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2021-02-01 16:02:03|
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起点商标网 专利名称：用于制备5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物的制作方法
技术领域：
本发明的一个目的是提供在高纯度5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类的制备上有用的中间体5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物。
本发明的还有一个目的是提供制备5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物的方法，和从5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物制备5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物的方法。
本发明涉及分子式Ⅰ的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
X为Cl、Br、I或R3SO3;
R3为C1-C4烷基或可任意选择地由1-3个C1-C4烷氧基类、C1-C4烷基类、硝基、氰基或卤原子取代的苯基;
Y和Y1为各自独立的OR4、NR4R5或连在一起时(即YY1)为-O-，-S-或-NR6-;
R4和R5为各自独立的氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基;
R6为氢或C1-C4烷基;
Q为
R、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，其中RR1以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基;
Z2为O、S或NR10;
R10为C1-C4烷基;以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
本发明还涉及制备高纯度式Ⅰ类化合物的有效方法及这些化合物在制备高纯度式Ⅱ所示5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物的方法中的应用。
其中，
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
A为O或S;以及
R7为可任意选择地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代，或
可任意地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代的苯基。
X为Cl或Br的式Ⅰ类化合物可以这样制备在第一溶剂存在下，可选择地在催化剂量基团引发剂存在下，最好在0°-100℃温度范围内，将式Ⅲ化合物5-甲基-2，3-吡啶二羧酸类衍生物
(其中Z、Z1、Y和Y1如上所述)与卤化剂反应，生成含式Ⅳ类化合物的第一混合物
(其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X为Cl或Br)，选择卤化剂的用量，使式Ⅳb类化合物的产量最低。然后，在第二溶剂存在下，最好在约0℃-100℃温度范围内，将所述第一混合物与至少1.0摩尔当量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的五元至六元饱和的或5-14元不饱和的杂环胺进行反应，生成式Ⅰ所示5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物。制备方法在流程Ⅰ中阐明。
流程Ⅰ
上述方法对于下述式Ⅰ化合物类的制备特别有效，这些化合物中
Z为氢;
Z1为氢;
X为Cl或Br;
Y和Y1为各自独立的OR4;
R4为C1-C4烷基;以及
R、R1和R2为各自独立的甲基或乙基，或若无R2，R和R1与它们所连的氮原子连接在一起形成吡啶环。
用本发明的方法所制备的较佳的式Ⅰ化合物为[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵，二甲酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵，二乙酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基吡啶鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡嗪鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]喹啉鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]异喹啉鎓溴化物，二甲酯;3-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯;3-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯;及1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基咪唑鎓溴化物，二甲酯;及1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]苯并噻唑鎓溴化物，二甲酯。
通过过滤或者用水提取，可分离出高纯度的式Ⅰ类化合物。
可用于本发明方法的胺类是烷胺，可任选地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的5-6元饱和和5-14元不饱和杂环胺。较佳的胺类是C1-C4三烷胺、5或6元饱和杂环胺和5-14元不饱和杂环胺，其中杂环系统含1-3个氮原子，并在杂环系统上可任意地含有硫或氧。
更佳的胺类包括烷胺类，三甲胺和三乙胺;饱和杂环胺类，包括吡啶类、甲基吡啶类、吡嗪类、哒嗪类、三嗪类、喹啉类、异喹啉类、咪唑类、苯并噻唑类和苯并咪唑类，它们可任意地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;及不饱和杂环胺类，如吡咯烷类、哌啶类、哌嗪类、吗啉类、噻唑烷类和硫吗啉类。
卤化剂的用量取决于反应方式(批量对连续)和用于回收未反应起始物质的再循环步骤。典型地，批量反应使用约0.3-0.8摩尔当量卤化剂，而在连续反应中，开始只需较少摩尔当量的卤化剂。
可用于本发明方法的卤化剂包括N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙酰脲、溴、氯、叔丁基次氯酸盐、磺酰氯、磺酰溴、N-氯代琥珀酰亚胺等。较佳的卤化剂为氯、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴5，5-二甲基乙内酰脲和磺酰氯。适用于本发明方法的基团引发剂包括2，2′-偶氮二异丁腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、1，1′-偶氮二(环己腈)[1，1′-azobis(cyclohex-anecarbonitrile)]，有机和无机过氧化物如过氧化氢、过氧化苯甲酰等，光化学幅射等，以2，2′-偶氮二(异丁腈)和2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)为较佳。在可用于本发明方法的C1-C4三烷胺类中，有三甲胺和三乙胺。
