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2021-02-01 16:02:11|
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起点商标网 专利名称：制备2-取代苯甲醛的方法和中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及在合成药物活性试剂中制备有用中间体的新的中间体和方法。
2-取代的苯甲醛是制备药物活性化合物的有用的中间体，例如，一些作为白细胞三烯拮抗物并可用来治疗哮喘的化合物可以由具有下列通式(Ⅰa)的2-取代苯甲醛制得 其中Rx是(L)a-(CH2)b-(T)c-M;
a值为0或1;
b值为3至14;
c值为0或1;
L和T独立地是硫，氧，或CH2;
M是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被溴、氯、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;
R2和A可独立地选自H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2;
或者R1和A是H，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a，b，c，L，T和M的定义与前相同。
这类化合物已在例如美国专利4，820，719，美国专利4，874，792和欧洲专利EP-A0，296，732中被公开。这些文献作为参考文献并入本文。因此，文献中已报导了两种制备2-取代苯甲醛的一般方法1)在钯催化作用下将取代的1-炔基化合物对2-卤代苯甲醛加成，导致偶联而直接得到2-(1-炔基)苯甲醛;2)把2-甲氧基苯甲酸转化为2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-恶唑啉，然后用烷基或芳烷基格氏试剂处理，以制备出相应的2-(2-烷基苯基)-4，4-二甲基-恶唑啉或2-(2-芳基烷基苯基)-4，4-二甲基-恶唑啉(然后用碘甲烷处理2-取代的恶唑啉，用硼氢化钠还原，再进行酸水解即产生相应的2-取代苯甲醛)。后一种方法是基于Meyer等人发现的方法，可参看J.Org.Chem.，43，1372(1978年)。类似的制备2-取代苯甲醛的方法也曾被Perchmock等人所公开，可参看J.Med.Chem.，28，1145(1985年)。一般，这些方法是采用通过其官能团置换芳环上取代基的试剂。
使芳环发生亲核取代从而在芳环的邻位加入一个取代基的方法也是已知的。Org.Reaction26，43-61(1979年)报导某些含有氮杂原子并连接在苯环上的官能团能使苯环对锂化反应变得稳定，特别是在邻位，锂化的位置然后可用适当的亲电试剂处理而发生取代反应。已报导的对于达到这一目的特别有效的官能团是一或二烷基酰胺类，胺类，N，N-二烷基腙类，咪唑啉类和恶唑啉类。De Silva等人在Tetrahedron Lett.，5107(1978年)中报导用仲丁基锂和二异丙基胺在苯甲酰胺的邻位进行锂化反应。Trecourt等人在J.Org.Chem.，53，1367(1988年)中报导用甲基锂和催化量的二异丙胺在2-甲氧基吡啶的邻位进行锂化反应。但据报导芳基碳亚胺类则由于它们容易在碳亚胺位置发生反应以及α-去质子化反应而只有有限的合成适用性。参看Org.Reactions，26，57-58(1979年)。Zeigler等在J.Org.Chem.，41，1564(1976年)杂志上报导，如果有邻近的醚取代基存在，则芳基碳亚胺类也可被诱导而发生邻位的锂化反应。
此外，已有报导，如果甲基是处在苯甲酰胺类，2-苯基咪唑啉类和2-苯基恶唑啉类的邻位，则甲基也可被锂化。例如，Watanabe等人在J.Org.Chem.，49，742(1984年)中报导，在异香豆素类的合成中经过邻位甲苯酰胺扩展侧链;Gschwend等人在J.Org.Chem.，40，2008(1975年)中报导，经由2-(邻-甲苯基)恶唑啉的锂化来延伸苄基侧链;还有Houlihan在美国专利4，100，165中报导，二锂化的2-(邻-甲苯基)咪唑啉可与酯和酰卤类发生缩合反应。
现行的合成本发明中的2-取代苯甲醛的方法都使用昂贵的试剂或多步反应方法，这使它们在工业规模制备2-取代苯甲醛中没有吸引力。因此，需要有另外的有效制备2-取代苯甲醛类的方法。
本发明的一个目的是提供一种新的和有效的制备具有下式(Ⅰb)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;
L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q是0至8;
p，r和s独立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;和Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;
R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I。
本发明的一个特征是制备下式化合物的方法 式中A，R1，R2，L1，L2，q，p，r，s，T和Z的定义与前面式(Ⅰb)的相同;
该方法包括把式(Ⅲ)化合物与一种碱和式(Ⅳ)化合物反应，然后用酸处理反应的产物;
式中R2和A的定义与上面式(Ⅰb)的相同;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1;
式中L1，L2，p，q，r，s，T和Z的定义与上面式(Ⅰb)的相同，X是一个可置换的基团。
本发明的另一个特征是提供下式(Ⅱ)的新的中间体
式中R1，R2和A的定义与式(Ⅰb)中的相同;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1。
本发明的另一特征是提供一种制备式(Ⅱ)的新中间体的方法，它包括把式(Ⅲ)的化合物
式中A，R2和R3的定义与式(Ⅱ)的相同，与一种碱和式(Ⅳ)化合物进行反应，
式中L1、L2、p、q、r、s、T和Z的定义与前面式(Ⅰb)中的相同，X是一个可置换的基团。
本发明再一个特征是提供一种经过改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在加碱之前往反应混合物中加入催化量的一种有机胺。
本发明还有另一个特征是提供一种经过改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括往反应混合物中加入烷氧化钠或烷氧化钾。
本发明的另一个特征是提供一种经过改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在特定的温度范围内进行上述反应。
本发明公开了有用的中间体和一种制备式(Ⅰb)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;
L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q值为0至8;
p，r和s独立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;
Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;
R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;
该方法包括将式(Ⅲ)化合物与一种碱和式(Ⅳ)化合物反应，然后用酸处理反应产物，式(Ⅲ)是 式中R2和A的定义与前相同;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1;
式(Ⅳ)是
式中L1、L2、p、q、r、s、T和Z的定义与前相同;和X是一个可置换的基团。
此外，本发明公开了下式(Ⅱ)的新的中间体 式中
R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;
L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q值为0至8;
p，r和s独立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;
Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;
R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1。
合适的Z是苯基，L1和L2是CH2CH2。
合适的R3是叔丁基。
合适的p，r和s值是1。
合适的q值是0至2。
合适的T是CH2或C≡C。
一种优选的化合物是N-[2-(8-苯基辛基)苯基亚甲基]-1，1-二甲基乙胺。
式(Ⅱ)的新中间体是用这样一种方法来制备的，包括把下列式(Ⅲ)化合物
式中R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1;
与一种碱和一种式(Ⅳ)化合物进行反应
式中L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q值是0至8;
p，r和s独立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;
Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;和X是一个可置换的基团。
在一优选实例中，本发明公开了一种制备式(Ⅰb)化合物的方法，它包括把式Ⅲ)的化合物与一种碱和一种式(Ⅳ)化合物进行反应，然后用酸处理反应混合物。于是，在该优选实施例中，整个转化是在一个单一反应容器中完成的，无需分离中间产物。这一方法使用容易得到的原料并且以有效的产率，用最少数的反应步骤来进行。
式(Ⅲ)化合物是腙类和亚胺类，或西佛碱，通常可用本专业中常用的任意一种制备这类化合物的方法来制备。一种制备亚胺类化合物的方法包括把式(Ⅴ)化合物 与一种式R3-NH2的胺或肼进行反应。这反应通常是在一种非水溶剂中把两种反应物混合，并可加热来进行的。必要时可用脱水剂来促使反应进行完全。普通的脱水剂是例如，分子筛或硫酸镁。另外，也可以用一种适当的溶剂诸如苯或甲苯，把反应中产生的水通过恒沸蒸馏的方法来达到脱水目的。基团R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，苄基，苯基或N(R′)2。环己基胺，叔丁胺，苯胺和N，N-二甲基肼是合适的试剂，最好是用叔丁胺。
由式(Ⅳ)给出的亲电试剂，可用通常的方法，诸如在美国专利4，820，719号，美国专利4，874，792号，欧洲专利申请0296732号和Perchanock等人J.Med.Chem.，28，1145(1985年)中公开的方法来制备，它们作为参考文献并入本文。亲电试剂的X部分代表一个可置换的基团，它可以是能被由式(Ⅲ)化合物制备的碳亲核体所置换的任何基团。有许多可置换的基团是合适的，诸如烷基和芳基磺酸酯，烷基和芳基烷基醋酸酯，苯甲酸酯和卤素。这类基团的代表有Cl，Br，I，R4SO3和R4CO2，其中R4是可被1-5个氟原子取代的C1-4烷基，或可被一或两个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基取代的苯基。代表性的可置换基团有甲苯磺酸酯、溴-苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、醋酸酯、氯代醋酸酯、三氟醋酸酯、苯甲酸酯、溴苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、硝基苯甲酸酯，氯，溴和碘等基团，优选氯和溴，特别优选氯。
