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2021-02-01 17:02:45|
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起点商标网 专利名称：制备纤维蛋白原受体拮抗剂的方法
1991年8月30日提交的美国申请750，647描述了纤维蛋白原受体拮抗剂及制备按本发明方法所制备的纤维蛋白原受体拮抗剂的方法。具体地说，下式化合物是按一种11步法制备的
这一方法涉及有潜在危害的NaH/DMF的生成，以便生成醚，该方法需要一个色谱纯化步骤。
Zenitz(美国专利3，124，586)和Singerman等人(J.Heterocyclic Chem.374，1966)叙述了一种制备4-(4-吡啶基)丁醇的方法。
Beumel等人(Synthesis 43，1974)、Screttas等人(Chimia 109，1970)以及Osuch等人(Chimia 1723，1956)叙述了4-甲基吡啶金属取代的方法。
Barlos等人(Liebigs.Ann.Chem.1407，1986)叙述了酪氨酸衍生物的Mitsunobu烷基化。
本发明是制备下式化合物的一种高效合成法
其中R1为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中杂原子为N;或NR6，其中R6为H或C1-10烷基;
m为2-6的整数;
R4为芳基、C1-10烷基或C4-10芳烷基。
本发明是一种制备下式的纤维蛋白原受体拮抗剂的方法
其中R1为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中杂原子为N;或NR6，其中R6为H或C1-10烷基;
m为2-6的整数;
R4为芳基、C1-10烷基或C4-10芳烷基;
该方法包括如下步骤
使甲基化R1和正丁基锂反应，然后用一端带Br、另一端带OR的直链烷基淬灭，生成(2)，其中R是四氢吡喃;
先在HCl乙醇溶液中使(2)熟化，然后在三乙胺/四氢呋喃中中和，生成(3);
使(3)与(4)化合，在酯水解以后生成(5)。
当R1是吡啶时，用Pd/C在乙酸中使(5)选择性氢化。
本发明的合成法使用了廉价的原料，并采用Mitsunobu反应以高收率和简单的纯化方法生成醚。而先有技术的反应采用有潜在危害的NaH/DMF混合物以低收率生成醚，需要一个色谱纯化步骤。
本发明最好是制备如下化合物的高效合成法
这种六步合成法使用4-甲基吡啶作为哌啶的潜在形式，这样便无需进行保护。在Mitsunobu条件下进行酪氨酸衍生物的O-烷基化之后，进行甲酯的皂化，萃取除去Mitsunobu副产物并重结晶，使偶合产物达到高收率和高纯度。吡啶环的选择性氢化是使用在乙酸中的Pd/C在70℃下实现的。
实施例1
制备N-正丁磺酰基(L)酪氨酸甲酯(1-6)取一个配有机械搅拌器、冷凝器、氮气入口、HCl捕集器、加热装置和温度计探头的50升四颈圆底烧瓶，用氮气吹扫过夜，然后加入1304克(5.628摩尔)(L)酪氨酸甲酯盐酸盐、16升乙腈、994.3克(12.57摩尔)吡啶和924.83克(5.906摩尔)正丁磺酰氯。将此混合物在65℃加热20小时。在外部真空下，于40℃在分批浓缩器中经1～2日除去溶剂。用8.5升10%KHSO4洗涤得到的黑色油状物，并用二氯甲烷(4×8升)萃取该混合物。在烧结玻璃漏斗中先铺上1.3千克熔融级(flash-grade)SiO2，上铺2.9千克MgSO4，用它来过滤上述有机物。将滤液蒸发得到约1021克固体(纯度＝90%(面积))。将此固体加热溶于5升甲苯，将该批物料在室温下熟化5小时，然后过滤。用2升甲苯洗涤滤饼并干燥，得到857.5克(48%)1-6，为灰白色固体。
mp 70-71℃;[α]25D＝-27.0°(c 0.967，MeOH);MS(EI)m/z 315(M+).
1H NMR(CD3OD)δ7.06(d，J＝7.7Hz，2H)，6.72(d，J＝7.7Hz)，4.10(ABq，J＝9.6，5.1Hz，1H)，3.02(ABq，J＝13.7，5.1Hz，1H)，2.73(ABq，J＝13.7，9.6Hz，1H)，2.61(t，J＝7.9Hz，2H)，1.41(m，2H)，1.33(m，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H).
