82-1.22(55H)。
4(f)2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)β-D-阿糖呋喃胞嘧啶在氮气气流下往37g(41.79mmole)溶解在210ml甲苯中的2′-氰基-3′5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-N4-棕榈酰基-2′-苯氧基硫代羰氧基-β-D-呋喃核糖胞嘧啶溶液〔如上面步骤(e)描述制备的〕中加入1.029g(6.268mmole)偶氮二异丁腈和16.88ml(62.68mmole)三丁基氢化锡，并在100℃油浴中回流加热所得混合物，并在此温度下保持3.5小时。在此之后，通过减压蒸发将反应混合物浓缩至干。将残余物溶解在二氯甲烷中，并通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用含有2%V/V甲醇的二氯甲烷作为洗提液，得到16.33g类似焦糖的固体标题化合物。
4(g)2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰基-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照类似于实施例1(d)中描述的方法，得到和实施例1的产品具有相同物理-化学性质的标题化合物，产率为67%。
实施例52′-氰基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶5(a)N4-苄氧基羰基-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶将溶在吡啶中的2.89g(10mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如在实施例1(a)中描述制备的〕共沸蒸馏，使残余物溶解在50ml吡啶中。往所得溶液中逐渐加入6.32ml(50mmole)氯化三甲基甲硅烷，同时冰冷却，并在室温下搅拌所得混合物1小时。然后一滴滴加入24.4ml(50mmole)溶在甲苯中的30-35%苄酯基氯溶液，同时冰冷却。在室温下搅拌反应混合物，然后让其静置过夜。在此之后，往混合物中加20ml水，同时冰冷却，并在室温下搅拌混合物2小时，之后加入二氯甲烷。分离有机层，并洗涤3次，每次用饱和氯化钠水溶液洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用96∶4(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到1.72纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.92(1H，单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.34-7.44(5H，多重峰);
7.11(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.25(1H，双峰，J＝5.4Hz);
6.21(1H，双峰，J＝6.8Hz);
5.24(1H，双峰，J＝5.4Hz);
5.20(2H，单峰);
4.40-4.47(1H，多重峰);
3.63-3.93(4H，多重峰)。
5(b)N4-苄氧基羰基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-二甲氧三苯甲基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶将溶在吡啶中的1.70g(4.40mmole)N4-苄氧基羰基-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如在步骤(a)中描述制备的〕共沸蒸馏，使残余物溶解在50ml吡啶中。往溶液中加入2.16g(6.60mmole)二甲氧三苯甲基氯，并在氮气气流下，在室温下搅拌所得混合物6小时。让反应混合物静置过夜，然后加入0.72g(2.20mmole)二甲氧三苯甲基氯。搅拌混合物1小时。在这之后，通过减压蒸馏除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中。用饱和氯化钠水溶液洗涤所得溶液并在无水硫酸镁上干燥。然后通过减压蒸馏除去溶剂，并通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用98∶2(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到2.37g泡沫状标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.95(1H，单峰);
8.24(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.25-7.43(9H，多重峰);
6.90-6.96(5H，多重峰);
6.38(1H，双峰，J＝5.9Hz);
6.27(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.20(2H，单峰);
4.57-4.62(1H，多重峰);
3.94-3.98(2H，多重峰);
3.75(6H，单峰);
3.42(2H，双双峰，J＝4.4 & 11.0Hz).
5(c)N4-苄氧基羰基-3′-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往溶在150ml二甲基甲酰胺中的3.27g(4.75mmole)N4-苄氧基羰基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-二甲氧三苯甲基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如上面步骤(b)中描述制备的〕中加入6.41g(42.52mmole)氯化叔-丁基二甲基甲硅烷和3.29g(48.3mmole)咪唑，在室温下氮气气流中搅拌所得混合物4小时，之后让其在同样的温度下静置过夜。通过减压蒸馏除去溶剂，并把所得残余物溶解在乙酸乙酯中。用饱和氯化钠水溶液洗涤溶液并在无水硫酸镁上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，并把残余物和50ml二氯甲烷混合。过滤除去不溶物，并往滤液中一滴滴加入50ml含有5%V/V三氟乙酸的二氯甲烷，同时冰冷却。然后搅拌混合物2小时，同时冰冷却。在此之后，往反应混合物中加入150ml饱和碳酸氢钠水溶液，并搅拌混合物15分钟。然后，分离有机层，及依次用碳酸氢钠饱和溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层。在无水硫酸镁上干燥混合物，通过减压蒸馏除去溶剂。通过装有硅胶的色谱柱纯化所得残余物，用98∶2(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到1.77g泡沫状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.94(1H，单峰);
8.33(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.13(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.23(1H，双峰，J＝7.3Hz);
4.61(1H，三重峰，J＝7.3Hz);
3.99-4.04(1H，多重峰);
3.56-3.89(3H，多重峰);
0.88(9H，单峰);
0.14-0.15(6H，多重峰)。
5(d)N4-苄氧基羰基-3′-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶将1.75g(3.58mmole)N4-苄氧基羰基-3′-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如在上面步骤(c)中描述制备的〕和吡啶共沸蒸馏，并把残余物溶解在50ml吡啶中。往溶液中加入0.96ml棕榈酰氯和87mg(0.72mmole)二甲氨基吡啶，并在室温下搅拌所得混合物6小时。之后，把0.96ml棕榈酰氯加到混合物中去。让混合物在室温下静止过夜，然后通过减压蒸馏除去溶剂。将所得混合物溶解在乙酸乙酯中，并依次用0.1N的盐酸溶液，碳酸氢钠的饱和溶液以及饱和氯化钠溶液洗涤溶液。在无水硫酸镁上干燥混合物，然后通过减压蒸馏除去溶剂。通过装有硅胶的色谱柱纯化所得残余物，用98.4∶1.6(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到1.71g泡沫状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.98(1H，单峰);
8.07(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.34-7.43(5H，多重峰);
7.15(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.27(1H，双峰，J＝7.8Hz);
5.20(2H，单峰);
4.68(1H，三重峰，J＝7.3Hz);
4.02-4.38(4H，多重峰);
2.35-2.40(2H，多重峰);
1.51-1.56(2H，多重峰);
1.22(24H，单峰);
0.82-0.88(12H，多重峰);
0.13-0.16(6H，多重峰).