可用于本发明方法的溶剂包括卤代烃类如二氯乙烯、四氯化碳等，卤代芳烃类如氯苯、二氯苯等，硝基苯，乙酸，水和醇类如甲醇、乙醇、正丙醇等，以及上述溶剂的混合物。较好的第一溶剂包括氯苯、二氯苯和四氯化碳及氯苯和甲醇的混合物。较好的第二溶剂包括甲醇、乙醇、氯苯。
制备某些式Ⅰ化合物的另一方法见下面的流程Ⅱ
流程Ⅱ
其中，Z、Z1、R3、Y和Y1如上面关于式Ⅰ所描述的。
同样，用流程Ⅲ所示反应式可制备其他式Ⅰ化合物
流程Ⅲ
其中，Z、Z1、Y和Y1如上面关于式Ⅰ所描述的，X如上所述为Ⅰ或R3SO3。
或者，使式Ⅳ混合物通过含氨基取代基的阴离子交换树脂，可制备R、R1或R2C1-C4烷基中的一个连于聚合物材料上的式Ⅰ化合物。十分有利的是，式Ⅳb和Ⅳc化合物不与树脂起反应因而被除去。将高纯度卤化铵化合物进一步反应，得到式Ⅱ化合物。
在制备高纯度式Ⅱ类化合物5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类的方法中，本发明的式Ⅰ化合物是中间体。式Ⅱ类化合物可按如下方制备在有机溶剂存在下，最好在0°-110℃温度范围内，将如上所述式Ⅰ类化合物5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵与至少1.0摩尔当量的式Ⅴ醇盐或硫醚反应
R7A-M+
(Ⅴ)
式Ⅴ中R7和A如上面关于式Ⅱ所描述的，M为碱金属如钠或钾，生成第一混合物，在约20℃-120℃温度范围内，将所述第一混合物进一步与至少2.0摩尔当量碱水反应，生成第二混合物，再用酸将所述第二混合物的pH值调节到2.5以下，生成式Ⅱ所示5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物。该制备方法在流程Ⅳ中阐明。
流程Ⅳ
本发明的上述方法对于制备Z和Z1为氢、A为O或S、R7为C1-C4烷基的高纯度式Ⅱ化合物特别有效。用本发明的该方法制备的一个较佳的式Ⅱ化合物为5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸。
通过过滤或者用合适的溶剂提取可分离式Ⅱ类化合物。在分离过程中，合适的提取溶剂包括四氢呋喃和与水不能互溶的醇单独使用或与甲苯混合使用。
适用于本发明方法的碱水包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。可用于本发明方法的酸包括矿酸如硫酸、盐酸等。
可用于本发明方法的有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃、芳烃类、R7OH醇类(其中R7如上面关于式Ⅱ所描述的)等。较好的惰性有机溶剂包括相应于上述式ⅡR7的醇类如甲醇和乙醇。
或者，通过流程Ⅴ所示下述反应可制备式Ⅱ化合物相应的二酯类
流程Ⅴ
其中Z、Z1、R7、A、Q、X和M如上所述;R4为可任选地被C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代，或为可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基。
高纯度式Ⅱ化合物作为起始物质，可用于制备结构式Ⅵ所示除莠剂2-(2-咪唑啉-2-基)吡啶化合物
其中
R8为C1-C4烷基;
R9为C1-C4烷基或C3-C6环烷基;
当R8和R9与和它们相连的碳原子连接在一起时，可代表可任意地被甲基取代的C3-C6环烷基;
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
A为O或S;
R7可任意选择地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基为可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代，或
可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代的苯基;及当R8和R9代表不同取代基时，由它们形成的旋光异构体。
十分有利的是，用本发明方法从式Ⅱ化合物制得的产物(即式Ⅵ化合物)比用现有技术得到的式Ⅵ类化合物的纯度高得很多。
为了利于进一步理解本发明，给出下面的实施例，对它们作特别详细的阐述。除非如权利要求中所限定的，本发明并不因此受限制。术语NMR指核磁共振，HPLC指高压液相色谱。
实施例1
用N-溴代琥珀酰亚胺制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
在氮气下，将5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(523g，2.5mol)在氯苯(2440ml)中的混合物加热到85℃。在80-90℃下，经1小时将N-溴代琥珀酰亚胺(356g，2.0mol)和2，2′-偶氮二异丁腈(12.5g，0.076mol)的混合物加到反应混合物中。加料完毕后，将反应混合物在80℃-90℃保温1小时，冷却至室温过夜，用水稀释。分离出有机层，用甲醇稀释，冷却至10℃，加入无水三甲胺(180ml，1.8mol)。于5°-10℃下将反应混合物搅拌3小时，过滤，得到固体。将此固体在真空烘箱中干燥过夜，得到标题产物，为一白色固体(429g，mp200°-208℃分解)。
按上述步骤，但用5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯代替5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯，得到[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二乙酯，为一白色固体(mp156°-161℃分解)。
实施例2
用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
在氮气下，将5-甲基-2，3-吡啶-二羧酸二甲酯(104.5g，0.5mol)在氯苯(470ml)中的混合物加热到85℃。在80°-90℃，经30分钟将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺(71.5g，0.25mol)和2，2′-偶氮二异丁腈(2.5g，0.015mol)的混合物加到反应混合物中。加料完毕后，将反应混合物维持80°-85℃达3.5小时，冷却至室温，用水洗涤并干燥。将干燥后的有机混合物用甲醇稀释，冷却至10℃，加入无水三甲胺(17.4g，0.29mol)。在10°-36℃下将反应混合物搅拌过夜，过滤，得一固体。用氯苯洗涤此固体，真空干燥，得标题产物，为一白色固体(74.4g，mp 200°-208℃分解)。
实施例3
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸的制备
在氮气下，将25%甲醇钠的甲醇液(270g，1.25mol)和[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯(347g，1.00mol)的甲醇液(650ml)的混合物加热回流1小时。加入水(1l)和氢氧化钠(80.0g，2.0mol)，将反应混合物蒸馏至反应罐为100°-105℃。将反应混合物冷却至室温，用硫酸调节pH值为1.5-2，过滤，得一固体。用水洗涤此固体，在真空烘箱中干燥，得标题产物，为一白色固体(mp 161°-162℃)经HPLC分析，其纯度高于99%。
