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2021-02-01 17:02:28|
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起点商标网 专利名称：新型芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代吡啶类化合物及其生产与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有下式Ⅰ的芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代-吡啶类化合物
其中的ary1是一个未经取代或被1至3个相同或不同的卤素，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基所取代的芳香或杂环芳香体系;n值可从零至5;R和R(1)(对每个碳(n值是0至5)可彼此独立地)可独立地是氢或低级烷基;W是氢，低级烷基，芳基低级烷基或杂环芳基低级烷基;Z是氢，CH2OR(2)，CHO，(CO)OR(2)，(CO)NR(2)2;R(2)可独立地是氢，低级烷基，环烷基，双环烷基，芳基，芳基低级烷基，杂环芳基，或杂芳基低级烷基。
如在整个说明书和权利要求中所使用的那样，术语“烷基”是指不含不饱和键，并含有1至8个碳原子的直链或叉链烃基，诸如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，1-戊基，1-己基等;术语“环烷基”是指不含有不饱和键的环烷烃基。这种环烷基烃基也可带有别的取代基例如一个或多个烷基，烷氧基，羟基或三氟甲基。实例包括(但不限于)环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，4-甲基环己基等;术语“双环烷基”是指不含不饱和键的双环烷基烃基，这种双环烷基烃基也可带有别的取代基，诸如一个或多个烷基，烷氧基，羟基，或三氟甲基。实例包括但不限制于外型-2-降冰片基，内型-2-降冰片基，桃金娘烷基等;术语“芳基”是指苯基或被一个或多个烷基，卤素，烷氧基或三氟甲基所取代的苯基;术语“杂环芳基”是指一个芳香杂环或被一个或多个烷基，卤素，烷氧基或三氟甲基所取代的芳香杂环。实例包括但不限制于2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基，2-呋喃基，1-甲基-2-吡咯基，吡嗪基，喹啉基等;术语“烷氧基”是指由一个烷基通过一个醚氧原子相连并由醚氧原子伸出它的自由价键的一价取代基。烷氧基的实例有甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基，1-戊氧基，2-戊氧基，3-己氧基，4-庚氧基，2-辛氧基等;术语“烷醇”是指由一个烷基和一个羟基结合而形成的化合物，烷醇的实例有甲醇，乙醇，1-和2-丙醇等;术语“卤素”是指由氟，氯，溴和碘组成的卤族成员。术语“低级”如上述任何一种基团中所用的那样，是指由最多8个碳原子组成碳骨架的基团。
对于缺少对称因素的本发明化合物，可以光活性对映体的形式存在，也可以它们的外消旋形式存在。光活性对映体可以由外消旋混合物衍生的光活性纯的中间体来制得，这可通过标准的光活性分析技术来完成，诸如，例如通过用手性固定相的层析来分离，或当该化合物存在一个碱性氨基时，可与一种光活性的酸形成非对映异构的盐再进行分离，或通过非对映异构的衍生物来分离(经结晶或层析)，而由这种衍生物可衍生出光活性纯的中间体。
优选的式Ⅰ化合物是那些其中的芳基是未被取代的或取代的芳香或杂环芳香体系的化合物，其中的Z代表氢，(CO)OR(2)和(CO)NR(2)2，并且n，R，R(1)和R(2)的定义与前相同。
更优选的式Ⅰ化合物是其中的芳基代表未取代的或取代的苯基，吡啶基，喹啉基和吡嗪基，并且Z代表氢，(CO)OR和(CO)NR(2)2，并且n，R，R(1)和R(2)的定义与前相同。
更特别优选的式Ⅰ化合物是其中的芳基是未取代的或取代的吡啶基，Z代表氢，(CO)OR(2)和(CO)NR(2)2，并且n，R，R(1)和R(2)的定义与前相同。
最特别优选的化合物是选自以下这些化合物1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1-〔2-苯甲酰氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯。
动物实验研究表明它们适合于治疗心血管系统的疾病，例如治疗高血压，心机能不全，或冠状动脉系统中的血流障碍，诸如，例如心绞痛。同样也可有益地影响大脑和周围血流的失调。进一步，式Ⅰ化合物在解痉作用的意义上也能影响平滑肌器官，诸如子宫，支气管，肠和胆系统，泌尿道(输尿管、膀胱和尿道)。因此它们适宜于治疗与这些器官的痉挛有关的疾病，例如用来治疗妊娠期的早产，输尿管和胆道绞痛，梗阻性气道疾病诸如哮喘，肠功能失调，诸如，例如应激性的结肠或膀胱失禁。另外，式Ⅰ化合物还能在癫痫病的治疗中用作抗惊厥剂以及在秃发症的治疗中用作手发生长诱导剂。
本发明也涉及制备式Ⅰ化合物的方法，它被概括于反应图式A，B，C和D中。
为获得含有1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸基的式Ⅰ化合物，可采用两条合成途径。
把适当的芳基羧酸酯Ⅱ与过量的二胺Ⅲ缩合，其中的ary1，n值(0和2至5)，R，R(1)和低级烷基都和前面描述的一样，即得到氨基羧酰胺Ⅳ(反应图式A)。缩合反应可在一种烷醇溶剂诸如，例如，甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇中进行。最好是用乙醇或甲醇，缩合时的温度不是关键性的，但最好是在0℃至回流的温度之间来完成反应，优选的温度范围是20°至25℃。Ⅳ和2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(阔马酸甲酯)(Ⅴ)缩合导致生成二氢-氧代-吡啶基，其中式Ⅰ的Z是3-CO2CH3。缩合可在一种烷醇溶剂诸如，例如甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇中进行，最好是用乙醇。缩合温度不是关键性的，但最好是在0℃至回流的温度之间来完成反应，优选的温度范围是20-45℃。
这些相同的化合物也可以经过类似的方法来得到，即可用n值为0和2至5的二胺，在一种烷醇溶剂诸如甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇中(最好是在乙醇中)与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(Ⅴ)缩合而形成(反应图式B)。缩合反应的温度不是关键性的，但最好是在0℃至回流的温度之间来完成反应，优选的温度范围是20°-25℃。得到的胺Ⅵ(Z是3-CO2CH3)可进一步与芳基羧酸酰氯Ⅶ缩合而给出Ⅰ(Z是3-CO2CH3)。这一缩合反应是在一种非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二氯甲烷，氯仿，或二甲亚砜中，在一种碱金属碳酸盐诸如碳酸钾或碳酸氢钾等，或一种有机碱诸如三乙胺，可力丁，吡啶等存在的条件下，在-25℃至40℃的温度范围内进行，优选的反应条件是用吡啶在二甲基甲酰胺中、在0℃进行反应。
另外，也可以在-10℃至80℃的温度下，在一种非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，氯仿，二氯甲烷或二甲亚砜中，在一种偶联剂诸如1，3-二环己基碳二亚胺，1，3-二异丙基碳二亚胺或2，4，6-三丙基-2，4，6-三氧代-1，3，5-2，4，6-三氧杂三膦杂环己烷(即丙基磷酸酐，参见V.H.Wissman等，Angew.Chemie1980，92(2)129)存在的条件下，把胺Ⅵ(Z是3-CO2CH3)与一种芳基羧酸(Ⅷ)进行缩合(反应图式B)。优选的反应条件是用二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺和丙基磷酸酐在-8至25℃之间进行反应。
具有式Ⅰ的芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代-吡啶类化合物也可通过把N-(卤代烷基)邻苯二甲酰亚胺Ⅸ与羟基吡啶Ⅹ进行缩合反应而制得，Ⅸ和Ⅹ中的n值为1至5，Z和卤素的定义与前面叙述的相同(反应图式C)。缩合反应可在一种非质子偶极溶剂诸如乙腈，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在0°至100℃的温度条件下进行。优选的溶剂是二甲基甲酰胺，温度为50℃。由Ⅺ中除去邻苯二甲酰亚胺基的反应可在一种烷醇溶剂诸如，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，或2-丙醇中，在0℃至回流温度的条件下，用甲胺水溶液或无水肼来处理。优选的试剂是无水肼，在乙醇中，在回流的温度条件下反应。得到的胺Ⅵ可进一步与芳基羧酸酰氯缩合而给出Ⅰ。这一缩合反应可在一种非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二氯甲烷或二甲亚砜中，在一种碱金属碳酸盐诸如碳酸钾等，或一种有机碱诸如，例如三乙胺，可力丁，吡啶等存在的条件下，在-25°至40℃的温度下进行。优选的反应条件是吡啶在二氯甲烷中，在0℃至室温的温度下进行反应。
具有式Ⅰ的芳基羰基烷基-二氢-氧代-吡啶类化合物，其中Z是(CO)OR(2)，R(2)是氢，可通过Z为(CO)OR(2)并且R(2)是低级烷基的酯类化合物的水解而制得(反应图式D)。水解反应可在水和一种低级烷醇诸如，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇所形成的混合物中，在一种碱金属碳酸盐诸如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸氢钾存在的条件下，在0℃至回流温度的温度条件下进行。优选的反应条件是用水和甲醇的碳酸钠在60℃进行反应。
Z是(CO)OR(2)并且R(2)的定义与前相同但不是氢的具有式Ⅰ的酯类化合物，可以由具有式Ⅰ的羧酸(其中Z是(CO)OR(2)，R(2)是氢)来制备。(反应图式D)。为此可用标准的试剂诸如亚硫酰氯和草酰氯，在没有溶剂或在一种溶剂诸如苯，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等溶剂中，在0℃至回流的温度条件下把羧酸转化为它的酰氯(式Ⅰ，其中Z是(CO)Cl)。优选的反应条件是用亚硫酰氯，无需另外的溶剂，在回流的温度下反应。再把酰氯与一种醇HOR(2)反应而转化成所要的酯(Ⅻ，其中R(2)的定义与前相同但不是氢)。反应可不用溶剂(净反应)，也可在一种非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，氯仿等溶剂中进行。偶联反应需要存在一种碱，这可以用一种碱金属碳酸盐诸如，例如碳酸钾或碳酸氢钾等，或一种有机碱诸如，例如三乙胺，可力丁，吡啶等，在0℃至回流的温度条件下进行。优选的反应条件是用吡啶和醇，不用溶剂，在0°至25℃进行反应。
另外，羧酸1(其中Z是(CO)OR(2)，R(2)是氢)可以用X-R(2)来烷基化(ⅩⅢ，反应图式D)，其中X是卤素，最好是溴或碘，R(2)的定义与以前相同，但不是氢。
这反应可在一种非质子偶极溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二甲亚砜等溶剂中，在一种碱金属碳酸盐诸如碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠等存在的条件下，在0°至120℃的温度下进行。优选的反应条件是用二甲基甲酰胺和碳酸氢钾在50℃进行反应。