5(e)N4-苄氧基羰基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶在氮气气流中，往1.69g(2.29mmole)溶在35ml四氢呋喃中的N4-苄氧基羰基-3′-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如在上面步骤(d)中描述制备的〕中加入0.13ml(2.29mmole)乙酸和1.22g(4.65mmole)氟化四丁铵，同时进行冰冷却。然后搅拌所得混合物2小时，还同时进行冰冷却。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物通过装有硅胶的色谱柱，用97∶3(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到1.06g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.97(1H，单峰);
8.07(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.32-7.43(5H，多重峰);
7.14(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.39(1H，双峰，J＝4.9Hz);
6.22(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.20(2H，单峰);
3.92-4.48(5H，多重峰);
2.35(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.50-1.55(2H，多重峰);
1.22(24H，宽单峰);
0.82-0.87(3H，多重峰)5(f)2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶在100mg10%W/W Pd/C催化剂和氢气气氛条件下将1.00g(1.60mmole)溶在50ml乙酸中的N4-苄氧基羰基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如在上面步骤(e)描述制备的〕在室温下搅拌3小时。在此时间后，通过过滤除去催化剂，通过减压蒸馏使滤液不含溶剂。将残余物和乙醇混合，并将混合物进行共沸蒸馏。把残余物溶解在二氯甲烷和乙醇的混合物中，并通过膜滤器过滤所得溶液。通过减压蒸馏使滤液不含溶剂，并用苯冷冻干燥残余物，得到563mg无色粉末的标题化合物。
实施例6N4-乙酰基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶6(a)N4-乙酰基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-二甲氧三苯甲基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往1.0g(3.398mmole)溶在25ml吡啶中的N4-乙酰基-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液中加入1.73g(5.097mmole)氯化二甲氧基三苯甲烷，在室温下搅拌所得混合物，然后让其在相同的温度下静置过夜。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，并把残余物和乙酸乙酯及水相混合。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用95∶5(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到1.90g主要含标题化合物的馏分。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.96(1H，单峰);
8.23(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.24-7.41(10H，多重峰);
7.11(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.88-6.92(5H，多重峰);
6.37(1H，双峰，J＝5.9Hz);
6.28(1H，双峰，J＝7.3Hz);
4.57-4.62(1H，多重峰);
3.93-3.99(2H，多重峰);
3.75(6H，单峰);
3.31-3.41(2H，多重峰);
2.11(3H，单峰).
6(b)N4-乙酰基-3′-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往1.90g(3.18mmole)溶在150ml二甲基甲酰胺中的N4-乙酰基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-二甲氧基三苯甲基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如上面步骤(a)中描述制备的〕中加入4.22g(28mmole)氯化叔-丁基二甲基甲硅烷和2.17g(31.84mmole)咪唑，在室温下搅拌所得混合物7小时，并让其在相同温度下静置过夜。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物和含有80%(体积百分数)乙酸的水相混合。在回流下加热混合物15分钟，之后，通过减压蒸馏除去溶剂，并把残余物溶解在乙酸乙酯中。依次用碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤所得溶液。在无水硫酸镁上干燥溶液，然后通过减压蒸馏除去溶剂。通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用99∶1(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到0.89g泡沫状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.96(1H，单峰);
8.33(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.27(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.24(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.26-5.30(1H，多重峰);
4.61(1H，三重峰，J＝7.3Hz);
4.01(1H，三重峰，J＝7.3Hz);
3.56-3.89(3H，多重峰);
2.11(3H，单峰);
0.89(9H，单峰);
0.12-0.15(6H，多重峰).
6(c)N4-乙酰基-3′-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往0.60g(1.47mmole)溶在30ml吡啶中的N4-乙酰基-3′-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如上面步骤(b)中描述制备的〕中加入0.90ml(2.94mmole)棕榈酰氯，同时进行冰冷却，并在室温下搅拌混合物3.5小时。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，并将残余物与乙酸乙酯和水的混合物相混合。分离有机层，并依次用0.1N盐酸溶液，碳酸氢钠饱和溶液和氯化钠饱和溶液洗涤有机层，并在无水硫酸镁上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，并通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用97∶3(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到0.35g泡沫状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.99(1H，单峰);
8.08(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.30(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.27(1H，双峰，J＝7.8Hz);
4.69(1H，三重峰，J＝7.3Hz);
4.22-4.38(2H，多重峰);
4.02-4.09(2H，多重峰);
2.37(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
2.12(3H，单峰);
1.51-1.56(2H，多重峰);
1.23(24H，单峰);
0.83-0.88(12H，多重峰);
0.14(6H，双峰，J＝8.3Hz).
6(d)N4-乙酰基-2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶在氮气气流下，往0.23g(0.356mmole)溶在5ml四氢呋喃中的N4-乙酰基-3′-O-叔-丁基二甲基甲硅烷基-2′-脱氧-5′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如上面步骤(c)描述制备的〕中加入0.02ml(0.356mmole)乙酸和186mg(0.711mmole)氟化四丁铵，并同时进行冰冷却，搅拌所得混合物2小时，仍同时进行冰冷却。然后通过减压蒸馏除去溶剂，通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用97∶3(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液。通过从苯中重结晶得到粗产品，为176mg纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.98(1H，单峰);
8.07(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.38(1H，双峰，J＝5.9Hz);
6.23(1H，双峰，J＝7.3Hz);
3.92-4.51(5H，多重峰);
2.35(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
2.11(3H，单峰);
1.50-1.55(2H，多重峰);
1.22(24H，单峰);
0.83-0.88(3H，多重峰)。
实施例72′-氰基-2′-脱氧-3′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶7(a)2′-氰基-2′-脱氧-N4，5′-O-双(二甲氧基三苯甲基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶2.0g(6.93mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶单盐酸化物和吡啶的混合物共沸蒸馏，并把所得残余物溶解在50ml吡啶中。往溶液中加入3.52g(10.4mmole)氯化二甲氧基三苯甲烷，在氮气气氛中室温下搅拌所得混合物2小时。在此时间之后，通过减压蒸馏除去溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。用氯化钠饱和溶液洗涤溶液并在无水硫酸镁上干燥。然后通过减压蒸馏除去溶剂，并通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用95∶5(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到2.5g泡沫状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm8.50(1H，宽单峰);
7.65(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.10-7.37(17H，多重峰);
6.81-6.91(10H，多重峰);
6.23(1H，双峰，J＝6.8Hz);
6.15(1H，双峰，J＝7.3Hz);
4.47-4.49(1H，多重峰);
3.81-3.84(2H，多重峰);
3.28(2H，宽单峰);
3.72-3.74(12H，多重峰).
7(b)2′-氰基-2′-脱氧-3′-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往2.12g(2.47mmole)溶在100ml吡啶中的2′-氰基-2′-脱氧-N4，5′-O-双(二甲氧基三苯甲基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如在上面步骤(a)中描述制备的〕中加入1.90ml(6.18mmole)棕榈酰氯和60mg(0.49mmole)二甲氨基吡啶，在室温下搅拌所得混合物4小时。在此时间后，加入0.38mg(1.24mmole)棕榈酰氯和20mg(0.07mmole)二甲氨基吡啶。在室温下搅拌反应混合物2.5小时，之后，通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用氯化钠饱和水溶液洗涤所得溶液。然后在无水硫酸镁上干燥该溶液，通过减压蒸馏除去溶剂，把残余物和140ml含有90%(体积百分数)乙酸的水相混合。在60℃加热混合物1小时，然后通过减压蒸馏除去溶剂。通过装有硅胶的色谱柱纯化残余物，用90∶10(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液。通过减压蒸发收集和浓缩含有标题化合物的那些馏分，得到0.85g残余物，该残余物从6ml甲醇中重结晶得到270mg纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm7.82(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.32(1H，宽单峰);
7.27(1H，宽单峰);
6.12(1H，双峰，J＝6.8Hz);
5.79(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.40-5.44(1H，多重峰);
5.18-5.22(1H，多重峰);
4.03-4.12(2H，多重峰);
3.57-3.75(2H，多重峰);
2.34-2.39(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.51-1.56(2H，三重峰，J＝6.8Hz);
1.24(24H，单峰);
0.83-0.89(3H，多重峰).
