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2021-02-01 17:02:55|
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起点商标网 专利名称：新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明有涉及新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物，有关于它们的制备方法，有关于包含它们的药物组合物以及它们的医药用途。
消化系统的溃疡性疾病侵袭着不断增加的人群。在它的活动期，溃疡引起强烈的疼痛並且还可能发生出血。按照传统的药物治疗方法，首要目标是缓解疼痛，然后再促使受侵害的组织部分恢复。用被认为是传统的药物(哌吡二氮
，甲腈咪胍，Omeprazole等)通过减少胃酸量或抑制胃酸分泌，可用来浓度达到上述目标。一般，当应用合适的治疗並指定饮食，溃疡可在4至6周内治愈;但溃疡常常会复发，于是药物治疗得再一次开始。
近年来，所谓胃细胞防护化合物愈来愈经常地成为注意的中心。由于它们能够增加胃壁的防护能力，溃疡复发的可能性能够明显地降低，或者是具有高度溃疡化危险的病人体内溃疡的发展可用这类化合物来防止。
最近，在胃炎，胃溃疡和十二脂肠溃疡的病因学中的一种重要作用被归因于致病的菌株幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。
具有抑制胃酸分泌作用和对Helicobacter pylori的抗菌效力的化合物，除了它们的胃细胞防护活性以外，当然是极有价值的。
本发明有关于新的，有药物活性的具有下式(I)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物
其中R代表C1-4烷基;任意取代着C1-4烷氧基或一个(C1-4烷基羰氧基)的苯基;在芳环上任意取代着一个C1-4烷氧基的芳烷基;在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基;甲磺酰乙烯基;4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧化-4H-1-苯并噻喃-2-基;
R1代表氢或卤素;
n值为2或3。
术语烷基在单独使用或者作为别的基团的一部分使用时，在这里都是指在上述定义的碳原子范围内的饱和的直链或支链烃基，诸如甲基，乙基，正或异丙基，正一，第二或叔丁基。
本发明的式(I)化合物是新的，并具有价值的抑制胃酸分泌，防护胃细胞以及抗菌的效力。
按此，本发明也有关于预防和/或治疗食管，胃或十二指肠的多种炎症和溃疡性疾病的药物组成物，其中包括治疗这类疾病是有效剂量的式(I)化合物以及药物上可接受的载体。
进一步，本发明还有关于治疗的方法，它包括给被治疗的哺乳动物(包括人类)服用治疗上有效剂量的式(I)化合物，以预防和/或治疗食管，胃或十二指肠的多种炎症和溃疡性疾病。
本发明也有关于制备上述式(I)化合物的方法以及包含它们的药物组合物的方法。
令人惊奇地，已经发现式(I)化合物显示出有价值的药物活性，诸如抑制胃酸分泌，防护胃细胞和抗菌效力。这样，它们在预防和/或治疗食管，胃和十二指肠的多种炎症和溃疡性疾病时是有用的，在下述情况下它们显得特别有效，即疾病的病因是由于被致病的菌株幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染而引起的。
本发明化合物的生物活性已被下述试验显示出来。
1.用幽门结扎试验研究抑制胃酸分泌的效力〔参看Shay等Gastroenterology 5，43-61(1945)〕用每只体重为120-150克的Hannover-Wistar大鼠来进行试验。在绝食24小时之后，将动物进行幽门结扎手术。结扎手术前30分钟给动物口服具有式(I)的活性药剂。结扎后4小时把动物处死，并测定它们胃液中的酸含量。
被试验化合物的抑制胃酸分泌的效力，是按这些服用了药物的大鼠的胃酸含量对未经服药的对照组动物的胃酸含量的比率来测定和计算的。
当按上述试验方法测定时，按实例1方法制得的化合物的口服ED50值为7.2毫克/公斤体重。
在上述同样的条件下测定甲腈咪胍，一种已知商品药物的ED50值为50毫克/公斤体重。
2.由含酸乙醇诱发的胃laesion试验〔参看A.Robert Gastroenterology.2，761-767(1979)〕用每只体重为120-150克的雌性大鼠停食24小时后进行试验。把在50毫升绝对乙醇中含有1毫升浓盐酸的混合物用作坏死剂，用量为0.5毫克/100克体重。
在服用酸性乙醇前30分钟把式(I)化合物引入动物的胃中。服用酸性乙醇1小时后，把动物处死并对每一只大鼠胃测定和计算由于服用酸性乙醇而在胃的粒状部位引起的纵向出血的平均总长度。
细胞防护效力是通过相对于对照组动物(只是服用酸性乙醇)测定的出血平均总长度，与服药的大鼠胃出血的平均总长度进行比较得出的百分数来表征的。
当用上述试验测定时，实例1化合物的口服ED50值为1.4毫克/公斤体重。
当用上述试验测定时硫糖铝(即胃溃宁)，一种已知的具有细胞防护活性的商品药物的ED50值为150毫克/公斤体重。
本发明化合物的治疗方面的重要性通过下述事实而变得更为明显，即它们对于幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)有杀菌作用，而在消化系统中存在这种细菌对于治疗消化系统的溃疡性疾病有不利的影响，或在这种细菌存在时，发展成溃疡的可能性要比没有它们时高得多〔参看Internist.29，745-754(1988)〕。
3.对于幽门螺杆菌抗菌活性的研究本发明的式(I)化合物的抗菌活性是在琼脂扩散和琼脂稀释试验中进行评价的。试验是用从五位不同的患有溃疡疾病的病人体内分离的幽门螺杆菌的培养物来进行的。
实例1的化合物对于幽门螺杆菌的MIC值(即最小抑制浓度)被证明为10μg/毫升。
因此，本发明的式(I)化合物在显示抑制胃酸必泌和保护胃细胞的试验中明显地优于参比的商品药物，并且具有对于幽门螺杆菌培养物的强烈抗菌作用。对于成人的治疗剂量可在每天25至100毫克之间。
具有式(I)的活性成分可通过把它与通常在不经肠道或经过肠道的施药治疗中使用的无毒，惰性的固体或液体载体和/或辅剂相混合，而配制成药物组成物。有用的载体有水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，滑石粉，植物油诸如花生油，橄榄油等。活性成分可以配制成任意一种通常的药物组成物，特别是固体组成物，例如圆形或带边的片剂，糖衣丸或胶囊，诸如明胶胶囊，药丸，栓剂等。在一剂量单位的组成物中(一片，一个胶囊或一单位配制的溶液等)固体活性组分的含量可以在很宽范围内变化，最好是在大约25毫克至1克之间。可供选择的是，这些组成物中也可包含其它通常使用的药物辅剂。例如稳定剂，防腐剂，润湿剂，乳化剂等。可用已知的方法来制备组成物，例如通过筛分，混合，成粒以及在固体组成物情况下把组分进行压缩。可对组成物进行其它通常在制药工艺中使用的操作，例如灭菌消毒。
依赖于被治疗的人或动物的体重和对药物的反应，病态的严重性，用药的频率和途径等因素，所用的剂量可在宽广的范围内变化。但是熟悉本专业的医生能够容易地决定合适的剂量。
