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2021-02-01 16:02:54|
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起点商标网 专利名称：制备含氧杂螺[2,5]辛烷衍生物及其盐的药物组合物的方法
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本发明是申请号为89106387.0申请的分案申请。
本发明涉及一种新的氧杂〔2.5〕辛烷衍生物或其盐。更具体地说，本发明涉及一种新的氧杂螺〔2.5〕辛烷衍生物或其盐，该化合物具有血管生成抑制活性，因此可用作血管生成抑制剂，尤其可用于治疗顽固肿瘤(solid tumors)。本发明还涉及该化合物的制备方法及含有该化合物的药物组合物和制备方法。
本发明的氧杂螺〔2.5〕辛烷衍生物可用下式表示
其中R1为氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰基;
羟基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
二(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基-(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基;
N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;
环(低级)烷基氨基甲酰基;
芳基氨基甲酰基;
卤代芳基氨基甲酰基;
被保护的氨基甲酰基;
低级烷硫基氨基甲酰基;
杂环氨基甲酰基;
芳(低级)链烯酰基;
低级烷氧羰基;
杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基;
低级烷基;
羧基(低级)烷基;
被保护的羧基(低级)烷基;
可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基;
杂环(低级)烷基;
低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基;
羟基(低级)链烯酰基;
酰氧基(低级)链烯酰基;或二酰氧基(低级)链烯酰基;
R2为低级烷氧基;
目的化合物(Ⅰ)的盐最好是其药学上可接受的盐，这些盐可以包括金属盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等);铵盐;有机胺盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等);有机酸盐(例如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等);无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);或与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐;等等。
本发明的目的化合物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐，可以利用例如下列方法进行制备。
其中R1、R2和R3分别如上所限定。
R1a为氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基、
二(低级)烷基氨基甲酰基、N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基、N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基、N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基、羟基(低级)链烯酰基、酰氧基(低级)链烯酰基、二酰氧基(低级)链烯酰基、环(低级)烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、卤代芳基氨基甲酰基、被保护的氨基甲酰基、低级烷硫基氨基甲酰基、杂环氨基甲酰基、芳(低级)链烯酰基、低级烷氧羰基、杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基;
R1b为低级烷基;
羧基(低级)烷基;
被保护的羧基(低级)烷基;
可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基;或杂环(低级)烷基;
R1c为被保护的氨基甲酰基;
R1d为被保护的羧基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基氨基甲酰基;
R1e为羧基(低级)烷基;
X为酸残基;
R1f为低级烷基氨基甲酰基;
羟基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
二(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;
环(低级)烷基氨基甲酰基;
芳基氨基甲酰基;
卤代芳基氨基甲酰基;
被保护的氨基甲酰基;
吗啉代羰基;
吗啉代氨基甲酰基;
硫代吗啉-4-基羰基;
哌啶子基羰基;
哌啶子基氨基甲酰基;
羟基哌啶子基羰基;
低级烷基哌啶子基羰基;
2-氧吡咯烷-1-基(低级)烷基氨基甲酰基;
羟基(低级)烷基吡咯烷-1-基羰基;
低级烷氧基(低级)烷基吡咯烷-1-基羰基;
哌嗪-1-基羰基;或低级烷氧羰基哌嗪-1-基羰基;
R4为羟基羰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;或羟基羰氧基哌啶子基羰基;
R1g为低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基;
N-〔硫代吗啉-4-基羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔吗啉代羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;或低级烷基氨基甲酰氧基哌啶子基羰基;
R3a为
脂肪酸链烷醇酰胺是良好的泡沫增强剂。一些优选的链烷醇酰胺有C8-C18、优选C12-C16单乙醇酰胺、二乙醇酰胺、单异丙醇酰胺及其混合物。
其它清洗剂表面活性剂是具有如下通式的烷基乙氧基羧酸盐
其中R为C8-C22烷基基团，K为从0至10的整数，以及M为阳离子;多羟基脂肪酸酰胺具有如下通式
其中R1为H、C1-4烷基基团、2-羟基乙基、2-羟基丙基或其混合物，R2为C5-31烃基，Z为具有线性烃基链的多羟基烃基，其中至少3个羟基直接与烃基链相连，或其烷氧基化衍生物。
甜菜碱是良好的泡沫增强剂。优选的甜菜碱有C8-C18(优选C12-C16)烷基甜菜碱，如椰油甜菜碱或C8-C18(优选C12-C16)酰基酰胺基甜菜碱，如椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
有些优选的表面活性剂是吸湿性合成表面活性剂，在26℃、80%相对湿度条件下，三天内的吸水量为其干重量的至少20%。吸湿性合成表面活性剂有助于改进皂条发泡性。一些<p>R3g为
其中R8为酰基;
R1j为
或-COCH＝CHCH2OHR1k为
其中R8为酰基;
其中R8为酰基;或-COCH＝CHCH2OR8其中R8为酰基;
R1l为羧基(低级)烷基;
R1m为低级烷基氨基甲酰基(-低级)烷基。
起始化合物(Ⅱ)可以以如文献所述的常规方式来制备(Journal of the American Chemical Society 94∶2549，1972)。
起始化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)也可以以如下述实施例所述的常规方式来制备。
化合物(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰg)和(Ⅰt)的盐可以包括在解释目的化合物(Ⅰ)的盐时所列举的无机酸盐或有机酸盐。
化合物(Ⅰf)和(Ⅲ)的盐可以包括在解释目的化合物(Ⅰ)的盐时所列举的金属盐、铵盐或有机胺盐。
化合物(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰk)、(Ⅰn)、(Ⅰo)、(Ⅰr)和(Ⅰs)的盐与解释目的化合物(Ⅰ)的盐时所列举的盐相同。
在本说明书的以上和以下叙述中，将详细说明下列合适的实施例并解释各个定义。
术语“低级”是指1至6个碳原子，除非另外指出。
下列术语中合适的“低级烷基”可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等“低级烷基氨基甲酰基”、“羟基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“二(低级)烷基氨基甲酰基”、“芳(低级)烷基”、“N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基”、“N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷硫基氨基甲酰基”、“低级烷基”、“羟基(低级)烷基”、“低级烷氧基(低级)烷基”、“羧基(低级)烷基”、“被保护的羧基(低级)烷基”、“杂环(低级)烷基”、“低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基”、“羟基羰氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“N-〔羟基羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“N-〔硫代吗啉-4-基羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“N-〔吗啉代羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”和“低级烷基氨基甲酰氧基哌啶子基羰基”。
术语“低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧羰基”和“低级烷氧基(低级)烷基”中合适的“低级烷氧基”可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基”中合适的“低级烷硫基”可以包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基。
术语“低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基”、“羟基(低级)链烯酰基”、“酰氧基(低级)链烯酰基”、“二酰氧基(低级)链烯酰基”和“芳(低级)链烯酰基”中合适的“低级链烯酰基”为C3-C6链烯酰基，如丙烯酰基、丁烯酰基等。
合适的“环(低级)烷基氨基甲酰基”为“环(C3-C7)烷基氨基甲酰基”，可以包括环丙基氨基甲酰基、环丁基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基、环庚基氨基甲酰基等。
术语“芳基氨基甲酰基”、“卤代芳基氨基甲酰基”、“芳(低级)烷基”和“芳(低级)链烯酰基”中合适的“芳基”可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。
术语“卤代芳基”和“卤素”中合适的“卤素”可以包括氯、溴、碘和氟。
术语“N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“杂环羰基”、“杂环氨基甲酰基”和“杂环(低级)烷基”中合适的“杂环”可以包括含氮杂单环(例如吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧吡咯烷基等);含氮、氧的杂单环(例如吗啉基等);含氮、硫的杂单环(例如硫代吗啉基等);与苯稠合的含氮杂环(例如喹啉基等)等。
合适的“被保护的氨基甲酰基”为被常用的氨基甲酰基保护基(如三氯乙酰基等)保护的氨基甲酰基。
术语“被保护的羧基(低级)烷基”和“被保护的羧基”中合适的“被保护的羧基”可以包括酯化羧基如低级烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)等。
术语“酰氧基(低级)链烯酰基”、“二酰氧基(低级)链烯酰基”和“酰基”中合适的“酰基”可以包括低级链烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、芳酰基(例如苯甲酰基等)、低级烷磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)等。
合适的“酸残基”可以包括卤素(例如氟、溴、碘、氯等)。
下面详细说明上述方法。
方法1目的化合物(Ⅰa)或其盐可通过使化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)或其活化衍生物或其盐反应来制备。
化合物(Ⅲ)的活化衍生物可以包括酰卤(例如酰氯等)、酸酐、活化酰胺、活化酯、异氰酸酯(例如异氰酸低级烷基酯、异氰酸环(低级)烷基酯、异氰酸芳基酯等)等。
该反应最好在解释方法2时所列举的有机碱或无机碱存在下进行。
该反应通常在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿等。
反应温度并不重要，反应可在加热至冷却条件下进行。
方法2目的化合物(Ⅰb)或其盐可通过使化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅳ)反应来制备。
该反应通常在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等。
该反应最好能在有机碱或无机碱存在下进行，这些碱有，碱金属(如钠)、碱土金属(如钙)、碱金属或碱土金属的氢化物(如氢化钠、氢化钙等)、碱金属或碱土金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等)、碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠)、碱金属或碱土金属的醇盐(如乙醇钠、甲醇锂、甲醇镁)、三烷基胺(如三乙胺)、吡啶、双环二氮杂化合物(如1，5-二氮杂双环〔3.4.0〕壬烯-5、1，5-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-5等)等。
反应温度并不重要，反应可在冷却至加热条件下进行。
方法3化合物(Ⅰc)→化合物(Ⅰd)方法4化合物(Ⅰe)→化合物(Ⅰf)化合物(Ⅰd)或(Ⅰf)可通过使化合物(Ⅰc)或(Ⅰe)进行脱除氨基甲酰基(或羧基)保护基的反应来制备。
该方法的脱除反应可以包括水解、还原等。
水解反应最好在无机酸或有机酸(如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等)、或无机碱或有机碱(如氢氧化钠等)存在下进行。
该方法的反应通常在冷却至加热范围的温度下，在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有，水、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸等。
方法5化合物(Ⅴ)→化合物(Ⅰg)方法6化合物(Ⅳ)→化合物(Ⅰh)目的化合物(Ⅰg)或(Ⅰh)或其盐可通过化合物(Ⅴ)或(Ⅵ)或其羧基活化衍生物与胺反应来制备。
化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)的羧基活化衍生物可以包括其芳基酯(如对硝基苯基酯等)等。
胺可以包括伯胺或仲胺，例如，低级烷基胺、羟基(低级)烷基胺、低级烷硫基(低级)烷基胺、N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基胺、低级烷氧基(低级)烷基胺、低级烷氧基(低级)烷基胺、吗啉、哌嗪、低级烷氧羰基哌嗪、低级烷基哌啶、硫代吗啉、氨基哌啶、2-氧吡咯烷基(低级)烷基胺、氨基吗啉、羟基哌嗪、羟基(低级)烷基吡咯烷、低级烷氧基(低级)烷基吡咯烷等。
该反应通常在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜等。
反应温度并不重要，反应可以在加热至冷却条件下进行。
方法7化合物(Ⅰj)或其盐可通过使化合物(Ⅰi)或其盐进行臭氧分解反应，然后还原所得化合物来制备。
臭氧分解反应可以以常规方式进行。
还原反应可以利用常规还原剂如碱金属硼氢化物(如硼氢化钠)等进行。
这些反应通常在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有甲醇、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜等。
反应通常在冷却条件下进行。
方法8化合物(Ⅰk)或其盐可用如下方法制备使化合物(Ⅰi)或其盐进行臭氧分解，然后用二甲硫处理所生成的化合物，然后使所生成的化合物与化合物(Ⅶ)反应。
臭氧分解及随后的用二甲硫处理可以以常规方式进行。
这些反应可以在冷却下在对反应没有不利影响的溶剂(如二氯甲烷)中进行。
最后一个反应通常在加热至冷却下在对反应没有不利影响的溶剂中进行。
方法9化合物(Ⅰm)可以通过氧化化合物(Ⅰl)来制备。
该氧化反应通常在冷却下，利用常规氧化剂(如高碘酸钠、卤代过苯甲酸等)在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有水、二噁烷、二氯甲烷、甲醇等。
方法10化合物(Ⅰo)或其盐可通过使化合物(Ⅰn)或其盐进行催化还原来制备。
该催化还原反应可以在室温下，利用常规催化剂(如PtO2)在对反应没有不利影响的溶剂(如乙酸乙酯等)中进行。
方法11化合物(Ⅰq)可通过还原化合物(Ⅰp)来制备。
该还原反应是在冷却至加热条件下，利用常规还原剂如碱金属硼氢化物(如硼氢化钠)在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有水、甲醇、二甲基甲酰胺等。
方法12化合物(Ⅰr)可通过使化合物(Ⅰj)与烷化剂反应来制备。
烷化剂可以包括芳(低级)烷基卤(例如苄基溴等)和卤代(低级)烷酸低级烷基酯(如溴乙酸乙酯等)等。
该反应通常在温和条件下在诸如甲苯、二甲基甲酰胺等溶剂中进行。
方法13化合物(Ⅰj)→化合物(Ⅰs)方法14化合物(Ⅰt)→化合物(Ⅰu)化合物(Ⅰs)、(Ⅰu)或其盐可通过使化合物(Ⅰj)、(Ⅰt)或其盐与酰化剂反应来制备。
该酰化剂以下式表示R8OH或其活化衍生物或其盐，其中R8为酰基。化合物(Ⅷ)的活化衍生物与解释化合物(Ⅲ)的活化衍生物时所列举的相同。
该酰化反应在与方法1相同的条件下进行。
方法15化合物(Ⅰw)可通过使化合物(Ⅰv)或其羧基活化衍生物与低级烷基胺反应来制备。
低级烷基胺可以包括甲胺、乙胺、丙胺等。化合物(Ⅰv)的活化衍生物可以包括酰卤等。
该方法的反应条件与方法1相同。
上述方法的目的化合物可以以常规方式进行分离纯化。
本发明的目的化合物(Ⅰ)具有血管生成抑制活性，因此可用于治疗顽固肿瘤、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣等。
为说明目的化合物(Ⅰ)的血管生成抑制活性，给出以下试验。
目的化合物(Ⅰ)对内皮细胞生长的试验效应本实验使用了人脐静脉内皮细胞(HUVEC)。
将HUVEC(2×103个细胞/小孔)接种在预先涂有人粘连蛋白的96孔微量滴定板上，用MCDB 151(GIBCO)培养基于37℃下在含5%CO2的空气中培养5天。培养基中添加有15%FBS(胎牛血清)、100μg/mlECGS(内皮细胞生长添加剂)、10μg/ml肝素，并加有试验化合物。实验结束后，按MTT法(Cancer Treatment Report 71∶1141-1149，1987)测定HUVEC的生长速度。
结果表明，试验化合物抑制人脐内皮细胞的增殖。
用作图法测定试验化合物的IC50值(试验化合物抑制内皮细胞生长50%的剂量)，并示于下表。
本发明的目的化合物(Ⅰ)与药学上可接受载体的混合物，可以作为抗肿瘤剂，以药物组合物的形式给包括人在内的哺乳动物口服或非肠道服用。这些药物组合物有胶囊剂、片剂、粒剂、粉剂、颊含片剂、舌下片剂和溶液。
药学上可接受的载体可以包括各种常作药用的有机或无机载体物质，例如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等)、粘合剂(纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇钠淀粉、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁硅胶、滑石、月桂基硫酸钠等)、调味剂(如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、桔粉等)、防腐剂(苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、稳定剂(柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等)、悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等)、分散剂(如表面活性剂等)、水稀释剂(如水)、油类(如芝麻油等)、基蜡(base wax)(如可可脂、聚乙二醇、白矿脂等)。
目的化合物(Ⅰ)的剂量应根据各种因素而改变，这些因素有疾病的种类、患者的体重和/或年龄、以及服用途径的种类等。
目的化合物(Ⅰ)的优选剂量通常从以下剂量范围内选择注射时为0.01-10mg/kg/天;口服时为0.5-50mg/kg/天。
给出下列实施例以说明本发明。
实施例1在5℃下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1′-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.8mg)在新蒸的四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氢化钠(2.5mg)。将混合物在该温度下搅拌半小时，然后于其中加入异氰酸酯(6μl)。于室温下搅拌1.5小时后，用异氰酸甲酯(6μl)处理混合物以使反应完全。将混合物在室温下搅拌3.25小时后用乙醚稀释。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩后得到油状物粗品，该粗品经制备薄层层析纯化后得到结晶状6-甲基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(11mg)。
mp92-93℃IR(CHCl3)3460，3360，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-1.15(1H，m)，1.20(3H，s)，1.66(3H，s)，1.73(3H，s)，1.65-2.54(6H，m)，2.54(1H，d，J＝5Hz)，2.55(1H，t，J＝6Hz)，2.79(3H，d，J＝5Hz)，2.97(1H，d，J＝5Hz)，3.47(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝11Hz和3Hz)，4.75(1H，brs)，5.20(1H，t，J＝8Hz)，5.50(1H，br s)实施例2按与实施例1相似的方法制得下列化合物。
(1) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-苯基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷，油状物。
IR(CHCl3)1720，1600，1520，1440，1380，1200，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.16(1H，m)，1.24(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.74-2.50(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝7Hz)，3.01(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，5.22(1H，m)，5.56(1H，m)，6.80(1H，s)，7.05-7.45(5H，m)(2) 6-乙基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp65℃IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)0.99-1.30(1H，m)，1.14(3H，t，J＝8Hz)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.48(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝5Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.22(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.75(1H，br s)，5.21(1H，t，J＝7Hz)，5.50(1H，br s)(3) 6-异丙基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕杂烷。
油状物IR(CHCl3)3430，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.23(1H，m)，1.17(6H，d，J＝6Hz)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.48(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.80(1H，m)，4.61(1H，d，J＝7Hz)，5.21(1H，t，J＝7Hz)，5.48(1H，s)(4) 6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp61℃IR(CHCl3)3440，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.99-2.49(18H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝5Hz)，2.97(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.69(1H，d，J＝8Hz)，5.22(1H，t，J＝7Hz)，5.46(1H，s)(5) 6-(4-氯苯基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp63-66℃IR(CHCl3)3430，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.18(1H，m)，1.24(3H，s)，1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，1.83-2.50(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.61(1H，t，J＝5Hz)，3.01(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.22(1H，t，J＝7Hz)，5.58(1H，br s)，6.88(1H，br s)，7.21-7.42(4H，m)(6) 6-(三氟乙酰基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3400，1800，1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.20(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.85-2.49(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.50(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝12Hz和2Hz)，5.19(1H，t，J＝7Hz)，5.68(1H，br s)，8.87(1H，br s)