Z是(CO)NR(2)2的式Ⅰ化合物，其中R″的定义与前相同，可通过把(其中Z是(CO)OR(2)并且R(2)是氢)与HNR(2)2(ⅩⅣ)在一种偶联剂诸如，例如1，3-二环己基碳二亚胺，1，3-二异丙基碳二亚胺和2，4，6-三丙基-2，4，6-三氧代-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(即丙基磷酸酐，参见V.H.Wissman等在Angew.CHEMIE1980，92(2)，129的文章)等存在的条件下进行缩合反应而制得(反应图式D)。偶联反应的温度不是关键性的，但最好是在-10°至80℃的温度之间，在一种非质子溶剂诸如二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜等溶剂中来完成反应。优选的反应条件是在二甲基甲酰胺中用丙基磷酸酐在-8°至25℃进行反应。
W是低级烷基，芳基低级烷基或杂环芳基低级烷基的式Ⅰ化合物，可由式Ⅰ化合物(W是氢)在一种极性非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜等，在0°至40℃的温度条件下用氢化钠，氢化钾等进行去质子化反应而制得。阴离子的烷基化反应是用一种烷基化试剂诸如，例如，碘甲烷，硫酸二甲酯，2-苯乙基溴，溴化苯，碘乙烷等，在0°至40℃的温度条件下进行。优选的反应条件是在二甲基甲酰胺中用氢化钠在25℃进行去质子化反应，在25℃进行烷基化反应。
像已经说过的那样，本发明的式Ⅰ化合物可被用作抗高血压药剂，冠状动脉治疗剂，治疗心机能不全或大脑和周围血流障碍或肠功能失调，早产，气道或泌尿道或胆道的阻滞的药剂，或作为解痉药剂和治疗癫痫和秃发的药剂。这类化合物也能被用来治疗心律失调和用来治疗心肌梗塞。
在这方面，包含化合物Ⅰ的药物可被口服，非肠道给药，静脉注射，直肠给药或通过吸入给药，优选的服药方式有赖于被治疗的疾病种类。还有，化合物Ⅰ可以单独使用或与药物辅剂一道使用，特别是在兽医药和用于人类的医药两方面。
适于所需的药物配方的具体辅剂与本专业熟练的技术人员基于他们的专业知识所使用的那些相似。除了溶剂，凝胶生成剂，栓剂基底，片剂辅剂和其它活性物质的赋形剂以外，也可能使用，例如，抗氧剂，分散剂，乳化剂，抗泡沫剂，香味剂，保存剂，稳定剂或色料。
为口服应用，活性化合物应和适合于此目的的添加剂诸如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂混合，并按通常的方法转化成适当的剂型，诸如片剂，包有外膜的片剂，硬明胶胶囊，水，醇或油的悬浮液，或水，醇或油的溶液。可使用的惰性赋形剂的实例有阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。这一制备可用干的或湿的粒剂来进行。合适的油状赋形剂或溶剂的实例有植物油或动物油，诸如葵花籽油或鱼肝油。
为皮下或静脉注射给药，活性化合物可被转化为溶液、悬浮液或乳液，如果需要还可加入通常用于这一目的的物质，诸如增溶剂，乳化剂或别的辅助剂。合适的溶剂实例有水，生理盐水溶液或醇类，例如乙醇，丙醇，甘油以及糖溶液诸如葡萄糖或甘露糖溶液，或上述各种溶剂所形成的混合物。
适合于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物配方的实例，有式Ⅰ活性物质在一种药物上可接受的溶剂诸如，具体地说，乙醇或水或这类溶剂的混合物中所形成的溶液，悬浮液或乳液。如果需要，这种配方也可包含别的药物辅剂诸如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种类型的制剂通常含有活性物质的浓度为大约0.1至10%，特别是大约0.3至3%重量百分数。
服用具有式Ⅰ的活性物质的剂量和服用的次数依敕于所用化合物的作用强度和作用的持续时间;此外，也依赖于被治疗的疾病的性质和严重程度，还有被治疗的哺乳动物的性别，年龄，体重和个体对药物的反应等因素。平均说来，对于一个体重大约75公斤的病人推荐的每日服用式Ⅰ化合物的剂量是至少0.1毫克，最好是至少1毫克，最多100毫克，最好是最多10毫克。在这一方面，对于急性发作的疾病例如哮喘的发作或肾绞痛，可能需要一天服药好几次，例如多至4次的单一剂量。而对于疾病预防，则可能只需每日服用一次就够了。
按照本发明，可以获得例如列在下表中的那些式Ⅰ化合物1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸
1，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氢-1-〔3-(4-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸乙酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸-2-丙酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸苯甲酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲基酰胺1，6-二氢-1-〔2-(6-氯-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(6-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(N-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，2-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-2-氧代吡啶
1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯1-(2-苯甲酰基氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1-〔2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)乙基〕-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-(N-甲基-3-吡啶羰基氨基甲基)-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，2-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-2-氧代-4-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-2-吡啶羧酸-2-丙酯1，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)-1-甲基乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，2-二氢-1-〔3-(N-甲基-2-吡嗪羰基氨基)丙基〕-2-氧代-4-吡啶羧酸甲酯1，2-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基-2-甲基乙基〕-2-氧代-吡啶1，6-二氢-1-〔N-乙基-3-吡啶羰基氨基甲基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸苯甲酰胺药理学数据方法为研究平滑肌细胞的膜电势Em，采用了通常的玻璃微电极技术。
由Hoechst Tierhaltung提供的豚鼠身上制得主肺动脉的切片。把它们安置在特氟隆环上并用O形橡胶圈固定。在37℃把这组织切片在一个装有生理食盐水溶液(毫摩尔/升128.0NaCl，4.7KCl，2.5CaCl2，1.2NaH2PO4，14.4NaHCO3，1.2MgCl2，10.0葡萄糖，0.1Ca++EDTA)的器官浴中使之过冷。在储存溶液的容器中进行充气(95%O2，5%CO2)，再在39秒内把溶液由容器泵入器官浴中，浴中溶液的完全交换可在3分钟内达到。在测量平滑肌膜电势变化时应用充有3摩尔/升KCl(自填充型，外径1毫米)，3摩尔/升KCl-琼脂盐桥和高阻抗前置放大器的玻璃微电极(WPIKS-700)，穿刺之后，等候约3分钟使电子记录器稳定，这以后把细胞暴露于1×10-5摩尔/升浓度的试验物质中直到达最大效应。试验物质是在乙醇中制备并用生理食盐水稀释。在最后溶液中乙醇浓度≤百分之0.2，它本身对膜电势没有影响。
对试验物质进行试验，并清洗组织切片之后，无例外地可在同样的细胞中试验标准钾通道开启剂Cromakalim(5×10-7摩尔/立升)。
试验结果豚鼠主肺动脉静态电势为-57.4±5.9mV(平均值±偏差，n＝7)，Cromakalim(5×10-7摩尔/升)对相同细胞起的超极化为17.3±2.9mV(n＝6)。试验化合物将膜电势迁移往更负的值，这意味着它们能够开启钾通道。还获得了以下的超极化值实例529±6mVolt至10-6摩尔/立升(n＝3)14±1mVolt在10-7摩尔/立升(n＝3)实例1528±2mVolt在10-6摩尔/升(n＝3)26±4mVolt在10-7摩尔/升(n＝4)Cromakalim 18±2mVolt在10-6摩尔/升(n＝3)14±1mVolt在10-7摩尔/升(n＝4)实例11，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯往装有磁搅拌棒，加液漏斗和氮气入口的500毫升园底瓶中加入1，2-二氨基乙烷(33.2毫升，496毫摩尔)和绝对乙醇(80毫升)。在室温和搅拌的条件下滴加由2-吡啶羧酸乙酯(25克，165.4毫摩尔)和绝对乙醇(80毫升)所组成的溶液。继续搅拌16小时，然后把混合物在减压下浓缩。得到的混合物在2-丙醇(400毫升)中打成浆状，然后过滤以除去二聚副产物1，2-双-(2-吡啶基羰基氨基)乙烷。滤液浓缩后用醚一起研制(处理两次)，汇合两次的醚熔液并浓缩，即得到所需的2-(2-氨乙基)吡啶羧酰胺，为一油状物，可直接使用而无需进一步的提纯。
在室温和搅拌的条件下，往装有磁搅拌棒并包含上述胺(1.79克，10.85毫摩尔)在绝对乙醇(70毫升)中形成的溶液的250毫升园底瓶中加入2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(阔马酸甲酯，1.67克，10.85毫摩尔)。立即有少量沉淀形成，可通过过滤除去。反应混合物用绝对乙醇(20毫升)稀释并继续搅拌16小时，其间再度有沉淀生成，把母液部份浓缩导致所要的产物沉淀，它可由甲醇中重结晶，熔点143-145℃。
实例21，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸往装有磁搅拌棒的10毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.177克，0.59毫摩尔)，甲醇(1.4毫升)，水(1.4毫升)和15%的碳酸钠水溶液(1.4毫升)。得到的悬浮液在一个60℃的油浴中加热1小时，其间混合物即完全溶剂化。冷却至室温，在搅拌下滴加醋酸使最终的pH值为5.5。过滤收集沉淀出来的产物，用水洗，在高真空50℃条件下干燥，熔点266-268℃。
实例31，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(用相似于实例1的操作程序)把1，3-二氨基丙烷(41.4毫升，496毫摩尔，在80毫升绝对乙醇中)与2-吡啶羧酸乙酯(25.0克，165.4毫摩尔，在80毫升绝对乙醇中)进行反应。6小时后把含有2-(3-氨基丙基)吡啶羧酰胺的反应混合物进行浓缩，无需提纯即直接使用。
往装有磁搅拌棒和氮气入口的500毫升园底烧瓶中加入上述胺(7.74克，43.2毫摩尔)和绝对乙醇(100毫升)。在室温和搅拌的条件下加入由2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(6.33克，41.0毫摩尔)和绝对乙醇(100毫升)所组成的溶液，18小时后，把反应混合物浓缩。用快速柱层析提纯(2支层析柱，硅胶，2-5%甲醇/二氯甲烷)即给出所要的产物，熔点115-116℃。
实例41，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(按照相似于实例2的操作程序)把1，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.260克，0.83毫摩尔)在含有甲醇(1.0毫升)，水(1.0毫升)和15%碳酸钠水溶液(2.0毫升)的混合物中，在60℃水解1.5小时，把溶液过滤并酸化(用醋酸，酸化至pH值为5.5)。过滤收集沉淀的产物，用水洗涤并干燥，熔点180-182℃。