式(I)化合物含有两个羧酸酯部分，它们分别是1，2-乙二醇或1，3-丙二醇的二酯。
这两个酯基的存在提供了依赖于起始原料通过任何一个酯基部分来制备式(I)化合物的可能性。具有式(I)的对称二酯也可以在一步中同时引入两个酯基。在这种情况下，1，2-乙二醇或1，3-丙二醇可分别与2摩尔当量的具有式Ⅲ的羧酸进行反应
其中R代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基。
按照本发明，具有式(I)的新化合物可以通过下面的方法制备a)把式(Ⅲ)的羧酸，其中R的定义与前面相同，或它的经活化的衍生物，与具有下式(Ⅱ)的苯磺酰基丙烯酸羟基烷基酯
进行反应，其中R1和n的定义与前面相同，或b)把具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表一个在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，或它的一种经活化的衍生物，与具有下式的羟基烷基酯衍生物(Ⅳ)
进行反应，其中R和n的定义与前面相同，或c)把至少两摩尔当量的具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，与一摩尔当量的具有下式(Ⅴ)的乙二醇进行反应，其中X代表羟基，n的定义与前面相同。
在上述方法a)或b)中，当通式(Ⅲ)的羧酸被用作原料时，反应是在一种活化剂存在的条件下进行的。
导致生成式(I)化合物的反应最好是在一种对于反应条件是惰性的溶液，有利地是在二氯甲烷，四氢呋喃或二噁烷中，在化学计量的一种碱，合适的是三乙胺存在的条件下来进行。
酯化反应可以这样的方法来完成，即把式(Ⅲ)化合物的羧基首先活化，得到的经活化的衍生物不必析离即进入和式(Ⅱ)的羟基烷基酯的反应。
经优选的具有式(Ⅲ)的羧酸的活化衍生物是羧酸酰卤，它可以通过，例如把酸和过量亚硫酰氯加热的方法来制备。形成的酰卤可以不必析离即用于酯化反应，这反应是在0℃和20℃之间的温度下进行的。
式(Ⅲ)化合物的羧基也可以酸酐的形式被活化。这样，式(Ⅱ)化合物就可以用乙酸酐或丙酸酐分别进行乙酰基化或丙酰基化。这一酯化反应可以通过使用催化量的吡啶碱，最好是4-二甲胺基吡啶而被促进。
进一步，式(Ⅲ)化合物的羧基还可以在它本身的反应混合物中加入偶联剂的方法来活化。合适的偶联剂是碳二亚胺类，例如二环已基碳二亚胺。在这种情况下是把化学计量的式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的羧酸在一种惰性有机溶剂，最好是二氯甲烷中混合，然后最好是在0℃和25℃之间的温度条件下与化学计量的二环已基碳二亚胺进行活化和偶联。这一反应可以用吡啶衍生物，合适的是4-二甲胺基吡啶来催化，从而使产量也得到改进。
式(I)化合物也可以通过把具有式(Ⅳ)的羟基烷基酯，与具有式(Ⅲ)的羧酸，其中的R代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，或者与它的经活化的衍生物进行反应而制得。
在这种情况下，上面讨论过的方法，诸如形成酰卤，最好是酰氯，或者形成酸酐的方法就可被用来进行活化，虽然这酯化反应也可以通过使用碳二亚胺类型的偶联剂来完成。进行这些反应的条件已知上述。
式(Ⅳ)化合物可通过把具有式(Ⅲ)的羧酸与过量的具有式(Ⅴ)的化合物直接酯化而制得。式(Ⅴ)中的X代表羟基，n值是2或3。在这一反应中应用了质子催化，并且反应最好是在有小量无机酸存在的条件下，在60至120℃的温度范围内进行。
另外，式(Ⅳ)化合物可以通过把具有式(Ⅲ)的羧酸与2-卤乙醇或3-卤丙醇进行反应而制得，这里“卤”指卤素，最好是溴。这反应是在化学计量的碱，最好是三乙胺存在的条件下，在一种惰性有机溶剂，合适的是偶极非质子溶剂，例如二甲亚砜中完成的。
最后，当想要制备具有对称结构的式(I)化合物时，即，当正式(I)中R代表一个任意取代的苯磺酰基乙烯基时，可将具有式(Ⅴ)的二醇，其中X代表羟基，n值为2或3，与两摩尔当量的具有式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯环上任意取代着卤素的苯磺酰基乙烯基，通过把反应物在惰性有机溶剂中，合适的是二氯甲烷，煮沸来进行反应，同时不断地分出反应中所生成的水。这反应可被强酸所催化，最好是盐酸或对甲苯磺酸。
除去能买到的原料物质以外，在制备式(I)化合物时还需要其它的原料化合物。这些原料物质的制备有一部分已在下面的实例中被描述，而另一部分原料物质则可按照参考文献中的方法来制备。
甲基磺酰基丙烯酸的制备被描述于日本专利说明书№.47-17836中，苯磺酰基丙烯酸则被描述于匈牙利专利说明书№203，839中，4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸可参看J.Schmutz等〔Helv.Chim。Acta.34，767-779(1951)〕的描述，而苯甲酸2-羟乙酯则可参看L.H.Cretcher和W.H.Pittinger在J.Am.Soc.，47，2561(1925)〕上的叙述。
本发明可通过下面的非限制性实例来详尽地阐明。
实例1制备3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-乙酰氧基乙酯把11.52克(0.045摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯溶解于100毫升干燥的二氯甲烷中之后，在室温下滴加0.1克4-二甲胺基吡啶，然后滴加10.5克(0.1摩尔)醋酸酐。反应混合物在室温搅拌3小时，然后在50℃搅拌1小时。接着把反应混合物冷至室温，并逐次用水，5%碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液，1N盐酸，最后再用水进行提取。有机相经无水硫酸钠干燥之后蒸发掉溶剂，往残留物中加入已烷，即得到白色结晶状产物，把它过滤，用石油醚洗涤即得到标题化合物，产量11.1克(83%)，熔点61-62℃。
原料化合物的制备把16.8克(80毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)丙烯酸在80毫升含有1毫升6N氯化氢在二噁烷中的溶液的乙二醇中形成的溶液在120℃搅拌5小时，然后冷却至室温并倾入300毫升冰水中。滤出结晶状沉淀，由苯中重结晶，即得11.4克(56.5%)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯，熔点68-69℃。
实例23-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-丙酰氧基乙酯的制备把含有3.8克(15毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯在10毫升丙酸酐中形成的悬浮液在80℃搅拌3小时。在此期间反应混合物逐渐变成均相。此后，在减压下蒸出过量的丙酸酐，残余物溶解于50毫升乙酸乙酯中，用水提取，再用饱和碳酸氢钠溶液提取，最后再用水提取。有机相经无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂，得到4.2克(89%)粗产品，把它在硅胶柱上提纯，用1∶2的乙酸乙酯/正己烷混合物作为洗脱剂。把显示出Rf值为0.35的馏份汇合，并蒸去溶剂，得3.2克(68%)标题化合物。