(7) 6-丙基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp87-88℃IR(CHCl3)3450，1705，1510，1230，1125，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.00-1.13(1H，m)，1.21(3H，s)，1.52(2H，m)，1.68(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.48(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，3.14(2H，q，J＝7Hz)，3.46(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.80(1H，br s)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)(8) 6-(丁基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp68-69℃IR(CHCl3)3450，1710，1510，1240，1130，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.00-1.12(1H，m)，1.22(3H，s)，1.22-1.58(4H，m)，1.57(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-2.45(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.54(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.14(2H，q，J＝7Hz)，3.45(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.75(1H，br s)，5.19(1H，br t，J＝7Hz)，5.50(1H，br s)(9) 6-乙硫基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp83-84℃IR(液体石蜡)3300，1535，1190cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.14(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.22(3H，t，J＝6Hz)，1.78-2.50(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.56(2H，qd，J＝5Hz和6Hz)，3.72(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，6.12(1H，br s)，6.38-6.51(1H，br s)实施例3将5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(三氯乙酰基氨基甲酰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(26mg)和三乙胺(9.9μl)在水(0.8ml)和乙醇(0.8ml)的混合物中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释并用盐水洗涤，再将混合物干燥蒸发，得到白色固体状的6-氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(18.2mg)。
mp125-126℃IR(CHCl3)3300，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.20(2H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.85-2.48(7H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.50(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝12Hz和2Hz)，4.91(1H，br s)，5.20(1H，t，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)
实施例4在5℃下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.1mg)在新蒸的四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氢化钠(2.0mg，60%油分散液)。在该温度下将混合物搅拌半小时，然后于其中加入吗啉代甲酰氯(6.8mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时后，用乙醚(2ml)稀释。有机层用水洗涤，干燥并减压浓缩。将残留物在硅胶上进行柱层析(用乙醚/正己烷＝2/1洗脱)纯化，得到5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(9.7mg)油状物。
IR(CHCl3)1690，1430，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.17(1H，m)，1.20(3H，s)，1.57(3H，s)，1.73(3H，s)，1.79-2.46(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.36-3.58和3.58-3.75(9H，m)，5.22(1H，m)，5.58(1H，m)实施例5按与实施例4相似的方法制得下列化合物。
(1) 6-肉桂酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷，为油状物。
IR(CHCl3)1700，1635，1445，1310，1170cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06-1.20(1H，m)，1.25(3H，s)，1.58(3H，s)，1.76(3H，s)，1.85-2.50(6H，m)，2.48(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝6Hz)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，5.22(1H，m)，5.77(1H，m)，6.50(1H，d，J＝15Hz)，7.33-7.58(5H，m)，7.68(1H，d，J＝15Hz)(2) 6-环己基酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷，为油状物。
IR(CHCl3)1720，1405，1375，1170，1130，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.14(1H，m)，1.20(3H，s)，1.20-2.25(15H，m)，1.65(3H，s)，1.72(3H，s)，2.25-2.47(2H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.40(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.62(1H，m)(3) 6-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷，为油状物。
IR(CHCl3)1680，1480，1440，1395，1375，1180cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.18(1H，m)，1.22(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.46(6H，m)，2.53(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，d，J＝6Hz)，2.90(6H，s)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，5.22(1H，t，J＝8Hz)，5.57(1H，br s)
实施例6在5℃下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔5.5〕辛烷(14.1mg)在新蒸的四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氢化钠(6.0mg，60%油分散液)。在同样的温度下搅拌半小时，然后于其中加入氯甲酸异丁酯(7mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后用乙醚稀释。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上进行柱层析(用乙醚/正己烷＝1/3洗脱)纯化，得到油状的6-异丁氧基羰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(5.1mg)。
IR(CHCl3)1730，1440，1375，1260，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.94(6H，d，J＝6Hz)，1.00-1.13(1H，m)，1.20(3H，s)，1.63(3H，s)，1.73(3H，s)，1.80-2.45(7H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.55(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝7Hz和11Hz)，3.90(2H，m)，5.19(1H，br t，J＝8Hz)，5.45(1H，br s)实施例7在冰浴中，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.1mg)在新蒸的四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氢化钠(60%油分散液，2.0mg)。在同样温度下将悬浮液搅拌半小时，然后于其中加入碘甲烷(71mg)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用乙醚稀释，并用水洗涤。有机层干燥蒸发后得到油状物粗品，将该粗品通过硅胶柱层析(用乙醚和正己烷的混合物(1∶2)洗脱)进行纯化，得到油状的5，6-二甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.2mg)。
IR(CHCl3)1440，1380，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93-1.07(1H，m)，1.20(3H，s)，1.63(3H，s)，1.72(3H，s)，1.93-2.45(6H，m)，2.51(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.46(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，3.92(1H，m)，5.19(1H，m)实施例8按照与实施例7相似的方法，制得下列化合物。
(1) 6-苄氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1450，1380cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(1H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.74(3H，s)，1.55-2.48(6H，m)，2.53(1H，d，J＝5Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.96(1H，d，J＝5Hz)，3.41(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝11Hz和2Hz)，4.10(1H，m)，4.70(2H，ABq，J＝12Hz)，5.22(1H，t，J＝7.5Hz)，7.28-7.45(5H，m)(2) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(2-吡啶苯甲氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1590，1430，1370，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.10(1H，m)，1.23(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，2.01-2.46(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝7Hz)，3.97(1H，d，J＝4Hz)，3.43(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，4.18(1H，m)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，4.85(1H，d，J＝13Hz)，5.22(1H，m)，7.16(1H，m)，7.55-7.72(2H，m)，8.52(1H，m)(3) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(2-喹啉基甲氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp82-83℃IR(CHCl3)1420，1375，1200，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.97-1.12(1H，m)，1.22(3H，s)，1.68(3H，s)，1.75(3H，s)，2.02-2.48(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.22(1H，br s)，4.98(2H，s)，5.24(1H，m)，7.53(1H，t，J＝8Hz)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)(4)6-(4-氯苄氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(CHCl3)1680，1485，1440，1380，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(1H，m)，1.21(3H，s)，1.68(3H，s)，1.74(3H，s)，1.90-2.46(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.41(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，4.08(1H，br s)，4.60(1H，d，J＝10Hz)，4.71(1H，d，J＝10Hz)，5.20(1H，br t，J＝5Hz)，7.30(4H，s)(5) 5-甲氧基-6-(4-甲氧基苄氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1605，1505，1440，1375，1300，1240，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)0.91-1.08(1H，m)，1.20(3H，s)，1.62(3H，s)，1.72(3H，s)，1.88-2.44(6H，m)，2.49(1H，d，J＝4Hz)，2.53(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.38(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，3.32(3H，s)，4.07(1H，br s)，4.55(1H，d，J＝11Hz)，4.65(1H，d，J＝11Hz)，5.20(1H，br t，J＝5Hz)，6.86(2H，d，J＝6Hz)，7.30(2H，d，J＝6Hz)(6) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(2-萘甲氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(CHCl3)1440，1370，1220，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.08(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.92-2.45(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，4.14(1H，br t，J＝8Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.88(1H，d，J＝13Hz)，7.35-7.66(3H，m)，7.75-7.90(4H，m)(7) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(1-萘甲氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1370，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.88-1.04(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.72(3H，s)，1.82-2.47(6H，m)，2.49(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝5Hz)，2.93(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.22(1H，br s)，5.03(1H，d，J＝12Hz)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.30(1H，d，J＝12Hz)，7.32-7.60(4H，m)，7.22-7.90(2H，m)，8.18-8.27(1H，m)(8) 6-乙氧羰基甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(CHCl3)1740，1440，1380，1130cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(1H，m)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.66(3H，s)，1.72(3H，s)，2.02-2.48(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，4.20(3H，m)，4.25(1H，d，J＝16Hz)，4.48(1H，d，J＝16Hz)，5.20(1H，m)实施例9将6-乙氧羰基甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(17mg)和1N氢氧化钠的水溶液(0.09ml)在乙醇(0.2ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。用1N盐酸中和此溶液，并用乙醚提取分离的油层。干燥并真空浓缩后得到油状的6-羧基甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.4mg)。
IR(CHCl3)3400，1760，1440，1370，1120cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.10(1H，m)，1.22(3H，s)，1.65(3H，s)，1.72(3H，s)，1.77-2.46(6H，m)，2.46(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.56(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，3.95(1H，m)，4.02(1H，d，J＝16Hz)，5.20(1H，m)，5.80(1H，br s)实施例10在室温下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(423mg)和吡啶(474mg)在二氯甲烷(9ml)中的混合物中分批加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.2g)。搅拌3小时后，在反应混合物中制得了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(4-硝基苯氧羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。于混合物中一次加入3-氨基-1-丙醇(2.25g)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙醚(20ml)稀释。将该溶液依次用盐水、1N盐酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤。干燥并真空蒸发后得到油状物粗品，在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行柱层析纯化后，得到晶状的6-(3-羟丙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(400mg)。
mp56-58℃IR(Nujol)3350，1680，1530，1260cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.13(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.73(3H，s)，1.65-2.50(10H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.20-3.45(1H，m)，3.48(3H，s)，3.58-3.75(4H，m)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.50(1H，br s)实施例11在室温下，于6-(3-羟丙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(15mg)和吡啶(12.3mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中分批加入氯甲酸4-硝基苯基酯(32mg)。反应2小时后，在反应混合物中形成了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(4-硝基苯氧基羰氧基丙基氨基甲酰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。于该混合物中一次加入甲胺(7mg)的30%甲醇。将混合物在室温下搅拌1小时后，用乙醚(5ml)稀释，将该溶液依次用盐水、1N盐酸溶液、1N氢氧化钠溶液及盐水洗涤。干燥并真空蒸发后，得到油状物粗品，将该粗品在硅胶上用乙醚洗脱进行柱层析纯化，得到晶状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁浠基)环氧乙烷基〕-6-〔3-(甲基氨基甲酰氧基)丙基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp52-54℃IR(液体石蜡)3350，1700，1525，1460，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.12(1H，m)，1.71(3H，s)，1.78(3H，s)，1.80(3H，s)，1.81-2.48(9H，m)，2.50-2.62(2H，m)，2.97(3H，d，J＝4Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.10-3.38(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.02-4.38(2H，m)，4.93-5.13(1H，m)，5.13-5.25(1H，m)，5.50(1H，br s)实施例12在室温下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(9.2g)和吡啶(10.3g)在二氯甲烷(92ml)中的混合物中分批加入氯甲酸4-硝基苯基酯(13.1g)。搅拌3小时后，在反应混合物中形成了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(4-硝基苯氧基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。于该混合物中一次加入吗啉(28.4g)，将该溶液在室温下搅拌8小时后，用乙醚(300ml)稀释。将该溶液依次用盐水、1N盐酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤。将溶液干燥并真空蒸发，得到了油状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(13.1g)。
IR(CHCl3)1690，1430，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.17(1H，m)，1.20(3H，s)，1.57(3h，s)，1.73(3H，s)，1.79-2.46(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.36-3.58和3.58-3.75(9H，m)，5.22(1H，m)，5.58(1H，m)实施例13按与实施例12相似的方法，制得下列化合物。
(1) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯基)环氧乙烷基〕-6-甲基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp45℃IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.13(1H，m)，1.26(3H，s)，1.78-2.15(4H，m)，2.43-2.64(2H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.72(1H，t，J＝6Hz)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12和3Hz)，4.66-4.83(1H，br s)，5.46-5.56(1H，br s)，6.24(1H，dt，J＝16和7Hz)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.19-7.41(5H，m)
(2) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基基)环氧乙烷基〕-6-(3-甲硫基丙基氨基甲酰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.16(1H，m)，1.23(3H，s)，1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，1.72-2.48(8H，m)，2.13(3H，s)，2.48-2.65(4H，m)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.30(2H，dt，J＝7Hz)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12和2Hz)，4.81-4.97(1H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.44-5.56(1H，br s)(3) 6-(4-乙氧羰基哌嗪子基羰氧基)-5-甲基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp88-89℃IR(液体石蜡)1690，1230cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.18(1H，m)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.13(4H，m)，2.20(1H，br t，J＝7Hz)，2.26-2.48(1H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.38-3.60(8H，br s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.58(1H，br s)(4) 6-(N-羟乙基-N-甲基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1680cm-1NMR(CDCl3)1.02-1.16(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.25(5H，m)，2.27-2.48(1H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝5Hz)，2.66-2.95(1H，br)，2.96(3H，s)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.40-3.48(2H，br s)，3.64(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.69-3.83(2H，m)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.46-5.62(1H，br s)实施例14在室温下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(26mg)、吡啶(44μl)及4-二甲氨基吡啶(2mg)在二氯甲烷(0.8ml)中的混合物中滴加氯甲酸4-硝基苯基酯(20mg)。搅拌2小时后，于其中一次加入哌啶(40μl)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后用乙醚(20ml)稀释。将混合物依次用盐水、饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。将混合物干燥并减压蒸发后，得到油状物粗品，该粗品经制备薄层层析后，得到5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-哌啶子基羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(34.3mg)。