实施例82′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-二-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶8(a)2′-氰基-2′-脱氧-N4-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶在0℃和氮气气氛条件下往2.00g溶在35ml吡啶中的2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶单盐酸化物溶液中加入4.42ml三甲基氯硅烷，并搅拌所得混合物2小时，之后加入4.65ml2，2，2-氯甲酸三氯乙酯。在室温下搅拌反应混合物过夜，之后和15ml水混合，搅拌2小时并用二氯甲烷萃取。在无水硫酸镁上干燥萃取液，并通过减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱柱纯化残余物，用95∶5(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到2.35g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(CD3OD+CDCl3，270MHz)δppm8.48(1H，双峰，J＝8Hz);
7.37(1H，双峰，J＝8Hz);
6.27(1H，双峰，J＝7Hz);
4.92(2H，单峰);
4.61(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.70-4.10(12H，多重峰).
8(b)2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-二-O-棕榈酰基-N4-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往542mg溶在16ml四氢呋喃中的2′-氰基-2′-脱氧-N4-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如上面步骤(a)中描述制备的〕中加入7mg4-二甲氨基吡啶，575mg二环己基碳二亚胺和716mg棕榈酸，在氮气气氛中室温下搅拌所得混合物7.5小时。然后往混合物中加入366mg棕榈酸和263mg二环己基碳二亚胺，在室温下搅拌混合物过夜。在此时间后，往反应混合物中加入163mg棕榈酸和132mg二环己基碳二亚胺，再搅拌混合物4小时。过滤掉所得沉淀物，通过减压蒸馏使滤液不含溶剂。把残余物溶解在四氢呋喃中，通过过滤除去生成的沉淀物。通过减压蒸发浓缩滤液，并把残余物溶解在乙酸乙酯中。通过过滤再次除去所得沉淀物。依次用0.1N盐酸溶液和氯化钠饱和溶液洗涤滤液，并在无水硫酸镁上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，并用硅胶色谱柱纯化残余物，用3∶1(体积比)的环己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗提液，得到700mg？？？？标题化合物。
核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)δppm8.03(1H，双峰，J＝7Hz);
7.35(1H，双峰，J＝7Hz);
6.15(1H，双峰，J＝5Hz);
5.43(1H，双峰，J＝2Hz);
4.85(2H，单峰);
4.60(1H，双双峰，J＝13 & 3Hz);
4.42(1H，双双峰，J＝13 & 3Hz);
4.33(1H，多重峰);
4.03(1H，双峰，J＝5Hz);
2.43(2H，三重峰，J＝7Hz);
2.38(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.50-1.60(4H，多重峰);
1.10-1.40(48H，多重峰);
0.88(6H，三重峰，J＝7Hz).
8(c)2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-二-O-棕榈酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往355mg溶在16.5ml四氢呋喃中的2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-二-O-棕榈酰基-N4-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如上面步骤(b)中描述制备的〕中加入16.3ml1M的磷酸二氢钠水溶液和358mg锌粉，在室温下搅拌所得混合物2小时，之后让其在冰箱中静置过夜。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，边加热边用2∶1(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物萃取所得残余物。通过过滤除去被沉淀的物质，通过减压蒸馏使滤液不含溶剂。把残余物溶解在二氯甲烷中，并用氯化钠饱和溶液洗涤所得溶液。在无水硫酸镁上干燥和通过减压蒸发浓缩有机层，从而得到无色晶体，从乙醇中重结晶该晶体得到170mg标题化合物。通过减压蒸发浓缩母液，通过硅胶色谱柱纯化残余物，用95∶5(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到51mg白色针状的标题化合物。
核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)δppm7.70(1H，双峰，J＝7Hz);
5.78(1H，双峰，J＝7Hz);
6.17(1H，双峰，J＝5Hz);
5.40(1H，双峰，J＝3Hz);
4.59(1H，双峰，J＝12 & 3Hz);
4.40(1H，双峰，J＝12 & 4Hz);
4.26(1H，多重峰);
3.93(1H，双峰，J＝5Hz);
2.43(2H，三重峰，J＝7Hz);
2.37(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.50-1.70(4H，多重峰);
1.10-1.40(48H，多重峰);
0.88(6H，三重峰，J＝7Hz).
实施例92′-氰基-2′-脱氧-N4-己酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往1.00g(4mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如在实施例1(a)中描述制备的〕和1.29g(6mmole)己酸酐的混合物中加入4ml二甲基甲酰胺，并在100℃油浴中搅拌所得混合物并在此温度下保持30分钟。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，并把残余物和100ml二异丙醚混合及用超声振动器磨碎。不溶物通过过滤收集和减压蒸发干燥。然后把不溶物溶解在少量的二氯甲烷和甲醇的混合物中。通过硅胶色谱柱纯化溶液，用99∶1(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到0.88g泡沫状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm
10.92(1H，单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.26(1H，双峰，J＝5.4Hz);
6.21(1H，双峰，J＝6.8Hz);
5.23(1H，三重峰，J＝5.4Hz);
4.43(1H，四重峰，J＝7.3 & 13.2Hz);
3.59-3.93(4H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.50-1.61(2H，多重峰);
1.23-1.33(4H，多重峰);
0.87(3H，三重峰，J＝6.8Hz).
实施例102′-氰基-N4-癸酰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往1.00g(4mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如在上面实施例1(a)中描述制备的〕和1.96g(6mmole)癸酸酐的混合物中加入4ml二甲基甲酰胺，在100℃油浴中搅拌所得混合物并在该温度下保持30分钟。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，把所得残余物和100ml二异丙醚混合并用超声振动器磨碎。不溶物通过过滤收集和减压蒸发干燥，之后把不溶物溶解在少量的二氯甲烷和甲醇的混合物中。通过硅胶色谱柱纯化溶液，用99∶1(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到1.06g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.26(1H，双峰，J＝5.4Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.24(1H，三重峰，J＝5.4Hz);
4.43(1H，双双峰，J＝7.3 & 12.7Hz);
3.60-3.93(4H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.54(2H，三重峰，J＝6.8Hz);
1.25(12H，宽单峰);
0.83-0.88(3H，多重峰)。
实施例112′-氰基-2′-脱氧-N4-月桂酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往1.00g(4mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如上面实施例1(a)中描述制备的〕和2.30g(6mmole)月桂酸酐的混合物中加入4ml二甲基甲酰胺，在100℃油浴中搅拌所得混合物并在该温度下保持30分钟。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，并把所得残余物和100ml二异丙醚混合和用超声波振动器磨碎。不溶物通过过滤收集并和100ml甲醇混合，在回流下加热混合物，之后用膜滤器过滤。让滤液在冰箱中静置过夜，通过过滤收集和分离的晶体，得到72mg标题化合物的初晶体。通过减压蒸发使母液不含溶剂，得到1.85g残余物，通过加热把残余物溶解在20ml甲醇中。让溶液在冰箱中静置过夜，进一步得到663mg标题化合物的二次晶体。然后通过减压蒸发浓缩母液，得到1.10g残余物，用硅胶色谱柱纯化残余物，用98∶2(体积比)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗提液，得到进一步纯化的0.47g晶体标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.92(1H，单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.28(1H，宽单峰);
6.21(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.25(1H，宽单峰);
4.44(1H，三重峰，J＝6.8Hz);
3.61-3.94(4H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.52-1.57(2H，多重峰);
1.24(16H，单峰);
0.85(3H，三重峰，J＝6.8Hz).