分析C14H16O6S(分子量312。34)计算值C 53.84;H 5.16;S 10.26%;
实验值C 54.63;H 5.52;S 10.91%。
实例33-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-苯甲酰氧乙酯的制备把5.12克(20毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸2-羟乙酯溶于50毫升干燥的二氯甲烷之后，往其中加入4.0克(36毫摩尔)苯甲酸和0.1克4-二甲胺基吡啶。溶液冷却至0℃，滴加含有6.6克(36毫摩尔)二环己基碳二亚胺在20毫升干燥二氯甲烷中的溶液。把反应混合物在0℃搅拌3小时之后，滤掉沉淀出来的二环己基脲，滤液逐次用1N盐酸，水，5%碳酸氢钠溶液，最后用饱和的氯化钠溶液提取。有机相用无水硫酸镁干燥，并蒸发。往残余物中加入20毫升乙酸乙酯后，滤掉进一步沉淀出来的二环己基脲，再把滤液蒸发。残余物用硅胶柱层析提纯，用3∶1的石油醚/丙酮作洗脱剂。汇合的馏份蒸发后，残余物由环己烷中重结晶，即获得标题化合物，产量2.4克(33%)，熔点70-72℃。
实例41，2-双〔(3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酰)氧基〕乙烷的制备把含有6.4克(30毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)的-丙烯酸在50毫升亚硫酰氯中的溶液煮沸1小时。在减压蒸发掉过量的亚硫酰氯以后，残余物被溶解在50毫升干燥的二噁烷中并在0℃滴加到由7.7克(30毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯和4.2毫升(30毫摩尔)三乙胺在50毫升干燥二噁烷中所形成的溶液中。此后，反应混合物允许温热至室温並再搅拌10小时。滤掉沉淀出来的盐以后，把滤液蒸发。残余物被溶解在100毫升二氯甲烷中，用水提取，再用10%碳酸钠溶液提取。有机相经无水硫酸镁干燥后，把溶剂蒸发，残余物由乙酸乙酯中重结晶，即得标题化合物，产量4.5克(33%)，熔点146-148℃。
实例53-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-(3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酰氧基)乙酯的制备往含有4.0克(16毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯在50毫升干燥二氯甲烷的溶液中加入3.64毫升(26毫摩尔)三乙胺，然后再加入4.5克(26毫摩尔)甲基磺酰基-E-丙烯酰氯。反应混合物在0℃搅拌1小时，再在室温搅拌10小时。然后逐次用水，5%碳酸钠溶液，水，1N盐酸，最后再用水提取。有机相经无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂，得一棕色油状产物，把它在硅胶柱上层析提纯。用14∶3的苯/甲醇混合物作洗脱剂，即得标题化合物，产量1.3克(21%)，熔点125-128℃。
实例63-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-(4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-酰氧基)-乙酯的制备把5.12克(20毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯溶解在50毫升干燥的四氢呋喃中之后，在0℃温度下滴加5.2克(25毫摩尔)4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸酰氯溶于20毫升干燥的四氢呋喃中的溶液。在室温搅拌10小时之后，把反应混合物倾入400毫升水中并用二氯甲烷提取。有机相逐次用5%碳酸钠溶液，水，1N盐酸，最后用饱和的氯化钠溶液提取，有机相经无水硫酸镁干燥后蒸发，残余物由丙酮中结晶，即得到标题化合物，产量2.0克(20%)，熔点124-125℃。
实例71-〔3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酰氧基〕-2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基〕乙烷的制备把含有5.12克(20毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯和3.6克(20毫摩尔)2-乙酰氧基苯甲酸在50毫升干燥二氯甲烷中的溶液冷却到0℃，并加入4.12克(20毫摩尔)二环己基碳二亚胺在20毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物在0℃搅拌2小时，再在20℃搅拌10小时。滤出沉淀的二环己基脲以后，把滤液用8%碳酸氢钠溶液提取，再用水提取，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后，油状的蒸发残余物通过用二乙醚结晶，即得到标题化合物，产量4.26克(51%)，熔点89-92℃。
实例81-〔3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酰氧基〕-2-〔2(S)-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基〕乙烷的制备在0℃，往含有4.6克(20毫摩尔)2(S)-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸和5.12克(20毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯在50毫升无水二氯甲烷的溶液中加入4.12克(20毫摩尔)二环己基碳二亚胺溶解在20毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物在0℃搅拌2小时，再在20℃搅拌5小时。滤出沉淀的二环己基脲，滤液逐次用水，5%碳酸氢钠溶液，最后再用水提取。有机相用无水硫酸镁干燥后，把溶剂蒸发，油状残余物由3∶1的甲醇/二乙醚的混合物中结晶，即得到标题化合物，产量6.3克，(67%)，熔点87-89℃，〔a〕25D+13.30(c＝1，二氯甲烷)。
实例93-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-(4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酰)氧基乙酯的制备把3.84克(0.015摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯溶解于50毫升干燥二氯甲烷中並加入2.72克(0.016摩尔)4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸之后，在0℃滴加含有3.3克(0.016摩尔)二环己基碳二亚胺在20毫升干燥二氯甲烷中的溶液。反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌2小时。滤出沉淀的二环己基脲，并把滤液逐次用20毫升1N盐酸洗一次，用5%碳酸氢钠溶液洗两次，每次用20毫升，最后再用20毫升饱和氯化钠溶液洗一次。用无水硫酸镁干燥有机相并过滤之后，蒸发有机相，往残余物中加入乙酸乙酯。在冷却时由溶液中沉淀出浅黄色的结晶。把它滤出来由乙醇中重结晶，即得到标题化合物，产量3.4克(55%)，熔点57-59℃。