实例51，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(用相似于实例1的操作程序)把1，2-二氨基乙烷(24.8毫升，368毫摩尔，在70毫升绝对乙醇中)与3-吡啶羧酸乙酯(50克，362毫摩尔，在70毫升绝对乙醇中)进行反应。18小时后把得到的悬浮液用异丙醇稀释(100毫升)并过滤。滤液浓缩膈经快速柱层析提纯(硅胶，17-33%甲醇/二氯甲烷)即得到3-(2-氨乙基)吡啶羧酰胺。
把溶于绝对乙醇(15.0毫升)中的上述胺(0.70克，4.25毫摩尔)与溶于绝对乙醇(18.0毫升)中的2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(0.652克，4.25毫摩尔)进行反应，过滤收集沉淀的产物，熔点189-190℃。
实例61，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(按照类似于实例2的操作程序)在65°-70℃把1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.39克，1.3毫摩尔)在甲醇(3.9毫升)，水(3.9毫升)和15%碳酸钠水溶液(3.9毫升)组成的混合物中水解1.5小时。溶液被酸化(用醋酸酸化至pH值为5.5)，过滤收集沉淀的产物，用水洗涤，并干燥。熔点＞295℃。
实例71，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(用类似于实例1的操作程序)把1，3-二氨基丙烷(15.1毫升，183毫摩尔，在60毫升绝对乙醇中)与3-吡啶羧酸甲酯(24.8克，181.0毫摩尔)在室温至回流的温度下反应7小时。冷却至室温，加入异丙醇(80毫升)并把混合物冷至-5℃，过滤除去得到的沉淀副产物，滤液浓缩并经快速柱层析提纯(硅胶，1%三乙胺/24%甲醇/二氯甲烷)即给出3-(3-氨基丙基)吡啶羧酰胺。
把溶于绝对乙醇(25毫升)中的上述胺(1.79克，10.0毫摩尔)在室温与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(1.54克，10.0毫摩尔，溶于30毫升绝对乙醇中)反应16小时，接着回流1.5小时。反应混合物浓缩后，产物用快速柱层析提纯(硅胶，2-4%甲醇/二氯甲烷)即得到产物，熔点153-156℃。
实例81，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸
(按照类似于实例2的操作程序)在60℃，把1，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.18克，0.57毫摩尔)在甲醇(0.7毫升)，水(0.7毫升)和15%碳酸钠水溶液(0.7毫升)组成的混合物中水解1.3小时。把溶液酸化(用醋酸酸化至pH值为5.5)，过滤收集沉淀出的产物，用水洗涤并干燥，熔点218-220℃。
实例91，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(按照类似于实例1的操作程序)把1，2-二氨基乙烷(33.4毫升，500毫摩尔，在40毫升绝对甲醇中)与4-吡啶羧酸甲酯(35.0毫升，250毫摩尔，在40毫升绝对甲醇中)进行反应，6小时后除去二聚副产物1，2-双-(4-吡啶羰基氨基)乙烷，产物4-(2-氨基乙基)吡啶羧酰胺无需提纯即可使用。
把上述胺(1.65克，10.0毫摩尔，溶于20毫升绝对乙醇中)与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(1.54克，10.0毫摩尔，溶于20毫升绝对乙醇中)进行反应。18小时后，过滤收集沉淀出的产物，用醚/乙醇(3∶1体积比)洗涤并干燥，熔点203-204℃。
实例101，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(按照类似于实例2的操作程序)在75°-80℃，把1，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.600克，2.0毫摩尔)在甲醇(4.0毫升)，水(0.7毫升)，15%碳酸钠水溶液(6.0毫升)组成的混合物中水解1.25小时。把溶液酸化(用醋酸酸化到pH值为5.5)，过滤收集沉淀出来的产物，用水洗涤并干燥，熔点＞300℃。
实例111，6-二氢-1-〔3-(4-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(按照类似于实例1的操作程序)把1，3-二氨基丙烷(52.0毫升，625毫摩尔，在60毫升绝对乙醇中)与4-吡啶羧酸甲酯(35.0毫升，250毫摩尔，在60毫升绝对乙醇中)进行反应。在室温至80℃搅拌8小时后，把混合物冷却至室温，过滤并浓缩，经快速柱层析提纯(硅胶，14-20%水/丙酮)后即给出纯化后的4-(3-氨基丙基)吡啶羧酰胺。
把上述胺(6.05克，33.8毫摩尔)在绝对乙醇(130毫升)中制成浆状，并与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(5.20克，33.8毫摩尔)进行反应。18小时后过滤除去沉淀出来的副产物，用乙醇洗，然后把滤液浓缩，粗产物经快速柱层析(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)和中压液相层析(硅胶，5%甲醇/乙酸乙酯)提纯。用醚一起研制，即给出白色固体产物，熔点133-135℃。
实例121，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸乙酯往带有磁搅拌棒，回流冷凝管和氮气入口的10毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.14克，0.49毫摩尔)和亚硫酰氯(3.0毫升)。混合物加热回流1小时，冷却到室温并浓缩。残余物悬浮于绝对乙醇(7.0毫升)和4-二甲基氨基吡啶(1毫克)中，在室温和搅拌的条件下加入吡啶(0.12毫升，1.47毫摩尔)。16小时后把混合物浓缩，经中压液相层析(硅胶，5-10%甲醇/二氯甲烷)提纯后即给出所要的酯，熔点240-242℃。
实例131，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸-2-丙基酯往装有磁搅拌棒，回流冷凝管和氮气入口的25毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.20克，0.70毫摩尔)和亚硫酰氯(5.0毫升)，反应混合物回流加热2小时，冷至室温并浓缩。残余物悬浮于2-丙醇(5.0毫升)和4-二甲基氨基吡啶(1毫克)中，在室温和搅拌的条件下加入吡啶(0.17毫升，2.1毫摩尔)。16小时后把反应混合物浓缩，经快速柱层析(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)提纯后再经中压液相层析(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)重新提纯，即给出所要的产物，熔点160-161℃。
实例141，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸苯甲酯往装有磁搅拌棒和氮气入口的10毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.20克，0.70毫摩尔)二甲基甲酰胺(5.0毫升)，碳酸氢钾(0.175克，1.75毫摩尔)和溴化苄(0.082毫升，0.69毫摩尔)，得到的悬浮液在一个50℃的油浴中搅拌加热。2小时后，把溶液浓缩并把残余物悬浮于二氯甲烷-甲醇和水中。分层后把有机相用水洗，汇合的水相用二氯甲烷反提(两次)，汇合的有机相干燥(用Na2SO4)，过滤，浓缩并经中压液相层析提纯(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)，即得到所要的产物，为一白色粉末状物，熔点154-155℃。
实例151，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酰胺往带有磁搅拌棒和氮气入口的100毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.22克，0.77毫摩尔)，甲胺盐酸盐(0.104克，1.54毫摩尔)和二甲基甲酰胺(25.5毫升)。反应混合物在一个-8℃的冰浴中冷却并用三乙胺(1.07毫升，7.7毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.55毫升，以与0.55毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入，参见Amgew.Chemie，1980，92(2)，129)处理。反应瓶被允许慢慢地温热至室温并搅拌2.25小时。把混合物浓缩，在碳酸氢钠水溶液中制成浆状，再浓缩，残余物在甲醇中制成浆状并过滤，由滤液中回收的固体经快速柱层进一步提纯(硅胶，15%-20%甲醇/二氯甲烷)即给出产物，熔点208-210℃。
实例161，6-二氢-1-〔2-(6-氯-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯在室温，于3-5分钟内，往装有磁搅拌棒，加料漏斗和氮气入口，并包含2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(阔马酸甲酯)(10.0克，65.0毫摩尔)和绝对乙醇(160毫升)的500毫升三颈瓶中，加入1，2-二氨基乙烷(17.4毫升，260毫摩尔)和绝对乙醇(50毫升)组成的溶液。继续搅拌4小时，然后把悬浮液过滤，滤液浓缩即给出1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，它无需提纯即可使用。
往装有磁搅拌棒和氮气入口的100毫升园底烧瓶中加入上述胺(0.300克，1.53毫摩尔)，6-氯-3-吡啶羧酸(0.241克，1.53毫摩尔)和干燥的二氯甲烷(25.5毫摩尔)，在搅拌和在-8℃的冰浴中冷却的条件下，加入三乙胺(1.07毫升，7.65毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.50毫升，以与0.50毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入，参看Amgew.Chemie，1980，92(2)，129)。让反应瓶在1.25小时内慢慢地温热至室温，继续搅拌30分钟，然后逐次用碳酸氢钠水溶液(二次)和食盐水洗涤反应混合物溶液，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经中压液相层析提纯(硅胶，4%甲醇/二氯甲烷)即给出所要的产物，熔点188-190℃。
实例171，6-二氢-1-〔2-(6-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(类似于实例16)在含有三乙胺(1.80毫升，12.75毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.90毫升，以与0.90毫升乙酸乙酯形成的溶液形式加入)的二甲基甲酰胺(42.5毫升)中，把1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.50克，2.55毫摩尔)与6-甲基-3-吡啶羧酸(0.42克，3.1毫摩尔)进行偶联。72小时后，加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液，分层后把有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经中压液相层析提纯(硅胶，4-6%甲醇/二氯甲烷)即给出所要的产物，熔点184-185℃。