一般，如果在前体中不存在X基团，则式(Ⅳ)化合物中的X基团可由相应的醇通过与适当的酰卤，酸酐，磺酰卤或适当的卤化试剂进行反应而制得。典型的这类试剂有甲苯磺酰氯，溴苯磺酰氯，硝基苯磺酰氯，甲磺酰氯，乙酰氯，氯代乙酰氯，三氟乙酸酐，苯甲酰氯，溴苯甲酰氯，氯苯甲酰氯，硝基苯甲酰氯，草酰氯或草酰溴，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，三溴化磷，三氯化磷，三氯氧磷和含有三苯基膦的四溴化碳。通式HO-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z的化合物，其中的T是CH2，L1或L2是CH2CH2，Z是C1-4烷基或苯基时，一般都可从市场上买到。而其中的T是O，S或C≡C的那些化合物可以在一种适宜碱存在下通过把化合物H-T-Z与结构为X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-X的化合物反应而制得，其中X，L1，L2，T，p，q和r的定义与前相同。T是CH＝CH的化合物可以用T是C≡C的化合物进行部分氢化而制得，例如用Lindlar催化剂或5%钯/BaSO4催化剂和氢进行氢化。用钯催化剂，例如5%钯/炭催化剂进行氢化时，产生T是CH2的化合物。当L1或L2是C≡C或CH＝CH时，得到的产物可随后还原而产生L1或L2是CH＝CH或CH2CH2的产物。例如，1-溴-7苯基庚烷可由1，5-二溴戊烷和苯基乙炔在正丁基锂存在下反应，然后用氢和钯催化剂还原而制得。在另一个实例中，1-溴或1-氯-7-苯基庚烷可由苄基卤化镁与1，6-二溴己烷或1-溴-6-氯己烷在铜参与下偶合而制得。
式(Ⅲ)的碳亚胺的烷基化反应可通过把式(Ⅲ)化合物的邻位甲基用强碱去质子化来引发反应。由于金属化的中间体对水是活泼的，所以活化反应要在一种惰性的干燥气体，诸如氮或氩气中进行，虽然也可在干燥的空气中进行。
活化反应是在非质子溶剂中进行的，适合于这一反应的溶剂是对强碱没有反应活性的普通的脂肪或芳香烃溶剂。这类溶剂的代表有乙醚，四氢呋喃，二恶烷，甲苯，苯，戊烷，己烷，石油醚以及它们的混合物。其中优选乙醚，二恶烷和四氢呋喃，特别优选四氢呋喃。
邻位甲基的去质子化反应需要足够强的碱。任何一种能够进行这样的去质子化反应，同时又不会引起明显副反应的碱都是合适的，典型的这类碱有碱金属烷基化物，碱金属胺化物，或碱金属芳基化物。这类碱的代表有正丁基锂，仲丁基锂，甲基锂，苯基锂，二异丙基胺化锂，二乙基胺化锂或氨基锂，或这类物质的相应的钠盐或钾盐。烷基锂试剂是特别合适的。优选正丁基锂和二异丙胺化锂。最初用的碱金属可交换成别的金属，例如别的碱金属，铜、镁或锌，这也在本发明的范围内。用稍过量的碱，诸如过量1%至25%，以保证金属化反应完全，常常是有帮助的。大约一摩尔当量通常是满意的。对于本专业熟练的技术人员来说，显然知道上述碱中有一些，例如碱金属烷基化物或芳基化物，可能与碳亚胺分子中的卤素取代基是不相容的，这时用别的碱，诸如二异丙胺化锂，将是更合适的。
式(Ⅲ)化合物与碱的反应是将两种反应物混合而进行的，反应应在足够高的温度下进行，该温度既能使碱在邻位甲基上引起去质子化，但又不能太高而引起有害的副反应。因此最佳的温度将取决于所用的碱和亚胺反应物。如果所用的碱是二烷胺化锂，反应典型地是在-20℃至60℃之间进行;反应最好是在大约-10°至40°之间进行。
已经发现，当反应在大约15°至大约35℃之间进行时，能得到令人惊讶的改进了的产率。典型地，当强碱与具有对亲核进攻敏感的部分(例如碳亚胺功能团)的化合物反应时，反应是在大约0℃或更低的温度下进行。较低的温度相信能够防止不希望的副反应发生，例如碱本身或通过碱的作用产生的负离子对活泼的碳亚胺官能团的亲核进攻。意外的是，用某些碱，诸如正丁基锂加上催化量的二异丙胺或二环己基胺，通过在大约15℃至大约35℃把碱加到碳亚胺中，可使副反应减至最小并使产率增加。反应在大约20℃至大约30℃之间进行是特别合适的。高于55℃的温度一般会导致不希望的副反应的增多。
典型做法是在金属化反应完成时加入亲电试剂X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z。虽然可以加入纯净的亲电试剂，但更方便的是把它溶于用来形成金属化中间体的溶剂中再加入。然后把反应物搅拌15分钟至大约24小时。
如果要分离亚胺，可用适当的溶剂稀释反应溶液，用水洗涤并减压浓缩成油状物。如想要纯化的产物，可将产物通过蒸馏，或如果合适，通过结晶来提纯。
把式(Ⅱ)化合物转化为苯甲醛的反应可用任何一种其强度能使C＝N键水解的酸与亚胺一起搅拌来完成。在本发明的范围内，无机酸及有机酸等都被认为是足够强的酸。例如，甲磺酸、甲苯磺酸、三氟醋酸、苯甲酸、醋酸、氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸都是合适的，最好用无机酸，而盐酸是特别优选的。
在优选的方法中，含有产物(Ⅱ)的反应混合物可通过把酸加入反应混合物中直接水解。一般是把反应混合物加到酸的冷却溶液中，再让它温热到室温，反应混合物可通过诸如分析色谱来监测想要的苯甲醛的生成，但典型做法是把反应物搅拌大约1小时至大约24小时，然后用通常的技术诸如提取操作来分离产物。
一种经改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在加碱之前先往反应物中加入催化量的一种有机胺，特别是当用烷基锂试剂作为碱时。加入催化量的有机胺可得到比不存在这种胺或加入等摩尔量的这种胺时都要高的产率。合适的有机胺是仲胺。代表性的胺类有二乙胺，二异丙胺，二环己基胺，哌啶，2，6-二甲基哌啶和2，2，6，6-四甲基哌啶。二异丙胺，二环己基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶是特别合适的。催化量是指相对于每摩尔碳亚胺用大约0.01至大约0.03摩尔当量的有机胺，大约0.01至约0.15摩尔当量是合适的。通常用约0.01至0.1摩尔当量，它取决于所用的胺。例如对于二异丙基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶，大约用0.01至大约0.05当量。
本发明还有的另一个特征是提供一种改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括制备式(Ⅲ)的碳亚胺的钠或钾盐，并把该产物与式(Ⅳ)化合物进行反应。例如，式(Ⅲ)的2-甲基苯基碳亚胺可用一种碱诸如正丁基锂或二异丙基胺化锂处理使形成锂盐，然后再用钠或钾碱或盐处理，通过金属交换反应形成所要的盐。烷氧化钠或钾，三氟醋酸钠或钾盐是代表性的碱/盐。这种碳亚胺盐与式(Ⅳ)化合物诸如7-苯基庚基氯化物的反应，比起用相应的碳亚胺的锂盐，可在较低的温度下进行烷基化反应，因而只有较少的副反应。用钾盐是特别合适的。
下列实施例解释如何制造和应用这些化合物以及有关的方法，它们构成了本发明。
实施例中所用的命名和缩写字是化学专业中通用的。除非特别注明，试剂是从市场买来的并且未经进一步的纯化即被使用。四氢呋喃如果是用作反应溶剂，可先用4A分子筛干燥，所有其它溶剂是以试剂级纯度从市场买来并且未经进一步的纯化即被使用。所有非水溶液中的反应都是在干燥氮气的保护下完成的。熔点是在Thomas-Hoover毛细管熔点测定仪上测定的，并且未经校正。液相色谱是在Whatman Partisil 5 ODS 3 RACⅡ型仪器上完成的。气相色谱分析是用DB-1 30m×0.53mm的毛细管柱完成的。IR光谱是用Perkin-Elmer Model283型红外光谱仪测定的。FT-IR是在Nicolet 6000 FT红外光谱仪上得到的。燃烧分析是用Perkin-Elmer 240 C型元素分析仪做的。除非特别注明，所有的HNMR(质子磁共振谱)是用Bruker Instruments WM400核磁共振仪在400兆周和氘代氯仿溶液中测定的，13CNMR谱是在100兆周测定的，化学位移从四甲基硅扫向低场，用ppm(δ)表示。
对HNMR的注释如下S，单重峰;d，双重峰;t，三重峰;br，宽峰;m，多重峰;J，偶合常数，以赫兹计。
实施例11-溴-7-苯基庚烷的制备在-5至0℃，于90分钟时间内把苄基氯化镁的溶液(750毫升，2M四氢呋喃溶液，1.5摩尔)加到搅拌着的1500毫升(0.15摩尔)0.1M Li2CuCl4和1，6-二溴己烷(456.8克，1.87摩尔，1.25当量)在四氢呋喃中所形成的溶液中，反应混合物在0℃搅拌90分钟，然后用2.0立升饱和氯化铵水溶液小心地处理。在处理过程中反应物内部温度保持在20℃以下。混合物在室温搅拌1小时并分层，有机层用20%氯化钠水溶液(4×500毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在45-50℃减压浓缩成一琥珀色油状物。用一支12英寸带真空夹套的Vigreux柱进行减压分馏提纯，得到所要的产物，为一无色油状物(198.2克，52%)。通过重蒸馏制备分析用的试样沸点123-124℃(1.5mmHg);FT-IR(纯净液膜)3100-3000;3000-2800，2000-1700，1604，1496，748，699，644cm-1;HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.29-7.16(m，5H)，3.40(t，2H)，2.60(t，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.43-1.32(m，6H);13C NMR(CDCl3，100MHz).δ142.7，128.4，128.2，125.6，35.9，34.0，32.8，31.4，29.1，28.6，28.1.按C13H19Br分析计算值C，61.91;H，7.50;Br，31.31;实验值C，61.25;H，7.59;Br，31.47。
实施例27-氯-1-苯基庚烷的制备a)1-溴-6-氯己烷把1.6-己二醇(30公斤，254摩尔)，48%氢溴酸(51公斤，302摩尔)和甲苯的混合物加热至回流，恒沸蒸馏除去水(34.5公斤)，当蒸馏停止时把混合物冷却至20℃并用浓盐酸(69.9公斤)和水(60立升)形成的溶液提取。分相后把有机相通过重新加热和恒沸蒸馏除水进行干燥。把混合物冷却至65℃，加入二甲基甲酰胺(1.11公斤)。在45分钟内加入亚硫酰氯(31.4公斤，264摩尔)同时维持温度在65-68℃之间。把混合物在1.25小时内加热至109℃，然后冷却至20℃。再依次用20%氢氧化钠溶液(100立升)和水(2×150立升，1×100立升)洗涤。减压蒸去甲苯(400立升)，即得到溴氯己烷的甲苯溶液(85.5公斤，分析测定其含量为55%W/W，收率93%)。
b)7-氯-1-苯基庚烷在15℃，把四氯铜锂[四氢呋喃33立升，氯化锂(0.87公斤，19.3摩尔)，氯化铜(1.4公斤，10.4摩尔)]的溶液加到苄基氯化镁在四氢呋喃中的溶液(160立升，1.86M溶液，298摩尔)中，并把混合物搅拌30分钟，在3小时内往其中加入溴氯己烷在甲苯中的溶液(85.5公斤溶液，分析测定其含量为55%W/W，47.1公斤，236摩尔)，同时维持温度在15-20℃之间。继续搅拌1.25小时。在1小时内加入10%氯化铵溶液(263立升)，同时维持温度在30℃以下。分相，有机相进一步用氯化铵溶液(170立升)和20%氯化钠溶液(3×197立升)洗涤。减压浓缩这有机溶液，残留一油状物(56.8公斤，HPLC分析测得其纯度为77%，校正后的收率为88%)。