13C NMR(CD3OD)δ174.1，157.6，131.6，128.8，116.3，59.5，54.1，52.8，39.0，26.5，22.5，13.9.元素分析计算值 C14H21O5NSC，53.32;H，6.71;N，4.44.
实测值C，53.37;H，6.86;N，4.42.
制备4-(4-吡啶基)丁醇(1-5)将一个配有机械搅拌器、冷凝器、带侧臂加料漏斗和温度计探头的12升四颈圆底烧瓶用氮气吹扫过夜。加入2.4升THF和322.5克(3.46摩尔)4-甲基吡啶，并将该批物料冷却到-40℃。保持内温≤-30℃的条件下慢慢加入正丁基锂己烷溶液(2.69升1.56M溶液，4.21摩尔)。加入时间约持续1小时，得到有些沉淀的橙色溶液。将该批物料加热到室温，熟化4小时，再冷却到-20℃。在保持物料温度≤-5℃情况下，通过加料漏斗慢慢加入850.0克(3.81摩尔)2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃在450毫升无水四氢呋喃中的溶液，然后在室温下将该批物料熟化过夜。加入3升冰水并用乙酸乙酯萃取该混合物三次(1×2升，1×1.5升，1×1升)。用4升水洗涤合并的有机层，然后浓缩得到约874克油状粗制1-3，直接用于下一步骤中。
在873克粗制1-3在3.5升甲醇中的溶液中加入278克(7.61摩尔)HCl气在2.5升甲醇中的溶液。在室温下将此混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩。将得到的油状物溶于温热的700毫升异丙醇和50毫升乙醇中，然后在机械搅拌下慢慢加入1.2升乙酸异丙酯。在室温下使混合物熟化18小时，用冰水冷却并在氮气下过滤。用乙酸异丙酯(3×500毫升)洗涤滤饼，在氮气下真空干燥得到约280克1-4。
在280克1-4化合物与2升无水四氢呋喃的混合物中，慢慢加入166克(1.64摩尔)三乙胺在400毫升四氢呋喃中的溶液。将此混合物搅拌2小时，过滤，并用四氢呋喃(2×500毫升)洗涤滤饼(三乙胺盐酸盐)。在真空下将滤液蒸干，得到200克化合物1-5，从4-甲基吡啶计算总收率为40%。
1-4mp 153-154℃;MS(CI)m/z 151(M+-HCl).
1H NMR(CD3OD)δ1.63(m，2H)，1.89(m，2H)，2.99(t，J＝7.8Hz，2H)，3.60(t，J＝6.2Hz，2H)，7.98(d，J＝6.5Hz，2H)，8.72(d，J＝6.5Hz，2H);
13C NMR(CD3OD)δ27.3，32.9，36.7，62.2，128.6，142.1，166.6.
元素分析计算值 C9H14NOClC，57.60;H，7.52;N，7.46;Cl，18.89.实测值C，57.65;H，7.34;N，7.33;Cl，19.17.
