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2021-02-01 17:02:40|
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起点商标网 专利名称：胃酸分泌抑制及胃细胞保护性药物组合物，新的法莫替丁(famotidinc)盐及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的胃酸分泌抑制及胃细胞保护性药物组合物，作为活性成份它包括ⅰ)下式化合物其中A代表下式基团
其中R代表氢原子或羟基，C1-4烷基或烷氧基;
X代表氧或硫或NH基团;或A代表下式基团
A4858-67 MR其中Q代表氢原子或苯基或取代的苯基;
m是0或1;
n是0，1或2;
当虚线代表化学键时P是1，或当虚线不代表化学键时P是2;或A代表下式基团
其中R1代表甲基，苯基，取代苯基，C1-4烷基，C1-4烷基氧基或四氢萘基，与下式化合物
重量比为10∶1到1∶10的混合物，或(ⅱ)下式的新化合物
其中A代表式(A1)基，其中R和X如上定义;或
A代表式(A2)基，其中Q，m，n和p如上定义;或A代表式(A3)基，其中R1如上定义;并且B+代表式(Ⅲ)化合物的质子化形式。
式(Ⅰ)的下列新化合物可以作为优选的活性成份[其中法莫替丁是式(Ⅲ)化合物的商品名，化学上为N-氨磺酰基-3-(2-胍基噻唑-4-基甲基硫)丙脒]1，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸法莫替丁盐，4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸法莫替丁盐，4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁盐，3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基丙酸法莫替丁盐，4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐，4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐及4-氧-2-戊烯酸法替丁盐。
除了上面所列的那些，本发明组合物可以含有下列化合物分别与法莫替丁的重量比为10∶1至1∶10的混合物作为活性成分1，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸或3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基-2-(E)-丙烯酸或3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸或3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸或3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基丙烯酸或4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸或4-氧-2-戊烯酸。
本发明的药物组合物可以用已知方法制备，如通过a)将式(Ⅱ)化合物(其中A如上定义)与式(Ⅲ)化合物以重量比为10∶1到1∶10的比率一起混合并向所得的混合物中加入已知添加剂和载体;或b)将式(Ⅰ)化合物(其中A和B如上定义)与已知的添加剂和载体一起混合。
按照本发明的进一步的方面，它还提供了制备式(Ⅰ)新化合物的方法，在式(Ⅰ)化合物中A分别代表式(A1)，(A2)或(A3)基，取代基的含义与上面定义的相同，且B+代表式(Ⅲ)化合物的质子化形式，该方法包括将式(Ⅱ)化合物(其中A如上定义)与式(Ⅲ)化合物进行反应。
最后，本发明涉及治疗或/和预防哺乳动物，包括人体的食管，胃和十二指肠的炎症和溃疡性疾病。该方法包括给待治疗的患者或哺乳动物施用(a)治疗有效量的一种或多种式(Ⅰ)化合物，其中取代基(符号)如上定义，或(b)治疗有效量的式(Ⅱ)化合物(其中取代基如上定义)与式(Ⅲ)化合物以重量比为10∶1至1∶10的混合物本身或以本发明药物组合物的形式。
落于本发明的新的式(Ⅰ)化合物的范围之内的式(Ⅰa)，(Ⅰb)及(Ⅰc)的法莫替丁盐是新的物质，它除了具有胃酸分泌抑制作用以外还具有显著的胃细胞保护效应。因此，它们不仅用于治疗还可以用于预防这些疾病。这两种效应不仅仅从构成该盐的两个组份效应的总和表现出来，同时也观察到物质的协同作用。
法莫替丁是已知的胃酸分泌抑制药，其效应取决于它的H2受体拮抗作用。然而，法莫替丁不具有任何细胞保护作用。
到目前为止，从文献中不知道任何一种法莫替丁盐或含法莫替丁的组合物能显著地影响法莫替丁的药理活性。至今所描述的法莫替丁盐(如法莫替丁盐酸化物)，只知道其作为制备法莫替丁的中间体(例如见西班牙专利说明书2，012，735号)。与谷氨酸或精氨酸形成的法莫替丁盐及其与抗坏血酸形成的双盐在欧洲专利说明书277，900号中有所描述。
在式(Ⅰa)化合物中x代表氧或硫或NH基，R代表氢原子或羟基，C1-4烷氧基。
在式(Ⅰb)化合物中Q代表氢或任意取代的苯基，其中的取代基可以是卤素。m值是0或1而n是0，1或2。当虚线代表另一个化学键时p值是1而当p是2时虚线不是键。
在式(Ⅰc)化合物中R1代表甲基，任意取代的苯基，C1-4烷氧基或四氢萘基。
本发明盐的形成可以通过将式
或
或
的起始化合物分别与式(Ⅲ)的法莫替丁碱进行反应来完成。法莫替丁碱可以按照如比利时专利说明书905，409号来制备。参与物质化学计量比的成份可以在惰性有机溶剂或惰性有机溶剂与水的混合物中进行反应，并且如果需要盐的形成可以通过温和加热来完成。
合适的有机溶剂有如甲醇，乙醇或乙酸乙酸。盐形成后(它可以任意地由反应混合物变得澄清来显示)将产品用几种已知的方法来分离，例如a)通过冷却促进结晶;
b)通过蒸发溶剂然后加入惰性有机溶剂以促进结晶产品的沉淀;或c)当产品是极微溶时通过将产品直接从反应混合物中过滤出来。
已经证明甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二乙醚和乙腈是产品结晶较优选的惰性有机溶剂。
式(Ⅱa)的起始物质，4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸和4-羟基喹啉-2-羧酸是商品化的。4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸可以用J.Schmutz等人的方法[Helv.chim.Acta 34，769(1951)]来制备。
式(Ⅱb)的起始物质可以按照如下列参考文献加以制备L.N.Ower等人J.Chem.Soc、，3109(1949);已公布的日本专利说明书47-17836(1969);或匈牙利专利申请3572/89号。
式(Ⅱc)的起始物质的制备可以用R.Scheffold的方法[Helv.chim.Acta 50，798(1967)]或O.Grummitt等人的方法[Org.Synth.Coll.Vol.3，109(1055)]来完成。
本发明的组合物和新化合物都进行了详细的药学研究。混合物和新的化合物在Shay试验[Gastroenterology 5，43(1945)]中及在Robert试验[Gastroenterology77，761(1979)]中分别显示了胃酸分泌抑制作用和显著的细胞保护效应。