实施例122′-氰基-2′-脱氧-N4-硬脂酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往0.63g(2.5mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如在上面实施例1(a)中描述制备的〕和1.44g(2.61mmole)硬脂酸酐的混合物中加入2.5ml二甲基甲酰胺，在100℃油浴中搅拌所得混合物并在该温度下保持30分钟。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，并把所得残余物和100ml二异丙醚混合及用超声振动器磨碎。不溶物通过过滤收集和减压蒸发干燥，之后，把不溶物和110ml甲醇混合。在回流下加热混合物，然后让其在冰箱中静置过夜。通过过滤分离并收集晶体，并通过减压蒸发干燥，得到886mg纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.25-6.27(1H，多重峰);
6.21(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.22-5.25(1H，多重峰);
4.40-4.47(1H，多重峰);
3.60-3.93(4H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.54(2H，宽单峰);
1.23(28H，宽单峰);
0.83-0.88(3H，多重峰).
实施例132′-氰基-2′-脱氧-N4-山萮酸酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往1.00g(4mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如在上面实施例1(a)中描述制备的〕和3.98g(6mmole)山萮酸酐的混合物中加入4ml二甲基甲酰胺，在100℃油浴中搅拌所得混合物并在该温度下维持30分钟。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，把所得残余物和100ml二异丙醚混合，并用超声振动器磨碎，不溶物通过过滤收集和减压蒸发干燥。再用100ml二异丙醚重复上述步骤。加热下把不溶物溶解在40ml乙酸乙酯中，并让其在室温下静置过夜。通过过滤分离并收集的晶体。用80ml乙酸乙酯和上述相同的步骤(加热、静置和过滤)逐步处理晶体，得到1.575g晶体标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)，δppm10.91(1H，单峰);
8.36(1H，双峰，J＝8.3Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.26-6.28(1H，多重峰);
6.21(1H，双峰，J＝6.8Hz);
5.23(1H，宽单峰);
4.41-4.46(1H，多重峰);
3.62-3.93(4H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝6.8Hz);
1.41-1.53(2H，多重峰);
1.12-1.23(36H，多重峰);
0.83-0.85(3H，多重峰).
实施例14N4-(12-氨基十二烷酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶单盐酸化物14(a)N4-叔-丁氧羰基氨基十二烷酰基-2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶148.4mg(0.3mmole)2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如在实施例1(b)中描述制备的〕和378.5mg(1.2mmole)N-(叔-丁氧羰基)氨基十二酸的混合物与苯混合，通过共沸蒸馏干燥，并把残余混合物溶解在3ml四氢呋喃中。往溶液中加入247.6mg(1.2mmole)二环己基碳二亚胺和12mg(0.09mmole)二甲氨基吡啶，在氮气气氛中，50℃下搅拌所得混合物2小时20分钟。通过过滤除去不溶物，在减压下蒸发浓缩滤液。把残余物和50ml5%W/V碳酸氢钠水溶液混合，然后在室温下搅拌30分钟。在此时间后，用50ml乙酸乙酯萃取反应混合物。用50mlW/V氯化钠水溶液洗涤萃取液一次，并在无水硫酸镁上干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到0.69g残余物，用装有30g硅胶(230-400目)的色谱柱纯化残余物，用含有1-3%(体积百分数)甲醇的二氯甲烷作为洗提液，得到193.2mg(产率81%)泡沫状的标题化合物。
核磁共振光谱(CDCl3，270MHz)δppm9.97(1H，宽单峰);
8.03(1H，双峰，J＝7.92Hz);
7.55(1H，双峰，J＝7.92Hz);
6.37(1H，双峰，J＝6.60Hz);
4.64(1H，双双峰，J＝7.92 & 7.92Hz);
4.55(1H，宽单峰);
4.21-4.04(2H，多重峰);
3.90(1H，双三重峰，J＝7.92 & 2.85Hz);
3.77(1H，双双峰，J＝6.60 & 8.58Hz);
3.14-3.04(2H，多重峰);
2.64-2.42(2H，多重峰);
1.72-1.62(2H，多重峰);
1.45(9H，单峰);
1.26(16H，宽单峰);
1.50-0.95(28H，多重峰).
14(b)N4-叔-丁氧羰基氨基十二烷酰基-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往186.5mg(0.235mmole)溶在0.47ml四氢呋喃中的N4-叔-丁氧羰基氨基十二烷酰基-2′-氰基-2′-脱氧-3′，5′-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如在上面步骤(a)中描述制备的〕中加入13μl(0.235mmole)乙酸和0.47ml(0.47mmole)氟化四丁铵的四氢呋喃溶液，在氩气气氛中，彻底搅拌所得混合物30分钟，同时冰冷却。通过减压蒸馏除去溶剂，把所得残余物溶解在20ml乙酸乙酯中。用20ml碳酸氢钠饱和溶液洗涤该溶液，并在无水硫酸镁上干燥。之后，通过减压蒸馏除去溶剂。用10g硅胶(230-400目)色谱柱纯化残余物，用含有3-4%(体积百分数)甲醇的二氯甲烷作为洗提液，得到122.4mg(产率95%)泡沫状的标题化合物。
核磁共振光谱(CDCl3+D2O，270MHz)δppm8.26(1H，双峰，J＝7.91Hz);
7.55(1H，双峰，J＝7.91Hz);
6.24(1H，双峰，J＝6.60Hz);
4.75-4.68(1H，多重峰);
4.10-3.83(4H，多重峰);
3.12-3.03(2H，多重峰);
2.48-2.38(2H，多重峰);
1.70-1.55(2H，多重峰);
1.44(9H，单峰);
1.24(16H，宽单峰).