实例181，6-二氢-1-〔2-(N-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯往装有磁搅拌棒和氮气入口管的25毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.211克，0.70毫摩尔)和二甲基甲酰胺(7.0毫升)，在室温和搅拌的条件下加入氢化钠(0.018克，0.77毫摩尔，98%干的)，45分钟后，用硫酸二甲酯(0.073毫升，0.78毫摩尔)使反应停止，继续搅拌3.75小时，然后把混合物浓缩，粗产物经中压液相层析提纯(硅胶，3%甲醇/二氯甲烷)并用乙醚研制即给出产物，熔点120-122℃实例191，2-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-2-氧代吡啶往装有磁搅拌棒和氮气入口管的1立升两颈瓶中加入2-羟基吡啶(10.0克，105.0毫摩尔)和二甲基甲酰胺(300毫升)。在0℃的冰浴中把得到的悬浮液冷却，并加入氢化钠(2.70克，110毫摩尔，98%干的)。让反应瓶在25分钟内温热至室温，加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(29.3克，115.5毫摩尔)和二甲基甲酰胺(50毫升)的溶液，然后加入碘化钾(0.35克)，反应混合物在一只50℃的油浴中加热4.5小时，冷却至室温并浓缩。残余物在二氯甲烷中制成浆状，过滤并把滤液浓缩把得到的固体用醚研制(两次)，然后干燥即给出1，2-二氢-1-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-2-氧代-吡啶，熔点187-189℃。
往装有磁搅拌棒，回流冷凝器和氮气入口管的250毫升园底瓶中加入上述邻苯二甲酰基亚胺(2.00克，7.5毫摩尔)，绝对乙醇(75毫升)和无水肼(0.71毫升，22.5毫摩尔)，反应混合物回流加热45分钟，冷却至室温，并过滤除去副产物邻苯二甲酰亚胺的沉淀，滤液浓缩，并通过与甲苯恒沸蒸馏和高真空干燥的方法除去残留的肼。中间体1-(2-氨基乙基)-1，2-二氢-2-氧代吡啶可立即使用于下一步而无需提纯。
把上述胺(7.5毫升)溶于二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入4-二甲基氨基吡啶(1毫克)和二异丙基乙胺(3.90毫升，22.5毫摩尔)。在搅拌下溶液被冷却至0℃并加入3-吡啶羧酸酰氯盐酸盐(1.47克，8.25毫摩尔)，把反应瓶温热至室温并继续搅拌3.5小时。混合物浓缩，粗产物经快速柱层析提纯(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)。产物被重新溶于二氯甲烷和碳酸钾水溶液中，分层后水相用二氯甲烷(二次)和醚(一次)提取，汇合的有机相干燥(K2CO3)，过滤，浓缩，即给出所要的产物，熔点158-159℃。
实例201，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯(类似于实例16)在二氯甲烷(34毫升)和二甲基甲酰胺(35毫升)组成的混合物中，用三乙胺(1.41毫升，10.1毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.70毫升，以与0.7毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入)使1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.396克，2.02毫摩尔)与2-吡嗪羧酸(0.251克，2.02毫摩尔)发生偶联。18小时后，把反应混合物浓缩并把残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中打成浆状。分层后把水相用二氯甲烷提取(二次)，汇合的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经中压液相层析提纯(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)，即给出所需的产物，熔点195-197℃。
实例211，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯(类似于实例16)在含有三乙胺(1.40毫升，10.0毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.65毫升，以与0.65毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入)的二氯甲烷(35毫升)中，使1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.400克，2.0毫摩尔)与3-喹啉羧酸(0.373克，2.2毫摩尔)发生偶联。17小时后，反应液通过硅藻土填塞物过滤并把滤液浓缩，加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液并使之分层，水相用二氯甲烷提取(二次)，汇合的有机相用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。由1，2-二氯乙烷中重结晶即给出纯的产物，熔点174-175℃。
实例221-(2-苯甲酰基氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯往装有磁搅拌棒和氮气入口管的500毫升园底瓶中加入1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(1.65克，8.4毫摩尔)，二氯甲烷(200毫升)，吡啶(3.90毫升，48.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(5毫升)。在搅拌下冷却至0℃后，加入苯甲酰氯(3.80毫升，32.4毫摩尔)并让反应瓶温热至室温，在室温继续搅拌16小时，然后用1NHCl水溶液提取反应混合物(二次)，汇合的水相用二氯甲烷反提，汇合的有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物在二氯甲烷中打成浆状，过滤除去不溶解的部份，浓缩并由甲醇中重结晶即给出所要的纯净形式的产物，熔点190-191℃。
实例231-〔2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)乙基〕-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯。
(相似于实例22)，在二氯甲烷(25毫升)和吡啶(10毫升)中把1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.985克，5.0毫摩尔)与5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(1.04克，5.1毫摩尔)进行反应。经水溶液后处理后再经快速柱层析提纯(硅胶，8%甲醇/二氯甲烷)即给出产物，熔点149-150℃。
实例241，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯(类似于实例16)在0℃把2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(7.50克，48.7毫摩尔，溶解于50毫升甲醇中)与无水肼(3.90毫升，80.2毫摩尔，溶解于20毫升甲醇中)反应70分钟，然后在室温反应2小时。把混合物过滤以除去存在的沉淀，滤液被浓缩，残余物在绝对乙醇中打成浆状并加热回流40分钟。把悬浮物过滤，滤液浓缩即给出一油状物。加入二氯甲烷和水并使之分层。水相用二氯甲烷提取(两次)，汇合的有机相干燥(K2CO3)，过滤，并浓缩，即得到纯净的N-氨基-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，熔点136-137℃。
与实例22相似，在0℃至室温的条件下，把上述胺(0.470克，2.8毫摩尔，溶解于30毫升二氯甲烷中)与3-吡啶羧酸酰氯盐酸盐(0.516克，3.1毫摩尔)及吡啶(0.50毫升，6.2毫摩尔)反应16小时。加入另一部份酰氯(0.228克，1.2毫摩尔)和吡啶(0.21毫升，2.6毫摩尔)并继续搅拌1.5小时，反应溶液用碳酸氢钠水溶液(两次)，水(两次)逐次提取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并用叔丁基甲基醚在回流温度下研制，然后冷却至室温，即给出产物，熔点172-173℃。
实例251，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸(相似于实例2)
在68℃，把1，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯(0.085克，0.31毫摩尔)在水(0.4毫升)，甲醇(0.4毫升)和15%碳酸钠水溶液(0.4毫升)所组成的混合物中水解6.5小时。溶液被酸化(用醋酸酸化至pH值为5.5)，过滤收集沉淀出来的产物，用水洗涤并干燥，熔点＞250℃。
权利要求
1.一种制备具有式Ⅰ的芳基羰基氨基烷基-二氢一氧代吡啶的方法
其中aryl是未经取代的或被1至2个相同或不同的卤素，低级烷基，烷氧基或三氟甲基所取代的芳香或杂环芳香体系。n值为0至5R和R(1)，对每个碳(n值为零至5)独立地，可独立地是氢或低级烷基；W是氢，低级烷基，芳基低级烷基或杂环芳基低级烷基；Z是氢，CH2OR(2)，CHO，(CO)OR(2)，(CO)NR(2)2；R(2)可独立地是氢，低级烷基，环烷基，双环烷基，芳基，芳基低级烷基，杂环芳基或杂环芳基低级烷基；以及式Ⅰ的几何异构体或它的光学对映体；它包括(a)把具有式Ⅳ的化合物，其中的芳基，W，M，R和R(1)的定义与前相同，与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(Ⅴ)进行反应，以得到Z为3-CO2-CH3的式Ⅰ化合物；
(b)把具有下式Ⅵ的化合物，其中的m，R和R(1)的定义与权利要求1中的相同，Z是3-CO2-CH3，与芳基羧酰氧(Ⅶ)或芳基羧酸(Ⅷ)进行反应
(c)把具有式Ⅸ的化合物与具有式Ⅹ的羟基吡啶进行反应而得到式Ⅺ的化合物，其中的n值为1至5，Z的定义与权利要求中的相同
然后脱去保护基得到Ⅵ，它在最后一步中与Ⅶ和Ⅷ进行反应
2.一种按照权利要求1制备化合物1的方法，其中Ary1是一个芳香或杂环芳香体系;n值为零、2和3;Z是氢，(CO)R(2)，(CO)NR(2);并且R(2)可独立地是氢，低级烷基和芳基低级烷基。
3.一种按照权利要求2制备化合物1的方法，其中Ary1是吡啶体系;m值为零，2和3;Z是氢，(CO)R(2)，(CO)NR(2)2;并且R(2)可独立地是氢，低级烷基和芳基低级烷基。
4.一种制备权利要求2中化合物1的方法，其中的Ary1是吡嗪体系;m值是2Z是(CO)(R2);R(2)是低级烷基。
5.一种制备权利要求2中的化合物1的方法，其中的Ary1是喹啉体系;n值为2Z是(CO)OR(2);R(2)是低级烷基。
6.一种制备权利要求2中的化合物1的方法，其中的Ary1是苯基体系;m值为2Z是(CO)OR(2);R(2)是低级烷基。
7.一种权利要求1的化合物1的制备方法，这些化合物是选自1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪基羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉基羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1-〔2-苯甲酰基氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯。
8.应用权利要求1的化合物1来制备一种药物，用来治疗高血压，心绞痛，心脏机能不全，周围血流障碍，肠功能紊乱，早产，气道、泌尿道或胆道的梗阻以及痉挛症。
