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您当前的位置： 一种非甾体抗炎化合物的制作方法
2021-02-01 17:02:34|
345|
起点商标网 专利名称：一种非甾体抗炎化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物，具体地说是属于非甾体抗炎化合物。
背景技术：
非甾体抗炎药在临床上常用于抗炎镇痛。传统的非甾体抗炎药疗效确切，但长期使用此类药物会造成一些严重的毒副作用。例如吲哚美辛(Indomethaxin)药物，在治疗过程中，就常常会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻及溃疡，有时还会出现胃出血和穿孔、头痛、眩晕等临床症状。
传统的非甾体抗炎药的抗炎镇痛作用，主要是通过抑制环氧酶(COX)来阻止前列腺素的合成。环氧酶(COX)分为两种，即COX-1和COX-2。COX-1存在于全身，它催化合成的前列腺素，对维持胃壁完整及正常的肾功能具有辅助作用。而通过COX-2所产生的前列腺素与疼痛和炎症密切相关。随着COX-1和COX-2之间差别的发现，人们正在积极研制选择性抑制COX-2的化合物，以便能够获得抗炎镇痛效果的同时，能够有效避免与COX-1抑制有关的毒副作用。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的具有选择性抑制COX-2的非甾体抗炎化合物。
本发明的目的是这样实现的提供一种通式如下的化合物
其中R1表示CH3或CF3、SCH3、OCH3；R2表示 或 本发明提供的化合物以酚羟基二环为骨架，其中的R1可以是甲基(CH3)，也可以是三氟甲基(CF3)或者是巯甲基(SCH3)或者是甲氧基(OCH3)，R2是N-甲基哌嗪-甲基 或是3，5二甲基哌啶-甲基 本发明化合物可以与生理上允许的无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸)、有机酸(如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸)成盐，与药理允许使用的载体均匀混合制备成用于抗炎镇痛的各种形式的药物制剂。
本发明化合物作为活性成份可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等制备成口服液体制剂。也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂；以淀粉等为崩解剂；以硬脂酸、滑石粉等为润滑剂；明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片剂或胶囊剂。
本发明作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。
其有效剂量是80mg/人.日，每日2次。
本发明为COX-2选择性抑制剂，具有良好的抗炎作用，同时又具有毒性低，副作用小的优点。
具体实施例方式
实施例1在装有电搅拌、温度计冷凝器的三口烧瓶中，加入0.4kg氯代环己烷，搅拌下加入1kg三氟间甲酚，微微加热，于60℃以下分次加入无水氯化锌，加热回流反应1小时，静止，过夜，减压蒸除溶剂，得粘稠状固体(2-环己基-5-三氟甲基酚)0.9kg，再加入0.3kg甲醛和0.4kg甲基哌嗪，进行加成脱水，生成2-环己基-4-〔N-甲基哌嗪-甲基〕-5-三氟甲基酚(该化合物简称为化合物I)，其收率为49％。
化学反应式如下 实施例2制备方法同实施例1。
取间甲酚1kg，氯代环己烷0.35kg，甲醛0.32kg，N-甲基哌嗪0.35kg，生成2-环己基-4-〔N-甲基哌嗪-甲基〕-5-甲基酚(该化合物简称为化合物II)，其收率为58％。
化学反应式如下 化合物I与化合物II的元素分析及质谱分析结果为(见表1)表1 实施例3制备方法同实施例1。
取间甲氧酚1kg，氯代环己烷0.5kg，生成2-环己基5-甲基酚0.9kg，再与3，5-二甲基哌啶0.4kg和甲醛0.5kg反应，生成2-环己基-4-〔3，5-甲基哌啶-甲基〕-5-甲氧基酚，其收率为52％。
化学反应式如下