实例101，2-双〔(3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酰)氧基〕乙烷的制备把4.24克(0.02摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸悬浮于50毫升甲苯中，加入0.62克(0.01摩尔)的乙二醇和2毫升氯化氢/二噁烷溶液，然后把反应混合物在110℃回流煮沸9小时。这以后把混合物倾入冰水中。过滤并用水洗涤沉淀之后，由乙酸乙酯中重结晶即产生2.54克(28%)的标题化合物，熔点145-147℃。
实例113-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-苯甲酰氧乙酯的制备把6.4克(0.03摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸在50毫升亚硫酰氯中形成的溶液煮沸1小时。然后减压蒸掉过量的亚硫酰氯，并把残余物溶解在50毫升干燥的二噁烷中。把这溶液在0℃滴加到4.99克(0.03摩尔)苯甲酸-2-羟乙酯和4.2毫升(0.03摩尔)三乙胺在干燥的二噁烷中形成的溶液中。反应混合物允许温热到室温并再搅拌另外10小时。过滤沉淀出来的盐并把滤液蒸发。残余物溶于100毫升二氯甲烷后用水提取，接着用10%碳酸钠溶液提取，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸发后，油状的残余物用环已烷重结晶，即得到标题化合物，产量7.5克(69%)，熔点70-71℃。
实例12药物组合物的制备片剂a)每片重150毫克，其中含5毫克活性组份。
组份 毫克活性组份 5明胶 3硬脂酸镁 2滑石粉 5土豆淀粉 40乳糖 95b)每片重300毫克，其中含有活性组份50毫克组份 毫克活性组份 50聚乙烯吡咯烷酮 6硬脂酸镁 3滑石粉 9
土豆淀粉 84乳糖 148在湿法成粒后，上述a)或b)定义的粉状混合物即可按通常的方法分别压制成每片重150或300毫克的片剂，每片各含5或50毫克的活性化合物。
权利要求
具有下式(Ⅰ)的新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物
其中R代表C1-4烷基；任意取代着C1-4烷氧基或一个(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳环上任意取代着一个C1-4烷氧基的芳烷基；在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-基；R1代表氢或卤素；n值为2或3。3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-乙酰氧基乙酯。一种预防和/或治疗食管，胃或十二指肠多种炎症和溃疡疾病的药物组成物，它含有作为活性组份的，医疗上有效量的具有下式(Ⅰ)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物
其中R代表C1-4烷基；任意取代着C1-4烷氧基或一个(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳环上任意取代着一个C1-4烷氧基的芳烷基；在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-基；R1代表氢或卤素；n值为2或3。并且与通常用于医药工业的载体和/或添加剂混合在一起。1、一种制备新的具有下式(Ⅰ)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物的方法
其中R代表C1-4烷基；任意取代着C1-4烷氧基或一个(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳环上任意取代着一个C1-4烷氧基的芳烷基；在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-基；R1代表氢或卤素；n值为2或3。它包括a)把具有通式R-COOH(Ⅲ)的羧酸，其中R的定义与前面相同，或它的经活化的衍生物，与具有下式(Ⅱ)的苯磺酰基丙烯酸羟基烷基酯
(Ⅱ)进行反应，其中R1和n的定义与前面相同，或b)把具有通式R-COOH(Ⅲ)的羧酸，其中R代表一个在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，或它的一种经活化的衍生物，与具有下式的羟基烷基酯衍生物(Ⅳ)
进行反应，其中R和n的定义与前面相同，或c)把至少两摩尔当量的具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，与一摩尔当量的具有下式(Ⅴ)的乙二醇进行反应，其中X代表羟基，n的定义与前面相同。在上述方法a)或b)中，当通式(Ⅲ)的羧酸被用作原料时，反应是在一种活化剂存在的条件下进行的。
2.权利要求1中的方法a)或方法b)，它包括用酰氯，最好是亚硫酰氯或者二环己基羰二亚胺来把具有式(Ⅲ)的羧酸活化，其中R和n的定义与前面相同。
3.权利要求1中的方法c)，它包括在一种酸性催化剂存在的条件下来进行反应。
4.权利要求1至3中任意一项所说的方法，它包括在一种对于该反应的条件是惰性的溶剂中来进行反应。
5.权利要求1至4中任意一项所说的方法，它包括在一种惰性的有机碱。最好是三乙胺或4-二甲胺基吡啶存在的条件下进行反应。一种制备药物组成物的方法，它包括把作为活性成份的治疗上有效量的具有式(I)的新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物，其中R，R1和n的定义与权利要求1中相同，和通常用于医药工业中的载体和/或添加剂混合，并把混合物配制成药物组成物。一种为预防和/或治疗多种食管，胃，十二指肠炎症和溃疡疾病的治疗方法，它包括给哺乳动物包括人类患者服用治疗上有效剂量的具有式(I)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物，其中R，R1和n的定义与权利要求1中相同;可以单独服用，也可以药物组成物的形式服用。用具有式(I)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物，其中R，R1和n的定义与权利要求1相同，来制备为预防和/或治疗哺乳动物包括人类的食管，胃，十二指肠炎症和溃疡疾病的药物组成物。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组成物以及制备具有式(I)的化合物的方法。本发明的化合物具有抑制胃酸分泌的作用和保护胃细胞的作用，因此它们可用来预防和/或治疗食管，胃或十二指肠的炎症和溃疡。