实施例4
5-(溴甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯的制备
将5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(30.0g，0.143mol)、N-溴代琥珀酰亚胺(32.0g，0.18mol)和2，2′-偶氮二异丁腈(0.9g，0.0055mol)四氢化碳液(200ml)的混合物在80℃加热1.5小时。再加入2，2′-偶氮二异丁腈(0.9g，0.0055mol)，将反应混合物加热回流2小时，冷却至室温并过滤。用四氯化碳洗涤滤得物。合并滤液和洗液，用水洗，真空浓缩，得一油状物。HPLC显示该油状物含57%标题产物，16%5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯和23%5-二溴甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯。
实施例5吡啶鎓溴化合物二甲酯的制备
在氮气中，将实施例制得的油状物(32.0g)和吡啶(9.2g，0.12mol)在无水乙醇中的混合物加热回流2小时，冷却至室温并过滤，滤饼用乙醇洗涤，50℃真空干燥，得标题产物，为一固体(18.1g)，经HPLC分析，其纯度高于99%。
实施例6
用无水三甲胺在乙醇中制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
在氮气下，将按实施例4所得油状物(100g)在无水乙醇中的混合物冷却至5℃，加入无水三甲胺(16g，0.27mol)，将反应混合物在5℃下搅拌3小时，过滤。滤饼用乙醇洗涤，空气干燥，得标题产物，为一白色固体(49.1g)。
实施例7
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯的制备
将25%甲醇钠的甲醇液(320.0g，1.5mol)和[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯(160.0g，0.5mol)的甲醇液(650ml)混合，在氮气下加热回流6小时。将反应混合物冷却至5℃，加入乙酸(90g)和水(200ml)。真空除去甲醇，加水，用二氯甲烷提取该混合物。合并有机提取液，相继用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，真空浓缩，得一澄清液体(83.2g)，用1HNMR谱分析鉴定为标题产物。
按照上述步骤，但用[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物二甲酯替代[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯，得标题产物，为一澄清液体。
实施例8
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸的制备
在氮气下，将5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(60.0g，0.25mol)和50%氢氧化钠水溶液(50.0g，0.63mol)的混合物在90-110℃下加热2小时，蒸去甲醇和水。将反应混合物冷却至10℃，用硫酸调节pH至2.0，过滤，得一固体。用水洗此固体，真空干燥，得标题产物，为一白色固体(44.3g，mp161°-162℃)。
实施例9
2，3-吡啶二羧酸，5-(芳香胺)甲基溴，二甲酯的制备
在氮气下，向250ml烧瓶中加入表Ⅰ所列反应溶剂(100ml无水乙醇或200ml甲醇/氯苯50/50混合液)、30g粗制5-溴甲基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(经HPLC测得纯度为57%)和0.1摩尔表Ⅰ所列芳香胺。将混合物加热回流并保温约5小时。在40-60℃真空下除去反应溶剂。所得残渣冷却至室温，用表Ⅰ中定为“淤浆剂”(“slurry solvent)的有机溶剂将其制成淤浆。然后将混合物过滤，滤饼用约50ml淤浆剂洗涤。所得晶形固体于50℃下真空干燥，测熔点，用1H，13C，NMR和13C ATP1 NMR定结构。
表Ⅰ
4-甲基-2，3-二羧酸二甲酯的芳香胺盐
表Ⅰ(续)
权利要求
1、具有如下结构式的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物
其中
Z为氢或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基或硝基；
X为Cl、Br、I或R3SO3；
R3为C1-C4烷基或可任意选择地由1-3个C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氰基或卤原子取代的苯基；
Y和Y1为各自独立的OR4、NR4R5，或连在一起时(即YY1)为-O-、-S-或-NR6-；
R4和R5为各自独立的氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基；
R6为氢或C1-C4烷基；
Q为
R1、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基；
Z2为O、S或NR10；
R10为C1-C4烷基；以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
2、按权利要求1所述的化合物，其中
Z为氢;
Z1为氢;
X为Cl或Br;
Y和Y1各自独立地为OR4;
R4为C1-C4烷基;
Q为
R、R1和R2各自独立地为甲基或乙基;
R11和R12各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;以及
R10为C1-C4烷基。
3、按权利要求2所述的化合物，其特征在于选自以下化合物组成的一组[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化胺二甲酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二乙酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物，二甲酯;和1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]异喹啉鎓溴化物，二甲酯。
4、制备具有如下结构式的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物的方法
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
X为Cl、Br、I或R3SO3;
R3为C1-C4烷基或可任意选择地由1-3个C1-C4烷氧基类、C1-C4烷基类、硝基、氰基或卤原子取代的苯基;
Y和Y1为各自独立OR4、NR4R5，或连在一起时(即YY1)为-O-、-S-或-NR-6-;
R4和R5为各自独立的氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基;
R6为氢或C1-C4烷基;
Q为
R、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基;
Z2为O、S或NR10;
R10为C1-C4烷基;以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;