油状物
IR(CHCl3)1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.46-2.46(12H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.33-3.53(4H，m)，3.46(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝8Hz)，5.55(1H，br s)实施例15按照与实施例14相似的方法，制备得到下列化合物。
(1) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(4-甲基哌啶子基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1680cm-1NMR(CDCl3)0.94(3H，d，J＝7Hz)，1.00-1.36(3H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.40-2.48(9H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝7Hz)，2.63-2.92(2H，m)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.87-4.30(2H，m)，5.20(1H，t，J＝7Hz)，5.55(1H，br s)(2) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-硫代吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp71-72℃IR(液体石蜡)1690，1200，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.17(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.78-2.27(5H，m)，2.28-2.46(1H，m)，2.46-2.75(6H，m)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.63-3.83(4H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.56(1H，br s)
(3) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-哌啶子基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.48(6H，m)，1.43-1.70(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.30-3.53(4H，m)，3.46(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.55(1H，br s)(4) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1700，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)0.97-1.14(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.63-2.26(9H，m)，2.27-2.49(3H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.06-3.26(2H，m)，3.30-3.52(4H，m)，3.47(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.46-5.65(2H，m)(5) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-吗啉代氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp122-123℃IR(液体石蜡)3250，1700，1525，1250，1150，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.48(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.76-2.93(4H，br t，J＝5Hz)，3.64(1H，dd，J＝12和2Hz)，3.45(3H，s)，3.73-3.86(4H，br t，J＝5Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.52(1H，br s)，5.74(1H，br s)(6) 5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙基氨基甲酰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1700，1510，1440，1380，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.12(1H，m)，1.22(3H，s)，1.68(3H，s)，1.75(3H，s)，1.77-2.48(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝8Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.28-3.41(2H，m)，3.38(3H，s)，3.41-3.52(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝3Hz和12Hz)，5.05-5.28(2H，m)，5.50(1H，br s)(7) 6-(4-羟基哌啶子基羰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3530，1720，1110cm-1NMR(CDCl3)1.02-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.40-2.47(11H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.02-3.22(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.74-3.99(3H，m)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.56(1H，br s)
(8) 6-(2-羟甲基吡咯烷子基羰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)3450，1680，1420，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.16(1H，m)，1.20(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-2.48(1H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.35-3.80(8H，m)，3.90-4.04(1H，m)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.60(1H，br s)(9) 5-甲氧基-6-(2-甲氧甲基吡咯烷子基羰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)1690，1410，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.18(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.77-2.46(11H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.15-3.58(10H，m)，3.90-4.08(1H，m)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.60(1H，br s)(10) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(3-甲硫基丙基氨基甲酰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.16(1H，m)，1.23(3H，s)，1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，1.72-2.48(8H，m)，2.13(3H，s)，2.48-2.65(4H，m)，3.00(1H，4Hz)，3.30(2H，td，J＝7Hz和7Hz)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝2Hz and 12Hz)，4.81-4.97(1H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.44-5.56(1H，br s)(11) 6-(2-羟基乙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp57-58℃IR(纯样品)3355，1710，1525，1250，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06(1H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.83(3H，s)，1.85-2.48(6H，m)，2.50-2.62(2H，m)，2.72(1H，br t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.20-3.51(2H，m)，3.46(3H，s)，3.59-3.78(3H，m)，5.11-5.35(2H，m)，5.52(1H，br s)(12) 5-甲氧基-6-(3-甲氧基丙基氨基甲酰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp55-56℃IR(CHCl3，δ)3460，1710，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.14(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.68-2.46(8H，m)，2.54(1H，d，J＝6Hz)，2.56(1H，t，J＝7Hz)，2.97(1H，d，J＝6Hz)，3.19-3.37(2H，m)，3.33(3H，s)，3.44(3H，s)，3.38-3.50(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝14，2Hz)，4.96-5.10(1H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.44-5.52(1H，br s)
(13) 6-〔(3-乙氧羰基)丙基氨基甲酰氧基〕-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3440，1715，1505cm-1NMR(CDCl3)0.99-1.14(1H，m)，1.21(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.76-2.26(6H，m)，2.27-2.48(4H，m)，2.55(1H，d，J＝6Hz)，2.52-2.60(1H，m)，2.97(1H，d，J＝6Hz)，3.12-3.32(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝14，2Hz)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.89(1H，br s)，5.12-5.26(1H，m)，5.50(1H，br s)实施例16按照与实施例11相似的方法，制得下列化合物。
(1) 5-甲氧基-6-(4-甲基氨基甲酰氧基哌啶子基羰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp44-47℃IR(液体石蜡)3350，1720，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.47-2.25(9H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，2.81(3H，d，J＝5Hz)，3.01(1H，d，J＝4Hz)，3.18-3.40(2H，m)，3.46(3H，s)，3.56-3.83(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.54-4.70(1H，br s)，4.74-4.95(1H，br s)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.57(1H，br s)
(2) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔N-〔2-(硫代吗啉-4-基羰氧基)乙基〕-N-甲基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1680，1460，1420，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.17(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.60-2.48(6H，m)，2.50-2.75(6H，m)，2.87-3.10(4H，m)，3.46(3H，s)，3.52-3.86(7H，m)，4.15-4.34(2H，m)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.56(1H，br s)(3)6-〔3-(N-羟乙基-N-甲基氨基甲酰氧基)丙基氨基甲酰氧基〕-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)0.81-0.96(2H，m)，0.97-1.13(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.73(3H，s)，1.68-2.25(7H，m)，2.26-2.48(1H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.97(4H，s)，3.16-3.40(2H，m)，3.43(3H，s)，3.40-3.52(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.68-3.85(2H，br s)，4.19(2H，t，J＝6Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.32-5.55(1H，m)(4) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔3-(吗啉代羰氧基)丙基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.13(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.72-2.26(7H，m)，2.27-2.48(1H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.15-3.36(2H，m)，3.44(3H，s)，3.42-3.52(4H，m)，3.56-3.72(5H，m)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，4.98(1H，br t，J＝7Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.49(1H，br s)(5) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔2-(甲基氨基甲酰氧基)乙基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)3350，1710，1530，1250cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.15(1H，m)，1.21(3H，s)，1.64(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-2.45(6H，m)，2.50-2.61(2H，m)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.40(2H，m)，3.45(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝11和3Hz)，4.15(2H，br t，J＝5Hz)，4.77(1H，br s)，5.08(1H，br s)，5.20(1H，t，J＝7Hz)，5.48(1H，br s)(6) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔4-(甲基氨基甲酰氧基)丁基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(纯样品)3350，1700，1530，1255，1130，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.12(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.45-2.48(10H，m)，2.49-2.61(2H，m)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.97(1H，d，J＝4Hz)，3.10-3.28(2H，m)，3.45(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝15和3Hz)，4.00-4.13(2H，m)，4.60-4.84(2H，m)，5.20(1H，br d，J＝7Hz)，5.47(1H，br s)(7) 5-甲氧基-6-(3-甲基氨基甲酰氧基-2-丙烯基羰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3460，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.23(3H，s)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.82-2.48(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，2.86(3H，d，J＝5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝3Hz and 12Hz)，4.70-4.90(3H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.69(1H，br s)，6.06(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，td，J＝4Hz和16Hz)实施例17在-78℃下，于6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(20mg)在甲醇(0.1ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中的溶液中通入臭氧3分钟。然后在相同温度下于该溶液中鼓入氮气除去过量的臭氧。蒸发溶剂，把残留物溶于甲醇(2ml)中。在5℃下于该溶液中一次加入硼氢化钠(10mg)。将混合物在5℃下搅拌10分钟，然后真空下浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20ml)中，用盐水洗涤，干燥并蒸发。油状物粗品在硅胶上用乙醚洗脱进行柱层析纯化，得到了6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(11.6mg)。
油状物IR(CHCl3)3440，1705，1050cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，s)，1.00-2.15(18H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，2.77(1H，dd，J＝5Hz和5Hz)，2.91(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.35-3.55(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.87(2H，br s)，4.69(1H，d，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)实施例18按照与实施例17相似的方法，制备得到了下述化合物。
4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基)-5-甲氧基-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1680，1420，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.22(1H，m)，1.20(3H，s)，1.61-2.11(6H，m)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.80(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.94(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.35-3.55(5H，m)，3.55-3.76(5H，m)，3.76-3.95(2H，m)，5.55(1H，br s)
实施例19在-78℃下于6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(70mg)在甲醇(0.1ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中的溶液中鼓入臭氧13分钟，在反应混合物中得到了6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-(2-甲基-3-甲酰基甲基环氧乙烷基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。鼓入氮气后，在同样温度下于该混合物中加入二甲硫(0.2ml)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后温热至0℃，再加入乙氧甲酰亚甲基-三苯基膦(150mg)。在室温下将混合物搅拌18小时，然后真空下浓缩。残留物在硅胶上用乙醚和正己烷的混合物(1∶1)洗脱进行柱层析纯化，得到了油状的6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(3-乙氧羰基-2-丙烯基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(53mg)。
IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.01-1.17(1H，m)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.19-2.14(15H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.71(1H，dd，J＝5Hz和7Hz)，2.82(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.42-3.52(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝2Hz and 12Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.66(1H，br d，J＝7Hz)，6.01(1H，d，J＝15Hz)，7.00(1H，dt，J＝6Hz和15Hz)实施例20在5℃下，于6-(4，5-二羟基-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(412mg)在甲醇(4ml)和水(4ml)的混合物中的溶液中分数次加入高碘酸钠(215mg)。在相同的温度下将混合物搅拌半小时，然后用乙醚(30ml)稀释。将混合物用盐水洗涤、干燥并真空浓缩，得到油状物粗品。在硅胶上用乙醚/正己烷(1/1)洗脱进行柱层析纯化后，得到油状的6-(3-甲酰基丙烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(251mg)。
IR(CHCl3)1720，1695cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06-1.20(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.89-2.48(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝5Hz)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.70(1H，br s)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，6.98(1H，dd，J＝6Hz和16Hz)，9.78(1H，d，J＝6Hz)实施例21在室温下，于5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(硫代吗啉-4-基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(41mg)在1，4-二氧六环(2ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入高碘酸钠(21mg)。在相同温度下搅拌18小时后，将反应混合物用乙醚稀释。经硅藻土滤出沉淀，然后真空浓缩滤液。残留物进行硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到油状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(1-氧代硫代吗啉-4-基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(25mg)。
IR(CHCl3)1690，1100，900cm-1NMR(CDCl3，δ)1.08-1.20(1H，m)，1.21(3H，s)，1.68(3H，s)，1.77(3H，s)，1.72-2.29(5H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，2.50-3.06(5H，m)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.82-4.18(4H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.65(1H，br s).