文档编号C07C317/44GK1073938SQ92114080
公开日1993年7月7日 申请日期1992年12月11日 优先权日1991年12月12日
发明者J·费希尔, I·巴卢, T·福多, K·索克, E·盖洛, E·马万约斯, S·沃勒斯坦, E·依泽, J·马图兹, K·萨菲, L·肖波尼, G·哈乔斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
技术领域：
本发明有涉及新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物，有关于它们的制备方法，有关于包含它们的药物组合物以及它们的医药用途。
消化系统的溃疡性疾病侵袭着不断增加的人群。在它的活动期，溃疡引起强烈的疼痛並且还可能发生出血。按照传统的药物治疗方法，首要目标是缓解疼痛，然后再促使受侵害的组织部分恢复。用被认为是传统的药物(哌吡二氮
，甲腈咪胍，Omeprazole等)通过减少胃酸量或抑制胃酸分泌，可用来浓度达到上述目标。一般，当应用合适的治疗並指定饮食，溃疡可在4至6周内治愈;但溃疡常常会复发，于是药物治疗得再一次开始。
近年来，所谓胃细胞防护化合物愈来愈经常地成为注意的中心。由于它们能够增加胃壁的防护能力，溃疡复发的可能性能够明显地降低，或者是具有高度溃疡化危险的病人体内溃疡的发展可用这类化合物来防止。
最近，在胃炎，胃溃疡和十二脂肠溃疡的病因学中的一种重要作用被归因于致病的菌株幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。
具有抑制胃酸分泌作用和对Helicobacter pylori的抗菌效力的化合物，除了它们的胃细胞防护活性以外，当然是极有价值的。
本发明有关于新的，有药物活性的具有下式(I)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物
其中R代表C1-4烷基;任意取代着C1-4烷氧基或一个(C1-4烷基羰氧基)的苯基;在芳环上任意取代着一个C1-4烷氧基的芳烷基;在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基;甲磺酰乙烯基;4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧化-4H-1-苯并噻喃-2-基;
R1代表氢或卤素;
n值为2或3。
术语烷基在单独使用或者作为别的基团的一部分使用时，在这里都是指在上述定义的碳原子范围内的饱和的直链或支链烃基，诸如甲基，乙基，正或异丙基，正一，第二或叔丁基。
本发明的式(I)化合物是新的，并具有价值的抑制胃酸分泌，防护胃细胞以及抗菌的效力。
按此，本发明也有关于预防和/或治疗食管，胃或十二指肠的多种炎症和溃疡性疾病的药物组成物，其中包括治疗这类疾病是有效剂量的式(I)化合物以及药物上可接受的载体。
进一步，本发明还有关于治疗的方法，它包括给被治疗的哺乳动物(包括人类)服用治疗上有效剂量的式(I)化合物，以预防和/或治疗食管，胃或十二指肠的多种炎症和溃疡性疾病。
本发明也有关于制备上述式(I)化合物的方法以及包含它们的药物组合物的方法。
令人惊奇地，已经发现式(I)化合物显示出有价值的药物活性，诸如抑制胃酸分泌，防护胃细胞和抗菌效力。这样，它们在预防和/或治疗食管，胃和十二指肠的多种炎症和溃疡性疾病时是有用的，在下述情况下它们显得特别有效，即疾病的病因是由于被致病的菌株幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染而引起的。
本发明化合物的生物活性已被下述试验显示出来。
1.用幽门结扎试验研究抑制胃酸分泌的效力〔参看Shay等Gastroenterology 5，43-61(1945)〕用每只体重为120-150克的Hannover-Wistar大鼠来进行试验。在绝食24小时之后，将动物进行幽门结扎手术。结扎手术前30分钟给动物口服具有式(I)的活性药剂。结扎后4小时把动物处死，并测定它们胃液中的酸含量。
被试验化合物的抑制胃酸分泌的效力，是按这些服用了药物的大鼠的胃酸含量对未经服药的对照组动物的胃酸含量的比率来测定和计算的。
当按上述试验方法测定时，按实例1方法制得的化合物的口服ED50值为7.2毫克/公斤体重。
在上述同样的条件下测定甲腈咪胍，一种已知商品药物的ED50值为50毫克/公斤体重。
2.由含酸乙醇诱发的胃laesion试验〔参看A.Robert Gastroenterology.2，761-767(1979)〕用每只体重为120-150克的雌性大鼠停食24小时后进行试验。把在50毫升绝对乙醇中含有1毫升浓盐酸的混合物用作坏死剂，用量为0.5毫克/100克体重。
在服用酸性乙醇前30分钟把式(I)化合物引入动物的胃中。服用酸性乙醇1小时后，把动物处死并对每一只大鼠胃测定和计算由于服用酸性乙醇而在胃的粒状部位引起的纵向出血的平均总长度。
细胞防护效力是通过相对于对照组动物(只是服用酸性乙醇)测定的出血平均总长度，与服药的大鼠胃出血的平均总长度进行比较得出的百分数来表征的。
当用上述试验测定时，实例1化合物的口服ED50值为1.4毫克/公斤体重。
当用上述试验测定时硫糖铝(即胃溃宁)，一种已知的具有细胞防护活性的商品药物的ED50值为150毫克/公斤体重。
本发明化合物的治疗方面的重要性通过下述事实而变得更为明显，即它们对于幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)有杀菌作用，而在消化系统中存在这种细菌对于治疗消化系统的溃疡性疾病有不利的影响，或在这种细菌存在时，发展成溃疡的可能性要比没有它们时高得多〔参看Internist.29，745-754(1988)〕。
3.对于幽门螺杆菌抗菌活性的研究本发明的式(I)化合物的抗菌活性是在琼脂扩散和琼脂稀释试验中进行评价的。试验是用从五位不同的患有溃疡疾病的病人体内分离的幽门螺杆菌的培养物来进行的。
实例1的化合物对于幽门螺杆菌的MIC值(即最小抑制浓度)被证明为10μg/毫升。
因此，本发明的式(I)化合物在显示抑制胃酸必泌和保护胃细胞的试验中明显地优于参比的商品药物，并且具有对于幽门螺杆菌培养物的强烈抗菌作用。对于成人的治疗剂量可在每天25至100毫克之间。
具有式(I)的活性成分可通过把它与通常在不经肠道或经过肠道的施药治疗中使用的无毒，惰性的固体或液体载体和/或辅剂相混合，而配制成药物组成物。有用的载体有水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，滑石粉，植物油诸如花生油，橄榄油等。活性成分可以配制成任意一种通常的药物组成物，特别是固体组成物，例如圆形或带边的片剂，糖衣丸或胶囊，诸如明胶胶囊，药丸，栓剂等。在一剂量单位的组成物中(一片，一个胶囊或一单位配制的溶液等)固体活性组分的含量可以在很宽范围内变化，最好是在大约25毫克至1克之间。可供选择的是，这些组成物中也可包含其它通常使用的药物辅剂。例如稳定剂，防腐剂，润湿剂，乳化剂等。可用已知的方法来制备组成物，例如通过筛分，混合，成粒以及在固体组成物情况下把组分进行压缩。可对组成物进行其它通常在制药工艺中使用的操作，例如灭菌消毒。
依赖于被治疗的人或动物的体重和对药物的反应，病态的严重性，用药的频率和途径等因素，所用的剂量可在宽广的范围内变化。但是熟悉本专业的医生能够容易地决定合适的剂量。