该方法的特征在于
在第一溶剂存在下，可选择地地基团引发剂的存在下，将具有如下结构式的化合物5-甲基-2，3-吡啶二羧酸衍生物
其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，与卤化剂反应，生成含具有如下结构式的化合物的第一混合物
式中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X为Cl或Br，在第二溶剂存在下，将所述第一混合物与至少1.0摩尔当量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的5-6元饱和的或5-14元不饱和的杂环胺进行反应，生成所述的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物。
5、按权利要求4所述方法，其特征在于基团引发剂是催化剂量的;卤化剂的量为至少0.3摩尔当量;第一溶剂选自四氯化碳、氯苯及其混合物;第二溶剂选自氯苯、甲醇、乙醇及其混合物，其中第一混合物的温度为约0°-100℃。
6、按权利要求4所述方法，其特征在于卤化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺、氯、溴、磺酰溴和磺酰氯;基团引发剂选自2，2′-偶氮二异丁腈、2，2′-偶氮(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲戊腈)和1，1′-偶氮二(环己腈);以及C1-C4三烷胺选自三甲胺和三乙胺。
7、制备具有如下结构式的5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物的方法
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
A为O或S;以及
R7为可任意选择地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代，或
可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代的苯基，该方法的特征在于
在有机溶剂存在下，将具有如下结构式的化合物5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
X为Cl、Br、I或R3SO3;
R3为C1-C4烷基或可任意选择地由1-3个C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氰基或卤原子取代的苯基;
Y和Y1为各自独立OR4、NR4R5，或连在一起时(即YY1)为-O-、-S-或-NR6-;
R4和R5为各自独立的氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基;
R6为氢或C1-C4烷基;
Q为
R1、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基;
Z2为O、S或NR10;
R10为C1-C4烷基;以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，与至少0.1摩尔当量具有如下结构式的醇盐或硫醚反应
R7A-M+
其中R7和A如上所述，M为碱金属，生成第一混合物，将所述第一混合物进一步与至少2.0摩尔当量碱水反应，生成第二混合物，用酸将所述第二混合物的pH值调节到2.5以下，生成5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物。
8、按权利要求7所述方法，其特征在于其中碱水选自氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液;酸选自硫酸和盐酸;R7OH醇选自甲醇和乙醇;第一混合物的温度为约20℃-110℃，第二混合物的温度为约20℃-120℃。
9、制备具有如下结构式的化合物5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸的方法
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
A为O或S;以及
R7为可任意选择地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代，或
可任意地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代的苯基，
该方法的特征在于在第一溶剂中，可选择地在基团引发剂的存在下，将具有如下结构式的5-甲基-2，3-吡啶二羧酸化合物
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
Y和Y1为各自独立OR4、NR4R5，或当连在一起时(即YY1)为-O-、-S-或-NR6-;
R4为氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基;以及
R6为氢或C1-C4烷基，
与卤化剂反应，生成含具有如下结构式的化合物的第一混合物
其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X为Cl或Br，在第二溶剂中，将所述第一混合物与至少1.0摩尔当量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的5-6元饱和的或5-14元不饱和的杂环胺进行反应，生成具有如下结构式的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物
其中Z、Z1、X、Y和Y1如上所述。Q为
R、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基;
Z2为O、S或NR10;
R10为C1-C4烷基;以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，
在有机溶剂中，将所述5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物与至少1.0摩尔当量具有如下结构式的醇盐或硫醚化合物反应
R7A-M+
其中R7和A如上所述，M为碱金属，生成第二混合物，将所述第二混合物与至少2.0摩尔当量碱水反应，生成第三混合物，用酸将所述第三混合物的pH值调节至约2.5以下，生成所述5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物。
10、按权利要求9所述的方法，其特征在于其中基团引发剂为催化剂量;卤化剂的量为至少0.3摩尔当量;卤化剂选自N-溴代琥酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺、氯、溴、磺酰溴和磺酰氯;基团引发剂选自2，2′-偶氮二异丁腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)和1，1′-偶氮二(环乙腈);C1-C4三烷胺选自三甲胺和三乙胺;碱水选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液;酸选自硫酸和盐酸;其中，第一混合物的温度为约0℃-100℃，第二混合物的温度为约20℃-110℃，第三混合物的温度为约20℃-120℃。
全文摘要