实施例4制备方法同实施例1。
取间三氟甲酚1kg，氯代环己烷0.4kg，生成2-环己基-5-三氟甲基酚0.9kg，再与3，5-二甲基哌啶0.4kg和甲醛0.5kg反应，生成2-环己基-4-〔3，5-二甲基哌啶-甲基〕-5-三氟甲基酚，其收率为48％。
化学反应式如下
实施例5制备方法同实施例1。
取间甲氧酚2kg，氯代环己烷0.7kg，生成2-环己基5-甲氧基酚1.9kg，再与甲基哌嗪0.9kg和甲醛1kg反应生成2-环己基-4-〔N-甲基哌嗪-甲基〕-5-甲氧基酚，其收率为52％。
化学反应式如下 实施例6取实施例1制备的化合物I25mg，乳糖60mg，马铃薯粉30mg，聚乙烯醇2mg，硬脂酸镁1mg，制备成口服片剂。
本发明化合物的有益效果通过以下实验得到了证实。
选择性抑制COX-2的作用(环氧酶活性的抑制实验)以人骨肉瘤143细胞(特异性表达COX-2)和人μ-937细胞(特异性表达COX-1)作为靶细胞，测定实验化合物I、化合物II对COX-1和COX-2抑制情况；用放射免疫法测定应答于花生四烯酸的前列腺素E2(PGE2)的合成。把加入花生四烯酸前后前列腺素E2合成的差值作为活性的100％，各化合物抑制率详见表2。
表2环氧酶活性的抑制实验结果
实验表明，本发明化合物对COX-2具有明显的抑制作用，而对COX-1则不具抑制作用。
急性毒性实验及抗炎实验实验方法参照徐淑云等《药理实验方法学》第二版北京；人民卫生出版社1991年版。
急性毒性实验 预实验以200mg/kg开始小鼠灌胃给药，以1000mg/kg递增，1次/每日，测得LD50。结果见表3抗炎实验 正常大鼠体重190-210克，随机分为4组，每组8只，大鼠灌胃给药(mg/kg)，实验组给化合物I或化合物II药液(50mg/kg，用1％羧甲基纤维素钠配成混悬液)，对照组给等量羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，在30分钟后用足容积测量装置测量大鼠右后足跖的厚度，然后皮下注射1％角叉菜胶生理盐水溶液0.1ml致炎。致炎后6小时分别测致炎足跖的厚度，以致炎后与致炎前右跖关节园周差为肿胀指标，以抑制率(％)为药物作用抗炎强度。结果见表3表3急性毒性实验及抗炎实验结果
结果表明本发明化合物毒性明显小于Indomethaxin，而活性Indomethaxin。
本发明化合物与传统非甾体抗炎药物毒副作用的比较实验对大鼠体重、胃肠道、血液学指标的影响正常大鼠体重180-220克，分为4组，每组8只，称重并记录，实验组给化合物I或化合物II药液50mg/kg(用1％羟甲基纤维素钠配制成混悬液)，对照组1给等体积的1％羟甲基纤维素钠溶液，对照组2给吲哚美辛药液2.5mg/kg(用1％羟甲基纤维素钠配制成混悬液)，1次/每日，连续灌胃7天，①称量，比较给药前后体重变化，②观察比较药物对大鼠胃肠道的影响。③所有大鼠禁食12小时后，摘取眼球取血测定血液学指标(红血球计数，血红蛋含量)用CO2处死大鼠，剖开腹部，取出胃肠道，并纵向剖开，观察评价胃肠道出血情况。
结果见表4、表5、表6表4对大鼠体重的影响
结果表明，本发明化合物给药前后，大鼠体重增加与CMC-Na相比无显著性差异(P＞0.05)；Indomethaxin与CMC-Na相比，给药前后有明显差异(P＜0.05)。
表5对大鼠胃肠道的影响
其中0级无溃疡；1级粘膜表面糜烂；2级深部溃疡或腔面弥漫性坏死；3级溃疡穿孔；实验表明，本发明化合物对大鼠胃肠道副作用小于Indomethaxin。
表6 对大鼠血液学指标的影响
化合物I、化合物II与CMC-Na相比，P＜0.05；与Indomethaxin相比，P＜0.01；实验表明本发明化合物对大鼠细胞计数、血红蛋白的含量均高于CMC-Na和Indomethaxin，说明本发明出血性明显轻于Indomethaxin。
本发明中实施例3、实施例4、实施例5所制备的化合物与化合物I、化合物II获得了基本相同的实验效果。
权利要求
1.一种通式如下的化合物 其中R1表示CH3或CF3、SCH3、OCH3；R2表示 或
全文摘要
本发明公开了一种非甾体抗炎化合物，该化合物以酚羟基二环为骨架，其中的R
文档编号C07D295/096GK1535961SQ0310909