制备N-正丁磺酰基-0-(4-(4-吡啶基)丁基)-(L)-酪氨酸(1-8)在一个配有机械搅拌器、氮气入口和温度计探头的干燥的5升三颈圆底烧瓶中，装入400.3克(1.268摩尔)N-正丁磺酰基-(L)-酪氨酸甲酯和417.5克(1.595摩尔)三苯基膦在600毫升四氢呋喃中的溶液，通过1升加料漏斗在3.5小时内慢慢加入207.0克(1.37摩尔)4-(4-吡啶基)丁醇和319.9克(1.582摩尔)偶氮二甲酸二异丙酯在475毫升四氢呋喃中的溶液。用水浴保持温度在23～26℃。再搅拌此混合物30分钟，然后加入1.1升己烷和60毫升二氯甲烷。在5升烧结玻璃漏斗中铺上3千克Silica Gel 60，上面铺1千克砂子，再放入上面得到的混合物，用32升1∶1的己烷/四氢呋喃洗提，以2升为一级份进行收集。将级份1-8合并并过滤出Ph3PO沉淀。用300毫升1∶1的己烷/四氢呋喃洗涤滤饼。浓缩该滤液得到油状粗制甲酯1051克。
将1051克1-7溶于5升3∶1∶1的THF/MeOH/H2O中，在30分钟内，在25～29℃向此溶液中慢慢加入108.5克(2.58摩尔)固体LiOH·H2O。将此混合物熟化1.5小时，再加入4升去离子水和125毫升浓盐酸急停反应，最终pH值为10.4。将此混合物用4升水稀释，并用乙酸异丙酯(4×3升)萃取，将有机层合并，用0.1 N NaOH(3升)进行反萃取。用100毫升浓盐酸将合并的水层酸化使pH值达4.5，然后用二氯甲烷(3×4升)萃取。在5升烧结玻璃漏斗上先铺上3千克Silica Gel60，再在上面铺1千克砂，将二氯甲烷萃取液经过此漏斗过滤，然后用4升乙酸乙酯、12升乙酸乙酯/0.6升甲醇/60毫升乙酸混合液、以及28.1升乙酸乙酯/3.5升甲醇/350毫升乙酸混合液提洗，以4升为一级分进行收集。将富含产物的级分4-8合并，蒸发至干得到466克湿固体。用6升异丙醇先加热到50℃，然后在搅拌下慢慢冷却到室温过夜，使此固体重结晶。将此浆液过滤，用异丙醇(2×200毫升)洗涤，并空气干燥，得到305克1-8，收率55%。
高效液相色谱测定产物1-8，99.5%(面积);保留时间＝6.76分;Zorbax RX-C8柱，内部尺寸4.6毫米×25厘米;220纳米;1.5毫升/分;10分钟内线性梯度10～90%A，A＝CH3CN，B＝0.1% H3PO4水溶液。
mp 137-138℃;[α]25D＝-14.7°(c 0.91，MeOH);MS(CI)m/z 435(MH+).
1H-NMR(CD3OD)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33(hex，J＝7.3Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.83(m，2H)，2.82(m，2H)，3.06(A of ABX，JAB＝13.9Hz，JAX＝6.3Hz，1H)，3.16(B of ABS，JBA＝13.9Hz，JBX＝5.0Hz，1H)，3.90(t，J＝5.7Hz，2H)，4.32(X of ABX，JXA＝6.3Hz，JXB＝5.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(d，J＝6.3Hz，2H)，8.49(d，J＝6.3Hz，2H);
13C-NMR(CDCl3)δ13.5，21.5，25.4，26.5，28.6，35.1，38.9，53.0，57.9，67.0，114.3，125.0，128.7，130.8，145.9，155.8，157.7，175.0;
元素分析计算值 C22H30O5SN2C，60.81;H，6.96;N，6.45;S，7.38.
实测值C，60.53;H，6.88;N，6.26;S，7.65.
制备N-正丁磺酰基-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-(L)-酪氨酸盐酸盐单水合物(1-9)
在一不锈钢反应器中，在40磅/平方英寸压力和70℃温度下，用274.6克(0.632摩尔)吡啶1-8和在2.75升乙酸中的10%的Pd/C(27.5克，10%(重量))进行氢化，直至观察到氢的完全吸收为止(4～6小时)。通过Solka-Flock垫(280克，预先用1升乙酸洗涤)将反应混合物过滤，然后用1升乙酸洗涤。将滤液浓缩成含有大约285克乙酸的粘稠油状物，然后加入4.125升去离子水，使得浓度达到在15毫升7%乙酸水溶液中含1克，将得到的浆液在50℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。在烧结玻璃漏斗中收集固体，用去离子水(3×350毫升)洗涤，在真空下用氮气吸扫进行干燥，得到238.4克白色固体游离碱1-9，收率86%。
高效液相色谱测定游离碱1-9，99.5%(面积)，保留时间＝6.94分;Zorbax RX-C8柱，内部尺寸4.6毫米×25厘米;220纳米;1.5毫升/分;在12分钟内线性梯度20～70%A，A＝CH3CN，B＝0.1%H3PO4水溶液。
mp 223-225℃;[α]25D＝-14.7°(c 0.91，MeOH).