本发明提供5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物，其制备方法，及其在5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物制备上的应用。
文档编号C07D401/06GK1094398SQ9310533
公开日1994年11月2日 申请日期1993年4月30日 优先权日1992年10月14日
发明者亨利·李·斯特朗 申请人:美国氰胺公司
技术领域：
本发明的一个目的是提供在高纯度5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类的制备上有用的中间体5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物。
本发明的还有一个目的是提供制备5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物的方法，和从5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物制备5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物的方法。
本发明涉及分子式Ⅰ的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
X为Cl、Br、I或R3SO3;
R3为C1-C4烷基或可任意选择地由1-3个C1-C4烷氧基类、C1-C4烷基类、硝基、氰基或卤原子取代的苯基;
Y和Y1为各自独立的OR4、NR4R5或连在一起时(即YY1)为-O-，-S-或-NR6-;
R4和R5为各自独立的氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基;
R6为氢或C1-C4烷基;
Q为
R、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，其中RR1以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基;
Z2为O、S或NR10;
R10为C1-C4烷基;以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
本发明还涉及制备高纯度式Ⅰ类化合物的有效方法及这些化合物在制备高纯度式Ⅱ所示5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物的方法中的应用。
其中，
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
A为O或S;以及
R7为可任意选择地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代，或
可任意地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代的苯基。
X为Cl或Br的式Ⅰ类化合物可以这样制备在第一溶剂存在下，可选择地在催化剂量基团引发剂存在下，最好在0°-100℃温度范围内，将式Ⅲ化合物5-甲基-2，3-吡啶二羧酸类衍生物
(其中Z、Z1、Y和Y1如上所述)与卤化剂反应，生成含式Ⅳ类化合物的第一混合物
(其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X为Cl或Br)，选择卤化剂的用量，使式Ⅳb类化合物的产量最低。然后，在第二溶剂存在下，最好在约0℃-100℃温度范围内，将所述第一混合物与至少1.0摩尔当量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的五元至六元饱和的或5-14元不饱和的杂环胺进行反应，生成式Ⅰ所示5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵类化合物。制备方法在流程Ⅰ中阐明。
流程Ⅰ
上述方法对于下述式Ⅰ化合物类的制备特别有效，这些化合物中
Z为氢;
Z1为氢;
X为Cl或Br;
Y和Y1为各自独立的OR4;
R4为C1-C4烷基;以及
R、R1和R2为各自独立的甲基或乙基，或若无R2，R和R1与它们所连的氮原子连接在一起形成吡啶环。
用本发明的方法所制备的较佳的式Ⅰ化合物为[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵，二甲酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵，二乙酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基吡啶鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡嗪鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]哒嗪鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]喹啉鎓溴化物，二甲酯;1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]异喹啉鎓溴化物，二甲酯;3-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4，5-二甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯;3-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-4-甲基噻唑鎓溴化物，二甲酯;及1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]-3-甲基咪唑鎓溴化物，二甲酯;及1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]苯并噻唑鎓溴化物，二甲酯。
通过过滤或者用水提取，可分离出高纯度的式Ⅰ类化合物。
可用于本发明方法的胺类是烷胺，可任选地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的5-6元饱和和5-14元不饱和杂环胺。较佳的胺类是C1-C4三烷胺、5或6元饱和杂环胺和5-14元不饱和杂环胺，其中杂环系统含1-3个氮原子，并在杂环系统上可任意地含有硫或氧。
更佳的胺类包括烷胺类，三甲胺和三乙胺;饱和杂环胺类，包括吡啶类、甲基吡啶类、吡嗪类、哒嗪类、三嗪类、喹啉类、异喹啉类、咪唑类、苯并噻唑类和苯并咪唑类，它们可任意地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;及不饱和杂环胺类，如吡咯烷类、哌啶类、哌嗪类、吗啉类、噻唑烷类和硫吗啉类。
卤化剂的用量取决于反应方式(批量对连续)和用于回收未反应起始物质的再循环步骤。典型地，批量反应使用约0.3-0.8摩尔当量卤化剂，而在连续反应中，开始只需较少摩尔当量的卤化剂。
可用于本发明方法的卤化剂包括N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙酰脲、溴、氯、叔丁基次氯酸盐、磺酰氯、磺酰溴、N-氯代琥珀酰亚胺等。较佳的卤化剂为氯、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴5，5-二甲基乙内酰脲和磺酰氯。适用于本发明方法的基团引发剂包括2，2′-偶氮二异丁腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、1，1′-偶氮二(环己腈)[1，1′-azobis(cyclohex-anecarbonitrile)]，有机和无机过氧化物如过氧化氢、过氧化苯甲酰等，光化学幅射等，以2，2′-偶氮二(异丁腈)和2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)为较佳。在可用于本发明方法的C1-C4三烷胺类中，有三甲胺和三乙胺。