实施例22在0℃下，于5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(硫代吗啉-4-基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(31mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(31mg)。在0℃下搅拌1小时后，将混合物用乙醚稀释，然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。混合物干燥浓缩后得到了油状物粗品，经制备薄层层析纯化后，得到了油状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(9mg)。
IR(CHCl3)1700，1130cm-1NMR(CDCl3，δ)0.75-0.98(1H，m)，1.20(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，2.47-2.60(1H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，1.06-2.45(6H，m)，2.84-3.13(4H，br s)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.72-4.26(4H，br s)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.59(1H，br s)
实施例23在5℃下，于6-(4，5-二羟基)-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(99mg)在甲醇(2ml)和水(2ml)的混合物中的溶液中一次加入高碘酸钠(62mg)。在同样的温度下搅拌半小时后，将混合物用硼氢化钠(46mg)处理半小时。将混合物倒入冰水中，分出油状物用乙醚提取。有机层干燥并真空浓缩后得到油状的6-(4-羟基丁烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(71mg)。
IR(CHCl3)3400，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.74(3H，s)，1.83-2.48(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.31-4.48(2H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.71(1H，br s)，6.15(1H，d，J＝16Hz)，7.04(1H，td，J＝5Hz和16Hz)实施例24在氧化铂(120mg)存在下用氢气(1大气压)氢化5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(1.23g)在乙酸乙酯(12ml)中的溶液1小时。然后滤除催化剂，并浓缩滤液。残留物在硅胶上用乙醚/正己烷(1∶1，v/v)洗脱进行柱层析纯化，得到油状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基丁基)环氧乙烷基〕-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(996mg)。放置后发生结晶。
mp64-65℃IR(液体石蜡)1700，1240，1115cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝6Hz)，1.18(3H，s)，1.08-1.70(6H，m)，1.80-2.12(4H，m)，2.55(1H，dd，J＝7和5Hz)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.36-3.55(8H，m)，3.60-3.77(4H，m)，5.58(1H，m)实施例25按照与实施例24相似的方法，制得了下列化合物。
(1) 6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基丁基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
IR(CHCl3)3440，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.91(6H，d，J＝7Hz)，1.00-2.17(20H，m)，1.19(3H，s)，2.53(1H，dd，J＝4Hz and 7Hz)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.46-3.57(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.67(1H，br d，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)(2) 6-氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基丁基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp93-94℃IR(液体石蜡)3450，3350，3300，3200，1720，1605，1320，1120，1080cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝6Hz)，1.05-2.20(10H，m)，1.20(3H，s)，2.55(1H，dd，J＝7 and 5Hz)，2.62(1H，d，J＝4Hz)，2.90(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝11和3Hz)，4.69(2H，br s)，5.47(1H，m)
实施例26在氧化铂(5mg)存在下和氢气(1大气压)下，将6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(3-乙氧羰基-2-丙烯基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(46mg)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液氢化2小时。滤除催化剂，并真空下浓缩滤液。残留物在硅胶上用乙醚和正己烷的混合物(1∶1)洗脱进行柱层析纯化，得到油状的6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(3-乙氧羰基丙基)-2-甲基-环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
IR(CHCl3)3440，1710，900cm-1NMR(CDCl3，δ)1.18(3H，s)，1.26(3H，t，J＝6Hz)，1.00-1.52(10H，m)，1.52-2.18(9H，m)，2.28-2.52(2H，m)，2.59(1H，dd，J＝2Hz和5Hz)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.84(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.34-3.53(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.13(2H，q，J＝6Hz)，4.67(1H，br d，J＝8Hz)，5.46(1H，br s)实施例27在冰冷却下，于4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.4mg)在无水四氢呋喃(1ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物中的溶液中一次加入氢化钠(60%油分散液，4.7mg)。在同样温度下将混合物搅拌半小时，然后加入溴化苄(13.3mg)。在室温下搅拌2小时后，用水(2ml)聚冷反应，并用乙醚(1ml)提取三次。合并的有机层用水洗涤，干燥并真空蒸发。残留物进行硅胶柱层析(乙醚/正己烷＝1/1)纯化，得到4-〔3-(2-苄氧基乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(4.8mg)。
mp96-97℃IR(CHCl3)1690，1430，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.19(3H，s)，1.16-2.10(6H，m)，2.50(1H，d，J＝4Hz)，2.78(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.94(1H，d，J＝4Hz)，3.41-3.52(7H，m)，3.60-3.72(7H，m)，4.53(2H，s)，5.55(1H，m)，7.36(5H，br s)实施例28按与实施例27相似的方法，制得了下列化合物。
(1) 4-｛3-〔2-(3，4-二甲基苄氧基)乙基〕-2-甲基环氧乙烷基｝-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)1695，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.15(1H，m)，1.20(3H，s)，1.61-2.10(6H，m)，2.22和2.28(各3H，2异构体)，2.48 and 2.50(1H，d，J＝4Hz，2异构体)，2.76(1H，dd，J＝8 and 5Hz)，2.95和2.98(1H，d，J＝4Hz，2异构体)，3.40-3.55(5H，m)，3.47(3H，s)，3.55-3.80(6H，m)，4.48和4.55(2H，2异构体)，5.58(1H，br s)，7.01-7.20(3H，m)(2) 4-｛3-〔2-(4-氯苄氧基)乙基〕-2-甲基环氧乙烷基｝-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)1690，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.16(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65-2.10(6H，m)，2.51(1H，d，J＝4Hz)，2.75(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.94(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.40-3.55(5H，m)，3.55-3.70(6H，m)，4.49(2H，s)，5.58(1H，br s)，7.22-7.36(4H，m)实施例29在冰冷却下，于4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(76.2mg)在甲苯(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物中的溶液中一次加入氢化钠(20.5mg)。在同样温度下将混合物搅拌半小时，然后加入溴代乙酸乙酯(68.5mg)。在室温下搅拌3小时后，用饱和氯化铵水溶液(2ml)骤冷反应混合物。有机层用盐水洗涤后干燥并真空蒸发。残留物进行硅胶柱层析(乙醚为洗脱剂)纯化，得到了4-〔3-(2-乙氧羰基甲氧基乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(66.9mg)。
油状物IR(纯样品)1740，1685，1450，1260，1140cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.15(1H，m)，1.20(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.58-2.14(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.80(1H，dd，J＝8和5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.32-3.55(4H，m)，3.55-3.78(7H，m)，4.10(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，5.58(1H，br s)
实施例30在冰冷却下，于4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(11.1mg)在无水四氢呋喃中的溶液中一次加入氢化钠(60%油分散液，2.4mg)。将混合物在同样的温度下搅拌半小时，然后加入异氰酸丁酯(4.5mg)。在室温下搅拌2小时后，用乙醚(2ml)稀释，用水洗涤，再干燥并真空蒸发。残留物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到4-〔3-(2-丁基氨基甲酰氧基乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(10.8mg)。
油状物IR(纯样品)3350，1690，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝6Hz)，1.22(3H，s)，1.10-1.58(5H，m)，1.70-2.10(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.70(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.18(2H，dt，J＝6Hz)，3.47(3H，s)，3.40-3.55(5H，m)，3.55-3.88(4H，m)，4.12-4.36(2H，m)，4.70-4.83(1H，m)，5.55(1H，br s)实施例31按与实施例30相似的方法，制得了下述化合物。
4-〔2-甲基-3-(2-丙基氨基甲酰氧乙基)环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(纯样品)3350，1690，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝6Hz)，1.20(3H，s)，1.10-2.10(9H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.70(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.13(2H，dt，J＝6Hz)，3.47(3H，s)，3.40-3.55(5H，m)，3.55-3.88(4H，m)，4.12-4.36(2H，m)，4.70-4.83(1H，m)，5.55(1H，br s)实施例32在室温下，将6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(5mg)、乙酐(12μl)、吡啶(11μl)和4-二甲氨基吡啶(1mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物搅拌1.1小时。将混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤(4×)。有机层干燥并真空浓缩。残留物硅胶柱层析纯化后得到了油状的4-〔3-(2-乙酰氧乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(3.7mg)。
IR(CHCl3)3450，1710cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.50(9H，m)，1.20(3H，s)，1.51-2.17(8H，m)，2.08(3H，s)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.68(1H，dd，J＝4Hz和7Hz)，2.86(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.38-3.55(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝3Hz和12Hz)，4.13-4.36(2H，m)，4.66(1H，br d，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)实施例33在室温下，将6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(400mg)，氯甲酸对硝基苯酯(570mg)和吡啶(1.37mg)在二氯甲烷(6ml)中的混合物搅拌3小时，然后于其中加入哌嗪(1.0g)。室温下搅拌半小时后，将混合物用乙磺酰氯(183mg)处理。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌3小时。得到的混合物用乙醚稀释，用1N盐酸、1N氢氧化钠及盐水洗涤。有机层干燥并真空浓缩后，得到油状物粗品，经硅胶柱层析纯化后得到晶状的6-〔4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基羰氧基〕-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp91-92℃(乙醚/己烷)IR(液体石蜡)1680，1455cm-1NMR(CDCl3，δ)1.07-1.20(1H，m)，1.23(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.69(3H，s)，1.78(3H，s)，1.57-2.50(6H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.99(2H，q，J＝7Hz)，3.03(1H，d，J＝4Hz)，3.10-3.95(8H，m)，3.49(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝12，2Hz)，5.23(1H，br t，J＝7Hz)，5.62(1H，br s)实施例34在室温下，将6-(4，5-二羟基-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(与“WF 2015A”为同一化合物，按与欧洲专利申请公开号0314401中所述的同样方法制备)(34mg)、乙酐(34μl)、吡啶(30μl)和4-二甲氨基吡啶(mg)在二氯甲烷(0.7ml)中的混合物搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤(3×)。有机层干燥并真空浓缩后，得到了无色油状的6-(4，5-二乙酰氧基-2-己烯酰氧基)-55-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(41.7mg)。
IR(CHCl3)1730，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，s)，1.26(3H，s)，1.05-1.15(1H，m)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.7-2.5(6H，m)，2.04(3H，s)，2.14(3H，s)，2.57(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝5，4Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝12Hz和2Hz)，5.12(1H，m)，5.21(1H，t，J＝7Hz)，5.59(1H，m)，5.71(1H，m)，6.10(1H，dd，J＝15Hz和1Hz)实施例35按照与实施例34相似的方法，制备得到了下述化合物。
(1) 6-(4，5-二苄氧基-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp37-39℃IR(CHCl3)1715，1260，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.18(1H，m)，1.20(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6Hz)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.81-2.45(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，2.98(1H，d，J＝6Hz)，3.43(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，5.68(1H，br t，J＝8Hz)，5.43-5.57(1H，m)，5.70(1H，br s)，5.95(1H，br s)，6.22(1H，dd，J＝1Hz和15Hz)，7.07(1H，dd，J＝5Hz和15Hz)，7.35-7.68(6H，m)，7.93-8.12(4H，m)
(2) 6-(4-丁酰氧基丁烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1730，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.18(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.84-2.50(6H，m)，2.15(3H，s)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.71-4.78(2H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.70(1H，br s)，6.09(1H，d，J＝16Hz)，6.94(1H，td，J＝5Hz和16Hz)实施例36在冰冷却下，于6-羧甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(9.0mg)、三乙胺(2.5mg)及4-二甲氨基吡啶(0.6mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中滴加叔丁基羰基氯(3.5mg)。在室温下将混合物搅拌半小时，加入丙胺(2.9mg)。在同样的温度下搅拌2小时后，将溶液依次用水、盐酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层干燥并真空蒸发。残留物在硅胶上进行闪式层析(乙醚-乙酸乙酯＝1-1)纯化，得到了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-丙基氨基甲酰基甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(7.6mg)。
油状物
IR(纯样品)3350，1660，1540，1440，1380，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7Hz)，0.95-1.06(1H，m)，1.22(3H，s)，1.45-1.70(2H，m)，1.65(3H，s)，1.73(3H，s)，1.90-2.46(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝8Hz)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.08-3.42(2H，m)，3.48(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝11和3Hz)，3.88(1H，d，J＝15Hz)，3.95(1H，br s)，4.14(1H，d，J＝15Hz)，5.22(1H，br t，J＝8Hz)，7.50(1H，br s)实施例37按照与实施例9相似的方法，制备得到了下述化合物。
6-(3-羧丙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3440，3100，1710，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.12(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.70-2.52(10H，m)，2.53(1H，d，J＝7Hz)，2.76(1H，t，J＝7Hz)，2.94(1H，d，J＝6Hz)，2.96-3.18(2H，m)，3.43(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝14，2Hz)，4.92-5.06(1H，m)，5.18(1H，br t，J＝7Hz)，5.47(1H，br s)实施例38在-78℃下，于5-甲氧基-4-〔(2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-甲基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(382mg)在甲醇(1.0ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中的溶液中通入臭氧5分钟。鼓入氮气后，除去溶剂，于该混合物中加入甲醇(5ml)。将该溶液冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(20mg)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入水(3ml)。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤后，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂后，得到基本上纯的醇，4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-甲基氨基甲酰基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(300mg)，该产物无需进一步纯化而可用于下一步中。在0℃下将该醇粗品(29mg)溶于四氢呋喃(2ml)中，然后加入氢化钠(60%油，20mg)。将反应混合物搅拌30分钟，加入异氰酸甲酯(11μl)。在室温下将混合物搅拌6小时。将溶液重新冷至0℃，用醚(10ml)稀释，并小心地加入水(1ml)。将醚提取液用盐水洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，得到残留物进行薄层层析纯化，得到了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(2-甲基氨基甲酰氧基乙基)环氧乙烷基〕-6-甲基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(4.4mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.05-1.23(1H，m)，1.20(3H，s)，1.73-2.12(6H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，2.71(1H，dd，J＝8，5Hz)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.79(3H，d，J＝5Hz)，2.87(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝12，3Hz)，4.15-4.49(2H，m)，4.64-4.83(2H，br s)，5.43-5.53(1H，br s)
权利要求
1.一种制备含有下式的氧杂螺[2·5]辛烷衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物的方法，
其中R1为氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰基；羟基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基；N-[杂环羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；环(低级)烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；卤代芳基氨基甲酰基；被保护的氨基甲酰基；低级烷硫基氨基甲酰基；杂环氨基甲酰基；芳(低级)链烯酰基；低级烷氧羰基；杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基；低级烷基；羧基(低级)烷基；被保护的羧基(低级)烷基；可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基；杂环(低级)烷基；低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基；羟基(低级)链烯酰基；酰氧基(低级)链烯酰基；或二酰氧基(低级)链烯酰基；R2为低级烷氧基；R3为