实施例3N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺的制备搅拌下，将由邻-甲基苯甲醛(25克，0.21摩尔)和叔丁胺(27.75克，0.38摩尔)在甲苯(250毫升)中所形成的溶液在标准的Deam-stark条件下回流20小时。溶液蒸发成一油状物后进行减压蒸馏(沸点70-73℃，0.6mmHg)，即得到33.9克(93%)产物IR(纯净液膜)2980，1645，1605，1460，1375，1210，960，910cm-1;H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(S，1H)，7.86-7.83(m，1H);7.25-7.11(m，3H)，2.46(S，3H)，1.30(S，9H);13C NMR(CDCl3，100MHz)δ153.7，137.1，135.1，130.5，129.6，127.1，126.4，57.5，29.8，19.2，GCRT7.6分(DB-1，30m×0.53mm，程序升温100℃5分钟，100-260℃。按每分钟升温15°的速率，在260℃保持12分钟)。
实施例42-甲基苯甲醛二甲基腙的制备搅拌下，将由邻-甲基苯甲醛(25.0克，0.21摩尔)和1，1-二甲基肼(25.2克，0.42摩尔)所组成的溶液在甲苯(200毫升)中加热回流24小时。溶液减压浓缩，残余的油状物被减压蒸馏(51-60℃，0.2mmHg)，得到标题产物(31.98克，94%)IR(纯净液膜)2950，2850，1580，1550，1455，1025，745cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.8-7.6(m，1H);7.4-7.3(m，1H)，7.1-6.9(m，3H)，2.9(S，6H);2.4(S，3H)。
实施例5N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺的制备搅拌下，向冷却到-5℃的二异丙胺(29.14克，0.289摩尔)在四氢呋喃(450毫升)中形成的溶液中加入正丁基锂(2.5M，114.3毫升，0.286摩尔)，加入的速度应维持溶液的温度在10℃以下。加完后溶液在冷却下搅拌15分钟。往这溶液中加入N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(50.0克，0.286摩尔)在四氢呋喃(65.0毫升)中的溶液，加入的速度应保持反应温度低于5℃。反应物在冷却下搅拌15分钟，然后很快地加入1-溴-7-苯基庚烷(72.9克，0.286摩尔)在四氢呋喃(75毫升)中的溶液，反应混合物在冷却下搅拌1小时，然后让它温热至室温并再搅拌14小时。通过气相色谱分析测定反应混合物中产物亚胺的含量(RT 19.8分，DB-1，30m×0.53mm，程序升温，100℃5分钟，100-260℃以每分15℃的速度升温，在260℃保持12分钟)。用水和二氯甲烷把反应混合物稀释，用水快速地洗涤有机混合物，并把溶液浓缩成一油状物，分离产物。油状物通过蒸馏提纯。
实施例6N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺的制备搅拌下，将由2-(8-苯基辛基)苯甲醛(10克，0.034摩尔)和叔丁胺(4.96克，0.068摩尔)在甲苯(100毫升)中形成的溶液在标准的Dean-Stark条件下加热回流16小时。溶液被蒸发成一油状物，并进行真空蒸馏(沸点260℃，0.15mmHg)即得到标题产物(11.1克，94%)GC RT 19.8分(DB-1，30m×0.53mm，程序升温，100℃5分钟，100-260℃以每分15℃的速度升温，在260℃保持12分钟);′H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.58(S，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H);7.29-7.13(m，8H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.59-1.51(m，12H)，1.30(S，9H).
实施例72-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备通过N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺的水解往N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(0.51克，0.0146摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中形成的溶液中加入10%盐酸(5毫升)，并把混合物在室温搅拌15小时。加入二氯甲烷(10毫升)和水(10毫升)，并分层。水层用二氯甲烷(1×15毫升)提取，合并的有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，减压浓缩得油状物(0.405克，HPLC分析测定其纯度为97.4%，校正后的收率为92%)IR(纯净液膜)2920，2880，1695，1600，1455cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.25(S，1H)，7.80(d，d，1H，J＝1.2和7.7Hz);7.45(m，1H)，7.33-7.13(m，7H)，2.98(t，2H，J＝7.7Hz)，2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.58(m，4H)，1.30(m，8H).
实施例82-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备用一摩尔当量的含氮碱与1-溴-7-苯基庚烷反应。
往搅拌着的，已冷却到-5℃的二异丙胺(29.14克，0.289摩尔)在四氢呋喃(450毫升)中形成的溶液中加入正丁基锂(2.5M，114.3毫升，0.286摩尔)，加入的速度应使溶液的温度维持在10℃以下。加完后，溶液在冷却下搅拌15分钟，往这溶液中加入N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(50.0克，0.286摩尔)在四氢呋喃(65.0毫升)中形成的溶液，加入的速度应使反应温度保持在5℃以下。反应物在冷却下搅拌15分钟，然后迅速地加入1-溴-7-苯基庚烷(72.9克，0.286摩尔)在四氢呋喃(75毫升)中的溶液。反应混合物在冷却下搅拌1小时，然后让它温热至室温并搅拌14小时。反应混合物用10%盐酸水溶液处理，在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌14小时。把反应混合物倾入二氯甲烷(700毫升)中并搅拌5分钟，分出有机层，水层用二氯甲烷(2×700毫升)提取，合并有机层，用10%盐酸(2×500毫升)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(1×350毫升)，然后减压浓缩，得一金黄色油状物。这粗产物通过Pope蒸馏器(100℃，0.2mmHg)蒸出低沸物，残余物用己烷(400毫升)处理并搅拌5分钟，让溶液沉降，并滗析，再重覆上述己烷处理两次，把合并的己烷洗液经过硅藻土垫过滤，并浓缩成一浅黄色油状物(72.5克，经HPLC分析测定其纯度为92.4%，校正后的收率为82%)。为分析的目的，可将小量试样进一步经库格管蒸馏提纯(250℃，0.1mmHg)IR(纯净液膜)2910，1695，1600，1450，1210，1190cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.25(S，1H)，7.80(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz);7.45(m，1H)，7.33-7.13(m，7H)，2.98(t，2H，J＝7.7Hz);2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.58(m，4H)，1.30(m，8H);13C NMR(CDCl3，100MHz)δ192.2，145.7，142.8，133.7，133.6，131.3，130.9，128.3，128.2，126.3，125.5，35.9，32.4，32.4，31.4，29.5，29.4，29.3，29.2，HPLC RT 5.8分(Whatman Partisil5 ODS 3 RACⅡ，4.6mm内径×10cm，2毫升/分7∶3 CH3CH∶H2O，在211nm用UV检测)。
实施例92-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备用两摩尔当量的亚胺和含氮碱以及一摩尔当量的1-氯-7-苯基庚烷。
在氮气保护下把二异丙基胺化锂在四氢呋喃中形成的溶液(15.4克，0.024摩尔)加到四氢呋喃(30毫升)中并冷却到-10℃。加入N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(4.23克，0.024摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中形成的溶液，并把混合物在-10℃搅拌20分钟。加入苯基庚基氯化物(2.77克，0.012摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液并把反应混合物加热至58℃。3小时后气相色谱分析表明已不再有苯基庚基氯化物存留。把混合物冷却到0℃，加入稀盐酸(50毫升)，加入的速度应使温度保持在25℃以下。把溶液重新加热到58℃并在此温度保持16小时。冷却到20℃后，加入二氯甲烷(100毫升)，并分相。水相进一步用二氯甲烷(50毫升)提取，合并有机相，用水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥后，过滤，蒸发溶剂，即得一油状产物(6.96克，HPLC分析测定其纯度为28.6%，校正后的产率为57%)。
用上述反应条件，但是把反应混合物在室温搅拌20小时，代替原操作中的回流3小时，经校正后的收率为59%。
用上述反应条件，但是碳亚胺和胺碱相对于苯基庚基氯化物的用量是一摩尔当量，则得到的收率经校正后为42%。
实施例102-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备用钾交换锂作为碱性对离子/用不同的亚胺。
a)在-10℃把N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(5.00克，29毫摩尔)加到二异丙基胺化锂[28.5毫摩尔;由二异丙胺(4.0毫升，2.89克，29毫摩尔)和正丁基锂(2.5M，11.43毫升，28.5毫摩尔)所制得]在THF(50毫升)中形成的溶液中。在此温度搅拌75分钟后，加入叔丁醇钾(1.49M，19.2毫升，28.5毫摩尔)在THF中的溶液。再搅拌15分钟后，加入1-氯-7-苯基庚烷(3.77克，17.9毫摩尔)。反应物允许温热至室温并搅拌16小时。加入盐酸(6M，5毫升)，并把混合物回流加热90分钟。分出水层，用己烷(2×200毫升)提取，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，即得一油状物(7.44克)。对它进行分析表明它含有65%W/W的苯基辛基苯甲醛(4.84克，16.5毫摩尔，92%)。