全文摘要
本发明公开了式I的新型芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代-吡啶类化合物，其中ary1是芳香或杂环芳香体系，n值是0—5；R和R(1)是氢或低级烷基；W是氢，杂环芳基低级烷基；Z是氢，CH
文档编号C07D213/89GK1075480SQ9310181
公开日1993年8月25日 申请日期1993年2月19日 优先权日1992年2月20日
发明者H·恩格勒特, D·马尼阿, D·沃特劳福, E·克劳斯 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及具有下式Ⅰ的芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代-吡啶类化合物
其中的ary1是一个未经取代或被1至3个相同或不同的卤素，低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基所取代的芳香或杂环芳香体系;n值可从零至5;R和R(1)(对每个碳(n值是0至5)可彼此独立地)可独立地是氢或低级烷基;W是氢，低级烷基，芳基低级烷基或杂环芳基低级烷基;Z是氢，CH2OR(2)，CHO，(CO)OR(2)，(CO)NR(2)2;R(2)可独立地是氢，低级烷基，环烷基，双环烷基，芳基，芳基低级烷基，杂环芳基，或杂芳基低级烷基。
如在整个说明书和权利要求中所使用的那样，术语“烷基”是指不含不饱和键，并含有1至8个碳原子的直链或叉链烃基，诸如甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，1-戊基，1-己基等;术语“环烷基”是指不含有不饱和键的环烷烃基。这种环烷基烃基也可带有别的取代基例如一个或多个烷基，烷氧基，羟基或三氟甲基。实例包括(但不限于)环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，4-甲基环己基等;术语“双环烷基”是指不含不饱和键的双环烷基烃基，这种双环烷基烃基也可带有别的取代基，诸如一个或多个烷基，烷氧基，羟基，或三氟甲基。实例包括但不限制于外型-2-降冰片基，内型-2-降冰片基，桃金娘烷基等;术语“芳基”是指苯基或被一个或多个烷基，卤素，烷氧基或三氟甲基所取代的苯基;术语“杂环芳基”是指一个芳香杂环或被一个或多个烷基，卤素，烷氧基或三氟甲基所取代的芳香杂环。实例包括但不限制于2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基，2-呋喃基，1-甲基-2-吡咯基，吡嗪基，喹啉基等;术语“烷氧基”是指由一个烷基通过一个醚氧原子相连并由醚氧原子伸出它的自由价键的一价取代基。烷氧基的实例有甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基，1-戊氧基，2-戊氧基，3-己氧基，4-庚氧基，2-辛氧基等;术语“烷醇”是指由一个烷基和一个羟基结合而形成的化合物，烷醇的实例有甲醇，乙醇，1-和2-丙醇等;术语“卤素”是指由氟，氯，溴和碘组成的卤族成员。术语“低级”如上述任何一种基团中所用的那样，是指由最多8个碳原子组成碳骨架的基团。
对于缺少对称因素的本发明化合物，可以光活性对映体的形式存在，也可以它们的外消旋形式存在。光活性对映体可以由外消旋混合物衍生的光活性纯的中间体来制得，这可通过标准的光活性分析技术来完成，诸如，例如通过用手性固定相的层析来分离，或当该化合物存在一个碱性氨基时，可与一种光活性的酸形成非对映异构的盐再进行分离，或通过非对映异构的衍生物来分离(经结晶或层析)，而由这种衍生物可衍生出光活性纯的中间体。
优选的式Ⅰ化合物是那些其中的芳基是未被取代的或取代的芳香或杂环芳香体系的化合物，其中的Z代表氢，(CO)OR(2)和(CO)NR(2)2，并且n，R，R(1)和R(2)的定义与前相同。
更优选的式Ⅰ化合物是其中的芳基代表未取代的或取代的苯基，吡啶基，喹啉基和吡嗪基，并且Z代表氢，(CO)OR和(CO)NR(2)2，并且n，R，R(1)和R(2)的定义与前相同。
更特别优选的式Ⅰ化合物是其中的芳基是未取代的或取代的吡啶基，Z代表氢，(CO)OR(2)和(CO)NR(2)2，并且n，R，R(1)和R(2)的定义与前相同。
最特别优选的化合物是选自以下这些化合物1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1-〔2-苯甲酰氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯。
动物实验研究表明它们适合于治疗心血管系统的疾病，例如治疗高血压，心机能不全，或冠状动脉系统中的血流障碍，诸如，例如心绞痛。同样也可有益地影响大脑和周围血流的失调。进一步，式Ⅰ化合物在解痉作用的意义上也能影响平滑肌器官，诸如子宫，支气管，肠和胆系统，泌尿道(输尿管、膀胱和尿道)。因此它们适宜于治疗与这些器官的痉挛有关的疾病，例如用来治疗妊娠期的早产，输尿管和胆道绞痛，梗阻性气道疾病诸如哮喘，肠功能失调，诸如，例如应激性的结肠或膀胱失禁。另外，式Ⅰ化合物还能在癫痫病的治疗中用作抗惊厥剂以及在秃发症的治疗中用作手发生长诱导剂。
本发明也涉及制备式Ⅰ化合物的方法，它被概括于反应图式A，B，C和D中。
为获得含有1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸基的式Ⅰ化合物，可采用两条合成途径。
把适当的芳基羧酸酯Ⅱ与过量的二胺Ⅲ缩合，其中的ary1，n值(0和2至5)，R，R(1)和低级烷基都和前面描述的一样，即得到氨基羧酰胺Ⅳ(反应图式A)。缩合反应可在一种烷醇溶剂诸如，例如，甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇中进行。最好是用乙醇或甲醇，缩合时的温度不是关键性的，但最好是在0℃至回流的温度之间来完成反应，优选的温度范围是20°至25℃。Ⅳ和2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(阔马酸甲酯)(Ⅴ)缩合导致生成二氢-氧代-吡啶基，其中式Ⅰ的Z是3-CO2CH3。缩合可在一种烷醇溶剂诸如，例如甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇中进行，最好是用乙醇。缩合温度不是关键性的，但最好是在0℃至回流的温度之间来完成反应，优选的温度范围是20-45℃。
这些相同的化合物也可以经过类似的方法来得到，即可用n值为0和2至5的二胺，在一种烷醇溶剂诸如甲醇，乙醇，1-丙醇或2-丙醇中(最好是在乙醇中)与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(Ⅴ)缩合而形成(反应图式B)。缩合反应的温度不是关键性的，但最好是在0℃至回流的温度之间来完成反应，优选的温度范围是20°-25℃。得到的胺Ⅵ(Z是3-CO2CH3)可进一步与芳基羧酸酰氯Ⅶ缩合而给出Ⅰ(Z是3-CO2CH3)。这一缩合反应是在一种非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二氯甲烷，氯仿，或二甲亚砜中，在一种碱金属碳酸盐诸如碳酸钾或碳酸氢钾等，或一种有机碱诸如三乙胺，可力丁，吡啶等存在的条件下，在-25℃至40℃的温度范围内进行，优选的反应条件是用吡啶在二甲基甲酰胺中、在0℃进行反应。
另外，也可以在-10℃至80℃的温度下，在一种非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，氯仿，二氯甲烷或二甲亚砜中，在一种偶联剂诸如1，3-二环己基碳二亚胺，1，3-二异丙基碳二亚胺或2，4，6-三丙基-2，4，6-三氧代-1，3，5-2，4，6-三氧杂三膦杂环己烷(即丙基磷酸酐，参见V.H.Wissman等，Angew.Chemie1980，92(2)129)存在的条件下，把胺Ⅵ(Z是3-CO2CH3)与一种芳基羧酸(Ⅷ)进行缩合(反应图式B)。优选的反应条件是用二氯甲烷和/或二甲基甲酰胺和丙基磷酸酐在-8至25℃之间进行反应。
具有式Ⅰ的芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代-吡啶类化合物也可通过把N-(卤代烷基)邻苯二甲酰亚胺Ⅸ与羟基吡啶Ⅹ进行缩合反应而制得，Ⅸ和Ⅹ中的n值为1至5，Z和卤素的定义与前面叙述的相同(反应图式C)。缩合反应可在一种非质子偶极溶剂诸如乙腈，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在0°至100℃的温度条件下进行。优选的溶剂是二甲基甲酰胺，温度为50℃。由Ⅺ中除去邻苯二甲酰亚胺基的反应可在一种烷醇溶剂诸如，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，或2-丙醇中，在0℃至回流温度的条件下，用甲胺水溶液或无水肼来处理。优选的试剂是无水肼，在乙醇中，在回流的温度条件下反应。得到的胺Ⅵ可进一步与芳基羧酸酰氯缩合而给出Ⅰ。这一缩合反应可在一种非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二氯甲烷或二甲亚砜中，在一种碱金属碳酸盐诸如碳酸钾等，或一种有机碱诸如，例如三乙胺，可力丁，吡啶等存在的条件下，在-25°至40℃的温度下进行。优选的反应条件是吡啶在二氯甲烷中，在0℃至室温的温度下进行反应。
具有式Ⅰ的芳基羰基烷基-二氢-氧代-吡啶类化合物，其中Z是(CO)OR(2)，R(2)是氢，可通过Z为(CO)OR(2)并且R(2)是低级烷基的酯类化合物的水解而制得(反应图式D)。水解反应可在水和一种低级烷醇诸如，例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇所形成的混合物中，在一种碱金属碳酸盐诸如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾和碳酸氢钾存在的条件下，在0℃至回流温度的温度条件下进行。优选的反应条件是用水和甲醇的碳酸钠在60℃进行反应。
Z是(CO)OR(2)并且R(2)的定义与前相同但不是氢的具有式Ⅰ的酯类化合物，可以由具有式Ⅰ的羧酸(其中Z是(CO)OR(2)，R(2)是氢)来制备。(反应图式D)。为此可用标准的试剂诸如亚硫酰氯和草酰氯，在没有溶剂或在一种溶剂诸如苯，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等溶剂中，在0℃至回流的温度条件下把羧酸转化为它的酰氯(式Ⅰ，其中Z是(CO)Cl)。优选的反应条件是用亚硫酰氯，无需另外的溶剂，在回流的温度下反应。再把酰氯与一种醇HOR(2)反应而转化成所要的酯(Ⅻ，其中R(2)的定义与前相同但不是氢)。反应可不用溶剂(净反应)，也可在一种非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二氯甲烷，氯仿等溶剂中进行。偶联反应需要存在一种碱，这可以用一种碱金属碳酸盐诸如，例如碳酸钾或碳酸氢钾等，或一种有机碱诸如，例如三乙胺，可力丁，吡啶等，在0℃至回流的温度条件下进行。优选的反应条件是用吡啶和醇，不用溶剂，在0°至25℃进行反应。
另外，羧酸1(其中Z是(CO)OR(2)，R(2)是氢)可以用X-R(2)来烷基化(ⅩⅢ，反应图式D)，其中X是卤素，最好是溴或碘，R(2)的定义与以前相同，但不是氢。
这反应可在一种非质子偶极溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，二甲亚砜等溶剂中，在一种碱金属碳酸盐诸如碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠等存在的条件下，在0°至120℃的温度下进行。优选的反应条件是用二甲基甲酰胺和碳酸氢钾在50℃进行反应。