所述方法包括将作为活性成分的上述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。
2.权利要求1的方法，其中R1为低级烷基氨基甲酰基，R2为低级烷氧基，
3.权利要求2的方法，其中R1为甲基氨基甲酰基，R2为甲氧基，R3同权利要求2所限定。
4.权利要求1的方法，其中R1为氯乙酰基氨甲酰基，R2为甲氧基，R3为2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)所示的新的氧杂螺[2,5]辛烷衍生物或其盐、它们的制备方法及含有这些化合物的药物组合物和制备方法。式(Ⅰ)中R
文档编号C07D303/34GK1079898SQ9310492
公开日1993年12月29日 申请日期1989年8月11日 优先权日1988年8月12日
发明者奥昭夫, 笠原千义, 大川武彦, 桥本真志 申请人:藤泽药品工业株式会社
技术领域：
本发明是申请号为89106387.0申请的分案申请。
本发明涉及一种新的氧杂〔2.5〕辛烷衍生物或其盐。更具体地说，本发明涉及一种新的氧杂螺〔2.5〕辛烷衍生物或其盐，该化合物具有血管生成抑制活性，因此可用作血管生成抑制剂，尤其可用于治疗顽固肿瘤(solid tumors)。本发明还涉及该化合物的制备方法及含有该化合物的药物组合物和制备方法。
本发明的氧杂螺〔2.5〕辛烷衍生物可用下式表示
其中R1为氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰基;
羟基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
二(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基-(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基;
N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;
环(低级)烷基氨基甲酰基;
芳基氨基甲酰基;
卤代芳基氨基甲酰基;
被保护的氨基甲酰基;
低级烷硫基氨基甲酰基;
杂环氨基甲酰基;
芳(低级)链烯酰基;
低级烷氧羰基;
杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基;
低级烷基;
羧基(低级)烷基;
被保护的羧基(低级)烷基;
可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基;
杂环(低级)烷基;
低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基;
羟基(低级)链烯酰基;
酰氧基(低级)链烯酰基;或二酰氧基(低级)链烯酰基;
R2为低级烷氧基;
目的化合物(Ⅰ)的盐最好是其药学上可接受的盐，这些盐可以包括金属盐如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等);铵盐;有机胺盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等);有机酸盐(例如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等);无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等);或与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)形成的盐;等等。
本发明的目的化合物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐，可以利用例如下列方法进行制备。
其中R1、R2和R3分别如上所限定。
R1a为氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、羟基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基、
二(低级)烷基氨基甲酰基、N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基、N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基、N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基、羟基(低级)链烯酰基、酰氧基(低级)链烯酰基、二酰氧基(低级)链烯酰基、环(低级)烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、卤代芳基氨基甲酰基、被保护的氨基甲酰基、低级烷硫基氨基甲酰基、杂环氨基甲酰基、芳(低级)链烯酰基、低级烷氧羰基、杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基;
R1b为低级烷基;
羧基(低级)烷基;
被保护的羧基(低级)烷基;
可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基;或杂环(低级)烷基;
R1c为被保护的氨基甲酰基;
R1d为被保护的羧基(低级)烷基或被保护的羧基(低级)烷基氨基甲酰基;
R1e为羧基(低级)烷基;
X为酸残基;
R1f为低级烷基氨基甲酰基;
羟基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
二(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;
环(低级)烷基氨基甲酰基;
芳基氨基甲酰基;
卤代芳基氨基甲酰基;
被保护的氨基甲酰基;
吗啉代羰基;
吗啉代氨基甲酰基;
硫代吗啉-4-基羰基;
哌啶子基羰基;
哌啶子基氨基甲酰基;
羟基哌啶子基羰基;
低级烷基哌啶子基羰基;
2-氧吡咯烷-1-基(低级)烷基氨基甲酰基;
羟基(低级)烷基吡咯烷-1-基羰基;
低级烷氧基(低级)烷基吡咯烷-1-基羰基;
哌嗪-1-基羰基;或低级烷氧羰基哌嗪-1-基羰基;
R4为羟基羰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;或羟基羰氧基哌啶子基羰基;
R1g为低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基;
低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基;
N-〔硫代吗啉-4-基羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;
N-〔吗啉代羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基;或低级烷基氨基甲酰氧基哌啶子基羰基;
R3a为
脂肪酸链烷醇酰胺是良好的泡沫增强剂。一些优选的链烷醇酰胺有C8-C18、优选C12-C16单乙醇酰胺、二乙醇酰胺、单异丙醇酰胺及其混合物。
其它清洗剂表面活性剂是具有如下通式的烷基乙氧基羧酸盐
其中R为C8-C22烷基基团，K为从0至10的整数，以及M为阳离子;多羟基脂肪酸酰胺具有如下通式
其中R1为H、C1-4烷基基团、2-羟基乙基、2-羟基丙基或其混合物，R2为C5-31烃基，Z为具有线性烃基链的多羟基烃基，其中至少3个羟基直接与烃基链相连，或其烷氧基化衍生物。
甜菜碱是良好的泡沫增强剂。优选的甜菜碱有C8-C18(优选C12-C16)烷基甜菜碱，如椰油甜菜碱或C8-C18(优选C12-C16)酰基酰胺基甜菜碱，如椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
有些优选的表面活性剂是吸湿性合成表面活性剂，在26℃、80%相对湿度条件下，三天内的吸水量为其干重量的至少20%。吸湿性合成表面活性剂有助于改进皂条发泡性。一些<p>R3g为
其中R8为酰基;
R1j为
或-COCH＝CHCH2OHR1k为
其中R8为酰基;
其中R8为酰基;或-COCH＝CHCH2OR8其中R8为酰基;
R1l为羧基(低级)烷基;
R1m为低级烷基氨基甲酰基(-低级)烷基。
起始化合物(Ⅱ)可以以如文献所述的常规方式来制备(Journal of the American Chemical Society 94∶2549，1972)。
起始化合物(Ⅲ)和(Ⅳ)也可以以如下述实施例所述的常规方式来制备。
化合物(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅰg)和(Ⅰt)的盐可以包括在解释目的化合物(Ⅰ)的盐时所列举的无机酸盐或有机酸盐。
化合物(Ⅰf)和(Ⅲ)的盐可以包括在解释目的化合物(Ⅰ)的盐时所列举的金属盐、铵盐或有机胺盐。
化合物(Ⅰi)、(Ⅰj)、(Ⅰk)、(Ⅰn)、(Ⅰo)、(Ⅰr)和(Ⅰs)的盐与解释目的化合物(Ⅰ)的盐时所列举的盐相同。
在本说明书的以上和以下叙述中，将详细说明下列合适的实施例并解释各个定义。
术语“低级”是指1至6个碳原子，除非另外指出。
下列术语中合适的“低级烷基”可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等“低级烷基氨基甲酰基”、“羟基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“二(低级)烷基氨基甲酰基”、“芳(低级)烷基”、“N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基”、“N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷硫基氨基甲酰基”、“低级烷基”、“羟基(低级)烷基”、“低级烷氧基(低级)烷基”、“羧基(低级)烷基”、“被保护的羧基(低级)烷基”、“杂环(低级)烷基”、“低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基”、“羟基羰氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“N-〔羟基羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“N-〔硫代吗啉-4-基羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“N-〔吗啉代羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”和“低级烷基氨基甲酰氧基哌啶子基羰基”。
术语“低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基”、“低级烷氧羰基”和“低级烷氧基(低级)烷基”中合适的“低级烷氧基”可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基”中合适的“低级烷硫基”可以包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基。
术语“低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基”、“羟基(低级)链烯酰基”、“酰氧基(低级)链烯酰基”、“二酰氧基(低级)链烯酰基”和“芳(低级)链烯酰基”中合适的“低级链烯酰基”为C3-C6链烯酰基，如丙烯酰基、丁烯酰基等。
合适的“环(低级)烷基氨基甲酰基”为“环(C3-C7)烷基氨基甲酰基”，可以包括环丙基氨基甲酰基、环丁基氨基甲酰基、环戊基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基、环庚基氨基甲酰基等。
术语“芳基氨基甲酰基”、“卤代芳基氨基甲酰基”、“芳(低级)烷基”和“芳(低级)链烯酰基”中合适的“芳基”可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基等。
术语“卤代芳基”和“卤素”中合适的“卤素”可以包括氯、溴、碘和氟。
术语“N-〔杂环羰氧基(低级)烷基〕(低级)烷基氨基甲酰基”、“杂环羰基”、“杂环氨基甲酰基”和“杂环(低级)烷基”中合适的“杂环”可以包括含氮杂单环(例如吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧吡咯烷基等);含氮、氧的杂单环(例如吗啉基等);含氮、硫的杂单环(例如硫代吗啉基等);与苯稠合的含氮杂环(例如喹啉基等)等。
合适的“被保护的氨基甲酰基”为被常用的氨基甲酰基保护基(如三氯乙酰基等)保护的氨基甲酰基。
术语“被保护的羧基(低级)烷基”和“被保护的羧基”中合适的“被保护的羧基”可以包括酯化羧基如低级烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)等。
术语“酰氧基(低级)链烯酰基”、“二酰氧基(低级)链烯酰基”和“酰基”中合适的“酰基”可以包括低级链烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、芳酰基(例如苯甲酰基等)、低级烷磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)等。
合适的“酸残基”可以包括卤素(例如氟、溴、碘、氯等)。
下面详细说明上述方法。
方法1目的化合物(Ⅰa)或其盐可通过使化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)或其活化衍生物或其盐反应来制备。
化合物(Ⅲ)的活化衍生物可以包括酰卤(例如酰氯等)、酸酐、活化酰胺、活化酯、异氰酸酯(例如异氰酸低级烷基酯、异氰酸环(低级)烷基酯、异氰酸芳基酯等)等。
该反应最好在解释方法2时所列举的有机碱或无机碱存在下进行。
该反应通常在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿等。
反应温度并不重要，反应可在加热至冷却条件下进行。
方法2目的化合物(Ⅰb)或其盐可通过使化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅳ)反应来制备。
该反应通常在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等。
该反应最好能在有机碱或无机碱存在下进行，这些碱有，碱金属(如钠)、碱土金属(如钙)、碱金属或碱土金属的氢化物(如氢化钠、氢化钙等)、碱金属或碱土金属的氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙等)、碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠)、碱金属或碱土金属的醇盐(如乙醇钠、甲醇锂、甲醇镁)、三烷基胺(如三乙胺)、吡啶、双环二氮杂化合物(如1，5-二氮杂双环〔3.4.0〕壬烯-5、1，5-二氮杂双环〔5.4.0〕十一烯-5等)等。
反应温度并不重要，反应可在冷却至加热条件下进行。
方法3化合物(Ⅰc)→化合物(Ⅰd)方法4化合物(Ⅰe)→化合物(Ⅰf)化合物(Ⅰd)或(Ⅰf)可通过使化合物(Ⅰc)或(Ⅰe)进行脱除氨基甲酰基(或羧基)保护基的反应来制备。
该方法的脱除反应可以包括水解、还原等。
水解反应最好在无机酸或有机酸(如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸等)、或无机碱或有机碱(如氢氧化钠等)存在下进行。
该方法的反应通常在冷却至加热范围的温度下，在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有，水、甲醇、乙醇、丙醇、乙酸等。
方法5化合物(Ⅴ)→化合物(Ⅰg)方法6化合物(Ⅳ)→化合物(Ⅰh)目的化合物(Ⅰg)或(Ⅰh)或其盐可通过化合物(Ⅴ)或(Ⅵ)或其羧基活化衍生物与胺反应来制备。
化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)的羧基活化衍生物可以包括其芳基酯(如对硝基苯基酯等)等。
胺可以包括伯胺或仲胺，例如，低级烷基胺、羟基(低级)烷基胺、低级烷硫基(低级)烷基胺、N-〔羟基(低级)烷基〕(低级)烷基胺、低级烷氧基(低级)烷基胺、低级烷氧基(低级)烷基胺、吗啉、哌嗪、低级烷氧羰基哌嗪、低级烷基哌啶、硫代吗啉、氨基哌啶、2-氧吡咯烷基(低级)烷基胺、氨基吗啉、羟基哌嗪、羟基(低级)烷基吡咯烷、低级烷氧基(低级)烷基吡咯烷等。
该反应通常在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜等。
反应温度并不重要，反应可以在加热至冷却条件下进行。
方法7化合物(Ⅰj)或其盐可通过使化合物(Ⅰi)或其盐进行臭氧分解反应，然后还原所得化合物来制备。
臭氧分解反应可以以常规方式进行。
还原反应可以利用常规还原剂如碱金属硼氢化物(如硼氢化钠)等进行。
这些反应通常在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有甲醇、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜等。
反应通常在冷却条件下进行。
方法8化合物(Ⅰk)或其盐可用如下方法制备使化合物(Ⅰi)或其盐进行臭氧分解，然后用二甲硫处理所生成的化合物，然后使所生成的化合物与化合物(Ⅶ)反应。
臭氧分解及随后的用二甲硫处理可以以常规方式进行。
这些反应可以在冷却下在对反应没有不利影响的溶剂(如二氯甲烷)中进行。
最后一个反应通常在加热至冷却下在对反应没有不利影响的溶剂中进行。
方法9化合物(Ⅰm)可以通过氧化化合物(Ⅰl)来制备。
该氧化反应通常在冷却下，利用常规氧化剂(如高碘酸钠、卤代过苯甲酸等)在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有水、二噁烷、二氯甲烷、甲醇等。
方法10化合物(Ⅰo)或其盐可通过使化合物(Ⅰn)或其盐进行催化还原来制备。
该催化还原反应可以在室温下，利用常规催化剂(如PtO2)在对反应没有不利影响的溶剂(如乙酸乙酯等)中进行。
方法11化合物(Ⅰq)可通过还原化合物(Ⅰp)来制备。
该还原反应是在冷却至加热条件下，利用常规还原剂如碱金属硼氢化物(如硼氢化钠)在对反应没有不利影响的溶剂中进行，这些溶剂有水、甲醇、二甲基甲酰胺等。
方法12化合物(Ⅰr)可通过使化合物(Ⅰj)与烷化剂反应来制备。
烷化剂可以包括芳(低级)烷基卤(例如苄基溴等)和卤代(低级)烷酸低级烷基酯(如溴乙酸乙酯等)等。
该反应通常在温和条件下在诸如甲苯、二甲基甲酰胺等溶剂中进行。
方法13化合物(Ⅰj)→化合物(Ⅰs)方法14化合物(Ⅰt)→化合物(Ⅰu)化合物(Ⅰs)、(Ⅰu)或其盐可通过使化合物(Ⅰj)、(Ⅰt)或其盐与酰化剂反应来制备。
该酰化剂以下式表示R8OH或其活化衍生物或其盐，其中R8为酰基。化合物(Ⅷ)的活化衍生物与解释化合物(Ⅲ)的活化衍生物时所列举的相同。
该酰化反应在与方法1相同的条件下进行。
方法15化合物(Ⅰw)可通过使化合物(Ⅰv)或其羧基活化衍生物与低级烷基胺反应来制备。
低级烷基胺可以包括甲胺、乙胺、丙胺等。化合物(Ⅰv)的活化衍生物可以包括酰卤等。
该方法的反应条件与方法1相同。
上述方法的目的化合物可以以常规方式进行分离纯化。
本发明的目的化合物(Ⅰ)具有血管生成抑制活性，因此可用于治疗顽固肿瘤、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、牛皮癣等。
为说明目的化合物(Ⅰ)的血管生成抑制活性，给出以下试验。
目的化合物(Ⅰ)对内皮细胞生长的试验效应本实验使用了人脐静脉内皮细胞(HUVEC)。
将HUVEC(2×103个细胞/小孔)接种在预先涂有人粘连蛋白的96孔微量滴定板上，用MCDB 151(GIBCO)培养基于37℃下在含5%CO2的空气中培养5天。培养基中添加有15%FBS(胎牛血清)、100μg/mlECGS(内皮细胞生长添加剂)、10μg/ml肝素，并加有试验化合物。实验结束后，按MTT法(Cancer Treatment Report 71∶1141-1149，1987)测定HUVEC的生长速度。
结果表明，试验化合物抑制人脐内皮细胞的增殖。
用作图法测定试验化合物的IC50值(试验化合物抑制内皮细胞生长50%的剂量)，并示于下表。
本发明的目的化合物(Ⅰ)与药学上可接受载体的混合物，可以作为抗肿瘤剂，以药物组合物的形式给包括人在内的哺乳动物口服或非肠道服用。这些药物组合物有胶囊剂、片剂、粒剂、粉剂、颊含片剂、舌下片剂和溶液。
药学上可接受的载体可以包括各种常作药用的有机或无机载体物质，例如赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等)、粘合剂(纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等)、崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇钠淀粉、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等)、润滑剂(如硬脂酸镁硅胶、滑石、月桂基硫酸钠等)、调味剂(如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、桔粉等)、防腐剂(苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、稳定剂(柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等)、悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等)、分散剂(如表面活性剂等)、水稀释剂(如水)、油类(如芝麻油等)、基蜡(base wax)(如可可脂、聚乙二醇、白矿脂等)。
目的化合物(Ⅰ)的剂量应根据各种因素而改变，这些因素有疾病的种类、患者的体重和/或年龄、以及服用途径的种类等。
目的化合物(Ⅰ)的优选剂量通常从以下剂量范围内选择注射时为0.01-10mg/kg/天;口服时为0.5-50mg/kg/天。
给出下列实施例以说明本发明。
实施例1在5℃下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1′-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.8mg)在新蒸的四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氢化钠(2.5mg)。将混合物在该温度下搅拌半小时，然后于其中加入异氰酸酯(6μl)。于室温下搅拌1.5小时后，用异氰酸甲酯(6μl)处理混合物以使反应完全。将混合物在室温下搅拌3.25小时后用乙醚稀释。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩后得到油状物粗品，该粗品经制备薄层层析纯化后得到结晶状6-甲基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(11mg)。
mp92-93℃IR(CHCl3)3460，3360，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.0-1.15(1H，m)，1.20(3H，s)，1.66(3H，s)，1.73(3H，s)，1.65-2.54(6H，m)，2.54(1H，d，J＝5Hz)，2.55(1H，t，J＝6Hz)，2.79(3H，d，J＝5Hz)，2.97(1H，d，J＝5Hz)，3.47(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝11Hz和3Hz)，4.75(1H，brs)，5.20(1H，t，J＝8Hz)，5.50(1H，br s)实施例2按与实施例1相似的方法制得下列化合物。
(1) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-苯基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷，油状物。
IR(CHCl3)1720，1600，1520，1440，1380，1200，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.16(1H，m)，1.24(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.74-2.50(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝7Hz)，3.01(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，5.22(1H，m)，5.56(1H，m)，6.80(1H，s)，7.05-7.45(5H，m)(2) 6-乙基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp65℃IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)0.99-1.30(1H，m)，1.14(3H，t，J＝8Hz)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.48(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝5Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.22(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.75(1H，br s)，5.21(1H，t，J＝7Hz)，5.50(1H，br s)(3) 6-异丙基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕杂烷。
油状物IR(CHCl3)3430，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.23(1H，m)，1.17(6H，d，J＝6Hz)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.48(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.80(1H，m)，4.61(1H，d，J＝7Hz)，5.21(1H，t，J＝7Hz)，5.48(1H，s)(4) 6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp61℃IR(CHCl3)3440，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.99-2.49(18H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝5Hz)，2.97(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.69(1H，d，J＝8Hz)，5.22(1H，t，J＝7Hz)，5.46(1H，s)(5) 6-(4-氯苯基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp63-66℃IR(CHCl3)3430，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.18(1H，m)，1.24(3H，s)，1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，1.83-2.50(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.61(1H，t，J＝5Hz)，3.01(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.22(1H，t，J＝7Hz)，5.58(1H，br s)，6.88(1H，br s)，7.21-7.42(4H，m)(6) 6-(三氟乙酰基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3400，1800，1740cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.20(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.85-2.49(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.50(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝12Hz和2Hz)，5.19(1H，t，J＝7Hz)，5.68(1H，br s)，8.87(1H，br s)