b)用上述a)的操作程序，但用N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-异丙胺和N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-正丁胺，得到以下结果R3比率亚胺取代基 亚胺:PHC 产率(%)(ⅰ)叔丁基 1.6:1 92(ⅱ)异丙基 2.0:1 31(ⅰ)正丁基 2.0:1 ～10实施例112-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备用催化量的含氮碱/比较不同的亲电试剂。
a)苯基庚基溴化物/苯基庚基碘化物ⅰ)在0℃，往N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(5.0克，0.03摩尔)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(3.31克，0.03摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中形成的溶液中慢慢加入正丁基锂(2.5M，11.4毫升，0.03摩尔)。溶液搅拌另外30分钟，接着快速地加入1-溴-7-苯基庚烷(7.28克，0.03摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液。让反应混合物温热至室温并继续搅拌15小时。用10%盐酸水溶液处理反应混合物，并搅拌30分钟。分层，往有机层中加入二氯甲烷(50毫升)，有机相用饱和食盐水溶液(50毫升)洗涤。然后把有机相干燥(硫酸镁)，并浓缩成一油状物，即产生2-(8-苯基辛基)苯甲醛(3.8克，45%)IR(纯净液膜)2920，2880，1695，1600，1455cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.25(S，1H)，7.80(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz);7.45(m，1H)，7.33-7.13(m，7H)，2.98(t，2H，J＝7.7Hz);2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.58(m，4H)，1.30(m，8H)。
ⅱ)用(a)(ⅰ)的操作程序，但用1-碘-7-苯基庚烷代替1-溴-7-苯基庚烷，结果以34%的产率制备了2-(8-苯基辛基)苯甲醛。
b)1-溴-7-辛基庚烷/1-氯-7-苯基庚烷ⅰ)把N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(2.8克，0.016摩尔)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.23克，0.0016摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中形成的溶液冷却到-5℃。在40分钟内往这溶液中加入正丁基锂(1.6M，10毫升，0.016摩尔)并维持温度在-5℃。在-5℃快速地加入1-溴-7-苯基庚烷(3.4克，0.0133摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液，这时反应物温度很快地升至40℃，冷却至室温后把反应混合物搅拌1小时，加入稀盐酸处理反应混合物，并在室温搅拌16小时。用通常的方法分离产物(5.0克，纯度75%，经校正后的收率96%)。
ⅱ)用(b)(ⅰ)的操作程序，但用1-氯-7-苯基庚烷代替1-溴-7-苯基庚烷，结果以87%的经校正后的收率制备了苯基辛基苯甲醛。
实施例122-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备变化不同含氮碱形成阴离子时的温度的影响a)搅拌下，将N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(11.2克，0.064摩尔)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.9克，0.0064摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中形成的溶液冷却到-5℃。在60分钟内通过一个注射泵往这溶液中加入正丁基锂(1.6M，40毫升，0.064摩尔)，加入的速度应使温度维持在0℃以下。把反应混合物搅拌30分钟，然后迅速地加入1-氯-7-苯基庚烷(11.23克，0.053摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液，反应混合物在50-55℃加热两小时。把反应混合物冷却到40℃并通过慢慢加入稀盐酸(100毫升盐酸用300毫升水稀释)使反应终止。混合物在50-60℃加热2.5小时完成水解反应。混合物冷却到室温，分出有机相，水相用己烷(100毫升)提取。合并有机提取液，用水(100毫升)洗涤。提取液在硫酸镁上干燥，过滤后用己烷洗涤滤饼。在减压下把有机溶液浓缩，即得到2-(8-苯基辛基)苯甲醛，为一油状物(14.5克，HPLC分析测得其纯度为69.3%，经校正后的产率为87%)。
b)在1小时内往搅拌着的N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(21.0克，0.12摩尔)在四氢呋喃(75毫升)的溶液中加入正丁基锂(1.54M，78毫升，0.12摩尔)，加入的速度应在冷却下维持温度在20-30℃之间。把混合物搅拌30分钟并迅速地加入1-氯-7-苯基庚烷(21.05克，0.1摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液。反应混合物在50℃加热3小时，并通过慢慢加入稀盐酸使反应终止。把反应混合物在50-60℃加热2.5小时，完成水解反应。混合物被冷却至室温并分出有机相。水相用己烷提取，合并有机提取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后用己烷洗涤滤饼，减压浓缩有机溶液，即得2-(8-苯基辛基)苯甲醛，为一油状物(34.56克，HPLC分析测得其纯度为65.3%，经校正后的产率为77%)。
c)用与(a)或(b)相同的操作程序，但改变含氮碱和形成阴离子的温度，得到以下的结果胺 阴离子形成 溶液产率 杂质的分布温度(℃) (%) (%PHE*) (%PHC**)ⅰ)(异丙基)2NH -5 55 7.2 17.3ⅱ)(异丙基)2NH 25 94 1.8 0ⅲ)DCA+-5 48 8.6 14.9ⅳ)DCA+25 83 1.7 0.1ⅴ)TMP++-5 87 0.6 0.4ⅵ)TMP++25 89 0.7 0.7ⅶ)-- 0 45 ND NDⅷ)-- 25 77 ND ND原注DCA+＝环己基胺 PHE ＝苯基庚烯
TMP++＝四甲基哌啶 PHC ＝苯基庚基氯化物ND＝未测定d)用(a)或(b)的操作程序，但用1-溴-7-苯基庚烷，得到以下的结果胺 阴离子形成 溶液产率 杂质的分布温度(℃) (%) (%PHE·) (%)PHB***ⅰ)(异丙基)2NH 0 89 ND NDⅱ)TMP 25 96 ND ND原注PHB…＝苯基庚基溴化物对于本专业熟练的技术人员来说显然还可以有许多这些实例的变化方式，本发明不限于这些实例，它包括下面的权利要求中所包含的所有变化方式。
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z；L1和L2各自独立地是CH2CH2，CH=CH或C≡C；q值为0至8；p，r和s值各自独立地是0或1；T是O，S，CH2，CH=CH，C≡C；Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基；R2和A各自独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I；该方法包括把式(Ⅲ)化合物与一种碱和式(Ⅳ)化合物反应，然后用酸处理反应产物
式中R2和A的定义与前相同；R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2基；R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基；并且t值为0或1；X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z (Ⅳ)式中L1，L2，p，q，r，s，T和Z的定义与前相同，并且X是一个可置换的基团。
2.按权利要求1的方法，其中碱是在大约15℃至大约35℃加到式(Ⅲ)的化合物中，并且所用的碱是烷基锂或二异丙基胺基锂。
3.按权利要求1的方法，其中R2和A是H，R3是叔丁基，X是溴或氯。
4.按权利要求1的方法，其中所用的酸是无机酸。
5.按权利要求4的方法，其中的酸是盐酸。
6.一种方法，其中将N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺与正丁基锂和催化量的有机胺以及1-氯-7-苯基庚烷反应，接着用盐酸处理。
7.一种方法，其中将N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺与二异丙基胺基锂和叔丁醇钾以及1-氯-7-苯基庚烷反应，接着用盐酸处理。
8.一种制备式(Ⅱ)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;q值为0至8;p，r和s值独立地是0或1;T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基，或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;t值为0或1;该方法包括把下列式(Ⅲ)化合物 式中A，R2和R3的定义与前相同;与一种碱和下列式(Ⅳ)的化合物反应式中L1、L2、T，Z，p，q，r和s的定义与前相同;X是一个可置换的基团。
9.按权利要求8的方法，其中的碱是碱金属烷基化物、碱金属芳基化物或碱金属胺化物。
10.按权利要求9的方法，其中的碱是烷基锂。
11.按权利要求9的方法，其中的碱是二异丙基胺基锂或丁基锂。
12.按权利要求10的方法，其中存在催化量的有机胺。
13.按权利要求12的方法，其中的有机胺是二异丙胺，2，2，6，6-四甲基哌啶或二环己基胺;并且相对于每摩尔式(Ⅲ)化合物，有机胺的用量为大约0.01至0.15摩尔当量。
14.按权利要求10的方法，其中碱和式(Ⅲ)化合物在大约15℃至大约35℃的温度条件下进行反应。
15.按权利要求11的方法，其中在加入式(Ⅳ)化合物之前把烷氧化钠或烷氧化钾加到反应混合物中。
16.按权利要求8的方法，其中R3是叔丁基。
17.按权利要求16的方法，其中X是溴或氯。
18.按权利要求17的方法，其中Z是苯基，L1和L2独立地是CH2CH2。
19.下式的化合物 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;q值为0至8;p，r和s值独立地是0或1;T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基，或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2基;R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;和t值为0或1。
20.按权利要求19的化合物，其中R3是叔丁基。
21.按权利要求19的化合物，其中L1和L2是CH2CH2，并且Z是苯基。
22.按权利要求21的化合物，它是N-[(2-(8-苯基辛基)-苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺。
全文摘要
一种制备下式的2-取代苯甲醛类化合物的方法，式中R
文档编号C07C45/42GK1078229SQ93102980