式(I)化合物含有两个羧酸酯部分，它们分别是1，2-乙二醇或1，3-丙二醇的二酯。
这两个酯基的存在提供了依赖于起始原料通过任何一个酯基部分来制备式(I)化合物的可能性。具有式(I)的对称二酯也可以在一步中同时引入两个酯基。在这种情况下，1，2-乙二醇或1，3-丙二醇可分别与2摩尔当量的具有式Ⅲ的羧酸进行反应
其中R代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基。
按照本发明，具有式(I)的新化合物可以通过下面的方法制备a)把式(Ⅲ)的羧酸，其中R的定义与前面相同，或它的经活化的衍生物，与具有下式(Ⅱ)的苯磺酰基丙烯酸羟基烷基酯
进行反应，其中R1和n的定义与前面相同，或b)把具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表一个在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，或它的一种经活化的衍生物，与具有下式的羟基烷基酯衍生物(Ⅳ)
进行反应，其中R和n的定义与前面相同，或c)把至少两摩尔当量的具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，与一摩尔当量的具有下式(Ⅴ)的乙二醇进行反应，其中X代表羟基，n的定义与前面相同。
在上述方法a)或b)中，当通式(Ⅲ)的羧酸被用作原料时，反应是在一种活化剂存在的条件下进行的。
导致生成式(I)化合物的反应最好是在一种对于反应条件是惰性的溶液，有利地是在二氯甲烷，四氢呋喃或二噁烷中，在化学计量的一种碱，合适的是三乙胺存在的条件下来进行。
酯化反应可以这样的方法来完成，即把式(Ⅲ)化合物的羧基首先活化，得到的经活化的衍生物不必析离即进入和式(Ⅱ)的羟基烷基酯的反应。
经优选的具有式(Ⅲ)的羧酸的活化衍生物是羧酸酰卤，它可以通过，例如把酸和过量亚硫酰氯加热的方法来制备。形成的酰卤可以不必析离即用于酯化反应，这反应是在0℃和20℃之间的温度下进行的。
式(Ⅲ)化合物的羧基也可以酸酐的形式被活化。这样，式(Ⅱ)化合物就可以用乙酸酐或丙酸酐分别进行乙酰基化或丙酰基化。这一酯化反应可以通过使用催化量的吡啶碱，最好是4-二甲胺基吡啶而被促进。
进一步，式(Ⅲ)化合物的羧基还可以在它本身的反应混合物中加入偶联剂的方法来活化。合适的偶联剂是碳二亚胺类，例如二环已基碳二亚胺。在这种情况下是把化学计量的式(Ⅱ)化合物和式(Ⅲ)的羧酸在一种惰性有机溶剂，最好是二氯甲烷中混合，然后最好是在0℃和25℃之间的温度条件下与化学计量的二环已基碳二亚胺进行活化和偶联。这一反应可以用吡啶衍生物，合适的是4-二甲胺基吡啶来催化，从而使产量也得到改进。
式(I)化合物也可以通过把具有式(Ⅳ)的羟基烷基酯，与具有式(Ⅲ)的羧酸，其中的R代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，或者与它的经活化的衍生物进行反应而制得。
在这种情况下，上面讨论过的方法，诸如形成酰卤，最好是酰氯，或者形成酸酐的方法就可被用来进行活化，虽然这酯化反应也可以通过使用碳二亚胺类型的偶联剂来完成。进行这些反应的条件已知上述。
式(Ⅳ)化合物可通过把具有式(Ⅲ)的羧酸与过量的具有式(Ⅴ)的化合物直接酯化而制得。式(Ⅴ)中的X代表羟基，n值是2或3。在这一反应中应用了质子催化，并且反应最好是在有小量无机酸存在的条件下，在60至120℃的温度范围内进行。
另外，式(Ⅳ)化合物可以通过把具有式(Ⅲ)的羧酸与2-卤乙醇或3-卤丙醇进行反应而制得，这里“卤”指卤素，最好是溴。这反应是在化学计量的碱，最好是三乙胺存在的条件下，在一种惰性有机溶剂，合适的是偶极非质子溶剂，例如二甲亚砜中完成的。
最后，当想要制备具有对称结构的式(I)化合物时，即，当正式(I)中R代表一个任意取代的苯磺酰基乙烯基时，可将具有式(Ⅴ)的二醇，其中X代表羟基，n值为2或3，与两摩尔当量的具有式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯环上任意取代着卤素的苯磺酰基乙烯基，通过把反应物在惰性有机溶剂中，合适的是二氯甲烷，煮沸来进行反应，同时不断地分出反应中所生成的水。这反应可被强酸所催化，最好是盐酸或对甲苯磺酸。
除去能买到的原料物质以外，在制备式(I)化合物时还需要其它的原料化合物。这些原料物质的制备有一部分已在下面的实例中被描述，而另一部分原料物质则可按照参考文献中的方法来制备。
甲基磺酰基丙烯酸的制备被描述于日本专利说明书№.47-17836中，苯磺酰基丙烯酸则被描述于匈牙利专利说明书№203，839中，4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸可参看J.Schmutz等〔Helv.Chim。Acta.34，767-779(1951)〕的描述，而苯甲酸2-羟乙酯则可参看L.H.Cretcher和W.H.Pittinger在J.Am.Soc.，47，2561(1925)〕上的叙述。
本发明可通过下面的非限制性实例来详尽地阐明。
实例1制备3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-乙酰氧基乙酯把11.52克(0.045摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯溶解于100毫升干燥的二氯甲烷中之后，在室温下滴加0.1克4-二甲胺基吡啶，然后滴加10.5克(0.1摩尔)醋酸酐。反应混合物在室温搅拌3小时，然后在50℃搅拌1小时。接着把反应混合物冷至室温，并逐次用水，5%碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液，1N盐酸，最后再用水进行提取。有机相经无水硫酸钠干燥之后蒸发掉溶剂，往残留物中加入已烷，即得到白色结晶状产物，把它过滤，用石油醚洗涤即得到标题化合物，产量11.1克(83%)，熔点61-62℃。
原料化合物的制备把16.8克(80毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)丙烯酸在80毫升含有1毫升6N氯化氢在二噁烷中的溶液的乙二醇中形成的溶液在120℃搅拌5小时，然后冷却至室温并倾入300毫升冰水中。滤出结晶状沉淀，由苯中重结晶，即得11.4克(56.5%)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯，熔点68-69℃。
实例23-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-丙酰氧基乙酯的制备把含有3.8克(15毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯在10毫升丙酸酐中形成的悬浮液在80℃搅拌3小时。在此期间反应混合物逐渐变成均相。此后，在减压下蒸出过量的丙酸酐，残余物溶解于50毫升乙酸乙酯中，用水提取，再用饱和碳酸氢钠溶液提取，最后再用水提取。有机相经无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂，得到4.2克(89%)粗产品，把它在硅胶柱上提纯，用1∶2的乙酸乙酯/正己烷混合物作为洗脱剂。把显示出Rf值为0.35的馏份汇合，并蒸去溶剂，得3.2克(68%)标题化合物。