(7) 6-丙基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp87-88℃IR(CHCl3)3450，1705，1510，1230，1125，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.00-1.13(1H，m)，1.21(3H，s)，1.52(2H，m)，1.68(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.48(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，3.14(2H，q，J＝7Hz)，3.46(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.80(1H，br s)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)(8) 6-(丁基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp68-69℃IR(CHCl3)3450，1710，1510，1240，1130，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93(3H，t，J＝8Hz)，1.00-1.12(1H，m)，1.22(3H，s)，1.22-1.58(4H，m)，1.57(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-2.45(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.54(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.14(2H，q，J＝7Hz)，3.45(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.75(1H，br s)，5.19(1H，br t，J＝7Hz)，5.50(1H，br s)(9) 6-乙硫基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp83-84℃IR(液体石蜡)3300，1535，1190cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.14(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.22(3H，t，J＝6Hz)，1.78-2.50(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.56(2H，qd，J＝5Hz和6Hz)，3.72(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，6.12(1H，br s)，6.38-6.51(1H，br s)实施例3将5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(三氯乙酰基氨基甲酰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(26mg)和三乙胺(9.9μl)在水(0.8ml)和乙醇(0.8ml)的混合物中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释并用盐水洗涤，再将混合物干燥蒸发，得到白色固体状的6-氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(18.2mg)。
mp125-126℃IR(CHCl3)3300，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.20(2H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.85-2.48(7H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.50(3H，s)，3.74(1H，dd，J＝12Hz和2Hz)，4.91(1H，br s)，5.20(1H，t，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)
实施例4在5℃下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.1mg)在新蒸的四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氢化钠(2.0mg，60%油分散液)。在该温度下将混合物搅拌半小时，然后于其中加入吗啉代甲酰氯(6.8mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时后，用乙醚(2ml)稀释。有机层用水洗涤，干燥并减压浓缩。将残留物在硅胶上进行柱层析(用乙醚/正己烷＝2/1洗脱)纯化，得到5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(9.7mg)油状物。
IR(CHCl3)1690，1430，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.17(1H，m)，1.20(3H，s)，1.57(3H，s)，1.73(3H，s)，1.79-2.46(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.36-3.58和3.58-3.75(9H，m)，5.22(1H，m)，5.58(1H，m)实施例5按与实施例4相似的方法制得下列化合物。
(1) 6-肉桂酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷，为油状物。
IR(CHCl3)1700，1635，1445，1310，1170cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06-1.20(1H，m)，1.25(3H，s)，1.58(3H，s)，1.76(3H，s)，1.85-2.50(6H，m)，2.48(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝6Hz)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，5.22(1H，m)，5.77(1H，m)，6.50(1H，d，J＝15Hz)，7.33-7.58(5H，m)，7.68(1H，d，J＝15Hz)(2) 6-环己基酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷，为油状物。
IR(CHCl3)1720，1405，1375，1170，1130，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.14(1H，m)，1.20(3H，s)，1.20-2.25(15H，m)，1.65(3H，s)，1.72(3H，s)，2.25-2.47(2H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.40(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.62(1H，m)(3) 6-二甲基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷，为油状物。
IR(CHCl3)1680，1480，1440，1395，1375，1180cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.18(1H，m)，1.22(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.46(6H，m)，2.53(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，d，J＝6Hz)，2.90(6H，s)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，5.22(1H，t，J＝8Hz)，5.57(1H，br s)
实施例6在5℃下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔5.5〕辛烷(14.1mg)在新蒸的四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氢化钠(6.0mg，60%油分散液)。在同样的温度下搅拌半小时，然后于其中加入氯甲酸异丁酯(7mg)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后用乙醚稀释。有机层用盐水洗涤，干燥并减压浓缩。残留物在硅胶上进行柱层析(用乙醚/正己烷＝1/3洗脱)纯化，得到油状的6-异丁氧基羰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(5.1mg)。
IR(CHCl3)1730，1440，1375，1260，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.94(6H，d，J＝6Hz)，1.00-1.13(1H，m)，1.20(3H，s)，1.63(3H，s)，1.73(3H，s)，1.80-2.45(7H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.55(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝7Hz和11Hz)，3.90(2H，m)，5.19(1H，br t，J＝8Hz)，5.45(1H，br s)实施例7在冰浴中，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.1mg)在新蒸的四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中一次加入氢化钠(60%油分散液，2.0mg)。在同样温度下将悬浮液搅拌半小时，然后于其中加入碘甲烷(71mg)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用乙醚稀释，并用水洗涤。有机层干燥蒸发后得到油状物粗品，将该粗品通过硅胶柱层析(用乙醚和正己烷的混合物(1∶2)洗脱)进行纯化，得到油状的5，6-二甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.2mg)。
IR(CHCl3)1440，1380，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.93-1.07(1H，m)，1.20(3H，s)，1.63(3H，s)，1.72(3H，s)，1.93-2.45(6H，m)，2.51(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.46(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，3.92(1H，m)，5.19(1H，m)实施例8按照与实施例7相似的方法，制得下列化合物。
(1) 6-苄氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1450，1380cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(1H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.74(3H，s)，1.55-2.48(6H，m)，2.53(1H，d，J＝5Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.96(1H，d，J＝5Hz)，3.41(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝11Hz和2Hz)，4.10(1H，m)，4.70(2H，ABq，J＝12Hz)，5.22(1H，t，J＝7.5Hz)，7.28-7.45(5H，m)(2) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(2-吡啶苯甲氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1590，1430，1370，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.10(1H，m)，1.23(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，2.01-2.46(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝7Hz)，3.97(1H，d，J＝4Hz)，3.43(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，4.18(1H，m)，4.75(1H，d，J＝13Hz)，4.85(1H，d，J＝13Hz)，5.22(1H，m)，7.16(1H，m)，7.55-7.72(2H，m)，8.52(1H，m)(3) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(2-喹啉基甲氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp82-83℃IR(CHCl3)1420，1375，1200，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.97-1.12(1H，m)，1.22(3H，s)，1.68(3H，s)，1.75(3H，s)，2.02-2.48(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.22(1H，br s)，4.98(2H，s)，5.24(1H，m)，7.53(1H，t，J＝8Hz)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8Hz)(4)6-(4-氯苄氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(CHCl3)1680，1485，1440，1380，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(1H，m)，1.21(3H，s)，1.68(3H，s)，1.74(3H，s)，1.90-2.46(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.41(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，4.08(1H，br s)，4.60(1H，d，J＝10Hz)，4.71(1H，d，J＝10Hz)，5.20(1H，br t，J＝5Hz)，7.30(4H，s)(5) 5-甲氧基-6-(4-甲氧基苄氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1605，1505，1440，1375，1300，1240，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)0.91-1.08(1H，m)，1.20(3H，s)，1.62(3H，s)，1.72(3H，s)，1.88-2.44(6H，m)，2.49(1H，d，J＝4Hz)，2.53(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.38(3H，s)，3.56(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，3.32(3H，s)，4.07(1H，br s)，4.55(1H，d，J＝11Hz)，4.65(1H，d，J＝11Hz)，5.20(1H，br t，J＝5Hz)，6.86(2H，d，J＝6Hz)，7.30(2H，d，J＝6Hz)(6) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(2-萘甲氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(CHCl3)1440，1370，1220，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.08(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.92-2.45(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.59(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，4.14(1H，br t，J＝8Hz)，4.78(1H，d，J＝13Hz)，4.88(1H，d，J＝13Hz)，7.35-7.66(3H，m)，7.75-7.90(4H，m)(7) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(1-萘甲氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1370，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.88-1.04(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.72(3H，s)，1.82-2.47(6H，m)，2.49(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝5Hz)，2.93(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.22(1H，br s)，5.03(1H，d，J＝12Hz)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.30(1H，d，J＝12Hz)，7.32-7.60(4H，m)，7.22-7.90(2H，m)，8.18-8.27(1H，m)(8) 6-乙氧羰基甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(CHCl3)1740，1440，1380，1130cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.10(1H，m)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.66(3H，s)，1.72(3H，s)，2.02-2.48(6H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，4.20(3H，m)，4.25(1H，d，J＝16Hz)，4.48(1H，d，J＝16Hz)，5.20(1H，m)实施例9将6-乙氧羰基甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(17mg)和1N氢氧化钠的水溶液(0.09ml)在乙醇(0.2ml)中的混合物在室温下搅拌1小时。用1N盐酸中和此溶液，并用乙醚提取分离的油层。干燥并真空浓缩后得到油状的6-羧基甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.4mg)。
IR(CHCl3)3400，1760，1440，1370，1120cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.10(1H，m)，1.22(3H，s)，1.65(3H，s)，1.72(3H，s)，1.77-2.46(6H，m)，2.46(1H，d，J＝4Hz)，2.62(1H，t，J＝6Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.56(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝10Hz和3Hz)，3.95(1H，m)，4.02(1H，d，J＝16Hz)，5.20(1H，m)，5.80(1H，br s)实施例10在室温下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(423mg)和吡啶(474mg)在二氯甲烷(9ml)中的混合物中分批加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1.2g)。搅拌3小时后，在反应混合物中制得了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(4-硝基苯氧羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。于混合物中一次加入3-氨基-1-丙醇(2.25g)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用乙醚(20ml)稀释。将该溶液依次用盐水、1N盐酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤。干燥并真空蒸发后得到油状物粗品，在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行柱层析纯化后，得到晶状的6-(3-羟丙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(400mg)。
mp56-58℃IR(Nujol)3350，1680，1530，1260cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.13(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.73(3H，s)，1.65-2.50(10H，m)，2.52-2.61(2H，m)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.20-3.45(1H，m)，3.48(3H，s)，3.58-3.75(4H，m)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.50(1H，br s)实施例11在室温下，于6-(3-羟丙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(15mg)和吡啶(12.3mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中分批加入氯甲酸4-硝基苯基酯(32mg)。反应2小时后，在反应混合物中形成了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(4-硝基苯氧基羰氧基丙基氨基甲酰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。于该混合物中一次加入甲胺(7mg)的30%甲醇。将混合物在室温下搅拌1小时后，用乙醚(5ml)稀释，将该溶液依次用盐水、1N盐酸溶液、1N氢氧化钠溶液及盐水洗涤。干燥并真空蒸发后，得到油状物粗品，将该粗品在硅胶上用乙醚洗脱进行柱层析纯化，得到晶状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁浠基)环氧乙烷基〕-6-〔3-(甲基氨基甲酰氧基)丙基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp52-54℃IR(液体石蜡)3350，1700，1525，1460，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.12(1H，m)，1.71(3H，s)，1.78(3H，s)，1.80(3H，s)，1.81-2.48(9H，m)，2.50-2.62(2H，m)，2.97(3H，d，J＝4Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.10-3.38(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.02-4.38(2H，m)，4.93-5.13(1H，m)，5.13-5.25(1H，m)，5.50(1H，br s)实施例12在室温下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(9.2g)和吡啶(10.3g)在二氯甲烷(92ml)中的混合物中分批加入氯甲酸4-硝基苯基酯(13.1g)。搅拌3小时后，在反应混合物中形成了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(4-硝基苯氧基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。于该混合物中一次加入吗啉(28.4g)，将该溶液在室温下搅拌8小时后，用乙醚(300ml)稀释。将该溶液依次用盐水、1N盐酸水溶液、1N氢氧化钠水溶液及盐水洗涤。将溶液干燥并真空蒸发，得到了油状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(13.1g)。
IR(CHCl3)1690，1430，1205cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.17(1H，m)，1.20(3H，s)，1.57(3h，s)，1.73(3H，s)，1.79-2.46(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.36-3.58和3.58-3.75(9H，m)，5.22(1H，m)，5.58(1H，m)实施例13按与实施例12相似的方法，制得下列化合物。
(1) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-苯基-2-丙烯基)环氧乙烷基〕-6-甲基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp45℃IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.13(1H，m)，1.26(3H，s)，1.78-2.15(4H，m)，2.43-2.64(2H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.72(1H，t，J＝6Hz)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.95(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12和3Hz)，4.66-4.83(1H，br s)，5.46-5.56(1H，br s)，6.24(1H，dt，J＝16和7Hz)，6.56(1H，d，J＝16Hz)，7.19-7.41(5H，m)
(2) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基基)环氧乙烷基〕-6-(3-甲硫基丙基氨基甲酰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.16(1H，m)，1.23(3H，s)，1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，1.72-2.48(8H，m)，2.13(3H，s)，2.48-2.65(4H，m)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.30(2H，dt，J＝7Hz)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12和2Hz)，4.81-4.97(1H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.44-5.56(1H，br s)(3) 6-(4-乙氧羰基哌嗪子基羰氧基)-5-甲基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp88-89℃IR(液体石蜡)1690，1230cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.18(1H，m)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.13(4H，m)，2.20(1H，br t，J＝7Hz)，2.26-2.48(1H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.38-3.60(8H，br s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.58(1H，br s)(4) 6-(N-羟乙基-N-甲基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1680cm-1NMR(CDCl3)1.02-1.16(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.25(5H，m)，2.27-2.48(1H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝5Hz)，2.66-2.95(1H，br)，2.96(3H，s)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.40-3.48(2H，br s)，3.64(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.69-3.83(2H，m)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.46-5.62(1H，br s)实施例14在室温下，于6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(26mg)、吡啶(44μl)及4-二甲氨基吡啶(2mg)在二氯甲烷(0.8ml)中的混合物中滴加氯甲酸4-硝基苯基酯(20mg)。搅拌2小时后，于其中一次加入哌啶(40μl)。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后用乙醚(20ml)稀释。将混合物依次用盐水、饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。将混合物干燥并减压蒸发后，得到油状物粗品，该粗品经制备薄层层析后，得到5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-哌啶子基羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(34.3mg)。