为评价对由阿司匹林和紧张引起的胃溃疡[RainsfordAge-nts and Actions5，553(1975)]及对消炎痛引发胃溃疡的抑制作用还进行了另外的研究。按照后面的方法将预先饿了24小时的雌性RG-Wistar鼠口服受试化合物，然后30分钟后口服20mg/kg消炎痛，并测定ED50值。结果总结在下列表中。表中数值明确证明了本发明混合物及新盐的有价值的胃细胞保护及显著的胃酸分泌抑制效应。人体的大概剂量为50和500mg活性试剂/kg体重。
表1法莫替丁，3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸及二者形成的盐(见实施例5)的药理比较研究对Shay模型 对酸性醇模中胃酸分泌的 型中胃细胞抑制作用 的保护效果ED50ED50法莫替丁 0.5 83
3-苯基磺酰基- 11 32(E)-丙烯酸法莫替丁盐
(实施例5) 1.0 5.4ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
表2法莫替丁，3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸及二者形成的盐(见实施例6)的药理比较研究对Shay模型 对酸性醇模中胃酸分泌的 型中胃细胞抑制作用 的保护效果ED50ED50法莫替丁 0.5 83
3-(4-氟苯基磺酰 10 3.3基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐
(实施例6) 0.5 9.2ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
表3法莫替丁，3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸及二者形成的盐(见实施例8)的药理比较研究对Shay模型 对酸性醇模中胃酸分泌的 型中胃细胞抑制作用 的保护效果ED50ED50法莫替丁 0.5 83
3-苄基磺酰基- 34 122(E)-丙烯酸法莫替丁盐
(实施例8) 0.5 5ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
表1到3说明本发明法莫替丁盐能极好地抑制胃酸分泌(口服ED50值为0.5到1mg/kg)并同时具有很强的胃细胞保护效果(口服ED50值为5到9.2mg/kg)。实施例8化合物的胃细胞保护效果比单独作用法莫替丁和相应的丙烯酸成份效果更好。
表4法莫替丁，4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸及二者形成的盐(见实施例11)的药理比较研究对Shay模 对酸性醇模 消炎痛紧张 MIC××型中胃酸分 型中胃细胞 诱发胃溃模型泌的抑制作用 的保护效果 疡模型ED50μg/mlED50ED50ED50法莫替丁 0.5 83 20(38%)*0.3 无活性
4-氧-4-(4,6,7,8-四氢-2-萘43 0.3 50(25%) 50(61%) 62-125基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐(实施例11) 1.5 2.7 5ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
××＝体外测定的对幽门螺旋菌(Helicobacterpylori)的杀菌效果MIC是最小抑制浓度;
＊＝是指产生所给抑制百分率的化合物的剂量。
表5法莫替丁，4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸及二者形成的盐(见实施例12)的药理比较研究对Shay模 对酸性醇模 消炎痛紧张 MIC××型中胃酸分 型中胃细胞 诱发胃溃模型泌的抑制作用 的保护效果 疡模型ED50μg/mlED50ED50ED50
法莫替丁 0.5 83 20(38%)*
4-氧-4-苯基-2(E)- 22 0.5 50(54%)*25**31-125丁烯酸法莫替丁盐(实施例12) 1.2 1.5 5 0.3ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
××＝体外测定的对幽门螺旋菌的杀菌效果;
MIC 是指最小抑制浓度;
＊ 是指能产生所给抑制百分率的化合物的剂量;
＊＊ 是指使胃溃疡恶化的组合物的剂量。
表6法莫替丁，4-氧-2(E)-戊烯酸及二者形成的盐(见实施例13)的药理比较研究对Shay模 对酸性醇模 消炎痛紧张 MIC××型中胃酸分 型中胃细胞 诱发胃溃模型泌的抑制作用 的保护效果 疡模型ED50μg/mlED50ED50ED50
法莫替丁 0.5 83 20(38%)*0.3 无活性
4-氧-2(E)-17 0.5 50(35%)*25**15-125戊烯酸法莫替丁盐(实施例13) 0.7 2.2 2 0.1 125-500ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示);
××体外测定的对幽门螺旋菌的杀菌效果;
MIC 是指最小抑制浓度;
＊ 是指产生所给抑制百分率的化合物剂量;
＊＊ 是指使胃溃疡恶化的组合物的剂量。
从表4到6可以看到本发明的盐保持了法莫替丁较好的胃酸分泌抑制效果并显示出优异的协同胃细胞保护作用。
表7(总结)法莫替丁和几种法莫替丁盐的药理效力预防试验化合物 对慢性溃疡 对幽门螺Shay 胃细胞 消炎痛 紧张名称或 模型治愈 旋菌的抗试验 保护 溃疡 溃疡实施例号 促进作用 菌作用ED50ED50ED50ED50法莫替丁 0.5 83 0.3 20(38%)*5(59%)**无活性实施例5 1.0 5.4 0.2 16 10(58%)**无活性实施例8 0.5 5.0 0.1 23 10(57%)**500-200×
实施例11 1.5 2.7 0.4 5.0 10(44%)**62-250×
实施例12 1.2 1.5 0.3 5.0 10(56%)**62-250×
实施例13 0.7 2.5 0.1 2.0 10(63%)**125-500×
实施例1 1.2 21 0.1 50(24%)*未试验未试验ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以gm/kg表示);
×是指MIC值(以mg/ml表示)，即最小抑制浓度;
＊指抑制作用＊＊指治愈百分率。
从表7可以看出，在保持了法莫替丁较好的抗溃疡活性的同时，式(Ⅰ)的法莫替丁盐是极好的胃细胞保护物质，其中的几个化合物也具有较好的抗菌效果。
从上面的数据可以看出，虽然与法莫替丁比较4-氧-2-戊烯酸具有较弱的胃酸分泌抑制效应，但是实施例13的两种盐及含法莫替丁和4-氧-2-戊烯酸的各种比例的混合物可以与法莫替丁几乎相同的程度抑制胃酸的分泌。
从上面的表明显看到，虽然与法莫替丁比较3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸和3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸都具有较弱的酸分泌抑制效应，但是实施例8和6的两种盐都可以与法莫替丁几乎相同的程度抑制胃酸的分泌。可以证明法莫替丁/3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸或法莫替丁/3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸的6∶4混合物是强度相似的吸酸分泌抑制剂。