14(c)N4-(12-氨基十二烷酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶单盐酸化物往63.8mg(0.116mmole)溶在10.5ml二噁烷中的N4-叔-丁氧羰基氨基十二烷酰基-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如在上面步骤(a)中描述制备的〕中加入1.5ml4N的氯化氢的二噁烷溶液，在室温下搅拌所得混合物1小时，之后，加入1.5ml4N氯化氢的二噁烷溶液。搅拌反应混合物2小时，通过减压蒸馏除去溶剂。通过Lobar色谱柱(Gro βe B)纯化所得残余物，用含20%(体积百分数)乙腈的水作为洗提液，得到15.7mg(产率28%)白色粉末标题化合物。
实施例152′-氰基-2′-脱氧-N4-十七烷酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶在氮气气氛和0℃下往116mg溶在吡啶中的2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如上面实施例1(a)中所述方法制备的〕中加入290μl三甲基氯硅烷，搅拌所得混合物2小时，之后加入755μl十七烷酰氯。室温下搅拌反应混合物过夜，之后用水稀释并用二氯甲烷萃取。在无水硫酸镁上干燥萃取液。然后通过减压蒸馏除去溶剂。通过硅胶色谱柱纯化残余物，用1∶4(体积比)的环己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗提液。用乙酸乙酯重结晶得到的粗产品，从而得到94mg晶体状的标题化合物。
核磁共振光谱(CD3OD+CDCl3，270MHz)δppm8.42(1H，双峰，J＝8Hz);
7.56(1H，双峰，J＝8Hz);
6.27(1H，双峰，J＝7Hz);
4.61(1H，三重峰，J＝6Hz);
3.70-4.10(12H，多重峰);
2.45(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.70(2H，五重峰，J＝7Hz);
1.20-1.50(26H，多重峰);
0.89(3H，三重峰，J＝7Hz)。
实施例162′-氰基-2′-脱氧-N4-辛酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例9中所述方法的相似方法，但是用等量的辛酸酐来代替己酸酐，从而得到0.95g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.25(1H，双峰，J＝5Hz);
6.22(1H，双峰，J＝7Hz);
5.23(1H，双峰，J＝5Hz);
4.44(1H，双三重峰，J＝5 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.60-3.90(3H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.45-1.65(2H，多重峰);
1.10-1.40(8H，多重峰);
0.86(3H，三重峰，J＝7Hz).
实施例172′-氰基-2′-脱氧-N4-十四烷酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照实施例9中所述方法的相似方法，但是用等量的十四烷酸酐代替己酸酐，从而得到1.05g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm
10.90(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.5Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.5Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.22(1H，宽三重峰，J＝5Hz);
4.43(1H，双三重峰，J＝6 & 7Hz);
3.90(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.59-3.86(3H，多重峰);
2.39(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.45-1.65(2H，多重峰);
1.10-1.40(20H，多重峰);
0.85(3H，三重峰，J＝7Hz).
实施例182′-氰基-2′-脱氧-N4-十五烷酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例9中所述方法的相似方法，但是用等量的十五烷酸酐代替己酸酐，从而得到0.96g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.90(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.22(1H，双峰，J＝5Hz);
4.43(1H，双三重峰，J＝5，7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.81-3.87(1H，多重峰);
3.76 & 3.62(每一个1H，双双双峰，J＝12，5 & 3，& J＝12，5 & 4Hz);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.50-1.60(2H，多重峰);
1.10-1.40(22H，多重峰);
0.85(3H，三重峰，J＝7Hz).
实施例192′-氰基-2′-脱氧-N4-二十烷酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例9中所述方法的相似方法，但是用等量的二十烷酸酐代替己酸酐，从而得到0.56g白色针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.22(1H，双峰，J＝5Hz);
4.43(1H，双三重峰，J＝6 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.60-3.90(3H，多重峰);
2.39(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.50-1.60(2H，多重峰);
1.10-1.40(32H，多重峰);
0.85(3H，三重峰，J＝7Hz).
实施例202′-氰基-2′-脱氧-N4-(10-甲氧乙氧基甲氧基癸酰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶往899mg溶在10ml无水二甲基甲酰胺中的2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如在上面实施例1(a)中所述方法制备的〕中加入1.80g溶解在5ml干燥的四氢呋喃的乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐中，在100℃下搅拌所得混合物1.5小时，同时排除水分。在此时间后，通过减压蒸馏除去溶剂，在二异丙醚中磨碎所得残余物，用刮铲促使其结晶。把晶状固体破碎并让其在冰箱中静置过夜。通过过滤收集所得晶体。把晶体溶解在二氯甲烷中并用硅胶色谱柱使之纯化，用含有0.5%(体积百分数)甲醇的二氯甲烷作为洗提液。集中含所需产品的那些馏分，并通过减压蒸馏除去溶剂。从己烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶所得残余物，能得到964mg纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.34(1H，双峰，J＝7.5Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.5Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.22(1H，多重峰);
4.59(2H，单峰);
4.43(1H，双三重峰，J＝5 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.59-3.86(3H，多重峰);
3.55(2H，多重峰);
3.38-3.48(4H，多重峰);
3.24(3H，单峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.41-1.62(4H，三重峰);
1.12-1.37(10H，三重峰).
实施例212′-氰基-2′-脱氧-N4-(10-甲氧甲氧基癸酰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的乙氧基甲酸10-甲氧甲氧基癸酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，由此得到0.956g纯白针状标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.5Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.5Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.22(1H，多重峰);
4.43(1H，双三重峰，J＝5 & 5Hz);
4.59(2H，单峰);
3.90(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.58-3.87(3H，多重峰);
3.42(2H，三重峰，J＝7Hz);
3.23(3H，单峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.41-1.62(4H，多重峰);
1.14-1.38(10H，多重峰).
实施例222′-氰基-2′-脱氧-N4-(11-甲氧羰基十一烷酰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的乙氧基甲酸11-甲氧基羰基十一烷酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，由此得到0.85g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.22(1H，双峰，J＝5Hz);
4.43(1H，双三重峰，J＝6 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.60-3.90(3H，多重峰);
3.57(3H，单峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
2.28(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.45-1.60(4H，多重峰);
1.15-1.40(12H，多重峰);
实施例232′-氰基-N4-(11-氰基十一烷酰基)-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的11-氰基-十一烷酸乙氧基甲酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.95g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.35(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.25(1H，双峰，J＝5Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.23(1H，双峰，J＝5Hz);
4.43(1H，双三重峰，J＝5 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.60-3.85(3H，多重峰);
2.46(2H，三重峰，J＝7Hz);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.44-1.66(4H，多重峰);
1.16-1.44(12H，多重峰).
实施例242′-氰基-2′-脱氧-N4-(16-羟基十六烷酰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的乙氧基甲酸16-羟基十六烷酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酸酐，从而得到0.85g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.90(1H，宽单峰);
8.35(1H，双峰，J＝7Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.22(1H，双峰，J＝5Hz);
4.44(1H，双三重峰，J＝6 & 7Hz);
4.29(1H，三重峰，J＝5Hz);
3.60-3.90(3H，多重峰);
3.57(2H，双三重峰，J＝5 & 7Hz);
2.4(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.10-1.60(26H，多重峰)。
实施例252′-氰基-2′-脱氧-N4-(16-甲氧乙氧基甲氧基十六烷酰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的乙氧基甲酸16-甲氧乙氧基甲氧基十六烷酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.95g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.5Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.5Hz);
6.25(1H，双峰，J＝5Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.22(1H，双峰，J＝5Hz);
4.59(2H，单峰);
4.43(1H，双三重峰，J＝5 & 7Hz);
3.90(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.59-3.86(3H，多重峰);
3.52-3.58(2H，多重峰);
3.24(3H，单峰);
3.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.41-1.61(4H，多重峰);
1.12-1.37(22H，多重峰).