油状物
IR(CHCl3)1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.46-2.46(12H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.99(1H，d，J＝4Hz)，3.33-3.53(4H，m)，3.46(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝8Hz)，5.55(1H，br s)实施例15按照与实施例14相似的方法，制备得到下列化合物。
(1) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(4-甲基哌啶子基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1680cm-1NMR(CDCl3)0.94(3H，d，J＝7Hz)，1.00-1.36(3H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.40-2.48(9H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝7Hz)，2.63-2.92(2H，m)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.87-4.30(2H，m)，5.20(1H，t，J＝7Hz)，5.55(1H，br s)(2) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-硫代吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp71-72℃IR(液体石蜡)1690，1200，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.17(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.78-2.27(5H，m)，2.28-2.46(1H，m)，2.46-2.75(6H，m)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.63-3.83(4H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.56(1H，br s)
(3) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-哌啶子基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.80-2.48(6H，m)，1.43-1.70(6H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.30-3.53(4H，m)，3.46(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.55(1H，br s)(4) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1700，1660cm-1NMR(CDCl3，δ)0.97-1.14(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.63-2.26(9H，m)，2.27-2.49(3H，m)，2.52(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.06-3.26(2H，m)，3.30-3.52(4H，m)，3.47(3H，s)，3.63(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.46-5.65(2H，m)(5) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-吗啉代氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp122-123℃IR(液体石蜡)3250，1700，1525，1250，1150，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.78-2.48(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.76-2.93(4H，br t，J＝5Hz)，3.64(1H，dd，J＝12和2Hz)，3.45(3H，s)，3.73-3.86(4H，br t，J＝5Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.52(1H，br s)，5.74(1H，br s)(6) 5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙基氨基甲酰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1700，1510，1440，1380，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.12(1H，m)，1.22(3H，s)，1.68(3H，s)，1.75(3H，s)，1.77-2.48(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝8Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.28-3.41(2H，m)，3.38(3H，s)，3.41-3.52(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝3Hz和12Hz)，5.05-5.28(2H，m)，5.50(1H，br s)(7) 6-(4-羟基哌啶子基羰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3530，1720，1110cm-1NMR(CDCl3)1.02-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.40-2.47(11H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.02-3.22(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.74-3.99(3H，m)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.56(1H，br s)
(8) 6-(2-羟甲基吡咯烷子基羰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)3450，1680，1420，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.16(1H，m)，1.20(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-2.48(1H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.35-3.80(8H，m)，3.90-4.04(1H，m)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.60(1H，br s)(9) 5-甲氧基-6-(2-甲氧甲基吡咯烷子基羰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)1690，1410，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.18(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.77-2.46(11H，m)，2.50-2.60(2H，m)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.15-3.58(10H，m)，3.90-4.08(1H，m)，5.20(1H，br t，J＝8Hz)，5.60(1H，br s)(10) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(3-甲硫基丙基氨基甲酰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.16(1H，m)，1.23(3H，s)，1.68(3H，s)，1.76(3H，s)，1.72-2.48(8H，m)，2.13(3H，s)，2.48-2.65(4H，m)，3.00(1H，4Hz)，3.30(2H，td，J＝7Hz和7Hz)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝2Hz and 12Hz)，4.81-4.97(1H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.44-5.56(1H，br s)(11) 6-(2-羟基乙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp57-58℃IR(纯样品)3355，1710，1525，1250，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06(1H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.83(3H，s)，1.85-2.48(6H，m)，2.50-2.62(2H，m)，2.72(1H，br t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.20-3.51(2H，m)，3.46(3H，s)，3.59-3.78(3H，m)，5.11-5.35(2H，m)，5.52(1H，br s)(12) 5-甲氧基-6-(3-甲氧基丙基氨基甲酰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp55-56℃IR(CHCl3，δ)3460，1710，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.96-1.14(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.68-2.46(8H，m)，2.54(1H，d，J＝6Hz)，2.56(1H，t，J＝7Hz)，2.97(1H，d，J＝6Hz)，3.19-3.37(2H，m)，3.33(3H，s)，3.44(3H，s)，3.38-3.50(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝14，2Hz)，4.96-5.10(1H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.44-5.52(1H，br s)
(13) 6-〔(3-乙氧羰基)丙基氨基甲酰氧基〕-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3440，1715，1505cm-1NMR(CDCl3)0.99-1.14(1H，m)，1.21(3H，s)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.76-2.26(6H，m)，2.27-2.48(4H，m)，2.55(1H，d，J＝6Hz)，2.52-2.60(1H，m)，2.97(1H，d，J＝6Hz)，3.12-3.32(2H，m)，3.45(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝14，2Hz)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.89(1H，br s)，5.12-5.26(1H，m)，5.50(1H，br s)实施例16按照与实施例11相似的方法，制得下列化合物。
(1) 5-甲氧基-6-(4-甲基氨基甲酰氧基哌啶子基羰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp44-47℃IR(液体石蜡)3350，1720，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.21(3H，s)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.47-2.25(9H，m)，2.36-2.48(1H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，2.81(3H，d，J＝5Hz)，3.01(1H，d，J＝4Hz)，3.18-3.40(2H，m)，3.46(3H，s)，3.56-3.83(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.54-4.70(1H，br s)，4.74-4.95(1H，br s)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.57(1H，br s)
(2) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔N-〔2-(硫代吗啉-4-基羰氧基)乙基〕-N-甲基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1680，1460，1420，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.17(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.60-2.48(6H，m)，2.50-2.75(6H，m)，2.87-3.10(4H，m)，3.46(3H，s)，3.52-3.86(7H，m)，4.15-4.34(2H，m)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.56(1H，br s)(3)6-〔3-(N-羟乙基-N-甲基氨基甲酰氧基)丙基氨基甲酰氧基〕-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1680cm-1NMR(CDCl3，δ)0.81-0.96(2H，m)，0.97-1.13(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.73(3H，s)，1.68-2.25(7H，m)，2.26-2.48(1H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝6Hz)，2.97(4H，s)，3.16-3.40(2H，m)，3.43(3H，s)，3.40-3.52(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.68-3.85(2H，br s)，4.19(2H，t，J＝6Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.32-5.55(1H，m)(4) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔3-(吗啉代羰氧基)丙基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1690cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.13(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.72-2.26(7H，m)，2.27-2.48(1H，m)，2.54(1H，d，J＝4Hz)，2.56(1H，t，J＝5Hz)，2.98(1H，d，J＝4Hz)，3.15-3.36(2H，m)，3.44(3H，s)，3.42-3.52(4H，m)，3.56-3.72(5H，m)，4.17(2H，t，J＝7Hz)，4.98(1H，br t，J＝7Hz)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.49(1H，br s)(5) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔2-(甲基氨基甲酰氧基)乙基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)3350，1710，1530，1250cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.15(1H，m)，1.21(3H，s)，1.64(3H，s)，1.75(3H，s)，1.75-2.45(6H，m)，2.50-2.61(2H，m)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.40(2H，m)，3.45(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝11和3Hz)，4.15(2H，br t，J＝5Hz)，4.77(1H，br s)，5.08(1H，br s)，5.20(1H，t，J＝7Hz)，5.48(1H，br s)(6) 5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-〔4-(甲基氨基甲酰氧基)丁基氨基甲酰氧基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(纯样品)3350，1700，1530，1255，1130，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.98-1.12(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65(3H，s)，1.74(3H，s)，1.45-2.48(10H，m)，2.49-2.61(2H，m)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.97(1H，d，J＝4Hz)，3.10-3.28(2H，m)，3.45(3H，s)，3.62(1H，dd，J＝15和3Hz)，4.00-4.13(2H，m)，4.60-4.84(2H，m)，5.20(1H，br d，J＝7Hz)，5.47(1H，br s)(7) 5-甲氧基-6-(3-甲基氨基甲酰氧基-2-丙烯基羰氧基)-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3460，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.23(3H，s)，1.67(3H，s)，1.75(3H，s)，1.82-2.48(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，2.86(3H，d，J＝5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝3Hz and 12Hz)，4.70-4.90(3H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.69(1H，br s)，6.06(1H，d，J＝16Hz)，6.95(1H，td，J＝4Hz和16Hz)实施例17在-78℃下，于6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(20mg)在甲醇(0.1ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中的溶液中通入臭氧3分钟。然后在相同温度下于该溶液中鼓入氮气除去过量的臭氧。蒸发溶剂，把残留物溶于甲醇(2ml)中。在5℃下于该溶液中一次加入硼氢化钠(10mg)。将混合物在5℃下搅拌10分钟，然后真空下浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20ml)中，用盐水洗涤，干燥并蒸发。油状物粗品在硅胶上用乙醚洗脱进行柱层析纯化，得到了6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(11.6mg)。
油状物IR(CHCl3)3440，1705，1050cm-1NMR(CDCl3，δ)1.22(3H，s)，1.00-2.15(18H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，2.77(1H，dd，J＝5Hz和5Hz)，2.91(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.35-3.55(1H，m)，3.66(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，3.87(2H，br s)，4.69(1H，d，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)实施例18按照与实施例17相似的方法，制备得到了下述化合物。
4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基)-5-甲氧基-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3450，1680，1420，1200cm-1NMR(CDCl3，δ)1.10-1.22(1H，m)，1.20(3H，s)，1.61-2.11(6H，m)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.80(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.94(1H，d，J＝4Hz)，3.48(3H，s)，3.35-3.55(5H，m)，3.55-3.76(5H，m)，3.76-3.95(2H，m)，5.55(1H，br s)
实施例19在-78℃下于6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(70mg)在甲醇(0.1ml)和二氯甲烷(5ml)的混合物中的溶液中鼓入臭氧13分钟，在反应混合物中得到了6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-(2-甲基-3-甲酰基甲基环氧乙烷基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。鼓入氮气后，在同样温度下于该混合物中加入二甲硫(0.2ml)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后温热至0℃，再加入乙氧甲酰亚甲基-三苯基膦(150mg)。在室温下将混合物搅拌18小时，然后真空下浓缩。残留物在硅胶上用乙醚和正己烷的混合物(1∶1)洗脱进行柱层析纯化，得到了油状的6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(3-乙氧羰基-2-丙烯基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(53mg)。
IR(CHCl3)3450，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.01-1.17(1H，m)，1.22(3H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)，1.19-2.14(15H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.71(1H，dd，J＝5Hz和7Hz)，2.82(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.42-3.52(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝2Hz and 12Hz)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.66(1H，br d，J＝7Hz)，6.01(1H，d，J＝15Hz)，7.00(1H，dt，J＝6Hz和15Hz)实施例20在5℃下，于6-(4，5-二羟基-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(412mg)在甲醇(4ml)和水(4ml)的混合物中的溶液中分数次加入高碘酸钠(215mg)。在相同的温度下将混合物搅拌半小时，然后用乙醚(30ml)稀释。将混合物用盐水洗涤、干燥并真空浓缩，得到油状物粗品。在硅胶上用乙醚/正己烷(1/1)洗脱进行柱层析纯化后，得到油状的6-(3-甲酰基丙烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(251mg)。
IR(CHCl3)1720，1695cm-1NMR(CDCl3，δ)1.06-1.20(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.89-2.48(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝5Hz)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.70(1H，br s)，6.78(1H，d，J＝16Hz)，6.98(1H，dd，J＝6Hz和16Hz)，9.78(1H，d，J＝6Hz)实施例21在室温下，于5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(硫代吗啉-4-基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(41mg)在1，4-二氧六环(2ml)和水(0.2ml)中的溶液中加入高碘酸钠(21mg)。在相同温度下搅拌18小时后，将反应混合物用乙醚稀释。经硅藻土滤出沉淀，然后真空浓缩滤液。残留物进行硅胶柱层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化，得到油状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(1-氧代硫代吗啉-4-基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(25mg)。
IR(CHCl3)1690，1100，900cm-1NMR(CDCl3，δ)1.08-1.20(1H，m)，1.21(3H，s)，1.68(3H，s)，1.77(3H，s)，1.72-2.29(5H，m)，2.30-2.50(1H，m)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，3.02(1H，d，J＝4Hz)，2.50-3.06(5H，m)，3.47(3H，s)，3.66(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.82-4.18(4H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.65(1H，br s).