从上面的数据可以看出3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸是比法莫替丁弱的胃酸分泌抑制剂。比较而言，实施例5的盐或法莫替丁与3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸重量比为6.1∶3.9的混合物都显示出与法莫替丁相似的胃酸分泌抑制作用。
借助于下列非限定性实施例对本发明进行详细说明。
实施例11，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸法莫替丁盐的制备在搅拌的同时，向3.4g(0.01mole)法莫替丁的200ml乙醇悬浮液中分批加入含1.9g(0.01mole)1，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸的200ml乙醇悬浮液，然后将混合物在室温下搅拌24小时。将产品过滤并用乙醇洗涤后，得到产量为5.0g(96%0的标题盐，m.p.162-165℃。
实施例24-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸法莫替丁盐的制备将含3.4g(0.01mole)法莫替丁的20ml甲醇悬浮液加到1.9g(0.01mole)4-氧-4H-苯并吡喃-2-羧酸的20ml甲醇和20ml乙酸乙酯混合物的悬浮液中。将悬浮液回流煮沸2小时，然后在10℃继续搅拌几小时。过滤后将产品用乙酸乙酯洗涤并在90℃干燥得到产量为4.5g(85%)的标题盐，m.p.154-156℃(分解)。
实施例34-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁盐的制备。
将2.0g(0.01mole)4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸和3.37g法莫替丁溶解在100ml甲醇和50ml水的热混合物中之后，将溶液趁热过滤并使标题盐在冷却下从滤液中结晶出来。过滤后将结晶状沉淀先后用少量的冷乙醇和二乙醚洗涤得到产量为3.8g(70%)的标题盐，M.P150-153℃。
实施例43-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备。
在搅拌的情况下将含2.14g(0.01mole)3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸的20ml乙醇溶液加到3.37g(0.01mole)法莫替丁的30ml乙醇悬浮液中。将混合物在50℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌3小时，过滤并将沉淀用乙醇洗涤得到产量为5.3g(96%)的标题盐，m.p.169-172℃。
实施例53-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备将含1.68g(5mmoles)法莫替丁的30ml乙醇悬浮液与1.06g(5mmoles)3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸的10ml乙醇溶液混合。将混合物加热至40℃后得到一均匀溶液，将其冷却至开始结晶。冷至0℃后将混合物搅拌2小时，过滤，用乙醇洗涤并干燥得到产量为2.58g(94%)的标题盐，m.p.157-158℃。
实施例63-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备将含2.3g(0.01mole)3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸的20ml甲醇溶液加到3.37g(0.01mole)法莫替丁的40ml甲醇悬浮液中后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发溶剂。向残余物中加入50ml乙醇后，将沉淀出的晶体过滤并用氯仿洗涤，得到产量为5.14g(95%)的标题盐，m.p.137℃(分解)。
实施例73-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备将溶解在20ml甲醇中的1.06g(5mmoles)3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸加到含1.68(5mmoles)法莫替丁的30ml甲醇悬浮液中后，将反应混合物搅拌1小时，然后加入100ml氯仿，将结晶的沉淀过滤，用二乙醚洗涤并干燥得到产量为2.5g(91%)的标题盐，m.p.119-122℃。
实施例83-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备在搅拌下将含3.37g(0.01mole)法莫替丁的40ml甲醇悬浮液与2.26g(0.01mole)3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸的20ml甲醇溶液反应2小时。蒸发溶剂后，加入50ml乙醇使残余物结晶得到产量为5.18g(92%)的标题盐，m.p.164-165℃。
实施例93-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备将3.37g(0.01mloe)法莫替丁悬浮在40ml甲醇中并加入1.5g(0.01mole)3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸的10ml甲醇溶液后，短时间内结晶开始从溶液中沉淀。将沉淀过滤，用甲醇洗涤并干燥得到产量为4.6g(94%)的标题盐，m.p.135℃(分解)。
实施例103-苯基磺酰基丙酸法莫替丁盐的制备将含2.14g(0.01mole)3-苯基磺酰基丙酸的20ml乙醇溶液加到3.37g(0.01mole)法莫替丁的50ml乙醇悬浮液中。搅拌2小时后，将悬浮液过滤，用乙醇洗涤并干燥得到产量为5.5g(99%)的标题盐，m.p.159-160℃。
实施例114-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐的制备将3.37g(0.01mole)法莫替丁的20ml乙醇悬浮液分批加入含2.3g(0.01mole)4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸的50ml乙醇溶液中。搅拌2小时后，将沉淀过滤得到产量为5.0g(88%)的标题盐，m.p.158-159℃。
实施例124-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐的制备在60℃下将1.76g(0.01mole)4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸和3.37g(0.01mole)法莫替丁溶解在50ml甲醇中并将反应混合物搅拌1小时后，将混合物冷至室温并结晶，将沉淀过滤，用乙腈洗涤并在40℃下干燥得到产量为4.1g(80%)的标题盐，m.p.129℃(分解)。