可用于本发明方法的溶剂包括卤代烃类如二氯乙烯、四氯化碳等，卤代芳烃类如氯苯、二氯苯等，硝基苯，乙酸，水和醇类如甲醇、乙醇、正丙醇等，以及上述溶剂的混合物。较好的第一溶剂包括氯苯、二氯苯和四氯化碳及氯苯和甲醇的混合物。较好的第二溶剂包括甲醇、乙醇、氯苯。
制备某些式Ⅰ化合物的另一方法见下面的流程Ⅱ
流程Ⅱ
其中，Z、Z1、R3、Y和Y1如上面关于式Ⅰ所描述的。
同样，用流程Ⅲ所示反应式可制备其他式Ⅰ化合物
流程Ⅲ
其中，Z、Z1、Y和Y1如上面关于式Ⅰ所描述的，X如上所述为Ⅰ或R3SO3。
或者，使式Ⅳ混合物通过含氨基取代基的阴离子交换树脂，可制备R、R1或R2C1-C4烷基中的一个连于聚合物材料上的式Ⅰ化合物。十分有利的是，式Ⅳb和Ⅳc化合物不与树脂起反应因而被除去。将高纯度卤化铵化合物进一步反应，得到式Ⅱ化合物。
在制备高纯度式Ⅱ类化合物5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类的方法中，本发明的式Ⅰ化合物是中间体。式Ⅱ类化合物可按如下方制备在有机溶剂存在下，最好在0°-110℃温度范围内，将如上所述式Ⅰ类化合物5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵与至少1.0摩尔当量的式Ⅴ醇盐或硫醚反应
R7A-M+
(Ⅴ)
式Ⅴ中R7和A如上面关于式Ⅱ所描述的，M为碱金属如钠或钾，生成第一混合物，在约20℃-120℃温度范围内，将所述第一混合物进一步与至少2.0摩尔当量碱水反应，生成第二混合物，再用酸将所述第二混合物的pH值调节到2.5以下，生成式Ⅱ所示5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物。该制备方法在流程Ⅳ中阐明。
流程Ⅳ
本发明的上述方法对于制备Z和Z1为氢、A为O或S、R7为C1-C4烷基的高纯度式Ⅱ化合物特别有效。用本发明的该方法制备的一个较佳的式Ⅱ化合物为5-甲氧基甲基-2，3-吡啶二羧酸。
通过过滤或者用合适的溶剂提取可分离式Ⅱ类化合物。在分离过程中，合适的提取溶剂包括四氢呋喃和与水不能互溶的醇单独使用或与甲苯混合使用。
适用于本发明方法的碱水包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等。可用于本发明方法的酸包括矿酸如硫酸、盐酸等。
可用于本发明方法的有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃、芳烃类、R7OH醇类(其中R7如上面关于式Ⅱ所描述的)等。较好的惰性有机溶剂包括相应于上述式ⅡR7的醇类如甲醇和乙醇。
或者，通过流程Ⅴ所示下述反应可制备式Ⅱ化合物相应的二酯类
流程Ⅴ
其中Z、Z1、R7、A、Q、X和M如上所述;R4为可任选地被C1-C4烷氧基或苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代，或为可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基。
高纯度式Ⅱ化合物作为起始物质，可用于制备结构式Ⅵ所示除莠剂2-(2-咪唑啉-2-基)吡啶化合物
其中
R8为C1-C4烷基;
R9为C1-C4烷基或C3-C6环烷基;
当R8和R9与和它们相连的碳原子连接在一起时，可代表可任意地被甲基取代的C3-C6环烷基;
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
A为O或S;
R7可任意选择地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基为可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代，或
可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代的苯基;及当R8和R9代表不同取代基时，由它们形成的旋光异构体。
十分有利的是，用本发明方法从式Ⅱ化合物制得的产物(即式Ⅵ化合物)比用现有技术得到的式Ⅵ类化合物的纯度高得很多。
为了利于进一步理解本发明，给出下面的实施例，对它们作特别详细的阐述。除非如权利要求中所限定的，本发明并不因此受限制。术语NMR指核磁共振，HPLC指高压液相色谱。
实施例1
用N-溴代琥珀酰亚胺制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
在氮气下，将5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(523g，2.5mol)在氯苯(2440ml)中的混合物加热到85℃。在80-90℃下，经1小时将N-溴代琥珀酰亚胺(356g，2.0mol)和2，2′-偶氮二异丁腈(12.5g，0.076mol)的混合物加到反应混合物中。加料完毕后，将反应混合物在80℃-90℃保温1小时，冷却至室温过夜，用水稀释。分离出有机层，用甲醇稀释，冷却至10℃，加入无水三甲胺(180ml，1.8mol)。于5°-10℃下将反应混合物搅拌3小时，过滤，得到固体。将此固体在真空烘箱中干燥过夜，得到标题产物，为一白色固体(429g，mp200°-208℃分解)。
按上述步骤，但用5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二乙酯代替5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯，得到[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二乙酯，为一白色固体(mp156°-161℃分解)。
实施例2
用1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
在氮气下，将5-甲基-2，3-吡啶-二羧酸二甲酯(104.5g，0.5mol)在氯苯(470ml)中的混合物加热到85℃。在80°-90℃，经30分钟将1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺(71.5g，0.25mol)和2，2′-偶氮二异丁腈(2.5g，0.015mol)的混合物加到反应混合物中。加料完毕后，将反应混合物维持80°-85℃达3.5小时，冷却至室温，用水洗涤并干燥。将干燥后的有机混合物用甲醇稀释，冷却至10℃，加入无水三甲胺(17.4g，0.29mol)。在10°-36℃下将反应混合物搅拌过夜，过滤，得一固体。用氯苯洗涤此固体，真空干燥，得标题产物，为一白色固体(74.4g，mp 200°-208℃分解)。
实施例3
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸的制备
在氮气下，将25%甲醇钠的甲醇液(270g，1.25mol)和[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯(347g，1.00mol)的甲醇液(650ml)的混合物加热回流1小时。加入水(1l)和氢氧化钠(80.0g，2.0mol)，将反应混合物蒸馏至反应罐为100°-105℃。将反应混合物冷却至室温，用硫酸调节pH值为1.5-2，过滤，得一固体。用水洗涤此固体，在真空烘箱中干燥，得标题产物，为一白色固体(mp 161°-162℃)经HPLC分析，其纯度高于99%。