Z是(CO)NR(2)2的式Ⅰ化合物，其中R″的定义与前相同，可通过把(其中Z是(CO)OR(2)并且R(2)是氢)与HNR(2)2(ⅩⅣ)在一种偶联剂诸如，例如1，3-二环己基碳二亚胺，1，3-二异丙基碳二亚胺和2，4，6-三丙基-2，4，6-三氧代-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(即丙基磷酸酐，参见V.H.Wissman等在Angew.CHEMIE1980，92(2)，129的文章)等存在的条件下进行缩合反应而制得(反应图式D)。偶联反应的温度不是关键性的，但最好是在-10°至80℃的温度之间，在一种非质子溶剂诸如二氯甲烷，氯仿，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜等溶剂中来完成反应。优选的反应条件是在二甲基甲酰胺中用丙基磷酸酐在-8°至25℃进行反应。
W是低级烷基，芳基低级烷基或杂环芳基低级烷基的式Ⅰ化合物，可由式Ⅰ化合物(W是氢)在一种极性非质子溶剂诸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲亚砜等，在0°至40℃的温度条件下用氢化钠，氢化钾等进行去质子化反应而制得。阴离子的烷基化反应是用一种烷基化试剂诸如，例如，碘甲烷，硫酸二甲酯，2-苯乙基溴，溴化苯，碘乙烷等，在0°至40℃的温度条件下进行。优选的反应条件是在二甲基甲酰胺中用氢化钠在25℃进行去质子化反应，在25℃进行烷基化反应。
像已经说过的那样，本发明的式Ⅰ化合物可被用作抗高血压药剂，冠状动脉治疗剂，治疗心机能不全或大脑和周围血流障碍或肠功能失调，早产，气道或泌尿道或胆道的阻滞的药剂，或作为解痉药剂和治疗癫痫和秃发的药剂。这类化合物也能被用来治疗心律失调和用来治疗心肌梗塞。
在这方面，包含化合物Ⅰ的药物可被口服，非肠道给药，静脉注射，直肠给药或通过吸入给药，优选的服药方式有赖于被治疗的疾病种类。还有，化合物Ⅰ可以单独使用或与药物辅剂一道使用，特别是在兽医药和用于人类的医药两方面。
适于所需的药物配方的具体辅剂与本专业熟练的技术人员基于他们的专业知识所使用的那些相似。除了溶剂，凝胶生成剂，栓剂基底，片剂辅剂和其它活性物质的赋形剂以外，也可能使用，例如，抗氧剂，分散剂，乳化剂，抗泡沫剂，香味剂，保存剂，稳定剂或色料。
为口服应用，活性化合物应和适合于此目的的添加剂诸如赋形剂，稳定剂或惰性稀释剂混合，并按通常的方法转化成适当的剂型，诸如片剂，包有外膜的片剂，硬明胶胶囊，水，醇或油的悬浮液，或水，醇或油的溶液。可使用的惰性赋形剂的实例有阿拉伯胶，氧化镁，碳酸镁，磷酸钾，乳糖，葡萄糖或淀粉，特别是玉米淀粉。这一制备可用干的或湿的粒剂来进行。合适的油状赋形剂或溶剂的实例有植物油或动物油，诸如葵花籽油或鱼肝油。
为皮下或静脉注射给药，活性化合物可被转化为溶液、悬浮液或乳液，如果需要还可加入通常用于这一目的的物质，诸如增溶剂，乳化剂或别的辅助剂。合适的溶剂实例有水，生理盐水溶液或醇类，例如乙醇，丙醇，甘油以及糖溶液诸如葡萄糖或甘露糖溶液，或上述各种溶剂所形成的混合物。
适合于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物配方的实例，有式Ⅰ活性物质在一种药物上可接受的溶剂诸如，具体地说，乙醇或水或这类溶剂的混合物中所形成的溶液，悬浮液或乳液。如果需要，这种配方也可包含别的药物辅剂诸如表面活性剂，乳化剂和稳定剂以及一种推进气体。这种类型的制剂通常含有活性物质的浓度为大约0.1至10%，特别是大约0.3至3%重量百分数。
服用具有式Ⅰ的活性物质的剂量和服用的次数依敕于所用化合物的作用强度和作用的持续时间;此外，也依赖于被治疗的疾病的性质和严重程度，还有被治疗的哺乳动物的性别，年龄，体重和个体对药物的反应等因素。平均说来，对于一个体重大约75公斤的病人推荐的每日服用式Ⅰ化合物的剂量是至少0.1毫克，最好是至少1毫克，最多100毫克，最好是最多10毫克。在这一方面，对于急性发作的疾病例如哮喘的发作或肾绞痛，可能需要一天服药好几次，例如多至4次的单一剂量。而对于疾病预防，则可能只需每日服用一次就够了。
按照本发明，可以获得例如列在下表中的那些式Ⅰ化合物1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸
1，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸1，6-二氢-1-〔3-(4-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸乙酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸-2-丙酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸苯甲酯1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲基酰胺1，6-二氢-1-〔2-(6-氯-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(6-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔2-(N-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，2-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-2-氧代吡啶
1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯1-(2-苯甲酰基氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1-〔2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)乙基〕-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-(N-甲基-3-吡啶羰基氨基甲基)-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，2-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-2-氧代-4-吡啶羧酸甲酯1，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-2-吡啶羧酸-2-丙酯1，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)-1-甲基乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯1，2-二氢-1-〔3-(N-甲基-2-吡嗪羰基氨基)丙基〕-2-氧代-4-吡啶羧酸甲酯1，2-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基-2-甲基乙基〕-2-氧代-吡啶1，6-二氢-1-〔N-乙基-3-吡啶羰基氨基甲基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸苯甲酰胺药理学数据方法为研究平滑肌细胞的膜电势Em，采用了通常的玻璃微电极技术。
由Hoechst Tierhaltung提供的豚鼠身上制得主肺动脉的切片。把它们安置在特氟隆环上并用O形橡胶圈固定。在37℃把这组织切片在一个装有生理食盐水溶液(毫摩尔/升128.0NaCl，4.7KCl，2.5CaCl2，1.2NaH2PO4，14.4NaHCO3，1.2MgCl2，10.0葡萄糖，0.1Ca++EDTA)的器官浴中使之过冷。在储存溶液的容器中进行充气(95%O2，5%CO2)，再在39秒内把溶液由容器泵入器官浴中，浴中溶液的完全交换可在3分钟内达到。在测量平滑肌膜电势变化时应用充有3摩尔/升KCl(自填充型，外径1毫米)，3摩尔/升KCl-琼脂盐桥和高阻抗前置放大器的玻璃微电极(WPIKS-700)，穿刺之后，等候约3分钟使电子记录器稳定，这以后把细胞暴露于1×10-5摩尔/升浓度的试验物质中直到达最大效应。试验物质是在乙醇中制备并用生理食盐水稀释。在最后溶液中乙醇浓度≤百分之0.2，它本身对膜电势没有影响。
对试验物质进行试验，并清洗组织切片之后，无例外地可在同样的细胞中试验标准钾通道开启剂Cromakalim(5×10-7摩尔/立升)。
试验结果豚鼠主肺动脉静态电势为-57.4±5.9mV(平均值±偏差，n＝7)，Cromakalim(5×10-7摩尔/升)对相同细胞起的超极化为17.3±2.9mV(n＝6)。试验化合物将膜电势迁移往更负的值，这意味着它们能够开启钾通道。还获得了以下的超极化值实例529±6mVolt至10-6摩尔/立升(n＝3)14±1mVolt在10-7摩尔/立升(n＝3)实例1528±2mVolt在10-6摩尔/升(n＝3)26±4mVolt在10-7摩尔/升(n＝4)Cromakalim 18±2mVolt在10-6摩尔/升(n＝3)14±1mVolt在10-7摩尔/升(n＝4)实例11，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯往装有磁搅拌棒，加液漏斗和氮气入口的500毫升园底瓶中加入1，2-二氨基乙烷(33.2毫升，496毫摩尔)和绝对乙醇(80毫升)。在室温和搅拌的条件下滴加由2-吡啶羧酸乙酯(25克，165.4毫摩尔)和绝对乙醇(80毫升)所组成的溶液。继续搅拌16小时，然后把混合物在减压下浓缩。得到的混合物在2-丙醇(400毫升)中打成浆状，然后过滤以除去二聚副产物1，2-双-(2-吡啶基羰基氨基)乙烷。滤液浓缩后用醚一起研制(处理两次)，汇合两次的醚熔液并浓缩，即得到所需的2-(2-氨乙基)吡啶羧酰胺，为一油状物，可直接使用而无需进一步的提纯。
在室温和搅拌的条件下，往装有磁搅拌棒并包含上述胺(1.79克，10.85毫摩尔)在绝对乙醇(70毫升)中形成的溶液的250毫升园底瓶中加入2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(阔马酸甲酯，1.67克，10.85毫摩尔)。立即有少量沉淀形成，可通过过滤除去。反应混合物用绝对乙醇(20毫升)稀释并继续搅拌16小时，其间再度有沉淀生成，把母液部份浓缩导致所要的产物沉淀，它可由甲醇中重结晶，熔点143-145℃。
实例21，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸往装有磁搅拌棒的10毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.177克，0.59毫摩尔)，甲醇(1.4毫升)，水(1.4毫升)和15%的碳酸钠水溶液(1.4毫升)。得到的悬浮液在一个60℃的油浴中加热1小时，其间混合物即完全溶剂化。冷却至室温，在搅拌下滴加醋酸使最终的pH值为5.5。过滤收集沉淀出来的产物，用水洗，在高真空50℃条件下干燥，熔点266-268℃。
实例31，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(用相似于实例1的操作程序)把1，3-二氨基丙烷(41.4毫升，496毫摩尔，在80毫升绝对乙醇中)与2-吡啶羧酸乙酯(25.0克，165.4毫摩尔，在80毫升绝对乙醇中)进行反应。6小时后把含有2-(3-氨基丙基)吡啶羧酰胺的反应混合物进行浓缩，无需提纯即直接使用。
往装有磁搅拌棒和氮气入口的500毫升园底烧瓶中加入上述胺(7.74克，43.2毫摩尔)和绝对乙醇(100毫升)。在室温和搅拌的条件下加入由2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(6.33克，41.0毫摩尔)和绝对乙醇(100毫升)所组成的溶液，18小时后，把反应混合物浓缩。用快速柱层析提纯(2支层析柱，硅胶，2-5%甲醇/二氯甲烷)即给出所要的产物，熔点115-116℃。
实例41，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(按照相似于实例2的操作程序)把1，6-二氢-1-〔3-(2-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.260克，0.83毫摩尔)在含有甲醇(1.0毫升)，水(1.0毫升)和15%碳酸钠水溶液(2.0毫升)的混合物中，在60℃水解1.5小时，把溶液过滤并酸化(用醋酸，酸化至pH值为5.5)。过滤收集沉淀的产物，用水洗涤并干燥，熔点180-182℃。