实施例262′-氰基-2′-脱氧-N4-(16-甲氧甲氧基十六烷酰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的乙氧基甲酸16-甲氧甲氧基十六烷酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.86g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.90(1H，宽单峰);
8.37(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.31(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.30(1H，双峰，J＝5Hz);
6.21(1H，双峰，J＝6.6Hz);
5.28(1H，三重峰，J＝5.31Hz);
4.53(2H，单峰);
4.42(1H，双三重峰，J＝5.0 & 7.3Hz);
3.90(1H，三重峰，J＝7.3Hz);
3.85-3.65(3H，多重峰);
3.23(3H，单峰);
2.40(2H，多重峰);
1.39-1.62(4H，多重峰);
1.24(22H，宽单峰).
实施例27N4-(16-乙酸基十六烷酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照实施例20所述的相似方法，但是用等量的16-乙酸基十六烷酸乙氧基甲酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.95g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.35(1H，双峰，J＝7.5Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.5Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.23(1H，双峰，J＝5Hz);
4.43(1H，双三重峰，J＝6 & 7Hz);
3.97(2H，三重峰，J＝7Hz);
3.90(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.59-3.86(3H，多重峰);
2.39(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.98(3H，单峰);
1.43-1.63(4H，多重峰);
1.17-1.38(22H，多重峰);
实施例28N4-(16-氨基甲酰氧基十六烷酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的16-氨基甲酰氧基十六烷酸乙氧基甲酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.56g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.37(1H，双峰，J＝7.5Hz);
7.30(1H，双峰，J＝7.5Hz);
6.39(2H，宽单峰);
6.25(1H，双峰，J＝5.3Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.24(1H，三重峰，J＝5.3Hz);
4.44(1H，双三重峰，J＝5 & 7Hz);
3.90(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.59-3.97(5H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.40-1.65(4H，多重峰);
1.10-1.39(22H，多重峰).
实施例29N4-(16-乙酰基硫代十六烷酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的16-乙酰基硫代十六烷酸乙氧基甲酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.86g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.23(1H，多重峰);
4.43(1H，双三重峰，J＝6 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.60-3.90(3H，多重峰);
2.81(2H，三重峰，J＝7Hz);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
2.31(3H，单峰);
1.40-1.70(4H，多重峰);
1.10-1.40(22H，多重峰).
实施例30N4-(16-苄氧基羰基氨基十六烷酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量16-苄氧基羰基氨基十六烷酸乙氧基甲酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到1.15g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7Hz);
7.25-7.45(5H，多重峰);
7.20(1H，宽三重峰，J＝6Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.23(1H，双峰，J＝5Hz);
5.00(2H，单峰);
4.43(1H，双三重峰，J＝6 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.60-3.90(3H，多重峰);
2.97(2H，三重峰，J＝6Hz);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.10-1.60(26H，多重峰).
实施例31N4-(16-叠氮基十六烷酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的16-叠氮基十六烷酸乙氧基甲酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.88g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.23(1H，三重峰，J＝5Hz);
4.43(1H，双三重峰，J＝6 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.60-3.90(3H，多重峰);
3.30(2H，三重峰，J＝7Hz);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.40-1.70(4H，多重峰);
1.10-1.40(26H，多重峰).
实施例322′-氰基-2′-脱氧-N4-(16-甲磺酰氧基十六烷酰基-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的乙氧基甲酸16-甲磺酰氧基十六烷酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.87g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.25(1H，双峰，J＝6Hz);
6.23(1H，双峰，J＝7Hz);
5.00-5.40(1H，多重峰);
4.37-4.48(1H，多重峰);
4.17(2H，三重峰，J＝6.5Hz);
3.90(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.80-3.90(3H，多重峰);
3.14(3H，单峰);
2.4(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.45-1.75(4H，多重峰);
1.15-1.45(22H，多重峰);
实施例332′-氰基-2′-脱氧-N4-(16-甲硫基甲氧基十六烷酰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的乙氧基甲酸16-甲硫基甲氧基十六烷酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.45g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.90(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.25(1H，双峰，J＝5.9Hz);
6.21(1H，双峰，J＝6.8Hz);
5.23(1H，三重峰，J＝5.4Hz);
4.43(1H，双三重峰，J＝5.9 & 7.3Hz);
3.90(1H，双三重峰，J＝6.8 & 7.3Hz);
3.83，3.76 & 3.62(各自1H，共同为多重峰);
3.43(2H，三重峰，J＝6.4Hz);
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
2.07(3H，单峰);
1.38-1.61(4H，多重峰);
1.12-1.37(22H，多重峰).
实施例34N4-(11-氨基甲酰基十一烷酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的11-氨基甲酰基十一烷酸乙氧基甲酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.55g纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.19(1H，宽单峰);
6.65(1H，宽单峰);
6.26(1H，双峰，J＝5Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.23(1H，三重峰，J＝5Hz);
4.44(1H，双三重峰，J＝4 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.60-3.90(3H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7Hz);
2.01(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.35-1.65(4H，多重峰);
1.10-1.35(12H，多重峰).
实施例35N4-(6-溴己酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的6-溴己酸乙氧基甲酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.78g白色粉末状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.93(1H，宽单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.27(1H，双峰，J＝6Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.22(1H，双峰，J＝5Hz);
4.44(1H，双三重峰，J＝6 & 7Hz);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.60-3.90(3H，多重峰);
3.53(2H，三重峰，J＝7Hz);
2.42(2H，三重峰，J＝7Hz);
1.81(2H，四重峰，J＝7Hz);
1.58(2H，四重峰，J＝7Hz);
1.30-1.45(2H，多重峰).
实施例36N4-(3-苄基二硫代丙酰基)-2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶按照与实施例20所述方法的相似方法，但是用等量的3-苄基二硫代丙酸乙氧基甲酸酐代替乙氧基甲酸10-甲氧乙氧基甲氧基癸酸酐，从而得到0.21g白色粉末状标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm
11.05(1H，宽单峰);
8.38(1H，双峰，J＝7.5Hz);
7.23-7.33(6H，多重峰);
6.25(1H，双峰，J＝5Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7Hz);
5.23(1H，三重峰，J＝5Hz);
4.44(1H，双三重峰，J＝5 & 7Hz);
3.99(2H，单峰);
3.91(1H，三重峰，J＝7Hz);
3.59-3.85(3H，多重峰);
2.81(4H，宽单峰).