实施例4
5-(溴甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯的制备
将5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(30.0g，0.143mol)、N-溴代琥珀酰亚胺(32.0g，0.18mol)和2，2′-偶氮二异丁腈(0.9g，0.0055mol)四氢化碳液(200ml)的混合物在80℃加热1.5小时。再加入2，2′-偶氮二异丁腈(0.9g，0.0055mol)，将反应混合物加热回流2小时，冷却至室温并过滤。用四氯化碳洗涤滤得物。合并滤液和洗液，用水洗，真空浓缩，得一油状物。HPLC显示该油状物含57%标题产物，16%5-甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯和23%5-二溴甲基-2，3-吡啶二羧酸二甲酯。
实施例5吡啶鎓溴化合物二甲酯的制备
在氮气中，将实施例制得的油状物(32.0g)和吡啶(9.2g，0.12mol)在无水乙醇中的混合物加热回流2小时，冷却至室温并过滤，滤饼用乙醇洗涤，50℃真空干燥，得标题产物，为一固体(18.1g)，经HPLC分析，其纯度高于99%。
实施例6
用无水三甲胺在乙醇中制备[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯
在氮气下，将按实施例4所得油状物(100g)在无水乙醇中的混合物冷却至5℃，加入无水三甲胺(16g，0.27mol)，将反应混合物在5℃下搅拌3小时，过滤。滤饼用乙醇洗涤，空气干燥，得标题产物，为一白色固体(49.1g)。
实施例7
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯的制备
将25%甲醇钠的甲醇液(320.0g，1.5mol)和[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯(160.0g，0.5mol)的甲醇液(650ml)混合，在氮气下加热回流6小时。将反应混合物冷却至5℃，加入乙酸(90g)和水(200ml)。真空除去甲醇，加水，用二氯甲烷提取该混合物。合并有机提取液，相继用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，真空浓缩，得一澄清液体(83.2g)，用1HNMR谱分析鉴定为标题产物。
按照上述步骤，但用[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物二甲酯替代[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二甲酯，得标题产物，为一澄清液体。
实施例8
5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸的制备
在氮气下，将5-(甲氧基甲基)-2，3-吡啶二羧酸二甲酯(60.0g，0.25mol)和50%氢氧化钠水溶液(50.0g，0.63mol)的混合物在90-110℃下加热2小时，蒸去甲醇和水。将反应混合物冷却至10℃，用硫酸调节pH至2.0，过滤，得一固体。用水洗此固体，真空干燥，得标题产物，为一白色固体(44.3g，mp161°-162℃)。
实施例9
2，3-吡啶二羧酸，5-(芳香胺)甲基溴，二甲酯的制备
在氮气下，向250ml烧瓶中加入表Ⅰ所列反应溶剂(100ml无水乙醇或200ml甲醇/氯苯50/50混合液)、30g粗制5-溴甲基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯(经HPLC测得纯度为57%)和0.1摩尔表Ⅰ所列芳香胺。将混合物加热回流并保温约5小时。在40-60℃真空下除去反应溶剂。所得残渣冷却至室温，用表Ⅰ中定为“淤浆剂”(“slurry solvent)的有机溶剂将其制成淤浆。然后将混合物过滤，滤饼用约50ml淤浆剂洗涤。所得晶形固体于50℃下真空干燥，测熔点，用1H，13C，NMR和13C ATP1 NMR定结构。
表Ⅰ
4-甲基-2，3-二羧酸二甲酯的芳香胺盐
表Ⅰ(续)
权利要求
1、具有如下结构式的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物
其中
Z为氢或卤素；
Z1为氢、卤素、氰基或硝基；
X为Cl、Br、I或R3SO3；
R3为C1-C4烷基或可任意选择地由1-3个C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氰基或卤原子取代的苯基；
Y和Y1为各自独立的OR4、NR4R5，或连在一起时(即YY1)为-O-、-S-或-NR6-；
R4和R5为各自独立的氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基；
R6为氢或C1-C4烷基；
Q为
R1、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基；
Z2为O、S或NR10；
R10为C1-C4烷基；以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代。
2、按权利要求1所述的化合物，其中
Z为氢;
Z1为氢;
X为Cl或Br;
Y和Y1各自独立地为OR4;
R4为C1-C4烷基;
Q为
R、R1和R2各自独立地为甲基或乙基;
R11和R12各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;以及
R10为C1-C4烷基。
3、按权利要求2所述的化合物，其特征在于选自以下化合物组成的一组[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化胺二甲酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]三甲基溴化铵二乙酯;[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]吡啶鎓溴化物，二甲酯;和1-[(5，6-二羧基-3-吡啶基)甲基]异喹啉鎓溴化物，二甲酯。
4、制备具有如下结构式的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物的方法
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
X为Cl、Br、I或R3SO3;
R3为C1-C4烷基或可任意选择地由1-3个C1-C4烷氧基类、C1-C4烷基类、硝基、氰基或卤原子取代的苯基;
Y和Y1为各自独立OR4、NR4R5，或连在一起时(即YY1)为-O-、-S-或-NR-6-;
R4和R5为各自独立的氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基;
R6为氢或C1-C4烷基;
Q为
R、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基;
Z2为O、S或NR10;
R10为C1-C4烷基;以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代;