公开日1993年11月10日 申请日期1993年3月25日 优先权日1992年3月25日
发明者K·J·冈巴茨, M·A·福思, J·F·海斯, M·B·米歇尔, S·A史密夫 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司
技术领域：
本发明涉及在合成药物活性试剂中制备有用中间体的新的中间体和方法。
2-取代的苯甲醛是制备药物活性化合物的有用的中间体，例如，一些作为白细胞三烯拮抗物并可用来治疗哮喘的化合物可以由具有下列通式(Ⅰa)的2-取代苯甲醛制得 其中Rx是(L)a-(CH2)b-(T)c-M;
a值为0或1;
b值为3至14;
c值为0或1;
L和T独立地是硫，氧，或CH2;
M是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被溴、氯、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;
R2和A可独立地选自H，CF3，C1-4烷基，C1-4烷氧基，F，Cl，Br，I，OH，NO2或NH2;
或者R1和A是H，R2是(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a，b，c，L，T和M的定义与前相同。
这类化合物已在例如美国专利4，820，719，美国专利4，874，792和欧洲专利EP-A0，296，732中被公开。这些文献作为参考文献并入本文。因此，文献中已报导了两种制备2-取代苯甲醛的一般方法1)在钯催化作用下将取代的1-炔基化合物对2-卤代苯甲醛加成，导致偶联而直接得到2-(1-炔基)苯甲醛;2)把2-甲氧基苯甲酸转化为2-(2-甲氧基苯基)-4，4-二甲基-恶唑啉，然后用烷基或芳烷基格氏试剂处理，以制备出相应的2-(2-烷基苯基)-4，4-二甲基-恶唑啉或2-(2-芳基烷基苯基)-4，4-二甲基-恶唑啉(然后用碘甲烷处理2-取代的恶唑啉，用硼氢化钠还原，再进行酸水解即产生相应的2-取代苯甲醛)。后一种方法是基于Meyer等人发现的方法，可参看J.Org.Chem.，43，1372(1978年)。类似的制备2-取代苯甲醛的方法也曾被Perchmock等人所公开，可参看J.Med.Chem.，28，1145(1985年)。一般，这些方法是采用通过其官能团置换芳环上取代基的试剂。
使芳环发生亲核取代从而在芳环的邻位加入一个取代基的方法也是已知的。Org.Reaction26，43-61(1979年)报导某些含有氮杂原子并连接在苯环上的官能团能使苯环对锂化反应变得稳定，特别是在邻位，锂化的位置然后可用适当的亲电试剂处理而发生取代反应。已报导的对于达到这一目的特别有效的官能团是一或二烷基酰胺类，胺类，N，N-二烷基腙类，咪唑啉类和恶唑啉类。De Silva等人在Tetrahedron Lett.，5107(1978年)中报导用仲丁基锂和二异丙基胺在苯甲酰胺的邻位进行锂化反应。Trecourt等人在J.Org.Chem.，53，1367(1988年)中报导用甲基锂和催化量的二异丙胺在2-甲氧基吡啶的邻位进行锂化反应。但据报导芳基碳亚胺类则由于它们容易在碳亚胺位置发生反应以及α-去质子化反应而只有有限的合成适用性。参看Org.Reactions，26，57-58(1979年)。Zeigler等在J.Org.Chem.，41，1564(1976年)杂志上报导，如果有邻近的醚取代基存在，则芳基碳亚胺类也可被诱导而发生邻位的锂化反应。
此外，已有报导，如果甲基是处在苯甲酰胺类，2-苯基咪唑啉类和2-苯基恶唑啉类的邻位，则甲基也可被锂化。例如，Watanabe等人在J.Org.Chem.，49，742(1984年)中报导，在异香豆素类的合成中经过邻位甲苯酰胺扩展侧链;Gschwend等人在J.Org.Chem.，40，2008(1975年)中报导，经由2-(邻-甲苯基)恶唑啉的锂化来延伸苄基侧链;还有Houlihan在美国专利4，100，165中报导，二锂化的2-(邻-甲苯基)咪唑啉可与酯和酰卤类发生缩合反应。
现行的合成本发明中的2-取代苯甲醛的方法都使用昂贵的试剂或多步反应方法，这使它们在工业规模制备2-取代苯甲醛中没有吸引力。因此，需要有另外的有效制备2-取代苯甲醛类的方法。
本发明的一个目的是提供一种新的和有效的制备具有下式(Ⅰb)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;
L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q是0至8;
p，r和s独立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;和Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;
R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I。
本发明的一个特征是制备下式化合物的方法 式中A，R1，R2，L1，L2，q，p，r，s，T和Z的定义与前面式(Ⅰb)的相同;
该方法包括把式(Ⅲ)化合物与一种碱和式(Ⅳ)化合物反应，然后用酸处理反应的产物;
式中R2和A的定义与上面式(Ⅰb)的相同;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1;
式中L1，L2，p，q，r，s，T和Z的定义与上面式(Ⅰb)的相同，X是一个可置换的基团。
本发明的另一个特征是提供下式(Ⅱ)的新的中间体
式中R1，R2和A的定义与式(Ⅰb)中的相同;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1。
本发明的另一特征是提供一种制备式(Ⅱ)的新中间体的方法，它包括把式(Ⅲ)的化合物
式中A，R2和R3的定义与式(Ⅱ)的相同，与一种碱和式(Ⅳ)化合物进行反应，
式中L1、L2、p、q、r、s、T和Z的定义与前面式(Ⅰb)中的相同，X是一个可置换的基团。
本发明再一个特征是提供一种经过改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在加碱之前往反应混合物中加入催化量的一种有机胺。
本发明还有另一个特征是提供一种经过改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括往反应混合物中加入烷氧化钠或烷氧化钾。
本发明的另一个特征是提供一种经过改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在特定的温度范围内进行上述反应。
本发明公开了有用的中间体和一种制备式(Ⅰb)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;
L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q值为0至8;
p，r和s独立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;
Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;
R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;
该方法包括将式(Ⅲ)化合物与一种碱和式(Ⅳ)化合物反应，然后用酸处理反应产物，式(Ⅲ)是 式中R2和A的定义与前相同;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1;
式(Ⅳ)是
式中L1、L2、p、q、r、s、T和Z的定义与前相同;和X是一个可置换的基团。
此外，本发明公开了下式(Ⅱ)的新的中间体 式中
R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;
L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q值为0至8;
p，r和s独立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;
Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;
R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1。
合适的Z是苯基，L1和L2是CH2CH2。
合适的R3是叔丁基。
合适的p，r和s值是1。
合适的q值是0至2。
合适的T是CH2或C≡C。
一种优选的化合物是N-[2-(8-苯基辛基)苯基亚甲基]-1，1-二甲基乙胺。
式(Ⅱ)的新中间体是用这样一种方法来制备的，包括把下列式(Ⅲ)化合物
式中R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;
R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;
R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;
t值为0或1;
与一种碱和一种式(Ⅳ)化合物进行反应
式中L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;
q值是0至8;
p，r和s独立地是0或1;
T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;
Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;和X是一个可置换的基团。
在一优选实例中，本发明公开了一种制备式(Ⅰb)化合物的方法，它包括把式Ⅲ)的化合物与一种碱和一种式(Ⅳ)化合物进行反应，然后用酸处理反应混合物。于是，在该优选实施例中，整个转化是在一个单一反应容器中完成的，无需分离中间产物。这一方法使用容易得到的原料并且以有效的产率，用最少数的反应步骤来进行。
式(Ⅲ)化合物是腙类和亚胺类，或西佛碱，通常可用本专业中常用的任意一种制备这类化合物的方法来制备。一种制备亚胺类化合物的方法包括把式(Ⅴ)化合物 与一种式R3-NH2的胺或肼进行反应。这反应通常是在一种非水溶剂中把两种反应物混合，并可加热来进行的。必要时可用脱水剂来促使反应进行完全。普通的脱水剂是例如，分子筛或硫酸镁。另外，也可以用一种适当的溶剂诸如苯或甲苯，把反应中产生的水通过恒沸蒸馏的方法来达到脱水目的。基团R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，苄基，苯基或N(R′)2。环己基胺，叔丁胺，苯胺和N，N-二甲基肼是合适的试剂，最好是用叔丁胺。
由式(Ⅳ)给出的亲电试剂，可用通常的方法，诸如在美国专利4，820，719号，美国专利4，874，792号，欧洲专利申请0296732号和Perchanock等人J.Med.Chem.，28，1145(1985年)中公开的方法来制备，它们作为参考文献并入本文。亲电试剂的X部分代表一个可置换的基团，它可以是能被由式(Ⅲ)化合物制备的碳亲核体所置换的任何基团。有许多可置换的基团是合适的，诸如烷基和芳基磺酸酯，烷基和芳基烷基醋酸酯，苯甲酸酯和卤素。这类基团的代表有Cl，Br，I，R4SO3和R4CO2，其中R4是可被1-5个氟原子取代的C1-4烷基，或可被一或两个卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或硝基取代的苯基。代表性的可置换基团有甲苯磺酸酯、溴-苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、醋酸酯、氯代醋酸酯、三氟醋酸酯、苯甲酸酯、溴苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、硝基苯甲酸酯，氯，溴和碘等基团，优选氯和溴，特别优选氯。