实施例22在0℃下，于5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(硫代吗啉-4-基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(31mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(31mg)。在0℃下搅拌1小时后，将混合物用乙醚稀释，然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。混合物干燥浓缩后得到了油状物粗品，经制备薄层层析纯化后，得到了油状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(9mg)。
IR(CHCl3)1700，1130cm-1NMR(CDCl3，δ)0.75-0.98(1H，m)，1.20(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，2.47-2.60(1H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，1.06-2.45(6H，m)，2.84-3.13(4H，br s)，3.45(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝12，2Hz)，3.72-4.26(4H，br s)，5.20(1H，br t，J＝7Hz)，5.59(1H，br s)
实施例23在5℃下，于6-(4，5-二羟基)-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(99mg)在甲醇(2ml)和水(2ml)的混合物中的溶液中一次加入高碘酸钠(62mg)。在同样的温度下搅拌半小时后，将混合物用硼氢化钠(46mg)处理半小时。将混合物倒入冰水中，分出油状物用乙醚提取。有机层干燥并真空浓缩后得到油状的6-(4-羟基丁烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(71mg)。
IR(CHCl3)3400，1705cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.22(3H，s)，1.67(3H，s)，1.74(3H，s)，1.83-2.48(6H，m)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.68(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.31-4.48(2H，m)，5.21(1H，br t，J＝7Hz)，5.71(1H，br s)，6.15(1H，d，J＝16Hz)，7.04(1H，td，J＝5Hz和16Hz)实施例24在氧化铂(120mg)存在下用氢气(1大气压)氢化5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(1.23g)在乙酸乙酯(12ml)中的溶液1小时。然后滤除催化剂，并浓缩滤液。残留物在硅胶上用乙醚/正己烷(1∶1，v/v)洗脱进行柱层析纯化，得到油状的5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基丁基)环氧乙烷基〕-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(996mg)。放置后发生结晶。
mp64-65℃IR(液体石蜡)1700，1240，1115cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝6Hz)，1.18(3H，s)，1.08-1.70(6H，m)，1.80-2.12(4H，m)，2.55(1H，dd，J＝7和5Hz)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.36-3.55(8H，m)，3.60-3.77(4H，m)，5.58(1H，m)实施例25按照与实施例24相似的方法，制得了下列化合物。
(1) 6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基丁基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
IR(CHCl3)3440，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)0.91(6H，d，J＝7Hz)，1.00-2.17(20H，m)，1.19(3H，s)，2.53(1H，dd，J＝4Hz and 7Hz)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.46-3.57(1H，m)，3.64(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.67(1H，br d，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)(2) 6-氨基甲酰氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基丁基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp93-94℃IR(液体石蜡)3450，3350，3300，3200，1720，1605，1320，1120，1080cm-1NMR(CDCl3，δ)0.90(6H，d，J＝6Hz)，1.05-2.20(10H，m)，1.20(3H，s)，2.55(1H，dd，J＝7 and 5Hz)，2.62(1H，d，J＝4Hz)，2.90(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝11和3Hz)，4.69(2H，br s)，5.47(1H，m)
实施例26在氧化铂(5mg)存在下和氢气(1大气压)下，将6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(3-乙氧羰基-2-丙烯基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(46mg)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液氢化2小时。滤除催化剂，并真空下浓缩滤液。残留物在硅胶上用乙醚和正己烷的混合物(1∶1)洗脱进行柱层析纯化，得到油状的6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(3-乙氧羰基丙基)-2-甲基-环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
IR(CHCl3)3440，1710，900cm-1NMR(CDCl3，δ)1.18(3H，s)，1.26(3H，t，J＝6Hz)，1.00-1.52(10H，m)，1.52-2.18(9H，m)，2.28-2.52(2H，m)，2.59(1H，dd，J＝2Hz和5Hz)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.84(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.34-3.53(1H，m)，3.63(1H，dd，J＝3Hz和11Hz)，4.13(2H，q，J＝6Hz)，4.67(1H，br d，J＝8Hz)，5.46(1H，br s)实施例27在冰冷却下，于4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(14.4mg)在无水四氢呋喃(1ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物中的溶液中一次加入氢化钠(60%油分散液，4.7mg)。在同样温度下将混合物搅拌半小时，然后加入溴化苄(13.3mg)。在室温下搅拌2小时后，用水(2ml)聚冷反应，并用乙醚(1ml)提取三次。合并的有机层用水洗涤，干燥并真空蒸发。残留物进行硅胶柱层析(乙醚/正己烷＝1/1)纯化，得到4-〔3-(2-苄氧基乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-吗啉代羰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(4.8mg)。
mp96-97℃IR(CHCl3)1690，1430，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.16(1H，m)，1.19(3H，s)，1.16-2.10(6H，m)，2.50(1H，d，J＝4Hz)，2.78(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.94(1H，d，J＝4Hz)，3.41-3.52(7H，m)，3.60-3.72(7H，m)，4.53(2H，s)，5.55(1H，m)，7.36(5H，br s)实施例28按与实施例27相似的方法，制得了下列化合物。
(1) 4-｛3-〔2-(3，4-二甲基苄氧基)乙基〕-2-甲基环氧乙烷基｝-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)1695，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.15(1H，m)，1.20(3H，s)，1.61-2.10(6H，m)，2.22和2.28(各3H，2异构体)，2.48 and 2.50(1H，d，J＝4Hz，2异构体)，2.76(1H，dd，J＝8 and 5Hz)，2.95和2.98(1H，d，J＝4Hz，2异构体)，3.40-3.55(5H，m)，3.47(3H，s)，3.55-3.80(6H，m)，4.48和4.55(2H，2异构体)，5.58(1H，br s)，7.01-7.20(3H，m)(2) 4-｛3-〔2-(4-氯苄氧基)乙基〕-2-甲基环氧乙烷基｝-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(纯样品)1690，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)1.05-1.16(1H，m)，1.20(3H，s)，1.65-2.10(6H，m)，2.51(1H，d，J＝4Hz)，2.75(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.94(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.40-3.55(5H，m)，3.55-3.70(6H，m)，4.49(2H，s)，5.58(1H，br s)，7.22-7.36(4H，m)实施例29在冰冷却下，于4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(76.2mg)在甲苯(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)的混合物中的溶液中一次加入氢化钠(20.5mg)。在同样温度下将混合物搅拌半小时，然后加入溴代乙酸乙酯(68.5mg)。在室温下搅拌3小时后，用饱和氯化铵水溶液(2ml)骤冷反应混合物。有机层用盐水洗涤后干燥并真空蒸发。残留物进行硅胶柱层析(乙醚为洗脱剂)纯化，得到了4-〔3-(2-乙氧羰基甲氧基乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(66.9mg)。
油状物IR(纯样品)1740，1685，1450，1260，1140cm-1NMR(CDCl3，δ)1.04-1.15(1H，m)，1.20(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，1.58-2.14(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.80(1H，dd，J＝8和5Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.47(3H，s)，3.32-3.55(4H，m)，3.55-3.78(7H，m)，4.10(2H，s)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，5.58(1H，br s)
实施例30在冰冷却下，于4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(11.1mg)在无水四氢呋喃中的溶液中一次加入氢化钠(60%油分散液，2.4mg)。将混合物在同样的温度下搅拌半小时，然后加入异氰酸丁酯(4.5mg)。在室温下搅拌2小时后，用乙醚(2ml)稀释，用水洗涤，再干燥并真空蒸发。残留物进行硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到4-〔3-(2-丁基氨基甲酰氧基乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(10.8mg)。
油状物IR(纯样品)3350，1690，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝6Hz)，1.22(3H，s)，1.10-1.58(5H，m)，1.70-2.10(6H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.70(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.18(2H，dt，J＝6Hz)，3.47(3H，s)，3.40-3.55(5H，m)，3.55-3.88(4H，m)，4.12-4.36(2H，m)，4.70-4.83(1H，m)，5.55(1H，br s)实施例31按与实施例30相似的方法，制得了下述化合物。
4-〔2-甲基-3-(2-丙基氨基甲酰氧乙基)环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-(吗啉代羰氧基)-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物
IR(纯样品)3350，1690，1420，1240，1105cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝6Hz)，1.20(3H，s)，1.10-2.10(9H，m)，2.58(1H，d，J＝4Hz)，2.70(1H，dd，J＝8和5Hz)，2.88(1H，d，J＝4Hz)，3.13(2H，dt，J＝6Hz)，3.47(3H，s)，3.40-3.55(5H，m)，3.55-3.88(4H，m)，4.12-4.36(2H，m)，4.70-4.83(1H，m)，5.55(1H，br s)实施例32在室温下，将6-环己基氨基甲酰氧基-4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(5mg)、乙酐(12μl)、吡啶(11μl)和4-二甲氨基吡啶(1mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物搅拌1.1小时。将混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤(4×)。有机层干燥并真空浓缩。残留物硅胶柱层析纯化后得到了油状的4-〔3-(2-乙酰氧乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-6-环己基氨基甲酰氧基-5-甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(3.7mg)。
IR(CHCl3)3450，1710cm-1NMR(CDCl3，δ)1.00-1.50(9H，m)，1.20(3H，s)，1.51-2.17(8H，m)，2.08(3H，s)，2.60(1H，d，J＝4Hz)，2.68(1H，dd，J＝4Hz和7Hz)，2.86(1H，d，J＝4Hz)，3.45(3H，s)，3.38-3.55(1H，m)，3.65(1H，dd，J＝3Hz和12Hz)，4.13-4.36(2H，m)，4.66(1H，br d，J＝7Hz)，5.45(1H，br s)实施例33在室温下，将6-羟基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(400mg)，氯甲酸对硝基苯酯(570mg)和吡啶(1.37mg)在二氯甲烷(6ml)中的混合物搅拌3小时，然后于其中加入哌嗪(1.0g)。室温下搅拌半小时后，将混合物用乙磺酰氯(183mg)处理。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，在室温下搅拌3小时。得到的混合物用乙醚稀释，用1N盐酸、1N氢氧化钠及盐水洗涤。有机层干燥并真空浓缩后，得到油状物粗品，经硅胶柱层析纯化后得到晶状的6-〔4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基羰氧基〕-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp91-92℃(乙醚/己烷)IR(液体石蜡)1680，1455cm-1NMR(CDCl3，δ)1.07-1.20(1H，m)，1.23(3H，s)，1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.69(3H，s)，1.78(3H，s)，1.57-2.50(6H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝6Hz)，2.99(2H，q，J＝7Hz)，3.03(1H，d，J＝4Hz)，3.10-3.95(8H，m)，3.49(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝12，2Hz)，5.23(1H，br t，J＝7Hz)，5.62(1H，br s)实施例34在室温下，将6-(4，5-二羟基-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(与“WF 2015A”为同一化合物，按与欧洲专利申请公开号0314401中所述的同样方法制备)(34mg)、乙酐(34μl)、吡啶(30μl)和4-二甲氨基吡啶(mg)在二氯甲烷(0.7ml)中的混合物搅拌过夜。将混合物用乙醚稀释，用盐水洗涤(3×)。有机层干燥并真空浓缩后，得到了无色油状的6-(4，5-二乙酰氧基-2-己烯酰氧基)-55-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(41.7mg)。
IR(CHCl3)1730，1720cm-1NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，s)，1.26(3H，s)，1.05-1.15(1H，m)，1.66(3H，s)，1.74(3H，s)，1.7-2.5(6H，m)，2.04(3H，s)，2.14(3H，s)，2.57(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝5，4Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.42(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝12Hz和2Hz)，5.12(1H，m)，5.21(1H，t，J＝7Hz)，5.59(1H，m)，5.71(1H，m)，6.10(1H，dd，J＝15Hz和1Hz)实施例35按照与实施例34相似的方法，制备得到了下述化合物。
(1) 6-(4，5-二苄氧基-2-己烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
mp37-39℃IR(CHCl3)1715，1260，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)1.02-1.18(1H，m)，1.20(3H，s)，1.49(3H，d，J＝6Hz)，1.65(3H，s)，1.75(3H，s)，1.81-2.45(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.57(1H，t，J＝6Hz)，2.98(1H，d，J＝6Hz)，3.43(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝3Hz和10Hz)，5.68(1H，br t，J＝8Hz)，5.43-5.57(1H，m)，5.70(1H，br s)，5.95(1H，br s)，6.22(1H，dd，J＝1Hz和15Hz)，7.07(1H，dd，J＝5Hz和15Hz)，7.35-7.68(6H，m)，7.93-8.12(4H，m)
(2) 6-(4-丁酰氧基丁烯酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)1730，1715cm-1NMR(CDCl3，δ)1.03-1.18(1H，m)，1.22(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.84-2.50(6H，m)，2.15(3H，s)，2.56(1H，d，J＝4Hz)，2.60(1H，t，J＝6Hz)，3.00(1H，d，J＝4Hz)，3.44(3H，s)，3.69(1H，dd，J＝2Hz和12Hz)，4.71-4.78(2H，m)，5.22(1H，br t，J＝7Hz)，5.70(1H，br s)，6.09(1H，d，J＝16Hz)，6.94(1H，td，J＝5Hz和16Hz)实施例36在冰冷却下，于6-羧甲氧基-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(9.0mg)、三乙胺(2.5mg)及4-二甲氨基吡啶(0.6mg)在二氯甲烷(1ml)中的混合物中滴加叔丁基羰基氯(3.5mg)。在室温下将混合物搅拌半小时，加入丙胺(2.9mg)。在同样的温度下搅拌2小时后，将溶液依次用水、盐酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层干燥并真空蒸发。残留物在硅胶上进行闪式层析(乙醚-乙酸乙酯＝1-1)纯化，得到了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-丙基氨基甲酰基甲氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(7.6mg)。
油状物
IR(纯样品)3350，1660，1540，1440，1380，1110cm-1NMR(CDCl3，δ)0.92(3H，t，J＝7Hz)，0.95-1.06(1H，m)，1.22(3H，s)，1.45-1.70(2H，m)，1.65(3H，s)，1.73(3H，s)，1.90-2.46(6H，m)，2.55(1H，d，J＝4Hz)，2.58(1H，t，J＝8Hz)，2.96(1H，d，J＝4Hz)，3.08-3.42(2H，m)，3.48(3H，s)，3.60(1H，dd，J＝11和3Hz)，3.88(1H，d，J＝15Hz)，3.95(1H，br s)，4.14(1H，d，J＝15Hz)，5.22(1H，br t，J＝8Hz)，7.50(1H，br s)实施例37按照与实施例9相似的方法，制备得到了下述化合物。
6-(3-羧丙基氨基甲酰氧基)-5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷。
油状物IR(CHCl3)3440，3100，1710，1100cm-1NMR(CDCl3，δ)0.95-1.12(1H，m)，1.21(3H，s)，1.66(3H，s)，1.75(3H，s)，1.70-2.52(10H，m)，2.53(1H，d，J＝7Hz)，2.76(1H，t，J＝7Hz)，2.94(1H，d，J＝6Hz)，2.96-3.18(2H，m)，3.43(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝14，2Hz)，4.92-5.06(1H，m)，5.18(1H，br t，J＝7Hz)，5.47(1H，br s)实施例38在-78℃下，于5-甲氧基-4-〔(2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基〕-6-甲基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(382mg)在甲醇(1.0ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中的溶液中通入臭氧5分钟。鼓入氮气后，除去溶剂，于该混合物中加入甲醇(5ml)。将该溶液冷却至0℃，然后加入硼氢化钠(20mg)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入水(3ml)。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤后，用MgSO4干燥，真空蒸发溶剂后，得到基本上纯的醇，4-〔3-(2-羟乙基)-2-甲基环氧乙烷基〕-5-甲氧基-6-甲基氨基甲酰基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(300mg)，该产物无需进一步纯化而可用于下一步中。在0℃下将该醇粗品(29mg)溶于四氢呋喃(2ml)中，然后加入氢化钠(60%油，20mg)。将反应混合物搅拌30分钟，加入异氰酸甲酯(11μl)。在室温下将混合物搅拌6小时。将溶液重新冷至0℃，用醚(10ml)稀释，并小心地加入水(1ml)。将醚提取液用盐水洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，得到残留物进行薄层层析纯化，得到了5-甲氧基-4-〔2-甲基-3-(2-甲基氨基甲酰氧基乙基)环氧乙烷基〕-6-甲基氨基甲酰氧基-1-氧杂螺〔2.5〕辛烷(4.4mg)。
NMR(CDCl3，δ)1.05-1.23(1H，m)，1.20(3H，s)，1.73-2.12(6H，m)，2.59(1H，d，J＝4Hz)，2.71(1H，dd，J＝8，5Hz)，2.78(3H，d，J＝5Hz)，2.79(3H，d，J＝5Hz)，2.87(1H，d，J＝4Hz)，3.46(3H，s)，3.65(1H，dd，J＝12，3Hz)，4.15-4.49(2H，m)，4.64-4.83(2H，br s)，5.43-5.53(1H，br s)
权利要求
1.一种制备含有下式的氧杂螺[2·5]辛烷衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物的方法，
其中R1为氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰基；羟基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷硫基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷氧羰基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；二(低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；N-[羟基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰氧基(低级)烷基氨基甲酰基；低级烷基氨基甲酰氧基(低级)链烯酰基；N-[杂环羰氧基(低级)烷基](低级)烷基氨基甲酰基；环(低级)烷基氨基甲酰基；芳基氨基甲酰基；卤代芳基氨基甲酰基；被保护的氨基甲酰基；低级烷硫基氨基甲酰基；杂环氨基甲酰基；芳(低级)链烯酰基；低级烷氧羰基；杂环羰基，其上可带有低级烷基、羟基、羟基(低级)烷基、低级烷氧基(低级)烷基或低级烷氧羰基；低级烷基；羧基(低级)烷基；被保护的羧基(低级)烷基；可带有卤素或低级烷氧基的芳(低级)烷基；杂环(低级)烷基；低级烷基氨基甲酰基(低级)烷基；羟基(低级)链烯酰基；酰氧基(低级)链烯酰基；或二酰氧基(低级)链烯酰基；R2为低级烷氧基；R3为
所述方法包括将作为活性成分的上述式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。
2.权利要求1的方法，其中R1为低级烷基氨基甲酰基，R2为低级烷氧基，
3.权利要求2的方法，其中R1为甲基氨基甲酰基，R2为甲氧基，R3同权利要求2所限定。
4.权利要求1的方法，其中R1为氯乙酰基氨甲酰基，R2为甲氧基，R3为2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙烷基。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)所示的新的氧杂螺[2,5]辛烷衍生物或其盐、它们的制备方法及含有这些化合物的药物组合物和制备方法。式(Ⅰ)中R
文档编号C07D303/34GK1079898SQ9310492
公开日1993年12月29日 申请日期1989年8月11日 优先权日1988年8月12日
发明者奥昭夫, 笠原千义, 大川武彦, 桥本真志 申请人:藤泽药品工业株式会社
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