实例51，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(用相似于实例1的操作程序)把1，2-二氨基乙烷(24.8毫升，368毫摩尔，在70毫升绝对乙醇中)与3-吡啶羧酸乙酯(50克，362毫摩尔，在70毫升绝对乙醇中)进行反应。18小时后把得到的悬浮液用异丙醇稀释(100毫升)并过滤。滤液浓缩膈经快速柱层析提纯(硅胶，17-33%甲醇/二氯甲烷)即得到3-(2-氨乙基)吡啶羧酰胺。
把溶于绝对乙醇(15.0毫升)中的上述胺(0.70克，4.25毫摩尔)与溶于绝对乙醇(18.0毫升)中的2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(0.652克，4.25毫摩尔)进行反应，过滤收集沉淀的产物，熔点189-190℃。
实例61，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(按照类似于实例2的操作程序)在65°-70℃把1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.39克，1.3毫摩尔)在甲醇(3.9毫升)，水(3.9毫升)和15%碳酸钠水溶液(3.9毫升)组成的混合物中水解1.5小时。溶液被酸化(用醋酸酸化至pH值为5.5)，过滤收集沉淀的产物，用水洗涤，并干燥。熔点＞295℃。
实例71，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(用类似于实例1的操作程序)把1，3-二氨基丙烷(15.1毫升，183毫摩尔，在60毫升绝对乙醇中)与3-吡啶羧酸甲酯(24.8克，181.0毫摩尔)在室温至回流的温度下反应7小时。冷却至室温，加入异丙醇(80毫升)并把混合物冷至-5℃，过滤除去得到的沉淀副产物，滤液浓缩并经快速柱层析提纯(硅胶，1%三乙胺/24%甲醇/二氯甲烷)即给出3-(3-氨基丙基)吡啶羧酰胺。
把溶于绝对乙醇(25毫升)中的上述胺(1.79克，10.0毫摩尔)在室温与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(1.54克，10.0毫摩尔，溶于30毫升绝对乙醇中)反应16小时，接着回流1.5小时。反应混合物浓缩后，产物用快速柱层析提纯(硅胶，2-4%甲醇/二氯甲烷)即得到产物，熔点153-156℃。
实例81，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸
(按照类似于实例2的操作程序)在60℃，把1，6-二氢-1-〔3-(3-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.18克，0.57毫摩尔)在甲醇(0.7毫升)，水(0.7毫升)和15%碳酸钠水溶液(0.7毫升)组成的混合物中水解1.3小时。把溶液酸化(用醋酸酸化至pH值为5.5)，过滤收集沉淀出的产物，用水洗涤并干燥，熔点218-220℃。
实例91，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(按照类似于实例1的操作程序)把1，2-二氨基乙烷(33.4毫升，500毫摩尔，在40毫升绝对甲醇中)与4-吡啶羧酸甲酯(35.0毫升，250毫摩尔，在40毫升绝对甲醇中)进行反应，6小时后除去二聚副产物1，2-双-(4-吡啶羰基氨基)乙烷，产物4-(2-氨基乙基)吡啶羧酰胺无需提纯即可使用。
把上述胺(1.65克，10.0毫摩尔，溶于20毫升绝对乙醇中)与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(1.54克，10.0毫摩尔，溶于20毫升绝对乙醇中)进行反应。18小时后，过滤收集沉淀出的产物，用醚/乙醇(3∶1体积比)洗涤并干燥，熔点203-204℃。
实例101，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(按照类似于实例2的操作程序)在75°-80℃，把1，6-二氢-1-〔2-(4-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.600克，2.0毫摩尔)在甲醇(4.0毫升)，水(0.7毫升)，15%碳酸钠水溶液(6.0毫升)组成的混合物中水解1.25小时。把溶液酸化(用醋酸酸化到pH值为5.5)，过滤收集沉淀出来的产物，用水洗涤并干燥，熔点＞300℃。
实例111，6-二氢-1-〔3-(4-吡啶羰基氨基)丙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(按照类似于实例1的操作程序)把1，3-二氨基丙烷(52.0毫升，625毫摩尔，在60毫升绝对乙醇中)与4-吡啶羧酸甲酯(35.0毫升，250毫摩尔，在60毫升绝对乙醇中)进行反应。在室温至80℃搅拌8小时后，把混合物冷却至室温，过滤并浓缩，经快速柱层析提纯(硅胶，14-20%水/丙酮)后即给出纯化后的4-(3-氨基丙基)吡啶羧酰胺。
把上述胺(6.05克，33.8毫摩尔)在绝对乙醇(130毫升)中制成浆状，并与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(5.20克，33.8毫摩尔)进行反应。18小时后过滤除去沉淀出来的副产物，用乙醇洗，然后把滤液浓缩，粗产物经快速柱层析(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)和中压液相层析(硅胶，5%甲醇/乙酸乙酯)提纯。用醚一起研制，即给出白色固体产物，熔点133-135℃。
实例121，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸乙酯往带有磁搅拌棒，回流冷凝管和氮气入口的10毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.14克，0.49毫摩尔)和亚硫酰氯(3.0毫升)。混合物加热回流1小时，冷却到室温并浓缩。残余物悬浮于绝对乙醇(7.0毫升)和4-二甲基氨基吡啶(1毫克)中，在室温和搅拌的条件下加入吡啶(0.12毫升，1.47毫摩尔)。16小时后把混合物浓缩，经中压液相层析(硅胶，5-10%甲醇/二氯甲烷)提纯后即给出所要的酯，熔点240-242℃。
实例131，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸-2-丙基酯往装有磁搅拌棒，回流冷凝管和氮气入口的25毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.20克，0.70毫摩尔)和亚硫酰氯(5.0毫升)，反应混合物回流加热2小时，冷至室温并浓缩。残余物悬浮于2-丙醇(5.0毫升)和4-二甲基氨基吡啶(1毫克)中，在室温和搅拌的条件下加入吡啶(0.17毫升，2.1毫摩尔)。16小时后把反应混合物浓缩，经快速柱层析(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)提纯后再经中压液相层析(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)重新提纯，即给出所要的产物，熔点160-161℃。
实例141，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸苯甲酯往装有磁搅拌棒和氮气入口的10毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.20克，0.70毫摩尔)二甲基甲酰胺(5.0毫升)，碳酸氢钾(0.175克，1.75毫摩尔)和溴化苄(0.082毫升，0.69毫摩尔)，得到的悬浮液在一个50℃的油浴中搅拌加热。2小时后，把溶液浓缩并把残余物悬浮于二氯甲烷-甲醇和水中。分层后把有机相用水洗，汇合的水相用二氯甲烷反提(两次)，汇合的有机相干燥(用Na2SO4)，过滤，浓缩并经中压液相层析提纯(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)，即得到所要的产物，为一白色粉末状物，熔点154-155℃。
实例151，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酰胺往带有磁搅拌棒和氮气入口的100毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸(0.22克，0.77毫摩尔)，甲胺盐酸盐(0.104克，1.54毫摩尔)和二甲基甲酰胺(25.5毫升)。反应混合物在一个-8℃的冰浴中冷却并用三乙胺(1.07毫升，7.7毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.55毫升，以与0.55毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入，参见Amgew.Chemie，1980，92(2)，129)处理。反应瓶被允许慢慢地温热至室温并搅拌2.25小时。把混合物浓缩，在碳酸氢钠水溶液中制成浆状，再浓缩，残余物在甲醇中制成浆状并过滤，由滤液中回收的固体经快速柱层进一步提纯(硅胶，15%-20%甲醇/二氯甲烷)即给出产物，熔点208-210℃。
实例161，6-二氢-1-〔2-(6-氯-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯在室温，于3-5分钟内，往装有磁搅拌棒，加料漏斗和氮气入口，并包含2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(阔马酸甲酯)(10.0克，65.0毫摩尔)和绝对乙醇(160毫升)的500毫升三颈瓶中，加入1，2-二氨基乙烷(17.4毫升，260毫摩尔)和绝对乙醇(50毫升)组成的溶液。继续搅拌4小时，然后把悬浮液过滤，滤液浓缩即给出1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，它无需提纯即可使用。
往装有磁搅拌棒和氮气入口的100毫升园底烧瓶中加入上述胺(0.300克，1.53毫摩尔)，6-氯-3-吡啶羧酸(0.241克，1.53毫摩尔)和干燥的二氯甲烷(25.5毫摩尔)，在搅拌和在-8℃的冰浴中冷却的条件下，加入三乙胺(1.07毫升，7.65毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.50毫升，以与0.50毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入，参看Amgew.Chemie，1980，92(2)，129)。让反应瓶在1.25小时内慢慢地温热至室温，继续搅拌30分钟，然后逐次用碳酸氢钠水溶液(二次)和食盐水洗涤反应混合物溶液，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经中压液相层析提纯(硅胶，4%甲醇/二氯甲烷)即给出所要的产物，熔点188-190℃。
实例171，6-二氢-1-〔2-(6-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(类似于实例16)在含有三乙胺(1.80毫升，12.75毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.90毫升，以与0.90毫升乙酸乙酯形成的溶液形式加入)的二甲基甲酰胺(42.5毫升)中，把1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.50克，2.55毫摩尔)与6-甲基-3-吡啶羧酸(0.42克，3.1毫摩尔)进行偶联。72小时后，加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液，分层后把有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经中压液相层析提纯(硅胶，4-6%甲醇/二氯甲烷)即给出所要的产物，熔点184-185℃。