实施例134-氧-2-戊烯酸法莫替丁盐的制备在60℃下将1.14g(0.01mole)乙酰基丙烯酸和3.37g(0.01mole)法莫替丁在50ml甲醇中搅拌1小时后，将溶液冷却，将沉淀过滤，用乙腈洗涤并在40℃干燥得到产量为3.5g(77%)的标题盐，m.p.156-157℃(分解)。
实施例14活性混合剂的制备将7.5g法莫替丁与2.5g4-氧-2-戊烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例15活性混合剂的制备将8g法莫替丁与2g4-氧-2-戊烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例16活性混合剂的制备将6g法莫替丁与4g4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例17活性混合剂的制备将2g法莫替丁与8g4-氧-2-戊烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例18活性混合剂的制备将8.2g法莫替丁与4.3g4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸混合得到12.5g活性混合剂。
实施例19活性混合剂的制备将6g法莫替丁与4g3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例20活性混合剂的制备将6g法莫替丁与4g3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例21活性混合剂的制备将6.1g法莫替丁与3.9g3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例22药物组合物的制备成份 量，以g表示4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸 40法莫替丁 20
硬脂酸镁 100聚乙烯吡咯烷酮 40滑石 60淀粉 100乳糖 200将从上面所有成分得到的混合物匀化，加入15ml水后先后制备片剂一预混合物及片剂，得到每片总活性成份的含量为60mg的片剂。
权利要求
1.下式的新化合物
其中A代表下式基团
其中R代表氢原子或羟基，C1-4烷基或烷氧基；X代表氧或硫或NH基；或A代表下式基团
其中Q代表氢原子或苯基或取代的苯基；m是0或1；n是0，1或2；当虚线代表化学键时P是1，或当虚线不代表化学键时P是2；或A代表下式基团
其中R1代表甲基，苯基，取代苯基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或四氢萘基；B+代表下式化合物的质子化形式
2.选自下式化合物的一种化合物1、4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸法莫替丁盐，4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸法莫替丁盐，4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁盐，3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苄磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基丙酸法莫替丁盐，4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐，4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐以及4-氧-2-戊烯酸法莫替丁盐。
3.一种制备下式新化合物的方法
其中A代表下式基团
其中R代表氢原子或羟基，C1-4烷基或烷氧基;X代表氧或硫或NH基;或A代表下式基团
其中Q代表氢原子或苯基或取代的苯基;m是0或1;n是0，1或2;当虚线代表化学键时P是1，或当虚线不代表化学键时P是2;或A代表下式基团
其中R1代表甲基，苯基，取代的苯基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或四氢萘基;B+代表下式化合物的质子化形式
该方法包括将下式化合物(其中A如上定义)与式(Ⅲ)化合物进行反应。
4.一种具有胃酸分泌抑制及胃细胞保护作用的药物组合物，它包括治疗有效量的式(Ⅱ)化合物(其中A如权利要求1所定义)与式(Ⅲ)化合物重量比为10∶1至1∶10的混合物;或式(Ⅰ)的新化合物(其中A和B如权利要求1所定义)，作为活性成份。
5.按照权利要求4的药物组合物，它包括治疗有效量的1，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸或3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸或3-苯基硫酰基-2(E)-丙烯酸或3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸或3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸或3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基-丙酸或4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸或4-氧-2-戊烯酸分别与法莫替丁的重量比为10∶1至1∶10混合物作为活性成份。
6.按照权利要求4的药物组合物，它包括分别以治疗有效量的1，4-二氢-4-氧喹啉-羧酸法莫替丁盐或4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁盐或3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-苯基磺酰基丙酸法莫替丁盐或4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐或4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐或4-氧-2-戊烯酸法莫替丁盐作为活性成份。
7.治疗和/或预防哺乳动物，包括人体的食管，胃和十二指肠的炎症及溃疡性疾病的方法，其特征在于给待治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(Ⅰ)新化合物(其中A和B+如权利要求1所定义)或式(Ⅱ)化合物(其中A如权利要求1所定义)与式(Ⅲ)化合物重量比为10∶1至1∶10的混合物本身或药物组合物形式。
全文摘要
本发明涉及新的胃酸分泌抑制及胃细胞保护性药物组合物，它包括式(II)化合物A—COOH(II)与式(III)化合物，或式(I)新化合物的重量比为10∶1至1∶10的混合作为活性成分。本发明进一步涉及式(I)的新化合物，其中A和B本发明的式(I)化合物及组合物用于治疗和/或预防哺乳动物食管，胃及十二指肠的炎症及溃疡性疾病。
文档编号C07C59/84GK1074440SQ9211383
公开日1993年7月21日 申请日期1992年12月19日 优先权日1991年12月20日
发明者T·福多, J·费希尔, L·多贝, E·马万尤斯, K·索克, I·巴洛, F·特瑞斯乔尔, E·彭恩依, K·加斯帕, E·依泽尔, J·马图茨, K·萨依, L·索波尼, G·哈齐斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