实施例372′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰胞苷37(a)2′-氰基-脱氧胞苷让1.0g溶在40ml0.2M的磷酸氢二钠水溶液(pH＝9.00)中的2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶溶液〔如上面实施例1(a)所述方法制备的〕在室温下静置16小时，之后通过加入15ml1N的盐酸溶液把pH调节到2.16。通过制备的高效液相色谱柱(Inertsil PREP-ODS，20.0×250mm，SHI7502)纯化反应混合物，用含有2.5%(体积百分数)甲醇的水作为洗提液。未反应的2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶首先被洗脱下来。洗脱下来后，收集从每个柱中流出的洗提液，并通过减压蒸馏除去溶剂。将残余物冷冻干燥，能得到500mg白色粉末的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm7.79(1H，双峰，J＝7.3Hz);
7.48-7.67(2H，宽双峰，J＝51.7Hz);
6.30(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.26(1H，双峰，J＝5.8Hz);
5.82(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.13(1H，单峰);
4.34-4.39(1H，多重峰);
3.90-3.94(1H，多重峰);
3.56-3.67(3H，多重峰).
37(b)2′-氰基-2′-脱氧-N4-棕榈酰胞苷往含500Mg 2′-氰基-2′-脱氧胞苷的10ml二甲基甲酰胺的溶液〔如上面步骤(a)中所述方法制备的〕中加入1.47g(2.97mmole)棕榈酸酐，在95℃油浴中搅拌所得混合物并在该温度下保持30分钟。在此时间后，通过减压蒸发浓缩反应混合物至干，从甲醇中重结晶残余物，能得到860.9mg纯白针状的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.92(1H，单峰);
8.25(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.25(1H，双峰，J＝7.3Hz);
6.28(2H，三重峰，J＝5.8Hz);
4.38(1H，单峰);
3.97-4.00(1H，双双峰，J＝6.3 & 7.3Hz);
3.75(2H，三重峰，J＝6.3Hz);
3.57-3.65(1H，多重峰);
2.39(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.48-1.55(2H，双双峰，J＝13.1 & 14.6Hz);
1.23(24H，单峰);
0.85(3H，三重峰，J＝6.8Hz).
实施例382′-氰基-2′-脱氧-N4-(9-棕榈油酰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶同时在冰冷却和在氮气气氛中搅拌的条件下，往含0.14ml(0.8mmole)9-棕榈油酸的4ml四氢呋喃的溶液中加入0.115ml(1.2mmole)氯甲酸乙酯和0.167ml(1.2mmole)三乙胺，在0℃下搅拌所得混合物2小时，然后在室温下搅拌5.5小时。通过过滤除去沉淀下来的白色物质，通过减压蒸馏使滤液不含溶剂。把残余物溶解在0.5ml二甲基甲酰胺中，并往溶液中加入101mg(0.4mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如上面实施例1(a)所述方法制备的〕。在100℃下搅拌所得混合物40分钟，之后通过减压蒸馏除去溶剂，把所得残余物和5ml二异丙醚混合并用超声振动器磨碎。通过离心收集不溶物，并通过硅胶色谱柱(230-400目)纯化不溶物，用含4%(体积百分数)甲醇的二氯甲烷作为洗提液，从苯中冷冻干燥后得到108mg白色粉末的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm
10.91(1H，单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.25(1H，双峰，J＝5.9Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.31-5.34(2H，多重峰);
5.23(1H，三重峰，J＝5.4Hz);
4.40-4.47(1H，多重峰);
3.60-3.93(4H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.95-1.99(4H，多重峰);
1.51-1.54(2H，多重峰);
1.26(16H，单峰);
0.82-0.87(3H，多重峰)。
实施例392′-氰基-2′-脱氧-N4-(9，12，15-十八烷三烯酰基)-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶同时在冰冷却和氮气气氛中搅拌的条件下，往含0.22ml(0.735mmole)9，12，15-十八烷三烯酸的4ml四氢呋喃的溶液中加入0.105ml(1.1mmole)氯甲酸乙酯和0.153ml(1.1mmole)三乙胺，在0℃下搅拌所得混合物2小时，然后在室温下再搅拌3.5小时。通过过滤除去沉淀下来的白色物质，通过减压蒸馏使滤液不含溶剂。把所得残余物溶解在0.5ml二甲基甲酰胺中，并往溶液中加入80mg(0.32mmole)2′-氰基-2′-脱氧-1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶〔如上面实施例1(a)所述方法制备的〕。在100℃下搅拌所得混合物60分钟，之后通过减压蒸馏除去溶剂，用硅胶色谱柱(230-400目)纯化残余物，用含5%(体积百分数)甲醇的二氯甲烷作为洗提液，从苯中冷冻干燥后得到77mg白色粉末的标题化合物。
核磁共振光谱(六氘代的二甲亚砜，270MHz)δppm10.91(1H，单峰);
8.36(1H，双峰，J＝7.8Hz);
7.29(1H，双峰，J＝7.8Hz);
6.25(1H，双峰，J＝5.9Hz);
6.21(1H，双峰，J＝7.3Hz);
5.22-5.41(6H，多重峰);
4.40-4.47(1H，多重峰);
3.57-3.93(4H，多重峰);
2.75-2.79(4H，多重峰);
2.40(2H，三重峰，J＝7.3Hz);
1.98-2.09(4H，多重峰);
1.51-1.56(2H，多重峰);
1.27(8H，单峰);
0.89-0.95(3H，多重峰).
