制备1，3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法

2021-02-01 16:02:49|

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专利名称：制备1，3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法
技术领域：
本发明涉及一种抗球虫病药物1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐的制备方法。
1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐具有下列结构
化合物(1)是一种养殖业抗球虫病药物，广泛用于鸡、兔饲养中球虫病的防治。
化合物(1)通常采用两种路线制得一.用氯气与氰化物作用生成氯化氰，由氯化氰生成二氨基胍，进而与对-氯苯甲醛缩合，二.用氨基硫脲为原料生成二氨基胍，进而与对-氯苯甲醛缩合。
关于用氨基硫脲为原料制备化合物(1)的方法基本分为三步1.用氨基硫脲与溴乙烷反应生成硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐
(Ⅱ)2.硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐与水合肼反应生成二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)
(Ⅲ)3.二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)与对-氯苯甲醛缩合生成化合物(Ⅰ)
(Ⅰ)美国专利(USP 3980705)所述的方法在制二氨基胍氢溴酸盐时总是有三氨基胍氢溴酸盐生成。这样就使得在第三步反应制备化合物(Ⅰ)时，有1，2，3-三〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐作为副产物生成，结果使产率降低，并增加了纯化的步骤。
另外在制备二氨基胍氢溴酸盐一步中，放置反应后，需将反应体系中的水蒸出，以往的方法是在减压下进行蒸馏。
本发明的目的在于提供一种产物纯度高，设备简单的制备1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐的方法。
本发明所提供的制备1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐的方法，其步骤为1.将氨基硫脲溶于乙醇，加入溴乙烷后加热回流生成硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)，2.将硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)与水合肼反应，生成二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)，3.将二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)与对-氯苯甲醛进行缩合反应生成1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐(Ⅰ)，其特征在于由化合物硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)与水合肼反应生成二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)的第二步中，水合肼的加入量为硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水合肼＝2∶1(重量)，从而避免和减少三氨基胍的生成，二氨基胍氢溴酸盐的产率达76%以上，提高了目的产物(Ⅰ)的产率和纯度。
本发明在制二氨基胍氢溴酸盐的蒸出水的操作中，采用常压蒸馏，这小仅减少能耗，降低对设备的要求，而且使反应收率提高。另外，本发明在制二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)一步反应中，当用水溶解硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)时，水的用量为硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)∶水＝1kg∶1.5L，这样既能保证使化合物(Ⅱ)充分溶解，又能使反应时间缩短。
本发明与现有技术相比具有如下优点在制备1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐(Ⅰ)的关键步骤二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)的合成一步中，控制水合肼的用量，使副产物三氨基胍的生成降低，另外，在二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)合成一步的蒸出水操作中，采用常压蒸馏。在用水溶解硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)时，控制水的用量。采用本发明制备化合物(Ⅰ)，产品纯度高，能耗低，收率高，设备简化，有利于扩大生产和降低生产成本。
实施例1在装有回流冷凝器的10000ml反应瓶中加入氨基硫脲1000g、乙醇(95%)3000ml，最后加入溴乙烷431ml，加热回流反应使溴乙烷处于微沸状态，每反应2-3小时后，被加一次溴乙烷，三次补加的量分别为215ml、110ml、106ml，总反应时间约11-13小时。将反应完的溶液放置，有结晶析出，抽滤得晶体后，将滤液在常压下蒸馏回收乙醇，使母液浓缩至原体积的1/3，放置，又有晶体析出，再抽滤收集晶体。用乙醇少量多次洗涤晶体，得硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)1887g，熔点118-119℃(温度计未校正，下同)。将上一步所得的晶体(Ⅱ)1000g、水合肼500g、水1500ml投入5000ml反应瓶中，瓶口连CH3CH2SH吸收和尾气放空装置，在室温下放置反应24小时，然后在常压下蒸出水1500ml，将蒸馏后的剩余液体倾于大口容器中，让其自然冷却结晶，抽滤，得二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)646g，熔点157-158℃，产率76%。在装有回流冷凝器、机械搅拌器的10000ml反应瓶中，加入对-氯苯甲醛500g和乙醇(95%)3000ml，加热并搅拌使固体溶解，停止加热。将上一步所得的化合物(Ⅲ)303g在1800ml自来水及12ml氢溴酸中形成的溶液在搅拌下慢慢地一次倾入反应瓶中，加大搅拌强度，使反应物充分混合，搅拌反应约两小时，使反应混合物达室温，停止搅拌，抽滤，并分别用乙醇和水少量多次洗涤固体，烘干，得1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐705g，熔点288-289℃。
实施例2按例1的方法制备硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐盐(Ⅱ)。
在10000ml反应瓶中加入1600g硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐(Ⅱ)，800g水合肼及2400ml水，瓶口连接CH3CH2SH吸收和尾气放空装置，在室温下放置反应24小时后，先在常压下蒸出CH3CH2SH，然后在减压下蒸出水2400ml，将蒸馏后的剩余液倾入大口容器中，让其自然冷却结晶，抽滤，得二氨基胍氢溴酸盐(Ⅲ)1054g，熔点155-156℃，产率78%。
在装有回流冷凝器、机械搅拌器的10000ml反应瓶中加入对-氯苯甲醛500g和乙醇(95%)3500ml，加热搅拌使固体溶解，停止加热。将上一步所得的化合物(Ⅲ)303g在1800ml自来水及12ml氢溴酸中形成的溶液在搅拌下慢慢地一次倾入反应瓶中，加大搅拌强度，使反应物充分混合反应约两小时，抽滤，分别用乙醇和水少量多次洗涤固体物，烘干，得1，3-二〔(4-氯苯亚甲基)氨基〕胍氢溴酸盐(Ⅰ)718g，熔点286-287℃。
权利要求
1.一种制备1，3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐的方法，其步骤为(1).将氨基硫脲溶于乙醇，加溴乙烷后加热回流生成硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐，(2).将硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐与水合肼反应，生成二氨基胍氢溴酸盐。(3).将二氨基胍氢溴酸盐与对-氯苯甲醛进行缩合反应生成1，3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐，其特征在于由化合物硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐与水合肼反应生成二氨基胍氢溴酸盐的第二步中，水合肼的加入量为硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水合肼=2∶1(重量)。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是在制二氨基胍氢溴盐的过程中，蒸出反应体系中的水及副产物时，采用常压蒸馏。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于制二氨基胍氢溴酸盐时，溶剂水的用量为硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水＝1kg∶1.5L。
全文摘要
一种以氨基硫脲为主要原料制备抗球虫病药1，3-二[(4-氯苯亚甲基)氨基]胍氢溴酸盐(氯苯胍)的方法，其特征是1.在制备中间体二氨基胍氢溴酸盐时，水合肼的投料量控制为硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水合肼＝2∶1(重量)，从而减少副产物三氨基胍氢溴酸盐的生成。2.在制二氨基胍氢溴酸盐的过程中，蒸出反应体系中的水及副产物采用常压蒸馏。3.在溶解硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐时，溶剂水的用量为硫-乙基异硫代氨基脲氢溴酸盐∶水＝1kg∶1.5l。
文档编号C07C277/08GK1093081SQ9310370
公开日1994年10月5日申请日期1993年3月29日优先权日1993年3月29日
发明者陈兆斌, 张昭, 孟排, 侯文利申请人:山西大学

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