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月3日 优先权日2003年4月3日
发明者王淑月, 王永利 申请人:王淑月
技术领域：
本发明涉及有机化合物，具体地说是属于非甾体抗炎化合物。
背景技术：
非甾体抗炎药在临床上常用于抗炎镇痛。传统的非甾体抗炎药疗效确切，但长期使用此类药物会造成一些严重的毒副作用。例如吲哚美辛(Indomethaxin)药物，在治疗过程中，就常常会出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻及溃疡，有时还会出现胃出血和穿孔、头痛、眩晕等临床症状。
传统的非甾体抗炎药的抗炎镇痛作用，主要是通过抑制环氧酶(COX)来阻止前列腺素的合成。环氧酶(COX)分为两种，即COX-1和COX-2。COX-1存在于全身，它催化合成的前列腺素，对维持胃壁完整及正常的肾功能具有辅助作用。而通过COX-2所产生的前列腺素与疼痛和炎症密切相关。随着COX-1和COX-2之间差别的发现，人们正在积极研制选择性抑制COX-2的化合物，以便能够获得抗炎镇痛效果的同时，能够有效避免与COX-1抑制有关的毒副作用。
发明内容
本发明的目的就是提供一种新的具有选择性抑制COX-2的非甾体抗炎化合物。
本发明的目的是这样实现的提供一种通式如下的化合物
其中R1表示CH3或CF3、SCH3、OCH3；R2表示 或 本发明提供的化合物以酚羟基二环为骨架，其中的R1可以是甲基(CH3)，也可以是三氟甲基(CF3)或者是巯甲基(SCH3)或者是甲氧基(OCH3)，R2是N-甲基哌嗪-甲基 或是3，5二甲基哌啶-甲基 本发明化合物可以与生理上允许的无机酸(如盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸)、有机酸(如乙酸、丙酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、甲磺酸)成盐，与药理允许使用的载体均匀混合制备成用于抗炎镇痛的各种形式的药物制剂。
本发明化合物作为活性成份可与水、蔗糖、山梨醇糖、果糖等制备成口服液体制剂。也可以乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇糖等为赋形剂；以淀粉等为崩解剂；以硬脂酸、滑石粉等为润滑剂；明胶、聚乙烯醇为结合剂制备成片剂或胶囊剂。
本发明作为活性成份还可与生理盐水、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖组成的混合载体制备成注射液。
其有效剂量是80mg/人.日，每日2次。
本发明为COX-2选择性抑制剂，具有良好的抗炎作用，同时又具有毒性低，副作用小的优点。
具体实施例方式
实施例1在装有电搅拌、温度计冷凝器的三口烧瓶中，加入0.4kg氯代环己烷，搅拌下加入1kg三氟间甲酚，微微加热，于60℃以下分次加入无水氯化锌，加热回流反应1小时，静止，过夜，减压蒸除溶剂，得粘稠状固体(2-环己基-5-三氟甲基酚)0.9kg，再加入0.3kg甲醛和0.4kg甲基哌嗪，进行加成脱水，生成2-环己基-4-〔N-甲基哌嗪-甲基〕-5-三氟甲基酚(该化合物简称为化合物I)，其收率为49％。
化学反应式如下 实施例2制备方法同实施例1。
取间甲酚1kg，氯代环己烷0.35kg，甲醛0.32kg，N-甲基哌嗪0.35kg，生成2-环己基-4-〔N-甲基哌嗪-甲基〕-5-甲基酚(该化合物简称为化合物II)，其收率为58％。
化学反应式如下 化合物I与化合物II的元素分析及质谱分析结果为(见表1)表1 实施例3制备方法同实施例1。
取间甲氧酚1kg，氯代环己烷0.5kg，生成2-环己基5-甲基酚0.9kg，再与3，5-二甲基哌啶0.4kg和甲醛0.5kg反应，生成2-环己基-4-〔3，5-甲基哌啶-甲基〕-5-甲氧基酚，其收率为52％。
化学反应式如下
实施例4制备方法同实施例1。
取间三氟甲酚1kg，氯代环己烷0.4kg，生成2-环己基-5-三氟甲基酚0.9kg，再与3，5-二甲基哌啶0.4kg和甲醛0.5kg反应，生成2-环己基-4-〔3，5-二甲基哌啶-甲基〕-5-三氟甲基酚，其收率为48％。
化学反应式如下