一般，如果在前体中不存在X基团，则式(Ⅳ)化合物中的X基团可由相应的醇通过与适当的酰卤，酸酐，磺酰卤或适当的卤化试剂进行反应而制得。典型的这类试剂有甲苯磺酰氯，溴苯磺酰氯，硝基苯磺酰氯，甲磺酰氯，乙酰氯，氯代乙酰氯，三氟乙酸酐，苯甲酰氯，溴苯甲酰氯，氯苯甲酰氯，硝基苯甲酰氯，草酰氯或草酰溴，氢氯酸，氢溴酸，氢碘酸，三溴化磷，三氯化磷，三氯氧磷和含有三苯基膦的四溴化碳。通式HO-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z的化合物，其中的T是CH2，L1或L2是CH2CH2，Z是C1-4烷基或苯基时，一般都可从市场上买到。而其中的T是O，S或C≡C的那些化合物可以在一种适宜碱存在下通过把化合物H-T-Z与结构为X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-X的化合物反应而制得，其中X，L1，L2，T，p，q和r的定义与前相同。T是CH＝CH的化合物可以用T是C≡C的化合物进行部分氢化而制得，例如用Lindlar催化剂或5%钯/BaSO4催化剂和氢进行氢化。用钯催化剂，例如5%钯/炭催化剂进行氢化时，产生T是CH2的化合物。当L1或L2是C≡C或CH＝CH时，得到的产物可随后还原而产生L1或L2是CH＝CH或CH2CH2的产物。例如，1-溴-7苯基庚烷可由1，5-二溴戊烷和苯基乙炔在正丁基锂存在下反应，然后用氢和钯催化剂还原而制得。在另一个实例中，1-溴或1-氯-7-苯基庚烷可由苄基卤化镁与1，6-二溴己烷或1-溴-6-氯己烷在铜参与下偶合而制得。
式(Ⅲ)的碳亚胺的烷基化反应可通过把式(Ⅲ)化合物的邻位甲基用强碱去质子化来引发反应。由于金属化的中间体对水是活泼的，所以活化反应要在一种惰性的干燥气体，诸如氮或氩气中进行，虽然也可在干燥的空气中进行。
活化反应是在非质子溶剂中进行的，适合于这一反应的溶剂是对强碱没有反应活性的普通的脂肪或芳香烃溶剂。这类溶剂的代表有乙醚，四氢呋喃，二恶烷，甲苯，苯，戊烷，己烷，石油醚以及它们的混合物。其中优选乙醚，二恶烷和四氢呋喃，特别优选四氢呋喃。
邻位甲基的去质子化反应需要足够强的碱。任何一种能够进行这样的去质子化反应，同时又不会引起明显副反应的碱都是合适的，典型的这类碱有碱金属烷基化物，碱金属胺化物，或碱金属芳基化物。这类碱的代表有正丁基锂，仲丁基锂，甲基锂，苯基锂，二异丙基胺化锂，二乙基胺化锂或氨基锂，或这类物质的相应的钠盐或钾盐。烷基锂试剂是特别合适的。优选正丁基锂和二异丙胺化锂。最初用的碱金属可交换成别的金属，例如别的碱金属，铜、镁或锌，这也在本发明的范围内。用稍过量的碱，诸如过量1%至25%，以保证金属化反应完全，常常是有帮助的。大约一摩尔当量通常是满意的。对于本专业熟练的技术人员来说，显然知道上述碱中有一些，例如碱金属烷基化物或芳基化物，可能与碳亚胺分子中的卤素取代基是不相容的，这时用别的碱，诸如二异丙胺化锂，将是更合适的。
式(Ⅲ)化合物与碱的反应是将两种反应物混合而进行的，反应应在足够高的温度下进行，该温度既能使碱在邻位甲基上引起去质子化，但又不能太高而引起有害的副反应。因此最佳的温度将取决于所用的碱和亚胺反应物。如果所用的碱是二烷胺化锂，反应典型地是在-20℃至60℃之间进行;反应最好是在大约-10°至40°之间进行。
已经发现，当反应在大约15°至大约35℃之间进行时，能得到令人惊讶的改进了的产率。典型地，当强碱与具有对亲核进攻敏感的部分(例如碳亚胺功能团)的化合物反应时，反应是在大约0℃或更低的温度下进行。较低的温度相信能够防止不希望的副反应发生，例如碱本身或通过碱的作用产生的负离子对活泼的碳亚胺官能团的亲核进攻。意外的是，用某些碱，诸如正丁基锂加上催化量的二异丙胺或二环己基胺，通过在大约15℃至大约35℃把碱加到碳亚胺中，可使副反应减至最小并使产率增加。反应在大约20℃至大约30℃之间进行是特别合适的。高于55℃的温度一般会导致不希望的副反应的增多。
典型做法是在金属化反应完成时加入亲电试剂X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z。虽然可以加入纯净的亲电试剂，但更方便的是把它溶于用来形成金属化中间体的溶剂中再加入。然后把反应物搅拌15分钟至大约24小时。
如果要分离亚胺，可用适当的溶剂稀释反应溶液，用水洗涤并减压浓缩成油状物。如想要纯化的产物，可将产物通过蒸馏，或如果合适，通过结晶来提纯。
把式(Ⅱ)化合物转化为苯甲醛的反应可用任何一种其强度能使C＝N键水解的酸与亚胺一起搅拌来完成。在本发明的范围内，无机酸及有机酸等都被认为是足够强的酸。例如，甲磺酸、甲苯磺酸、三氟醋酸、苯甲酸、醋酸、氢氟酸、氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸都是合适的，最好用无机酸，而盐酸是特别优选的。
在优选的方法中，含有产物(Ⅱ)的反应混合物可通过把酸加入反应混合物中直接水解。一般是把反应混合物加到酸的冷却溶液中，再让它温热到室温，反应混合物可通过诸如分析色谱来监测想要的苯甲醛的生成，但典型做法是把反应物搅拌大约1小时至大约24小时，然后用通常的技术诸如提取操作来分离产物。
一种经改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括在加碱之前先往反应物中加入催化量的一种有机胺，特别是当用烷基锂试剂作为碱时。加入催化量的有机胺可得到比不存在这种胺或加入等摩尔量的这种胺时都要高的产率。合适的有机胺是仲胺。代表性的胺类有二乙胺，二异丙胺，二环己基胺，哌啶，2，6-二甲基哌啶和2，2，6，6-四甲基哌啶。二异丙胺，二环己基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶是特别合适的。催化量是指相对于每摩尔碳亚胺用大约0.01至大约0.03摩尔当量的有机胺，大约0.01至约0.15摩尔当量是合适的。通常用约0.01至0.1摩尔当量，它取决于所用的胺。例如对于二异丙基胺和2，2，6，6-四甲基哌啶，大约用0.01至大约0.05当量。
本发明还有的另一个特征是提供一种改进的制备式(Ⅱ)化合物的方法，它包括制备式(Ⅲ)的碳亚胺的钠或钾盐，并把该产物与式(Ⅳ)化合物进行反应。例如，式(Ⅲ)的2-甲基苯基碳亚胺可用一种碱诸如正丁基锂或二异丙基胺化锂处理使形成锂盐，然后再用钠或钾碱或盐处理，通过金属交换反应形成所要的盐。烷氧化钠或钾，三氟醋酸钠或钾盐是代表性的碱/盐。这种碳亚胺盐与式(Ⅳ)化合物诸如7-苯基庚基氯化物的反应，比起用相应的碳亚胺的锂盐，可在较低的温度下进行烷基化反应，因而只有较少的副反应。用钾盐是特别合适的。
下列实施例解释如何制造和应用这些化合物以及有关的方法，它们构成了本发明。
实施例中所用的命名和缩写字是化学专业中通用的。除非特别注明，试剂是从市场买来的并且未经进一步的纯化即被使用。四氢呋喃如果是用作反应溶剂，可先用4A分子筛干燥，所有其它溶剂是以试剂级纯度从市场买来并且未经进一步的纯化即被使用。所有非水溶液中的反应都是在干燥氮气的保护下完成的。熔点是在Thomas-Hoover毛细管熔点测定仪上测定的，并且未经校正。液相色谱是在Whatman Partisil 5 ODS 3 RACⅡ型仪器上完成的。气相色谱分析是用DB-1 30m×0.53mm的毛细管柱完成的。IR光谱是用Perkin-Elmer Model283型红外光谱仪测定的。FT-IR是在Nicolet 6000 FT红外光谱仪上得到的。燃烧分析是用Perkin-Elmer 240 C型元素分析仪做的。除非特别注明，所有的HNMR(质子磁共振谱)是用Bruker Instruments WM400核磁共振仪在400兆周和氘代氯仿溶液中测定的，13CNMR谱是在100兆周测定的，化学位移从四甲基硅扫向低场，用ppm(δ)表示。
对HNMR的注释如下S，单重峰;d，双重峰;t，三重峰;br，宽峰;m，多重峰;J，偶合常数，以赫兹计。
实施例11-溴-7-苯基庚烷的制备在-5至0℃，于90分钟时间内把苄基氯化镁的溶液(750毫升，2M四氢呋喃溶液，1.5摩尔)加到搅拌着的1500毫升(0.15摩尔)0.1M Li2CuCl4和1，6-二溴己烷(456.8克，1.87摩尔，1.25当量)在四氢呋喃中所形成的溶液中，反应混合物在0℃搅拌90分钟，然后用2.0立升饱和氯化铵水溶液小心地处理。在处理过程中反应物内部温度保持在20℃以下。混合物在室温搅拌1小时并分层，有机层用20%氯化钠水溶液(4×500毫升)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤，在45-50℃减压浓缩成一琥珀色油状物。用一支12英寸带真空夹套的Vigreux柱进行减压分馏提纯，得到所要的产物，为一无色油状物(198.2克，52%)。通过重蒸馏制备分析用的试样沸点123-124℃(1.5mmHg);FT-IR(纯净液膜)3100-3000;3000-2800，2000-1700，1604，1496，748，699，644cm-1;HNMR(CDCl3，400MHz)δ7.29-7.16(m，5H)，3.40(t，2H)，2.60(t，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.63-1.60(m，2H)，1.43-1.32(m，6H);13C NMR(CDCl3，100MHz).δ142.7，128.4，128.2，125.6，35.9，34.0，32.8，31.4，29.1，28.6，28.1.按C13H19Br分析计算值C，61.91;H，7.50;Br，31.31;实验值C，61.25;H，7.59;Br，31.47。
实施例27-氯-1-苯基庚烷的制备a)1-溴-6-氯己烷把1.6-己二醇(30公斤，254摩尔)，48%氢溴酸(51公斤，302摩尔)和甲苯的混合物加热至回流，恒沸蒸馏除去水(34.5公斤)，当蒸馏停止时把混合物冷却至20℃并用浓盐酸(69.9公斤)和水(60立升)形成的溶液提取。分相后把有机相通过重新加热和恒沸蒸馏除水进行干燥。把混合物冷却至65℃，加入二甲基甲酰胺(1.11公斤)。在45分钟内加入亚硫酰氯(31.4公斤，264摩尔)同时维持温度在65-68℃之间。把混合物在1.25小时内加热至109℃，然后冷却至20℃。再依次用20%氢氧化钠溶液(100立升)和水(2×150立升，1×100立升)洗涤。减压蒸去甲苯(400立升)，即得到溴氯己烷的甲苯溶液(85.5公斤，分析测定其含量为55%W/W，收率93%)。
b)7-氯-1-苯基庚烷在15℃，把四氯铜锂[四氢呋喃33立升，氯化锂(0.87公斤，19.3摩尔)，氯化铜(1.4公斤，10.4摩尔)]的溶液加到苄基氯化镁在四氢呋喃中的溶液(160立升，1.86M溶液，298摩尔)中，并把混合物搅拌30分钟，在3小时内往其中加入溴氯己烷在甲苯中的溶液(85.5公斤溶液，分析测定其含量为55%W/W，47.1公斤，236摩尔)，同时维持温度在15-20℃之间。继续搅拌1.25小时。在1小时内加入10%氯化铵溶液(263立升)，同时维持温度在30℃以下。分相，有机相进一步用氯化铵溶液(170立升)和20%氯化钠溶液(3×197立升)洗涤。减压浓缩这有机溶液，残留一油状物(56.8公斤，HPLC分析测得其纯度为77%，校正后的收率为88%)。