1H-NMR(CD3OD)δ0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33(m，6H)，1.58(m，5H)，1.76(m，2H)，1.81(m，2H)，2.77(t，J＝7.5，2H)，2.80(m，1H)，2.88(m，2H)，3.03(B of ABX，JBA＝13.9Hz，JBX＝4.6Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.90-4.0(m，3H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H).元素分析计算值 C22H37O5N2SC，59.84;H，8.40;N，6.34;S，7.24.
实测值C，59.98;H，8.40;N，6.40;S，7.24.
将10毫升浓盐酸滴加到快速搅拌着的由24.64克(55.93摩尔)游离碱1-9和1升乙酸异丙酯组成的悬浮液中。在整个滴加过程中保持温度在19℃。然后再将此混合物在室温(19℃)下搅拌6小时。在氮气下过滤分离产物。用乙酸异丙酯(2×100毫升)洗涤固体产物，在氮气下抽干过夜，得到27.1克1-9，收率98%。
高效液相色谱测定1-9，99.8%(面积);保留时间＝6.79分;Zorbax RX-C8柱，内部尺寸4.6毫米×25厘米;220纳米;1.5毫升/分;10分钟内线性梯度10～90%A，A＝CH3CN，B＝0.1% H3PO4水溶液;或者是1-9，99.8%(面积)，保留时间＝6.94分;Zorbax RX-C8柱，内部尺寸4.6毫米×25厘米;220纳米;1.5毫升/分;12分钟内线性梯度20～70%A，A＝CH3CN，B＝0.1% H3PO4水溶液。
手性高效液相色谱L异构体，＞99.9%;保留时间＝10分;D异构体，＜0.1%;保留时间＝8.5分;ULTRON-ES-OVM柱;4.6毫米×25厘米，5米，带有防护柱;270纳米;0.7毫升/分;恒溶剂，90%缓冲液(6克甲酸铵，用甲酸调节到pH 4.1)，10% MeOH。
mpl 87-88℃，mp2 131-132℃;[α]25D＝-14.4°(c 0.92，MeOH);
1H-NMR(CD3OD)δ0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(hex，J＝7.3Hz，2H)，1.30-1.70(m，9H)，1.75(m，2H)，1.95(m，2H)，2.64(t，J＝7.4，2H)，2.77(A of ABX，JAB＝13.9Hz，JAX＝9.8Hz，1H)，2.95(m，2H)，3.11(B of ABX，JBA＝13.9Hz，JBX＝4.6Hz，1H)，3.47(m，2H)，3.95(t，J＝6.2Hz，2H)，4.09(X of ABX，JXA＝9.8Hz，JXB＝4.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H).
13C-NMR(CD3OD)δ14.0，22.5，24.0，26.5，30.0，30.4，34.8，36.8，39.0，45.3，54.1，59.4，68.7，115.5，130.4，131.7，159.6，175.2.
IR(Nujol，cm-1)3520，3208，3166，2800-2300，1727，1610，1595，1324，1256，1141，1119，829.
HRMS 计算值 C22H37N2O5S 441.2423，实测值 441.2423(M+-H2O-HCl).元素分析计算值 C22H39O6ClN2SC，53.37;H，7.94;N，5.66;Cl，7.16;S，6.48.
实测值C，53.56;H，8.04;N，5.62;Cl，7.36;S.6.53.