分析C14H16O6S(分子量312。34)计算值C 53.84;H 5.16;S 10.26%;
实验值C 54.63;H 5.52;S 10.91%。
实例33-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-苯甲酰氧乙酯的制备把5.12克(20毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸2-羟乙酯溶于50毫升干燥的二氯甲烷之后，往其中加入4.0克(36毫摩尔)苯甲酸和0.1克4-二甲胺基吡啶。溶液冷却至0℃，滴加含有6.6克(36毫摩尔)二环己基碳二亚胺在20毫升干燥二氯甲烷中的溶液。把反应混合物在0℃搅拌3小时之后，滤掉沉淀出来的二环己基脲，滤液逐次用1N盐酸，水，5%碳酸氢钠溶液，最后用饱和的氯化钠溶液提取。有机相用无水硫酸镁干燥，并蒸发。往残余物中加入20毫升乙酸乙酯后，滤掉进一步沉淀出来的二环己基脲，再把滤液蒸发。残余物用硅胶柱层析提纯，用3∶1的石油醚/丙酮作洗脱剂。汇合的馏份蒸发后，残余物由环己烷中重结晶，即获得标题化合物，产量2.4克(33%)，熔点70-72℃。
实例41，2-双〔(3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酰)氧基〕乙烷的制备把含有6.4克(30毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)的-丙烯酸在50毫升亚硫酰氯中的溶液煮沸1小时。在减压蒸发掉过量的亚硫酰氯以后，残余物被溶解在50毫升干燥的二噁烷中并在0℃滴加到由7.7克(30毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯和4.2毫升(30毫摩尔)三乙胺在50毫升干燥二噁烷中所形成的溶液中。此后，反应混合物允许温热至室温並再搅拌10小时。滤掉沉淀出来的盐以后，把滤液蒸发。残余物被溶解在100毫升二氯甲烷中，用水提取，再用10%碳酸钠溶液提取。有机相经无水硫酸镁干燥后，把溶剂蒸发，残余物由乙酸乙酯中重结晶，即得标题化合物，产量4.5克(33%)，熔点146-148℃。
实例53-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-(3-甲基磺酰基-2(E)-丙烯酰氧基)乙酯的制备往含有4.0克(16毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯在50毫升干燥二氯甲烷的溶液中加入3.64毫升(26毫摩尔)三乙胺，然后再加入4.5克(26毫摩尔)甲基磺酰基-E-丙烯酰氯。反应混合物在0℃搅拌1小时，再在室温搅拌10小时。然后逐次用水，5%碳酸钠溶液，水，1N盐酸，最后再用水提取。有机相经无水硫酸镁干燥后蒸去溶剂，得一棕色油状产物，把它在硅胶柱上层析提纯。用14∶3的苯/甲醇混合物作洗脱剂，即得标题化合物，产量1.3克(21%)，熔点125-128℃。
实例63-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-(4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-酰氧基)-乙酯的制备把5.12克(20毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯溶解在50毫升干燥的四氢呋喃中之后，在0℃温度下滴加5.2克(25毫摩尔)4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸酰氯溶于20毫升干燥的四氢呋喃中的溶液。在室温搅拌10小时之后，把反应混合物倾入400毫升水中并用二氯甲烷提取。有机相逐次用5%碳酸钠溶液，水，1N盐酸，最后用饱和的氯化钠溶液提取，有机相经无水硫酸镁干燥后蒸发，残余物由丙酮中结晶，即得到标题化合物，产量2.0克(20%)，熔点124-125℃。
实例71-〔3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酰氧基〕-2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基〕乙烷的制备把含有5.12克(20毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯和3.6克(20毫摩尔)2-乙酰氧基苯甲酸在50毫升干燥二氯甲烷中的溶液冷却到0℃，并加入4.12克(20毫摩尔)二环己基碳二亚胺在20毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物在0℃搅拌2小时，再在20℃搅拌10小时。滤出沉淀的二环己基脲以后，把滤液用8%碳酸氢钠溶液提取，再用水提取，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后，油状的蒸发残余物通过用二乙醚结晶，即得到标题化合物，产量4.26克(51%)，熔点89-92℃。
实例81-〔3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酰氧基〕-2-〔2(S)-(6-甲氧基萘-2-基)丙酰氧基〕乙烷的制备在0℃，往含有4.6克(20毫摩尔)2(S)-(6-甲氧基萘-2-基)丙酸和5.12克(20毫摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯在50毫升无水二氯甲烷的溶液中加入4.12克(20毫摩尔)二环己基碳二亚胺溶解在20毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物在0℃搅拌2小时，再在20℃搅拌5小时。滤出沉淀的二环己基脲，滤液逐次用水，5%碳酸氢钠溶液，最后再用水提取。有机相用无水硫酸镁干燥后，把溶剂蒸发，油状残余物由3∶1的甲醇/二乙醚的混合物中结晶，即得到标题化合物，产量6.3克，(67%)，熔点87-89℃，〔a〕25D+13.30(c＝1，二氯甲烷)。
实例93-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-(4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酰)氧基乙酯的制备把3.84克(0.015摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-羟乙酯溶解于50毫升干燥二氯甲烷中並加入2.72克(0.016摩尔)4-氧代-4-苯基-2(E)-丁烯酸之后，在0℃滴加含有3.3克(0.016摩尔)二环己基碳二亚胺在20毫升干燥二氯甲烷中的溶液。反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌2小时。滤出沉淀的二环己基脲，并把滤液逐次用20毫升1N盐酸洗一次，用5%碳酸氢钠溶液洗两次，每次用20毫升，最后再用20毫升饱和氯化钠溶液洗一次。用无水硫酸镁干燥有机相并过滤之后，蒸发有机相，往残余物中加入乙酸乙酯。在冷却时由溶液中沉淀出浅黄色的结晶。把它滤出来由乙醇中重结晶，即得到标题化合物，产量3.4克(55%)，熔点57-59℃。