实施例3N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺的制备搅拌下，将由邻-甲基苯甲醛(25克，0.21摩尔)和叔丁胺(27.75克，0.38摩尔)在甲苯(250毫升)中所形成的溶液在标准的Deam-stark条件下回流20小时。溶液蒸发成一油状物后进行减压蒸馏(沸点70-73℃，0.6mmHg)，即得到33.9克(93%)产物IR(纯净液膜)2980，1645，1605，1460，1375，1210，960，910cm-1;H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(S，1H)，7.86-7.83(m，1H);7.25-7.11(m，3H)，2.46(S，3H)，1.30(S，9H);13C NMR(CDCl3，100MHz)δ153.7，137.1，135.1，130.5，129.6，127.1，126.4，57.5，29.8，19.2，GCRT7.6分(DB-1，30m×0.53mm，程序升温100℃5分钟，100-260℃。按每分钟升温15°的速率，在260℃保持12分钟)。
实施例42-甲基苯甲醛二甲基腙的制备搅拌下，将由邻-甲基苯甲醛(25.0克，0.21摩尔)和1，1-二甲基肼(25.2克，0.42摩尔)所组成的溶液在甲苯(200毫升)中加热回流24小时。溶液减压浓缩，残余的油状物被减压蒸馏(51-60℃，0.2mmHg)，得到标题产物(31.98克，94%)IR(纯净液膜)2950，2850，1580，1550，1455，1025，745cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.8-7.6(m，1H);7.4-7.3(m，1H)，7.1-6.9(m，3H)，2.9(S，6H);2.4(S，3H)。
实施例5N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺的制备搅拌下，向冷却到-5℃的二异丙胺(29.14克，0.289摩尔)在四氢呋喃(450毫升)中形成的溶液中加入正丁基锂(2.5M，114.3毫升，0.286摩尔)，加入的速度应维持溶液的温度在10℃以下。加完后溶液在冷却下搅拌15分钟。往这溶液中加入N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(50.0克，0.286摩尔)在四氢呋喃(65.0毫升)中的溶液，加入的速度应保持反应温度低于5℃。反应物在冷却下搅拌15分钟，然后很快地加入1-溴-7-苯基庚烷(72.9克，0.286摩尔)在四氢呋喃(75毫升)中的溶液，反应混合物在冷却下搅拌1小时，然后让它温热至室温并再搅拌14小时。通过气相色谱分析测定反应混合物中产物亚胺的含量(RT 19.8分，DB-1，30m×0.53mm，程序升温，100℃5分钟，100-260℃以每分15℃的速度升温，在260℃保持12分钟)。用水和二氯甲烷把反应混合物稀释，用水快速地洗涤有机混合物，并把溶液浓缩成一油状物，分离产物。油状物通过蒸馏提纯。
实施例6N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺的制备搅拌下，将由2-(8-苯基辛基)苯甲醛(10克，0.034摩尔)和叔丁胺(4.96克，0.068摩尔)在甲苯(100毫升)中形成的溶液在标准的Dean-Stark条件下加热回流16小时。溶液被蒸发成一油状物，并进行真空蒸馏(沸点260℃，0.15mmHg)即得到标题产物(11.1克，94%)GC RT 19.8分(DB-1，30m×0.53mm，程序升温，100℃5分钟，100-260℃以每分15℃的速度升温，在260℃保持12分钟);′H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.58(S，1H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H);7.29-7.13(m，8H)，2.79(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.59-1.51(m，12H)，1.30(S，9H).
实施例72-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备通过N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺的水解往N-[(2-(8-苯基辛基)苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(0.51克，0.0146摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中形成的溶液中加入10%盐酸(5毫升)，并把混合物在室温搅拌15小时。加入二氯甲烷(10毫升)和水(10毫升)，并分层。水层用二氯甲烷(1×15毫升)提取，合并的有机相，干燥(硫酸镁)，过滤，减压浓缩得油状物(0.405克，HPLC分析测定其纯度为97.4%，校正后的收率为92%)IR(纯净液膜)2920，2880，1695，1600，1455cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.25(S，1H)，7.80(d，d，1H，J＝1.2和7.7Hz);7.45(m，1H)，7.33-7.13(m，7H)，2.98(t，2H，J＝7.7Hz)，2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.58(m，4H)，1.30(m，8H).
实施例82-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备用一摩尔当量的含氮碱与1-溴-7-苯基庚烷反应。
往搅拌着的，已冷却到-5℃的二异丙胺(29.14克，0.289摩尔)在四氢呋喃(450毫升)中形成的溶液中加入正丁基锂(2.5M，114.3毫升，0.286摩尔)，加入的速度应使溶液的温度维持在10℃以下。加完后，溶液在冷却下搅拌15分钟，往这溶液中加入N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(50.0克，0.286摩尔)在四氢呋喃(65.0毫升)中形成的溶液，加入的速度应使反应温度保持在5℃以下。反应物在冷却下搅拌15分钟，然后迅速地加入1-溴-7-苯基庚烷(72.9克，0.286摩尔)在四氢呋喃(75毫升)中的溶液。反应混合物在冷却下搅拌1小时，然后让它温热至室温并搅拌14小时。反应混合物用10%盐酸水溶液处理，在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌14小时。把反应混合物倾入二氯甲烷(700毫升)中并搅拌5分钟，分出有机层，水层用二氯甲烷(2×700毫升)提取，合并有机层，用10%盐酸(2×500毫升)洗涤，再用饱和食盐水洗涤(1×350毫升)，然后减压浓缩，得一金黄色油状物。这粗产物通过Pope蒸馏器(100℃，0.2mmHg)蒸出低沸物，残余物用己烷(400毫升)处理并搅拌5分钟，让溶液沉降，并滗析，再重覆上述己烷处理两次，把合并的己烷洗液经过硅藻土垫过滤，并浓缩成一浅黄色油状物(72.5克，经HPLC分析测定其纯度为92.4%，校正后的收率为82%)。为分析的目的，可将小量试样进一步经库格管蒸馏提纯(250℃，0.1mmHg)IR(纯净液膜)2910，1695，1600，1450，1210，1190cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.25(S，1H)，7.80(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz);7.45(m，1H)，7.33-7.13(m，7H)，2.98(t，2H，J＝7.7Hz);2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.58(m，4H)，1.30(m，8H);13C NMR(CDCl3，100MHz)δ192.2，145.7，142.8，133.7，133.6，131.3，130.9，128.3，128.2，126.3，125.5，35.9，32.4，32.4，31.4，29.5，29.4，29.3，29.2，HPLC RT 5.8分(Whatman Partisil5 ODS 3 RACⅡ，4.6mm内径×10cm，2毫升/分7∶3 CH3CH∶H2O，在211nm用UV检测)。
实施例92-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备用两摩尔当量的亚胺和含氮碱以及一摩尔当量的1-氯-7-苯基庚烷。
在氮气保护下把二异丙基胺化锂在四氢呋喃中形成的溶液(15.4克，0.024摩尔)加到四氢呋喃(30毫升)中并冷却到-10℃。加入N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(4.23克，0.024摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中形成的溶液，并把混合物在-10℃搅拌20分钟。加入苯基庚基氯化物(2.77克，0.012摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液并把反应混合物加热至58℃。3小时后气相色谱分析表明已不再有苯基庚基氯化物存留。把混合物冷却到0℃，加入稀盐酸(50毫升)，加入的速度应使温度保持在25℃以下。把溶液重新加热到58℃并在此温度保持16小时。冷却到20℃后，加入二氯甲烷(100毫升)，并分相。水相进一步用二氯甲烷(50毫升)提取，合并有机相，用水(100毫升)洗涤，用硫酸镁干燥后，过滤，蒸发溶剂，即得一油状产物(6.96克，HPLC分析测定其纯度为28.6%，校正后的产率为57%)。
用上述反应条件，但是把反应混合物在室温搅拌20小时，代替原操作中的回流3小时，经校正后的收率为59%。
用上述反应条件，但是碳亚胺和胺碱相对于苯基庚基氯化物的用量是一摩尔当量，则得到的收率经校正后为42%。
实施例102-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备用钾交换锂作为碱性对离子/用不同的亚胺。
a)在-10℃把N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(5.00克，29毫摩尔)加到二异丙基胺化锂[28.5毫摩尔;由二异丙胺(4.0毫升，2.89克，29毫摩尔)和正丁基锂(2.5M，11.43毫升，28.5毫摩尔)所制得]在THF(50毫升)中形成的溶液中。在此温度搅拌75分钟后，加入叔丁醇钾(1.49M，19.2毫升，28.5毫摩尔)在THF中的溶液。再搅拌15分钟后，加入1-氯-7-苯基庚烷(3.77克，17.9毫摩尔)。反应物允许温热至室温并搅拌16小时。加入盐酸(6M，5毫升)，并把混合物回流加热90分钟。分出水层，用己烷(2×200毫升)提取，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，即得一油状物(7.44克)。对它进行分析表明它含有65%W/W的苯基辛基苯甲醛(4.84克，16.5毫摩尔，92%)。
b)用上述a)的操作程序，但用N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-异丙胺和N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-正丁胺，得到以下结果R3比率亚胺取代基 亚胺:PHC 产率(%)(ⅰ)叔丁基 1.6:1 92(ⅱ)异丙基 2.0:1 31(ⅰ)正丁基 2.0:1 ～10实施例112-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备用催化量的含氮碱/比较不同的亲电试剂。