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法
其中R1为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中杂原子为N；或NR6，其中R6为H或C1-10烷基；m为2-6的整数；R4为芳基、C1-10烷基或C4-10芳烷基；该方法包括如下步骤
使甲基化R1和正丁基锂反应，然后用一端带Br、另一端带OR的直链烷基淬灭，生成(2)，其中R是四氢吡喃；
先在HCl乙醇溶液中使(2)熟化，然后在三乙胺/四氢呋喃中中和，生成(3)；
使(3)与(4)化合生成(5)。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是吡啶，用Pd/c在乙酸中使下式化合物选择性氢化，
全文摘要
本发明是一种制备下式化合物的高效合成法，其中R
文档编号C07D213/30GK1076442SQ9310213
公开日1993年9月22日 申请日期1993年2月27日 优先权日1992年2月28日
发明者J·Y·L·钟, D·L·休斯, D·赵 申请人:麦克公司
1991年8月30日提交的美国申请750，647描述了纤维蛋白原受体拮抗剂及制备按本发明方法所制备的纤维蛋白原受体拮抗剂的方法。具体地说，下式化合物是按一种11步法制备的
这一方法涉及有潜在危害的NaH/DMF的生成，以便生成醚，该方法需要一个色谱纯化步骤。
Zenitz(美国专利3，124，586)和Singerman等人(J.Heterocyclic Chem.374，1966)叙述了一种制备4-(4-吡啶基)丁醇的方法。
Beumel等人(Synthesis 43，1974)、Screttas等人(Chimia 109，1970)以及Osuch等人(Chimia 1723，1956)叙述了4-甲基吡啶金属取代的方法。
Barlos等人(Liebigs.Ann.Chem.1407，1986)叙述了酪氨酸衍生物的Mitsunobu烷基化。
本发明是制备下式化合物的一种高效合成法
其中R1为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中杂原子为N;或NR6，其中R6为H或C1-10烷基;
m为2-6的整数;
R4为芳基、C1-10烷基或C4-10芳烷基。
本发明是一种制备下式的纤维蛋白原受体拮抗剂的方法
其中R1为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中杂原子为N;或NR6，其中R6为H或C1-10烷基;
m为2-6的整数;
R4为芳基、C1-10烷基或C4-10芳烷基;
该方法包括如下步骤
使甲基化R1和正丁基锂反应，然后用一端带Br、另一端带OR的直链烷基淬灭，生成(2)，其中R是四氢吡喃;
先在HCl乙醇溶液中使(2)熟化，然后在三乙胺/四氢呋喃中中和，生成(3);
使(3)与(4)化合，在酯水解以后生成(5)。
当R1是吡啶时，用Pd/C在乙酸中使(5)选择性氢化。
本发明的合成法使用了廉价的原料，并采用Mitsunobu反应以高收率和简单的纯化方法生成醚。而先有技术的反应采用有潜在危害的NaH/DMF混合物以低收率生成醚，需要一个色谱纯化步骤。
本发明最好是制备如下化合物的高效合成法
这种六步合成法使用4-甲基吡啶作为哌啶的潜在形式，这样便无需进行保护。在Mitsunobu条件下进行酪氨酸衍生物的O-烷基化之后，进行甲酯的皂化，萃取除去Mitsunobu副产物并重结晶，使偶合产物达到高收率和高纯度。吡啶环的选择性氢化是使用在乙酸中的Pd/C在70℃下实现的。
实施例1
制备N-正丁磺酰基(L)酪氨酸甲酯(1-6)取一个配有机械搅拌器、冷凝器、氮气入口、HCl捕集器、加热装置和温度计探头的50升四颈圆底烧瓶，用氮气吹扫过夜，然后加入1304克(5.628摩尔)(L)酪氨酸甲酯盐酸盐、16升乙腈、994.3克(12.57摩尔)吡啶和924.83克(5.906摩尔)正丁磺酰氯。将此混合物在65℃加热20小时。在外部真空下，于40℃在分批浓缩器中经1～2日除去溶剂。用8.5升10%KHSO4洗涤得到的黑色油状物，并用二氯甲烷(4×8升)萃取该混合物。在烧结玻璃漏斗中先铺上1.3千克熔融级(flash-grade)SiO2，上铺2.9千克MgSO4，用它来过滤上述有机物。将滤液蒸发得到约1021克固体(纯度＝90%(面积))。将此固体加热溶于5升甲苯，将该批物料在室温下熟化5小时，然后过滤。用2升甲苯洗涤滤饼并干燥，得到857.5克(48%)1-6，为灰白色固体。
mp 70-71℃;[α]25D＝-27.0°(c 0.967，MeOH);MS(EI)m/z 315(M+).
1H NMR(CD3OD)δ7.06(d，J＝7.7Hz，2H)，6.72(d，J＝7.7Hz)，4.10(ABq，J＝9.6，5.1Hz，1H)，3.02(ABq，J＝13.7，5.1Hz，1H)，2.73(ABq，J＝13.7，9.6Hz，1H)，2.61(t，J＝7.9Hz，2H)，1.41(m，2H)，1.33(m，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H).