技术领域：
本发明涉及新的胃酸分泌抑制及胃细胞保护性药物组合物，作为活性成份它包括ⅰ)下式化合物其中A代表下式基团
其中R代表氢原子或羟基，C1-4烷基或烷氧基;
X代表氧或硫或NH基团;或A代表下式基团
A4858-67 MR其中Q代表氢原子或苯基或取代的苯基;
m是0或1;
n是0，1或2;
当虚线代表化学键时P是1，或当虚线不代表化学键时P是2;或A代表下式基团
其中R1代表甲基，苯基，取代苯基，C1-4烷基，C1-4烷基氧基或四氢萘基，与下式化合物
重量比为10∶1到1∶10的混合物，或(ⅱ)下式的新化合物
其中A代表式(A1)基，其中R和X如上定义;或
A代表式(A2)基，其中Q，m，n和p如上定义;或A代表式(A3)基，其中R1如上定义;并且B+代表式(Ⅲ)化合物的质子化形式。
式(Ⅰ)的下列新化合物可以作为优选的活性成份[其中法莫替丁是式(Ⅲ)化合物的商品名，化学上为N-氨磺酰基-3-(2-胍基噻唑-4-基甲基硫)丙脒]1，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸法莫替丁盐，4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸法莫替丁盐，4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁盐，3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基丙酸法莫替丁盐，4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐，4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐及4-氧-2-戊烯酸法替丁盐。
除了上面所列的那些，本发明组合物可以含有下列化合物分别与法莫替丁的重量比为10∶1至1∶10的混合物作为活性成分1，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸或3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基-2-(E)-丙烯酸或3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸或3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸或3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基丙烯酸或4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸或4-氧-2-戊烯酸。
本发明的药物组合物可以用已知方法制备，如通过a)将式(Ⅱ)化合物(其中A如上定义)与式(Ⅲ)化合物以重量比为10∶1到1∶10的比率一起混合并向所得的混合物中加入已知添加剂和载体;或b)将式(Ⅰ)化合物(其中A和B如上定义)与已知的添加剂和载体一起混合。
按照本发明的进一步的方面，它还提供了制备式(Ⅰ)新化合物的方法，在式(Ⅰ)化合物中A分别代表式(A1)，(A2)或(A3)基，取代基的含义与上面定义的相同，且B+代表式(Ⅲ)化合物的质子化形式，该方法包括将式(Ⅱ)化合物(其中A如上定义)与式(Ⅲ)化合物进行反应。
最后，本发明涉及治疗或/和预防哺乳动物，包括人体的食管，胃和十二指肠的炎症和溃疡性疾病。该方法包括给待治疗的患者或哺乳动物施用(a)治疗有效量的一种或多种式(Ⅰ)化合物，其中取代基(符号)如上定义，或(b)治疗有效量的式(Ⅱ)化合物(其中取代基如上定义)与式(Ⅲ)化合物以重量比为10∶1至1∶10的混合物本身或以本发明药物组合物的形式。
落于本发明的新的式(Ⅰ)化合物的范围之内的式(Ⅰa)，(Ⅰb)及(Ⅰc)的法莫替丁盐是新的物质，它除了具有胃酸分泌抑制作用以外还具有显著的胃细胞保护效应。因此，它们不仅用于治疗还可以用于预防这些疾病。这两种效应不仅仅从构成该盐的两个组份效应的总和表现出来，同时也观察到物质的协同作用。
法莫替丁是已知的胃酸分泌抑制药，其效应取决于它的H2受体拮抗作用。然而，法莫替丁不具有任何细胞保护作用。
到目前为止，从文献中不知道任何一种法莫替丁盐或含法莫替丁的组合物能显著地影响法莫替丁的药理活性。至今所描述的法莫替丁盐(如法莫替丁盐酸化物)，只知道其作为制备法莫替丁的中间体(例如见西班牙专利说明书2，012，735号)。与谷氨酸或精氨酸形成的法莫替丁盐及其与抗坏血酸形成的双盐在欧洲专利说明书277，900号中有所描述。
在式(Ⅰa)化合物中x代表氧或硫或NH基，R代表氢原子或羟基，C1-4烷氧基。
在式(Ⅰb)化合物中Q代表氢或任意取代的苯基，其中的取代基可以是卤素。m值是0或1而n是0，1或2。当虚线代表另一个化学键时p值是1而当p是2时虚线不是键。
在式(Ⅰc)化合物中R1代表甲基，任意取代的苯基，C1-4烷氧基或四氢萘基。
本发明盐的形成可以通过将式
或
或
的起始化合物分别与式(Ⅲ)的法莫替丁碱进行反应来完成。法莫替丁碱可以按照如比利时专利说明书905，409号来制备。参与物质化学计量比的成份可以在惰性有机溶剂或惰性有机溶剂与水的混合物中进行反应，并且如果需要盐的形成可以通过温和加热来完成。
合适的有机溶剂有如甲醇，乙醇或乙酸乙酸。盐形成后(它可以任意地由反应混合物变得澄清来显示)将产品用几种已知的方法来分离，例如a)通过冷却促进结晶;
b)通过蒸发溶剂然后加入惰性有机溶剂以促进结晶产品的沉淀;或c)当产品是极微溶时通过将产品直接从反应混合物中过滤出来。
已经证明甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二乙醚和乙腈是产品结晶较优选的惰性有机溶剂。
式(Ⅱa)的起始物质，4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸和4-羟基喹啉-2-羧酸是商品化的。4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸可以用J.Schmutz等人的方法[Helv.chim.Acta 34，769(1951)]来制备。
式(Ⅱb)的起始物质可以按照如下列参考文献加以制备L.N.Ower等人J.Chem.Soc、，3109(1949);已公布的日本专利说明书47-17836(1969);或匈牙利专利申请3572/89号。
式(Ⅱc)的起始物质的制备可以用R.Scheffold的方法[Helv.chim.Acta 50，798(1967)]或O.Grummitt等人的方法[Org.Synth.Coll.Vol.3，109(1055)]来完成。
本发明的组合物和新化合物都进行了详细的药学研究。混合物和新的化合物在Shay试验[Gastroenterology 5，43(1945)]中及在Robert试验[Gastroenterology77，761(1979)]中分别显示了胃酸分泌抑制作用和显著的细胞保护效应。
为评价对由阿司匹林和紧张引起的胃溃疡[RainsfordAge-nts and Actions5，553(1975)]及对消炎痛引发胃溃疡的抑制作用还进行了另外的研究。按照后面的方法将预先饿了24小时的雌性RG-Wistar鼠口服受试化合物，然后30分钟后口服20mg/kg消炎痛，并测定ED50值。结果总结在下列表中。表中数值明确证明了本发明混合物及新盐的有价值的胃细胞保护及显著的胃酸分泌抑制效应。人体的大概剂量为50和500mg活性试剂/kg体重。