实施例5制备方法同实施例1。
取间甲氧酚2kg，氯代环己烷0.7kg，生成2-环己基5-甲氧基酚1.9kg，再与甲基哌嗪0.9kg和甲醛1kg反应生成2-环己基-4-〔N-甲基哌嗪-甲基〕-5-甲氧基酚，其收率为52％。
化学反应式如下 实施例6取实施例1制备的化合物I25mg，乳糖60mg，马铃薯粉30mg，聚乙烯醇2mg，硬脂酸镁1mg，制备成口服片剂。
本发明化合物的有益效果通过以下实验得到了证实。
选择性抑制COX-2的作用(环氧酶活性的抑制实验)以人骨肉瘤143细胞(特异性表达COX-2)和人μ-937细胞(特异性表达COX-1)作为靶细胞，测定实验化合物I、化合物II对COX-1和COX-2抑制情况；用放射免疫法测定应答于花生四烯酸的前列腺素E2(PGE2)的合成。把加入花生四烯酸前后前列腺素E2合成的差值作为活性的100％，各化合物抑制率详见表2。
表2环氧酶活性的抑制实验结果
实验表明，本发明化合物对COX-2具有明显的抑制作用，而对COX-1则不具抑制作用。
急性毒性实验及抗炎实验实验方法参照徐淑云等《药理实验方法学》第二版北京；人民卫生出版社1991年版。
急性毒性实验 预实验以200mg/kg开始小鼠灌胃给药，以1000mg/kg递增，1次/每日，测得LD50。结果见表3抗炎实验 正常大鼠体重190-210克，随机分为4组，每组8只，大鼠灌胃给药(mg/kg)，实验组给化合物I或化合物II药液(50mg/kg，用1％羧甲基纤维素钠配成混悬液)，对照组给等量羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，在30分钟后用足容积测量装置测量大鼠右后足跖的厚度，然后皮下注射1％角叉菜胶生理盐水溶液0.1ml致炎。致炎后6小时分别测致炎足跖的厚度，以致炎后与致炎前右跖关节园周差为肿胀指标，以抑制率(％)为药物作用抗炎强度。结果见表3表3急性毒性实验及抗炎实验结果
结果表明本发明化合物毒性明显小于Indomethaxin，而活性Indomethaxin。
本发明化合物与传统非甾体抗炎药物毒副作用的比较实验对大鼠体重、胃肠道、血液学指标的影响正常大鼠体重180-220克，分为4组，每组8只，称重并记录，实验组给化合物I或化合物II药液50mg/kg(用1％羟甲基纤维素钠配制成混悬液)，对照组1给等体积的1％羟甲基纤维素钠溶液，对照组2给吲哚美辛药液2.5mg/kg(用1％羟甲基纤维素钠配制成混悬液)，1次/每日，连续灌胃7天，①称量，比较给药前后体重变化，②观察比较药物对大鼠胃肠道的影响。③所有大鼠禁食12小时后，摘取眼球取血测定血液学指标(红血球计数，血红蛋含量)用CO2处死大鼠，剖开腹部，取出胃肠道，并纵向剖开，观察评价胃肠道出血情况。
结果见表4、表5、表6表4对大鼠体重的影响
结果表明，本发明化合物给药前后，大鼠体重增加与CMC-Na相比无显著性差异(P＞0.05)；Indomethaxin与CMC-Na相比，给药前后有明显差异(P＜0.05)。
表5对大鼠胃肠道的影响
其中0级无溃疡；1级粘膜表面糜烂；2级深部溃疡或腔面弥漫性坏死；3级溃疡穿孔；实验表明，本发明化合物对大鼠胃肠道副作用小于Indomethaxin。
表6 对大鼠血液学指标的影响
化合物I、化合物II与CMC-Na相比，P＜0.05；与Indomethaxin相比，P＜0.01；实验表明本发明化合物对大鼠细胞计数、血红蛋白的含量均高于CMC-Na和Indomethaxin，说明本发明出血性明显轻于Indomethaxin。
本发明中实施例3、实施例4、实施例5所制备的化合物与化合物I、化合物II获得了基本相同的实验效果。
权利要求
1.一种通式如下的化合物 其中R1表示CH3或CF3、SCH3、OCH3；R2表示 或
全文摘要
本发明公开了一种非甾体抗炎化合物，该化合物以酚羟基二环为骨架，其中的R
文档编号C07D295/096GK1535961SQ0310909
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月3日 优先权日2003年4月3日
发明者王淑月, 王永利 申请人:王淑月
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