13C NMR(CD3OD)δ174.1，157.6，131.6，128.8，116.3，59.5，54.1，52.8，39.0，26.5，22.5，13.9.元素分析计算值 C14H21O5NSC，53.32;H，6.71;N，4.44.
实测值C，53.37;H，6.86;N，4.42.
制备4-(4-吡啶基)丁醇(1-5)将一个配有机械搅拌器、冷凝器、带侧臂加料漏斗和温度计探头的12升四颈圆底烧瓶用氮气吹扫过夜。加入2.4升THF和322.5克(3.46摩尔)4-甲基吡啶，并将该批物料冷却到-40℃。保持内温≤-30℃的条件下慢慢加入正丁基锂己烷溶液(2.69升1.56M溶液，4.21摩尔)。加入时间约持续1小时，得到有些沉淀的橙色溶液。将该批物料加热到室温，熟化4小时，再冷却到-20℃。在保持物料温度≤-5℃情况下，通过加料漏斗慢慢加入850.0克(3.81摩尔)2-(3-溴丙氧基)四氢吡喃在450毫升无水四氢呋喃中的溶液，然后在室温下将该批物料熟化过夜。加入3升冰水并用乙酸乙酯萃取该混合物三次(1×2升，1×1.5升，1×1升)。用4升水洗涤合并的有机层，然后浓缩得到约874克油状粗制1-3，直接用于下一步骤中。
在873克粗制1-3在3.5升甲醇中的溶液中加入278克(7.61摩尔)HCl气在2.5升甲醇中的溶液。在室温下将此混合物搅拌3小时，然后在真空下浓缩。将得到的油状物溶于温热的700毫升异丙醇和50毫升乙醇中，然后在机械搅拌下慢慢加入1.2升乙酸异丙酯。在室温下使混合物熟化18小时，用冰水冷却并在氮气下过滤。用乙酸异丙酯(3×500毫升)洗涤滤饼，在氮气下真空干燥得到约280克1-4。
在280克1-4化合物与2升无水四氢呋喃的混合物中，慢慢加入166克(1.64摩尔)三乙胺在400毫升四氢呋喃中的溶液。将此混合物搅拌2小时，过滤，并用四氢呋喃(2×500毫升)洗涤滤饼(三乙胺盐酸盐)。在真空下将滤液蒸干，得到200克化合物1-5，从4-甲基吡啶计算总收率为40%。
1-4mp 153-154℃;MS(CI)m/z 151(M+-HCl).
1H NMR(CD3OD)δ1.63(m，2H)，1.89(m，2H)，2.99(t，J＝7.8Hz，2H)，3.60(t，J＝6.2Hz，2H)，7.98(d，J＝6.5Hz，2H)，8.72(d，J＝6.5Hz，2H);
13C NMR(CD3OD)δ27.3，32.9，36.7，62.2，128.6，142.1，166.6.
元素分析计算值 C9H14NOClC，57.60;H，7.52;N，7.46;Cl，18.89.实测值C，57.65;H，7.34;N，7.33;Cl，19.17.
制备N-正丁磺酰基-0-(4-(4-吡啶基)丁基)-(L)-酪氨酸(1-8)在一个配有机械搅拌器、氮气入口和温度计探头的干燥的5升三颈圆底烧瓶中，装入400.3克(1.268摩尔)N-正丁磺酰基-(L)-酪氨酸甲酯和417.5克(1.595摩尔)三苯基膦在600毫升四氢呋喃中的溶液，通过1升加料漏斗在3.5小时内慢慢加入207.0克(1.37摩尔)4-(4-吡啶基)丁醇和319.9克(1.582摩尔)偶氮二甲酸二异丙酯在475毫升四氢呋喃中的溶液。用水浴保持温度在23～26℃。再搅拌此混合物30分钟，然后加入1.1升己烷和60毫升二氯甲烷。在5升烧结玻璃漏斗中铺上3千克Silica Gel 60，上面铺1千克砂子，再放入上面得到的混合物，用32升1∶1的己烷/四氢呋喃洗提，以2升为一级份进行收集。将级份1-8合并并过滤出Ph3PO沉淀。用300毫升1∶1的己烷/四氢呋喃洗涤滤饼。浓缩该滤液得到油状粗制甲酯1051克。