表1法莫替丁，3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸及二者形成的盐(见实施例5)的药理比较研究对Shay模型 对酸性醇模中胃酸分泌的 型中胃细胞抑制作用 的保护效果ED50ED50法莫替丁 0.5 83
3-苯基磺酰基- 11 32(E)-丙烯酸法莫替丁盐
(实施例5) 1.0 5.4ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
表2法莫替丁，3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸及二者形成的盐(见实施例6)的药理比较研究对Shay模型 对酸性醇模中胃酸分泌的 型中胃细胞抑制作用 的保护效果ED50ED50法莫替丁 0.5 83
3-(4-氟苯基磺酰 10 3.3基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐
(实施例6) 0.5 9.2ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
表3法莫替丁，3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸及二者形成的盐(见实施例8)的药理比较研究对Shay模型 对酸性醇模中胃酸分泌的 型中胃细胞抑制作用 的保护效果ED50ED50法莫替丁 0.5 83
3-苄基磺酰基- 34 122(E)-丙烯酸法莫替丁盐
(实施例8) 0.5 5ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
表1到3说明本发明法莫替丁盐能极好地抑制胃酸分泌(口服ED50值为0.5到1mg/kg)并同时具有很强的胃细胞保护效果(口服ED50值为5到9.2mg/kg)。实施例8化合物的胃细胞保护效果比单独作用法莫替丁和相应的丙烯酸成份效果更好。
表4法莫替丁，4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸及二者形成的盐(见实施例11)的药理比较研究对Shay模 对酸性醇模 消炎痛紧张 MIC××型中胃酸分 型中胃细胞 诱发胃溃模型泌的抑制作用 的保护效果 疡模型ED50μg/mlED50ED50ED50法莫替丁 0.5 83 20(38%)*0.3 无活性
4-氧-4-(4,6,7,8-四氢-2-萘43 0.3 50(25%) 50(61%) 62-125基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐(实施例11) 1.5 2.7 5ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
××＝体外测定的对幽门螺旋菌(Helicobacterpylori)的杀菌效果MIC是最小抑制浓度;
＊＝是指产生所给抑制百分率的化合物的剂量。
表5法莫替丁，4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸及二者形成的盐(见实施例12)的药理比较研究对Shay模 对酸性醇模 消炎痛紧张 MIC××型中胃酸分 型中胃细胞 诱发胃溃模型泌的抑制作用 的保护效果 疡模型ED50μg/mlED50ED50ED50
法莫替丁 0.5 83 20(38%)*
4-氧-4-苯基-2(E)- 22 0.5 50(54%)*25**31-125丁烯酸法莫替丁盐(实施例12) 1.2 1.5 5 0.3ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示)。
××＝体外测定的对幽门螺旋菌的杀菌效果;
MIC 是指最小抑制浓度;
＊ 是指能产生所给抑制百分率的化合物的剂量;
＊＊ 是指使胃溃疡恶化的组合物的剂量。
表6法莫替丁，4-氧-2(E)-戊烯酸及二者形成的盐(见实施例13)的药理比较研究对Shay模 对酸性醇模 消炎痛紧张 MIC××型中胃酸分 型中胃细胞 诱发胃溃模型泌的抑制作用 的保护效果 疡模型ED50μg/mlED50ED50ED50
法莫替丁 0.5 83 20(38%)*0.3 无活性
4-氧-2(E)-17 0.5 50(35%)*25**15-125戊烯酸法莫替丁盐(实施例13) 0.7 2.2 2 0.1 125-500ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以mg/kg表示);
××体外测定的对幽门螺旋菌的杀菌效果;
MIC 是指最小抑制浓度;
＊ 是指产生所给抑制百分率的化合物剂量;
＊＊ 是指使胃溃疡恶化的组合物的剂量。
从表4到6可以看到本发明的盐保持了法莫替丁较好的胃酸分泌抑制效果并显示出优异的协同胃细胞保护作用。
表7(总结)法莫替丁和几种法莫替丁盐的药理效力预防试验化合物 对慢性溃疡 对幽门螺Shay 胃细胞 消炎痛 紧张名称或 模型治愈 旋菌的抗试验 保护 溃疡 溃疡实施例号 促进作用 菌作用ED50ED50ED50ED50法莫替丁 0.5 83 0.3 20(38%)*5(59%)**无活性实施例5 1.0 5.4 0.2 16 10(58%)**无活性实施例8 0.5 5.0 0.1 23 10(57%)**500-200×
实施例11 1.5 2.7 0.4 5.0 10(44%)**62-250×
实施例12 1.2 1.5 0.3 5.0 10(56%)**62-250×
实施例13 0.7 2.5 0.1 2.0 10(63%)**125-500×
实施例1 1.2 21 0.1 50(24%)*未试验未试验ED50值是产生50%抑制作用的口服剂量(以gm/kg表示);
×是指MIC值(以mg/ml表示)，即最小抑制浓度;
＊指抑制作用＊＊指治愈百分率。
从表7可以看出，在保持了法莫替丁较好的抗溃疡活性的同时，式(Ⅰ)的法莫替丁盐是极好的胃细胞保护物质，其中的几个化合物也具有较好的抗菌效果。
从上面的数据可以看出，虽然与法莫替丁比较4-氧-2-戊烯酸具有较弱的胃酸分泌抑制效应，但是实施例13的两种盐及含法莫替丁和4-氧-2-戊烯酸的各种比例的混合物可以与法莫替丁几乎相同的程度抑制胃酸的分泌。
从上面的表明显看到，虽然与法莫替丁比较3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸和3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸都具有较弱的酸分泌抑制效应，但是实施例8和6的两种盐都可以与法莫替丁几乎相同的程度抑制胃酸的分泌。可以证明法莫替丁/3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸或法莫替丁/3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸的6∶4混合物是强度相似的吸酸分泌抑制剂。
从上面的数据可以看出3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸是比法莫替丁弱的胃酸分泌抑制剂。比较而言，实施例5的盐或法莫替丁与3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸重量比为6.1∶3.9的混合物都显示出与法莫替丁相似的胃酸分泌抑制作用。