实例101，2-双〔(3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酰)氧基〕乙烷的制备把4.24克(0.02摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸悬浮于50毫升甲苯中，加入0.62克(0.01摩尔)的乙二醇和2毫升氯化氢/二噁烷溶液，然后把反应混合物在110℃回流煮沸9小时。这以后把混合物倾入冰水中。过滤并用水洗涤沉淀之后，由乙酸乙酯中重结晶即产生2.54克(28%)的标题化合物，熔点145-147℃。
实例113-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-苯甲酰氧乙酯的制备把6.4克(0.03摩尔)3-苯磺酰基-2(E)-丙烯酸在50毫升亚硫酰氯中形成的溶液煮沸1小时。然后减压蒸掉过量的亚硫酰氯，并把残余物溶解在50毫升干燥的二噁烷中。把这溶液在0℃滴加到4.99克(0.03摩尔)苯甲酸-2-羟乙酯和4.2毫升(0.03摩尔)三乙胺在干燥的二噁烷中形成的溶液中。反应混合物允许温热到室温并再搅拌另外10小时。过滤沉淀出来的盐并把滤液蒸发。残余物溶于100毫升二氯甲烷后用水提取，接着用10%碳酸钠溶液提取，有机相用无水硫酸镁干燥，蒸发后，油状的残余物用环已烷重结晶，即得到标题化合物，产量7.5克(69%)，熔点70-71℃。
实例12药物组合物的制备片剂a)每片重150毫克，其中含5毫克活性组份。
组份 毫克活性组份 5明胶 3硬脂酸镁 2滑石粉 5土豆淀粉 40乳糖 95b)每片重300毫克，其中含有活性组份50毫克组份 毫克活性组份 50聚乙烯吡咯烷酮 6硬脂酸镁 3滑石粉 9
土豆淀粉 84乳糖 148在湿法成粒后，上述a)或b)定义的粉状混合物即可按通常的方法分别压制成每片重150或300毫克的片剂，每片各含5或50毫克的活性化合物。
权利要求
具有下式(Ⅰ)的新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物
其中R代表C1-4烷基；任意取代着C1-4烷氧基或一个(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳环上任意取代着一个C1-4烷氧基的芳烷基；在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-基；R1代表氢或卤素；n值为2或3。3-苯基磺酰基-2(E)-丙烯酸-2-乙酰氧基乙酯。一种预防和/或治疗食管，胃或十二指肠多种炎症和溃疡疾病的药物组成物，它含有作为活性组份的，医疗上有效量的具有下式(Ⅰ)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物
其中R代表C1-4烷基；任意取代着C1-4烷氧基或一个(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳环上任意取代着一个C1-4烷氧基的芳烷基；在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-基；R1代表氢或卤素；n值为2或3。并且与通常用于医药工业的载体和/或添加剂混合在一起。1、一种制备新的具有下式(Ⅰ)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物的方法
其中R代表C1-4烷基；任意取代着C1-4烷氧基或一个(C1-4烷基羰氧基)的苯基；在芳环上任意取代着一个C1-4烷氧基的芳烷基；在它们的苯基部分任意取代着一个卤素的苯磺酰乙烯基或苯基羰基乙烯基；甲磺酰乙烯基；4-氧代-4H-1-苯并吡喃-2-基或4-氧代-4H-1-苯并噻喃-2-基；R1代表氢或卤素；n值为2或3。它包括a)把具有通式R-COOH(Ⅲ)的羧酸，其中R的定义与前面相同，或它的经活化的衍生物，与具有下式(Ⅱ)的苯磺酰基丙烯酸羟基烷基酯
(Ⅱ)进行反应，其中R1和n的定义与前面相同，或b)把具有通式R-COOH(Ⅲ)的羧酸，其中R代表一个在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，或它的一种经活化的衍生物，与具有下式的羟基烷基酯衍生物(Ⅳ)
进行反应，其中R和n的定义与前面相同，或c)把至少两摩尔当量的具有通式(Ⅲ)的羧酸，其中R代表在它的苯基部分任意取代着卤素的苯磺酰乙烯基，与一摩尔当量的具有下式(Ⅴ)的乙二醇进行反应，其中X代表羟基，n的定义与前面相同。在上述方法a)或b)中，当通式(Ⅲ)的羧酸被用作原料时，反应是在一种活化剂存在的条件下进行的。
2.权利要求1中的方法a)或方法b)，它包括用酰氯，最好是亚硫酰氯或者二环己基羰二亚胺来把具有式(Ⅲ)的羧酸活化，其中R和n的定义与前面相同。
3.权利要求1中的方法c)，它包括在一种酸性催化剂存在的条件下来进行反应。
4.权利要求1至3中任意一项所说的方法，它包括在一种对于该反应的条件是惰性的溶剂中来进行反应。
5.权利要求1至4中任意一项所说的方法，它包括在一种惰性的有机碱。最好是三乙胺或4-二甲胺基吡啶存在的条件下进行反应。一种制备药物组成物的方法，它包括把作为活性成份的治疗上有效量的具有式(I)的新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物，其中R，R1和n的定义与权利要求1中相同，和通常用于医药工业中的载体和/或添加剂混合，并把混合物配制成药物组成物。一种为预防和/或治疗多种食管，胃，十二指肠炎症和溃疡疾病的治疗方法，它包括给哺乳动物包括人类患者服用治疗上有效剂量的具有式(I)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物，其中R，R1和n的定义与权利要求1中相同;可以单独服用，也可以药物组成物的形式服用。用具有式(I)的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物，其中R，R1和n的定义与权利要求1相同，来制备为预防和/或治疗哺乳动物包括人类的食管，胃，十二指肠炎症和溃疡疾病的药物组成物。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的新的苯磺酰基丙烯酸酯衍生物。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组成物以及制备具有式(I)的化合物的方法。本发明的化合物具有抑制胃酸分泌的作用和保护胃细胞的作用，因此它们可用来预防和/或治疗食管，胃或十二指肠的炎症和溃疡。
文档编号C07C317/44GK1073938SQ92114080
公开日1993年7月7日 申请日期1992年12月11日 优先权日1991年12月12日
发明者J·费希尔, I·巴卢, T·福多, K·索克, E·盖洛, E·马万约斯, S·沃勒斯坦, E·依泽, J·马图兹, K·萨菲, L·肖波尼, G·哈乔斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
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