权利要求
1.一种制备结构式(Ⅰ)的化合物的方法，
其中R1，R2和R3为相同或不同并分别代表氢原子，含2至24个碳原子的烷酰基，含2至24个碳原子并且至少被一个下面定义的取代基A和/或取代基B取代的被取代的烷酰基，或含3至24个碳原子的烯羰基；要求R1，R2和R3中至少一个代表含5至24个碳原子的未取代的烷酰基、所说的取代的烷酰基或所说的烯羰基；R4和R5中一个代表氢原子并且另一个代表氰基；所述取代基A选自羟基，氨基，巯基，羧基，保护的氨基，保护的巯基，叠氮基，氰基，和卤原子；所述取代基B选自含1至10个碳原子的烷氧基，每个烷氧基部分含1至6个碳原子的烷氧烷氧基，烷基硫代烷氧基，其中烷基部分和烷氧基部分分别含1至6个碳原子，每个烷氧基部分含1至6个碳原子的烷氧烷氧烷氧基，芳基部分如下定义的芳氧基，芳基烷氧基，其中烷基部分含1到4个碳原子并且芳基部分如下定义，脂肪羧酸酰氧基，含1到30个碳原子，芳香羧酸酰氧基，其中芳基部分如下定义，烷氧羰基氧基，其中烷氧基部分含1到6个碳原子，芳香烷氧羰基氧基，其中烷基部分含1到4个碳原子并且芳基部分如下定义，卤代烷氧羰基氧基，其中烷氧基部分含1到6个碳原子，并且其中至少含一个卤原子，芳氧羰基氧基，其中芳基部分如下定义，三取代甲硅烷氧基，其中取代基是相同或不同并且各为1至6个碳原子的烷基或如下定义的芳基，含1到6个碳原子的烷基硫代基，芳基硫代基，其中芳基部分如下定义，芳烷基硫代基，其中烷基部分含1到4个碳原子并且芳基部分如下定义，含1到6个碳原子的烷基二硫代基，芳基二硫代基，其中芳基部分如下定义，芳烷基二硫代基，其中烷基部分含1到4个碳原子并且芳基部分如下定义，烷基磺酰氧基，其中烷基部分含1到6个碳原子，芳基磺酰氧基，其中芳基部分如下定义，氨甲酰基，和氨甲酰氧基；所说的芳基是碳环芳基，在至少一个芳香碳环中含6到14个环碳原子，并且该芳基可是非取代的或至少被一个如下定义的取代基C取代；和所说取代基C选自含1到6个碳原子的烷基，含1到6个碳原子的烷氧基，含1到6个碳原子的脂肪羧酸酰基，卤素原子，硝基，氰基，和氨基，结构式(Ⅰ)化合物还包括其药物上可接受的盐或，当取代基A是羧基时，其药物上可接受的酯，所述制备方法包括以下步骤(a)酰化结构式(Ⅱ)的化合物
其中Ra代表氨基或保护的氨基；Rb代表羟基或保护的羟基；Rc代表羟基或保护的羟基；要求Ra，Rb和Rc中至少有一个代表未保护的基团；以及，如需要的话，该方法还包括下列步骤，可以任何一种次序进行(b)除去保护基团，得到结构式(Ⅰ)的化合物，和(c)如需要的话，将任何由R1、R2或R3代表的基团转变为它们所代表的任何其它基团，和(d)如需要的话，将R4代表氢原子并且R5代表氰基的化合物转变为R4代表氰基并且R5代表氢原子的化合物，反之亦然。
2.如权利要求1所述的方法，选择其中试剂和反应条件以便制备结构式(Ⅰ)的化合物或它们的盐或它们的酯，其中R1、R2和R3可以相同或不同并且分别代表氢原子，含5到24个碳原子的烷酰基，含2到24个碳原子的被取代的烷酰基，并且至少被一个如权利要求1定义的取代基A和/或取代基B所取代，或烯羰基，含3到24个碳原子;要求R1、R2和R3中至少有一个代表所说的未取代的烷酰基，所说的取代的烷酰基或所说的烯羰基。
3.如权利要求1所述的方法，选择其中试剂和反应条件以便制备结构式(Ⅰ)的化合物或其盐或其酯，其中R1、R2和R3可相同或不同并分别代表氢原子，含8到20个碳原子的烷酰基，含6到20个碳原子的被取代的烷酰基，并且至少被一个如权利要求1所定义的取代基A和/或取代基B所取代，或含8到20个碳原子的烯羰基;要求R1、R2和R3中至少一个代表所说的未取代的烷酰基，所说的取代的烷酰基或所说的烯羰基。
4.如权利要求1所述的方法，选择其中试剂和反应条件以便制备结构式(Ⅰ)的化合物或其盐或其酯，其中R1、R2和R3可相同或不同并分别代表氢原子，含8到20个碳原子的烷酰基，含6到20个碳原子的被取代的烷酰基，并且被至少一个如下定义的取代基A′和/或取代基B′所取代，或含8到20个碳原子的烯羰基;要求R1、R2和R3中至少一个代表所说的未取代的烷酰基，所说的取代的烷酰基或所说的烯羰基;所说的取代基A′选自羟基，氨基，巯基，被保护的氨基，被保护的巯基，叠氮基，和氰基;所说的取代基B′选自含1到10个碳原子的烷氧基，每个烷氧基部分含1到3个碳原子的烷氧烷氧基，每个烷氧基部分含1到3个碳原子的烷氧烷氧烷氧基，含1到20个碳原子的脂肪羧酸酰氧基，和三取代甲硅烷氧基，其中取代基可以是相同的或不同的并分别为含1到6个碳原子的烷基或如上定义的芳基。
5.如权利要求1所述的方法，选择其中试剂和反应条件以便制备结构式(Ⅰ)的化合物或它们的盐或它们的酯，其中R1、R2和R3可以是相同的或不同的并分别代表氢原子，含8到20个碳原子的烷酰基，含6到20个碳原子的被取代的烷酰基，并且至少被一个如下定义的取代基A′′和/或取代基B′′取代，或含8到20个碳原子的烯羰基;要求R1、R2和R3中至少有一个代表所说的未取代的烷酰基，所说的取代的烷酰基或所说的烯羰基;所说的取代基A′′选自羟基，氨基，被保护的氨基，叠氮基，和氰基;所说的取代基B′′选自含1到10个碳原子的烷氧基，烷氧甲氧基，其中烷氧基部分含1到3个碳原子，烷氧烷氧甲氧基，其中每个烷氧基部分含1到3个碳原子，和含1到20个碳原子的脂肪羧酸酰氧基。
6.如权利要求1所述的方法，选择其中试剂和反应条件以便制备结构式(Ⅰ)的化合物或它们的盐或它们的酯，其中R1和R2中一个代表氢原子，并且R1和R2中另一个代表含12到18个碳原子的烷酰基，或含12到18个碳原子的被取代的烷酰基并且该被取代的烷酰基至少被一个选自羟基、氰基、甲氧甲氧基和甲氧乙氧甲氧基的取代基所取代;并且R3代表氢原子。
7.如权利要求1所述的方法，选择其中试剂和反应条件以便制备结构式(Ⅰ)的化合物或它们的盐或它们的酯，其中R1代表含12到18个碳原子的烷酰基或含12到18个碳原子的被取代的烷酰基，并且该被取代的烷酰基至少被一个选自氰基，甲氧甲氧基和甲氧乙氧甲氧基的取代基所取代;并且R2和R3都代表氢原子。
8.如权利要求1所述的方法，选择其中试剂和反应条件以便制备2′-氰基-2′-脱氧-N4-十二烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-十四烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-十五烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-十六烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-十七烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-(12-甲氧甲氧基十二烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-(14-甲氧甲氧基十四烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-(16-甲氧甲氧基十六烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-(14-甲氧乙氧甲氧基十四烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-(16-甲氧乙氧甲氧基十六烷酰)-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-N4-(11-氰代十一烷酰)-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-N4-(15-氰代十五烷酰)-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-N4-(16-氰代十六烷酰)-2′-脱氧-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-5′-O-十六烷酰-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶;2′-氰基-2′-脱氧-N4-十二烷酰胞嘧啶核苷;2′-氰基-2′-脱氧-N4-十四烷酰胞嘧啶核苷;2′-氰基-2′-脱氧-N4-十五烷酰胞嘧啶核苷;2′-氰基-2′-脱氧-N4-十六烷酰胞嘧啶核苷;和2′-氰基-2′-脱氧-N4-十七烷酰胞嘧啶核苷;或它们的药物上可接受的盐。
全文摘要
结构式(I)的化合物，其中R要求R
文档编号C07H19/073GK1072686SQ9211306
公开日1993年6月2日 申请日期1992年9月30日 优先权日1991年9月30日
发明者金子正胜, 穗户田仁, 柴田智幸, 小林知雄, 三桥能弘, 松田彰, 佐佐木琢磨 申请人:三共株式会社

起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。

此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除