将1051克1-7溶于5升3∶1∶1的THF/MeOH/H2O中，在30分钟内，在25～29℃向此溶液中慢慢加入108.5克(2.58摩尔)固体LiOH·H2O。将此混合物熟化1.5小时，再加入4升去离子水和125毫升浓盐酸急停反应，最终pH值为10.4。将此混合物用4升水稀释，并用乙酸异丙酯(4×3升)萃取，将有机层合并，用0.1 N NaOH(3升)进行反萃取。用100毫升浓盐酸将合并的水层酸化使pH值达4.5，然后用二氯甲烷(3×4升)萃取。在5升烧结玻璃漏斗上先铺上3千克Silica Gel60，再在上面铺1千克砂，将二氯甲烷萃取液经过此漏斗过滤，然后用4升乙酸乙酯、12升乙酸乙酯/0.6升甲醇/60毫升乙酸混合液、以及28.1升乙酸乙酯/3.5升甲醇/350毫升乙酸混合液提洗，以4升为一级分进行收集。将富含产物的级分4-8合并，蒸发至干得到466克湿固体。用6升异丙醇先加热到50℃，然后在搅拌下慢慢冷却到室温过夜，使此固体重结晶。将此浆液过滤，用异丙醇(2×200毫升)洗涤，并空气干燥，得到305克1-8，收率55%。
高效液相色谱测定产物1-8，99.5%(面积);保留时间＝6.76分;Zorbax RX-C8柱，内部尺寸4.6毫米×25厘米;220纳米;1.5毫升/分;10分钟内线性梯度10～90%A，A＝CH3CN，B＝0.1% H3PO4水溶液。
mp 137-138℃;[α]25D＝-14.7°(c 0.91，MeOH);MS(CI)m/z 435(MH+).
1H-NMR(CD3OD)δ0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33(hex，J＝7.3Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.83(m，2H)，2.82(m，2H)，3.06(A of ABX，JAB＝13.9Hz，JAX＝6.3Hz，1H)，3.16(B of ABS，JBA＝13.9Hz，JBX＝5.0Hz，1H)，3.90(t，J＝5.7Hz，2H)，4.32(X of ABX，JXA＝6.3Hz，JXB＝5.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(d，J＝6.3Hz，2H)，8.49(d，J＝6.3Hz，2H);
13C-NMR(CDCl3)δ13.5，21.5，25.4，26.5，28.6，35.1，38.9，53.0，57.9，67.0，114.3，125.0，128.7，130.8，145.9，155.8，157.7，175.0;
元素分析计算值 C22H30O5SN2C，60.81;H，6.96;N，6.45;S，7.38.
实测值C，60.53;H，6.88;N，6.26;S，7.65.
制备N-正丁磺酰基-O-(4-(4-哌啶基)丁基)-(L)-酪氨酸盐酸盐单水合物(1-9)
在一不锈钢反应器中，在40磅/平方英寸压力和70℃温度下，用274.6克(0.632摩尔)吡啶1-8和在2.75升乙酸中的10%的Pd/C(27.5克，10%(重量))进行氢化，直至观察到氢的完全吸收为止(4～6小时)。通过Solka-Flock垫(280克，预先用1升乙酸洗涤)将反应混合物过滤，然后用1升乙酸洗涤。将滤液浓缩成含有大约285克乙酸的粘稠油状物，然后加入4.125升去离子水，使得浓度达到在15毫升7%乙酸水溶液中含1克，将得到的浆液在50℃下搅拌1小时，在室温下搅拌18小时。在烧结玻璃漏斗中收集固体，用去离子水(3×350毫升)洗涤，在真空下用氮气吸扫进行干燥，得到238.4克白色固体游离碱1-9，收率86%。
高效液相色谱测定游离碱1-9，99.5%(面积)，保留时间＝6.94分;Zorbax RX-C8柱，内部尺寸4.6毫米×25厘米;220纳米;1.5毫升/分;在12分钟内线性梯度20～70%A，A＝CH3CN，B＝0.1%H3PO4水溶液。
mp 223-225℃;[α]25D＝-14.7°(c 0.91，MeOH).