借助于下列非限定性实施例对本发明进行详细说明。
实施例11，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸法莫替丁盐的制备在搅拌的同时，向3.4g(0.01mole)法莫替丁的200ml乙醇悬浮液中分批加入含1.9g(0.01mole)1，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸的200ml乙醇悬浮液，然后将混合物在室温下搅拌24小时。将产品过滤并用乙醇洗涤后，得到产量为5.0g(96%0的标题盐，m.p.162-165℃。
实施例24-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸法莫替丁盐的制备将含3.4g(0.01mole)法莫替丁的20ml甲醇悬浮液加到1.9g(0.01mole)4-氧-4H-苯并吡喃-2-羧酸的20ml甲醇和20ml乙酸乙酯混合物的悬浮液中。将悬浮液回流煮沸2小时，然后在10℃继续搅拌几小时。过滤后将产品用乙酸乙酯洗涤并在90℃干燥得到产量为4.5g(85%)的标题盐，m.p.154-156℃(分解)。
实施例34-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁盐的制备。
将2.0g(0.01mole)4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸和3.37g法莫替丁溶解在100ml甲醇和50ml水的热混合物中之后，将溶液趁热过滤并使标题盐在冷却下从滤液中结晶出来。过滤后将结晶状沉淀先后用少量的冷乙醇和二乙醚洗涤得到产量为3.8g(70%)的标题盐，M.P150-153℃。
实施例43-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备。
在搅拌的情况下将含2.14g(0.01mole)3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸的20ml乙醇溶液加到3.37g(0.01mole)法莫替丁的30ml乙醇悬浮液中。将混合物在50℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌3小时，过滤并将沉淀用乙醇洗涤得到产量为5.3g(96%)的标题盐，m.p.169-172℃。
实施例53-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备将含1.68g(5mmoles)法莫替丁的30ml乙醇悬浮液与1.06g(5mmoles)3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸的10ml乙醇溶液混合。将混合物加热至40℃后得到一均匀溶液，将其冷却至开始结晶。冷至0℃后将混合物搅拌2小时，过滤，用乙醇洗涤并干燥得到产量为2.58g(94%)的标题盐，m.p.157-158℃。
实施例63-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备将含2.3g(0.01mole)3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸的20ml甲醇溶液加到3.37g(0.01mole)法莫替丁的40ml甲醇悬浮液中后，将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后蒸发溶剂。向残余物中加入50ml乙醇后，将沉淀出的晶体过滤并用氯仿洗涤，得到产量为5.14g(95%)的标题盐，m.p.137℃(分解)。
实施例73-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备将溶解在20ml甲醇中的1.06g(5mmoles)3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸加到含1.68(5mmoles)法莫替丁的30ml甲醇悬浮液中后，将反应混合物搅拌1小时，然后加入100ml氯仿，将结晶的沉淀过滤，用二乙醚洗涤并干燥得到产量为2.5g(91%)的标题盐，m.p.119-122℃。
实施例83-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备在搅拌下将含3.37g(0.01mole)法莫替丁的40ml甲醇悬浮液与2.26g(0.01mole)3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸的20ml甲醇溶液反应2小时。蒸发溶剂后，加入50ml乙醇使残余物结晶得到产量为5.18g(92%)的标题盐，m.p.164-165℃。
实施例93-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐的制备将3.37g(0.01mloe)法莫替丁悬浮在40ml甲醇中并加入1.5g(0.01mole)3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸的10ml甲醇溶液后，短时间内结晶开始从溶液中沉淀。将沉淀过滤，用甲醇洗涤并干燥得到产量为4.6g(94%)的标题盐，m.p.135℃(分解)。
实施例103-苯基磺酰基丙酸法莫替丁盐的制备将含2.14g(0.01mole)3-苯基磺酰基丙酸的20ml乙醇溶液加到3.37g(0.01mole)法莫替丁的50ml乙醇悬浮液中。搅拌2小时后，将悬浮液过滤，用乙醇洗涤并干燥得到产量为5.5g(99%)的标题盐，m.p.159-160℃。
实施例114-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐的制备将3.37g(0.01mole)法莫替丁的20ml乙醇悬浮液分批加入含2.3g(0.01mole)4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸的50ml乙醇溶液中。搅拌2小时后，将沉淀过滤得到产量为5.0g(88%)的标题盐，m.p.158-159℃。
实施例124-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐的制备在60℃下将1.76g(0.01mole)4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸和3.37g(0.01mole)法莫替丁溶解在50ml甲醇中并将反应混合物搅拌1小时后，将混合物冷至室温并结晶，将沉淀过滤，用乙腈洗涤并在40℃下干燥得到产量为4.1g(80%)的标题盐，m.p.129℃(分解)。
实施例134-氧-2-戊烯酸法莫替丁盐的制备在60℃下将1.14g(0.01mole)乙酰基丙烯酸和3.37g(0.01mole)法莫替丁在50ml甲醇中搅拌1小时后，将溶液冷却，将沉淀过滤，用乙腈洗涤并在40℃干燥得到产量为3.5g(77%)的标题盐，m.p.156-157℃(分解)。