实例181，6-二氢-1-〔2-(N-甲基-3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯往装有磁搅拌棒和氮气入口管的25毫升园底烧瓶中加入1，6-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.211克，0.70毫摩尔)和二甲基甲酰胺(7.0毫升)，在室温和搅拌的条件下加入氢化钠(0.018克，0.77毫摩尔，98%干的)，45分钟后，用硫酸二甲酯(0.073毫升，0.78毫摩尔)使反应停止，继续搅拌3.75小时，然后把混合物浓缩，粗产物经中压液相层析提纯(硅胶，3%甲醇/二氯甲烷)并用乙醚研制即给出产物，熔点120-122℃实例191，2-二氢-1-〔2-(3-吡啶羰基氨基)乙基〕-2-氧代吡啶往装有磁搅拌棒和氮气入口管的1立升两颈瓶中加入2-羟基吡啶(10.0克，105.0毫摩尔)和二甲基甲酰胺(300毫升)。在0℃的冰浴中把得到的悬浮液冷却，并加入氢化钠(2.70克，110毫摩尔，98%干的)。让反应瓶在25分钟内温热至室温，加入N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(29.3克，115.5毫摩尔)和二甲基甲酰胺(50毫升)的溶液，然后加入碘化钾(0.35克)，反应混合物在一只50℃的油浴中加热4.5小时，冷却至室温并浓缩。残余物在二氯甲烷中制成浆状，过滤并把滤液浓缩把得到的固体用醚研制(两次)，然后干燥即给出1，2-二氢-1-(2-N-邻苯二甲酰亚胺基乙基)-2-氧代-吡啶，熔点187-189℃。
往装有磁搅拌棒，回流冷凝器和氮气入口管的250毫升园底瓶中加入上述邻苯二甲酰基亚胺(2.00克，7.5毫摩尔)，绝对乙醇(75毫升)和无水肼(0.71毫升，22.5毫摩尔)，反应混合物回流加热45分钟，冷却至室温，并过滤除去副产物邻苯二甲酰亚胺的沉淀，滤液浓缩，并通过与甲苯恒沸蒸馏和高真空干燥的方法除去残留的肼。中间体1-(2-氨基乙基)-1，2-二氢-2-氧代吡啶可立即使用于下一步而无需提纯。
把上述胺(7.5毫升)溶于二甲基甲酰胺(40毫升)中，加入4-二甲基氨基吡啶(1毫克)和二异丙基乙胺(3.90毫升，22.5毫摩尔)。在搅拌下溶液被冷却至0℃并加入3-吡啶羧酸酰氯盐酸盐(1.47克，8.25毫摩尔)，把反应瓶温热至室温并继续搅拌3.5小时。混合物浓缩，粗产物经快速柱层析提纯(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)。产物被重新溶于二氯甲烷和碳酸钾水溶液中，分层后水相用二氯甲烷(二次)和醚(一次)提取，汇合的有机相干燥(K2CO3)，过滤，浓缩，即给出所要的产物，熔点158-159℃。
实例201，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯(类似于实例16)在二氯甲烷(34毫升)和二甲基甲酰胺(35毫升)组成的混合物中，用三乙胺(1.41毫升，10.1毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.70毫升，以与0.7毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入)使1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.396克，2.02毫摩尔)与2-吡嗪羧酸(0.251克，2.02毫摩尔)发生偶联。18小时后，把反应混合物浓缩并把残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液中打成浆状。分层后把水相用二氯甲烷提取(二次)，汇合的有机相干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并经中压液相层析提纯(硅胶，5%甲醇/二氯甲烷)，即给出所需的产物，熔点195-197℃。
实例211，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯(类似于实例16)在含有三乙胺(1.40毫升，10.0毫摩尔)和丙基磷酸酐(0.65毫升，以与0.65毫升乙酸乙酯形成的溶液的形式加入)的二氯甲烷(35毫升)中，使1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.400克，2.0毫摩尔)与3-喹啉羧酸(0.373克，2.2毫摩尔)发生偶联。17小时后，反应液通过硅藻土填塞物过滤并把滤液浓缩，加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液并使之分层，水相用二氯甲烷提取(二次)，汇合的有机相用碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。由1，2-二氯乙烷中重结晶即给出纯的产物，熔点174-175℃。
实例221-(2-苯甲酰基氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯往装有磁搅拌棒和氮气入口管的500毫升园底瓶中加入1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(1.65克，8.4毫摩尔)，二氯甲烷(200毫升)，吡啶(3.90毫升，48.6毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(5毫升)。在搅拌下冷却至0℃后，加入苯甲酰氯(3.80毫升，32.4毫摩尔)并让反应瓶温热至室温，在室温继续搅拌16小时，然后用1NHCl水溶液提取反应混合物(二次)，汇合的水相用二氯甲烷反提，汇合的有机相用盐水洗涤并干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物在二氯甲烷中打成浆状，过滤除去不溶解的部份，浓缩并由甲醇中重结晶即给出所要的纯净形式的产物，熔点190-191℃。
实例231-〔2-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰基氨基)乙基〕-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯。
(相似于实例22)，在二氯甲烷(25毫升)和吡啶(10毫升)中把1-(2-氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯(0.985克，5.0毫摩尔)与5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯(1.04克，5.1毫摩尔)进行反应。经水溶液后处理后再经快速柱层析提纯(硅胶，8%甲醇/二氯甲烷)即给出产物，熔点149-150℃。
实例241，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯(类似于实例16)在0℃把2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(7.50克，48.7毫摩尔，溶解于50毫升甲醇中)与无水肼(3.90毫升，80.2毫摩尔，溶解于20毫升甲醇中)反应70分钟，然后在室温反应2小时。把混合物过滤以除去存在的沉淀，滤液被浓缩，残余物在绝对乙醇中打成浆状并加热回流40分钟。把悬浮物过滤，滤液浓缩即给出一油状物。加入二氯甲烷和水并使之分层。水相用二氯甲烷提取(两次)，汇合的有机相干燥(K2CO3)，过滤，并浓缩，即得到纯净的N-氨基-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，熔点136-137℃。
与实例22相似，在0℃至室温的条件下，把上述胺(0.470克，2.8毫摩尔，溶解于30毫升二氯甲烷中)与3-吡啶羧酸酰氯盐酸盐(0.516克，3.1毫摩尔)及吡啶(0.50毫升，6.2毫摩尔)反应16小时。加入另一部份酰氯(0.228克，1.2毫摩尔)和吡啶(0.21毫升，2.6毫摩尔)并继续搅拌1.5小时，反应溶液用碳酸氢钠水溶液(两次)，水(两次)逐次提取，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并用叔丁基甲基醚在回流温度下研制，然后冷却至室温，即给出产物，熔点172-173℃。
实例251，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸(相似于实例2)
在68℃，把1，6-二氢-6-氧代-N-(3-吡啶羰基氨基)-3-吡啶羧酸甲酯(0.085克，0.31毫摩尔)在水(0.4毫升)，甲醇(0.4毫升)和15%碳酸钠水溶液(0.4毫升)所组成的混合物中水解6.5小时。溶液被酸化(用醋酸酸化至pH值为5.5)，过滤收集沉淀出来的产物，用水洗涤并干燥，熔点＞250℃。
权利要求
1.一种制备具有式Ⅰ的芳基羰基氨基烷基-二氢一氧代吡啶的方法
其中aryl是未经取代的或被1至2个相同或不同的卤素，低级烷基，烷氧基或三氟甲基所取代的芳香或杂环芳香体系。n值为0至5R和R(1)，对每个碳(n值为零至5)独立地，可独立地是氢或低级烷基；W是氢，低级烷基，芳基低级烷基或杂环芳基低级烷基；Z是氢，CH2OR(2)，CHO，(CO)OR(2)，(CO)NR(2)2；R(2)可独立地是氢，低级烷基，环烷基，双环烷基，芳基，芳基低级烷基，杂环芳基或杂环芳基低级烷基；以及式Ⅰ的几何异构体或它的光学对映体；它包括(a)把具有式Ⅳ的化合物，其中的芳基，W，M，R和R(1)的定义与前相同，与2-氧代-2H-吡喃-5-羧酸甲酯(Ⅴ)进行反应，以得到Z为3-CO2-CH3的式Ⅰ化合物；
(b)把具有下式Ⅵ的化合物，其中的m，R和R(1)的定义与权利要求1中的相同，Z是3-CO2-CH3，与芳基羧酰氧(Ⅶ)或芳基羧酸(Ⅷ)进行反应
(c)把具有式Ⅸ的化合物与具有式Ⅹ的羟基吡啶进行反应而得到式Ⅺ的化合物，其中的n值为1至5，Z的定义与权利要求中的相同
然后脱去保护基得到Ⅵ，它在最后一步中与Ⅶ和Ⅷ进行反应
2.一种按照权利要求1制备化合物1的方法，其中Ary1是一个芳香或杂环芳香体系;n值为零、2和3;Z是氢，(CO)R(2)，(CO)NR(2);并且R(2)可独立地是氢，低级烷基和芳基低级烷基。
3.一种按照权利要求2制备化合物1的方法，其中Ary1是吡啶体系;m值为零，2和3;Z是氢，(CO)R(2)，(CO)NR(2)2;并且R(2)可独立地是氢，低级烷基和芳基低级烷基。
4.一种制备权利要求2中化合物1的方法，其中的Ary1是吡嗪体系;m值是2Z是(CO)(R2);R(2)是低级烷基。
5.一种制备权利要求2中的化合物1的方法，其中的Ary1是喹啉体系;n值为2Z是(CO)OR(2);R(2)是低级烷基。
6.一种制备权利要求2中的化合物1的方法，其中的Ary1是苯基体系;m值为2Z是(CO)OR(2);R(2)是低级烷基。
7.一种权利要求1的化合物1的制备方法，这些化合物是选自1，6-二氢-1-〔2-(2-吡啶基羰基氨基)乙基〕-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(2-吡嗪基羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1，6-二氢-6-氧代-1-〔2-(3-喹啉基羰基氨基)乙基〕-3-吡啶羧酸甲酯，1-〔2-苯甲酰基氨基乙基)-1，6-二氢-6-氧代-3-吡啶羧酸甲酯。
8.应用权利要求1的化合物1来制备一种药物，用来治疗高血压，心绞痛，心脏机能不全，周围血流障碍，肠功能紊乱，早产，气道、泌尿道或胆道的梗阻以及痉挛症。
全文摘要
本发明公开了式I的新型芳基羰基氨基烷基-二氢-氧代-吡啶类化合物，其中ary1是芳香或杂环芳香体系，n值是0—5；R和R(1)是氢或低级烷基；W是氢，杂环芳基低级烷基；Z是氢，CH
文档编号C07D213/89GK1075480SQ9310181
公开日1993年8月25日 申请日期1993年2月19日 优先权日1992年2月20日
发明者H·恩格勒特, D·马尼阿, D·沃特劳福, E·克劳斯 申请人:赫彻斯特股份公司
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