1H-NMR(CD3OD)δ0.88(t，J＝7.3Hz，3H)，1.33(m，6H)，1.58(m，5H)，1.76(m，2H)，1.81(m，2H)，2.77(t，J＝7.5，2H)，2.80(m，1H)，2.88(m，2H)，3.03(B of ABX，JBA＝13.9Hz，JBX＝4.6Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.90-4.0(m，3H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H).元素分析计算值 C22H37O5N2SC，59.84;H，8.40;N，6.34;S，7.24.
实测值C，59.98;H，8.40;N，6.40;S，7.24.
将10毫升浓盐酸滴加到快速搅拌着的由24.64克(55.93摩尔)游离碱1-9和1升乙酸异丙酯组成的悬浮液中。在整个滴加过程中保持温度在19℃。然后再将此混合物在室温(19℃)下搅拌6小时。在氮气下过滤分离产物。用乙酸异丙酯(2×100毫升)洗涤固体产物，在氮气下抽干过夜，得到27.1克1-9，收率98%。
高效液相色谱测定1-9，99.8%(面积);保留时间＝6.79分;Zorbax RX-C8柱，内部尺寸4.6毫米×25厘米;220纳米;1.5毫升/分;10分钟内线性梯度10～90%A，A＝CH3CN，B＝0.1% H3PO4水溶液;或者是1-9，99.8%(面积)，保留时间＝6.94分;Zorbax RX-C8柱，内部尺寸4.6毫米×25厘米;220纳米;1.5毫升/分;12分钟内线性梯度20～70%A，A＝CH3CN，B＝0.1% H3PO4水溶液。
手性高效液相色谱L异构体，＞99.9%;保留时间＝10分;D异构体，＜0.1%;保留时间＝8.5分;ULTRON-ES-OVM柱;4.6毫米×25厘米，5米，带有防护柱;270纳米;0.7毫升/分;恒溶剂，90%缓冲液(6克甲酸铵，用甲酸调节到pH 4.1)，10% MeOH。
mpl 87-88℃，mp2 131-132℃;[α]25D＝-14.4°(c 0.92，MeOH);
1H-NMR(CD3OD)δ0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(hex，J＝7.3Hz，2H)，1.30-1.70(m，9H)，1.75(m，2H)，1.95(m，2H)，2.64(t，J＝7.4，2H)，2.77(A of ABX，JAB＝13.9Hz，JAX＝9.8Hz，1H)，2.95(m，2H)，3.11(B of ABX，JBA＝13.9Hz，JBX＝4.6Hz，1H)，3.47(m，2H)，3.95(t，J＝6.2Hz，2H)，4.09(X of ABX，JXA＝9.8Hz，JXB＝4.6Hz，1H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.6Hz，2H).
13C-NMR(CD3OD)δ14.0，22.5，24.0，26.5，30.0，30.4，34.8，36.8，39.0，45.3，54.1，59.4，68.7，115.5，130.4，131.7，159.6，175.2.
IR(Nujol，cm-1)3520，3208，3166，2800-2300，1727，1610，1595，1324，1256，1141，1119，829.
HRMS 计算值 C22H37N2O5S 441.2423，实测值 441.2423(M+-H2O-HCl).元素分析计算值 C22H39O6ClN2SC，53.37;H，7.94;N，5.66;Cl，7.16;S，6.48.
实测值C，53.56;H，8.04;N，5.62;Cl，7.36;S.6.53.
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法
其中R1为含有1或2个杂原子的饱和或不饱和六元杂环，其中杂原子为N；或NR6，其中R6为H或C1-10烷基；m为2-6的整数；R4为芳基、C1-10烷基或C4-10芳烷基；该方法包括如下步骤
使甲基化R1和正丁基锂反应，然后用一端带Br、另一端带OR的直链烷基淬灭，生成(2)，其中R是四氢吡喃；
先在HCl乙醇溶液中使(2)熟化，然后在三乙胺/四氢呋喃中中和，生成(3)；
使(3)与(4)化合生成(5)。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是吡啶，用Pd/c在乙酸中使下式化合物选择性氢化，
全文摘要
本发明是一种制备下式化合物的高效合成法，其中R
文档编号C07D213/30GK1076442SQ9310213
公开日1993年9月22日 申请日期1993年2月27日 优先权日1992年2月28日
发明者J·Y·L·钟, D·L·休斯, D·赵 申请人:麦克公司
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