实施例14活性混合剂的制备将7.5g法莫替丁与2.5g4-氧-2-戊烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例15活性混合剂的制备将8g法莫替丁与2g4-氧-2-戊烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例16活性混合剂的制备将6g法莫替丁与4g4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例17活性混合剂的制备将2g法莫替丁与8g4-氧-2-戊烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例18活性混合剂的制备将8.2g法莫替丁与4.3g4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸混合得到12.5g活性混合剂。
实施例19活性混合剂的制备将6g法莫替丁与4g3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例20活性混合剂的制备将6g法莫替丁与4g3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例21活性混合剂的制备将6.1g法莫替丁与3.9g3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸混合得到10g活性混合剂。
实施例22药物组合物的制备成份 量，以g表示4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸 40法莫替丁 20
硬脂酸镁 100聚乙烯吡咯烷酮 40滑石 60淀粉 100乳糖 200将从上面所有成分得到的混合物匀化，加入15ml水后先后制备片剂一预混合物及片剂，得到每片总活性成份的含量为60mg的片剂。
权利要求
1.下式的新化合物
其中A代表下式基团
其中R代表氢原子或羟基，C1-4烷基或烷氧基；X代表氧或硫或NH基；或A代表下式基团
其中Q代表氢原子或苯基或取代的苯基；m是0或1；n是0，1或2；当虚线代表化学键时P是1，或当虚线不代表化学键时P是2；或A代表下式基团
其中R1代表甲基，苯基，取代苯基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或四氢萘基；B+代表下式化合物的质子化形式
2.选自下式化合物的一种化合物1、4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸法莫替丁盐，4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸法莫替丁盐，4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁盐，3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苄磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐，3-苯基磺酰基丙酸法莫替丁盐，4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐，4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐以及4-氧-2-戊烯酸法莫替丁盐。
3.一种制备下式新化合物的方法
其中A代表下式基团
其中R代表氢原子或羟基，C1-4烷基或烷氧基;X代表氧或硫或NH基;或A代表下式基团
其中Q代表氢原子或苯基或取代的苯基;m是0或1;n是0，1或2;当虚线代表化学键时P是1，或当虚线不代表化学键时P是2;或A代表下式基团
其中R1代表甲基，苯基，取代的苯基，C1-4烷基，C1-4烷氧基或四氢萘基;B+代表下式化合物的质子化形式
该方法包括将下式化合物(其中A如上定义)与式(Ⅲ)化合物进行反应。
4.一种具有胃酸分泌抑制及胃细胞保护作用的药物组合物，它包括治疗有效量的式(Ⅱ)化合物(其中A如权利要求1所定义)与式(Ⅲ)化合物重量比为10∶1至1∶10的混合物;或式(Ⅰ)的新化合物(其中A和B如权利要求1所定义)，作为活性成份。
5.按照权利要求4的药物组合物，它包括治疗有效量的1，4-二氢-4-氧喹啉-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸或4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸或3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸或3-苯基硫酰基-2(E)-丙烯酸或3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基-2(Z)-丙烯酸或3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸或3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸或3-苯基磺酰基-丙酸或4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸或4-氧-2-戊烯酸分别与法莫替丁的重量比为10∶1至1∶10混合物作为活性成份。
6.按照权利要求4的药物组合物，它包括分别以治疗有效量的1，4-二氢-4-氧喹啉-羧酸法莫替丁盐或4-氧-4H-1-苯并硫代吡喃-2-羧酸法莫替丁盐或3-(4-氯苯基硫)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-(4-氟苯基磺酰基)-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-苄基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酸法莫替丁盐或3-苯基磺酰基丙酸法莫替丁盐或4-氧-4-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐或4-氧-4-苯基-2(E)-丁烯酸法莫替丁盐或4-氧-2-戊烯酸法莫替丁盐作为活性成份。
7.治疗和/或预防哺乳动物，包括人体的食管，胃和十二指肠的炎症及溃疡性疾病的方法，其特征在于给待治疗的哺乳动物施用治疗有效量的式(Ⅰ)新化合物(其中A和B+如权利要求1所定义)或式(Ⅱ)化合物(其中A如权利要求1所定义)与式(Ⅲ)化合物重量比为10∶1至1∶10的混合物本身或药物组合物形式。
全文摘要
本发明涉及新的胃酸分泌抑制及胃细胞保护性药物组合物，它包括式(II)化合物A—COOH(II)与式(III)化合物，或式(I)新化合物的重量比为10∶1至1∶10的混合作为活性成分。本发明进一步涉及式(I)的新化合物，其中A和B本发明的式(I)化合物及组合物用于治疗和/或预防哺乳动物食管，胃及十二指肠的炎症及溃疡性疾病。
文档编号C07C59/84GK1074440SQ9211383
公开日1993年7月21日 申请日期1992年12月19日 优先权日1991年12月20日
发明者T·福多, J·费希尔, L·多贝, E·马万尤斯, K·索克, I·巴洛, F·特瑞斯乔尔, E·彭恩依, K·加斯帕, E·依泽尔, J·马图茨, K·萨依, L·索波尼, G·哈齐斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
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