a)苯基庚基溴化物/苯基庚基碘化物ⅰ)在0℃，往N-[(2-甲基苯基)-亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(5.0克，0.03摩尔)和N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(3.31克，0.03摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中形成的溶液中慢慢加入正丁基锂(2.5M，11.4毫升，0.03摩尔)。溶液搅拌另外30分钟，接着快速地加入1-溴-7-苯基庚烷(7.28克，0.03摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液。让反应混合物温热至室温并继续搅拌15小时。用10%盐酸水溶液处理反应混合物，并搅拌30分钟。分层，往有机层中加入二氯甲烷(50毫升)，有机相用饱和食盐水溶液(50毫升)洗涤。然后把有机相干燥(硫酸镁)，并浓缩成一油状物，即产生2-(8-苯基辛基)苯甲醛(3.8克，45%)IR(纯净液膜)2920，2880，1695，1600，1455cm-1;H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.25(S，1H)，7.80(dd，1H，J＝1.2和7.7Hz);7.45(m，1H)，7.33-7.13(m，7H)，2.98(t，2H，J＝7.7Hz);2.58(t，2H，J＝7.7Hz)，1.58(m，4H)，1.30(m，8H)。
ⅱ)用(a)(ⅰ)的操作程序，但用1-碘-7-苯基庚烷代替1-溴-7-苯基庚烷，结果以34%的产率制备了2-(8-苯基辛基)苯甲醛。
b)1-溴-7-辛基庚烷/1-氯-7-苯基庚烷ⅰ)把N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(2.8克，0.016摩尔)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.23克，0.0016摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中形成的溶液冷却到-5℃。在40分钟内往这溶液中加入正丁基锂(1.6M，10毫升，0.016摩尔)并维持温度在-5℃。在-5℃快速地加入1-溴-7-苯基庚烷(3.4克，0.0133摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液，这时反应物温度很快地升至40℃，冷却至室温后把反应混合物搅拌1小时，加入稀盐酸处理反应混合物，并在室温搅拌16小时。用通常的方法分离产物(5.0克，纯度75%，经校正后的收率96%)。
ⅱ)用(b)(ⅰ)的操作程序，但用1-氯-7-苯基庚烷代替1-溴-7-苯基庚烷，结果以87%的经校正后的收率制备了苯基辛基苯甲醛。
实施例122-(8-苯基辛基)苯甲醛的制备变化不同含氮碱形成阴离子时的温度的影响a)搅拌下，将N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(11.2克，0.064摩尔)和2，2，6，6-四甲基哌啶(0.9克，0.0064摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中形成的溶液冷却到-5℃。在60分钟内通过一个注射泵往这溶液中加入正丁基锂(1.6M，40毫升，0.064摩尔)，加入的速度应使温度维持在0℃以下。把反应混合物搅拌30分钟，然后迅速地加入1-氯-7-苯基庚烷(11.23克，0.053摩尔)在四氢呋喃(20毫升)中的溶液，反应混合物在50-55℃加热两小时。把反应混合物冷却到40℃并通过慢慢加入稀盐酸(100毫升盐酸用300毫升水稀释)使反应终止。混合物在50-60℃加热2.5小时完成水解反应。混合物冷却到室温，分出有机相，水相用己烷(100毫升)提取。合并有机提取液，用水(100毫升)洗涤。提取液在硫酸镁上干燥，过滤后用己烷洗涤滤饼。在减压下把有机溶液浓缩，即得到2-(8-苯基辛基)苯甲醛，为一油状物(14.5克，HPLC分析测得其纯度为69.3%，经校正后的产率为87%)。
b)在1小时内往搅拌着的N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺(21.0克，0.12摩尔)在四氢呋喃(75毫升)的溶液中加入正丁基锂(1.54M，78毫升，0.12摩尔)，加入的速度应在冷却下维持温度在20-30℃之间。把混合物搅拌30分钟并迅速地加入1-氯-7-苯基庚烷(21.05克，0.1摩尔)在四氢呋喃(40毫升)中的溶液。反应混合物在50℃加热3小时，并通过慢慢加入稀盐酸使反应终止。把反应混合物在50-60℃加热2.5小时，完成水解反应。混合物被冷却至室温并分出有机相。水相用己烷提取，合并有机提取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤后用己烷洗涤滤饼，减压浓缩有机溶液，即得2-(8-苯基辛基)苯甲醛，为一油状物(34.56克，HPLC分析测得其纯度为65.3%，经校正后的产率为77%)。
c)用与(a)或(b)相同的操作程序，但改变含氮碱和形成阴离子的温度，得到以下的结果胺 阴离子形成 溶液产率 杂质的分布温度(℃) (%) (%PHE*) (%PHC**)ⅰ)(异丙基)2NH -5 55 7.2 17.3ⅱ)(异丙基)2NH 25 94 1.8 0ⅲ)DCA+-5 48 8.6 14.9ⅳ)DCA+25 83 1.7 0.1ⅴ)TMP++-5 87 0.6 0.4ⅵ)TMP++25 89 0.7 0.7ⅶ)-- 0 45 ND NDⅷ)-- 25 77 ND ND原注DCA+＝环己基胺 PHE ＝苯基庚烯
TMP++＝四甲基哌啶 PHC ＝苯基庚基氯化物ND＝未测定d)用(a)或(b)的操作程序，但用1-溴-7-苯基庚烷，得到以下的结果胺 阴离子形成 溶液产率 杂质的分布温度(℃) (%) (%PHE·) (%)PHB***ⅰ)(异丙基)2NH 0 89 ND NDⅱ)TMP 25 96 ND ND原注PHB…＝苯基庚基溴化物对于本专业熟练的技术人员来说显然还可以有许多这些实例的变化方式，本发明不限于这些实例，它包括下面的权利要求中所包含的所有变化方式。
权利要求
1.一种制备下式化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z；L1和L2各自独立地是CH2CH2，CH=CH或C≡C；q值为0至8；p，r和s值各自独立地是0或1；T是O，S，CH2，CH=CH，C≡C；Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基或任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基；R2和A各自独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I；该方法包括把式(Ⅲ)化合物与一种碱和式(Ⅳ)化合物反应，然后用酸处理反应产物
式中R2和A的定义与前相同；R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2基；R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基；并且t值为0或1；X-CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z (Ⅳ)式中L1，L2，p，q，r，s，T和Z的定义与前相同，并且X是一个可置换的基团。
2.按权利要求1的方法，其中碱是在大约15℃至大约35℃加到式(Ⅲ)的化合物中，并且所用的碱是烷基锂或二异丙基胺基锂。
3.按权利要求1的方法，其中R2和A是H，R3是叔丁基，X是溴或氯。
4.按权利要求1的方法，其中所用的酸是无机酸。
5.按权利要求4的方法，其中的酸是盐酸。
6.一种方法，其中将N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺与正丁基锂和催化量的有机胺以及1-氯-7-苯基庚烷反应，接着用盐酸处理。
7.一种方法，其中将N-[(2-甲基苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺与二异丙基胺基锂和叔丁醇钾以及1-氯-7-苯基庚烷反应，接着用盐酸处理。
8.一种制备式(Ⅱ)化合物的方法 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;q值为0至8;p，r和s值独立地是0或1;T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基，或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2;R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;t值为0或1;该方法包括把下列式(Ⅲ)化合物 式中A，R2和R3的定义与前相同;与一种碱和下列式(Ⅳ)的化合物反应式中L1、L2、T，Z，p，q，r和s的定义与前相同;X是一个可置换的基团。
9.按权利要求8的方法，其中的碱是碱金属烷基化物、碱金属芳基化物或碱金属胺化物。
10.按权利要求9的方法，其中的碱是烷基锂。
11.按权利要求9的方法，其中的碱是二异丙基胺基锂或丁基锂。
12.按权利要求10的方法，其中存在催化量的有机胺。
13.按权利要求12的方法，其中的有机胺是二异丙胺，2，2，6，6-四甲基哌啶或二环己基胺;并且相对于每摩尔式(Ⅲ)化合物，有机胺的用量为大约0.01至0.15摩尔当量。
14.按权利要求10的方法，其中碱和式(Ⅲ)化合物在大约15℃至大约35℃的温度条件下进行反应。
15.按权利要求11的方法，其中在加入式(Ⅳ)化合物之前把烷氧化钠或烷氧化钾加到反应混合物中。
16.按权利要求8的方法，其中R3是叔丁基。
17.按权利要求16的方法，其中X是溴或氯。
18.按权利要求17的方法，其中Z是苯基，L1和L2独立地是CH2CH2。
19.下式的化合物 式中R1是CH2CH2-(L1)p-(CH2)q-(L2)r-CH2-(T)s-Z;L1和L2独立地是CH2CH2，CH＝CH或C≡C;q值为0至8;p，r和s值独立地是0或1;T是O，S，CH2，CH＝CH，C≡C;Z是C1-4烷基，乙炔基，三氟甲基，异丙烯基，呋喃基，噻吩基，环己基，或者任意地被CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的苯基;R2和A独立地是H，CF3，C1-4烷基，F，Cl，Br或I;R3是C1-6烷基，C3-6环烷基，(CH2)t苯基或N(R′)2基;R′是C1-6烷基，C3-6环烷基或(CH2)t苯基;和t值为0或1。
20.按权利要求19的化合物，其中R3是叔丁基。
21.按权利要求19的化合物，其中L1和L2是CH2CH2，并且Z是苯基。
22.按权利要求21的化合物，它是N-[(2-(8-苯基辛基)-苯基)亚甲基]-1，1-二甲基乙胺。
全文摘要
一种制备下式的2-取代苯甲醛类化合物的方法，式中R
文档编号C07C45/42GK1078229SQ93102980
公开日1993年11月10日 申请日期1993年3月25日 优先权日1992年3月25日
发明者K·J·冈巴茨, M·A·福思, J·F·海斯, M·B·米歇尔, S·A史密夫 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司
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