该方法的特征在于
在第一溶剂存在下，可选择地地基团引发剂的存在下，将具有如下结构式的化合物5-甲基-2，3-吡啶二羧酸衍生物
其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，与卤化剂反应，生成含具有如下结构式的化合物的第一混合物
式中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X为Cl或Br，在第二溶剂存在下，将所述第一混合物与至少1.0摩尔当量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的5-6元饱和的或5-14元不饱和的杂环胺进行反应，生成所述的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物。
5、按权利要求4所述方法，其特征在于基团引发剂是催化剂量的;卤化剂的量为至少0.3摩尔当量;第一溶剂选自四氯化碳、氯苯及其混合物;第二溶剂选自氯苯、甲醇、乙醇及其混合物，其中第一混合物的温度为约0°-100℃。
6、按权利要求4所述方法，其特征在于卤化剂选自N-溴代琥珀酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺、氯、溴、磺酰溴和磺酰氯;基团引发剂选自2，2′-偶氮二异丁腈、2，2′-偶氮(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲戊腈)和1，1′-偶氮二(环己腈);以及C1-C4三烷胺选自三甲胺和三乙胺。
7、制备具有如下结构式的5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物的方法
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
A为O或S;以及
R7为可任意选择地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代，或
可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代的苯基，该方法的特征在于
在有机溶剂存在下，将具有如下结构式的化合物5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
X为Cl、Br、I或R3SO3;
R3为C1-C4烷基或可任意选择地由1-3个C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、硝基、氰基或卤原子取代的苯基;
Y和Y1为各自独立OR4、NR4R5，或连在一起时(即YY1)为-O-、-S-或-NR6-;
R4和R5为各自独立的氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基;
R6为氢或C1-C4烷基;
Q为
R1、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基;
Z2为O、S或NR10;
R10为C1-C4烷基;以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，与至少0.1摩尔当量具有如下结构式的醇盐或硫醚反应
R7A-M+
其中R7和A如上所述，M为碱金属，生成第一混合物，将所述第一混合物进一步与至少2.0摩尔当量碱水反应，生成第二混合物，用酸将所述第二混合物的pH值调节到2.5以下，生成5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物。
8、按权利要求7所述方法，其特征在于其中碱水选自氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液;酸选自硫酸和盐酸;R7OH醇选自甲醇和乙醇;第一混合物的温度为约20℃-110℃，第二混合物的温度为约20℃-120℃。
9、制备具有如下结构式的化合物5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸的方法
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
A为O或S;以及
R7为可任意选择地被苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意选择地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代，或
可任意地被1-3个C1-C4烷基或卤原子取代的苯基，
该方法的特征在于在第一溶剂中，可选择地在基团引发剂的存在下，将具有如下结构式的5-甲基-2，3-吡啶二羧酸化合物
其中
Z为氢或卤素;
Z1为氢、卤素、氰基或硝基;
Y和Y1为各自独立OR4、NR4R5，或当连在一起时(即YY1)为-O-、-S-或-NR6-;
R4为氢，
可任意选择地由C1-C4烷氧基取代，或由可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基所取代的C1-C4烷基，
可任意选择地由1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的苯基;以及
R6为氢或C1-C4烷基，
与卤化剂反应，生成含具有如下结构式的化合物的第一混合物
其中Z、Z1、Y和Y1如上所述，X为Cl或Br，在第二溶剂中，将所述第一混合物与至少1.0摩尔当量C1-C4三烷胺、可任意地被1-3个C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤原子取代的5-6元饱和的或5-14元不饱和的杂环胺进行反应，生成具有如下结构式的5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物
其中Z、Z1、X、Y和Y1如上所述。Q为
R、R1和R2为各自独立的C1-C4烷基，以及当连接在一起时，R和R1可形成五元或六元环，
其中RR1，以下式代表-(CH2)n-，可任意选择地被O、S或NR10间断，n为整数3、4或5，假如R2为C1-C4烷基;
Z2为O、S或NR10;
R10为C1-C4烷基;以及
R11和R12为各自独立的氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，以及当连接在一起时，R11和R12可形成饱和或不饱和的五元或六元环，此环可任意选择地被O、S或NR10间断，并可任意选择地被1-3个卤原子、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代，
在有机溶剂中，将所述5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物与至少1.0摩尔当量具有如下结构式的醇盐或硫醚化合物反应
R7A-M+
其中R7和A如上所述，M为碱金属，生成第二混合物，将所述第二混合物与至少2.0摩尔当量碱水反应，生成第三混合物，用酸将所述第三混合物的pH值调节至约2.5以下，生成所述5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸化合物。
10、按权利要求9所述的方法，其特征在于其中基团引发剂为催化剂量;卤化剂的量为至少0.3摩尔当量;卤化剂选自N-溴代琥酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰胺、氯、溴、磺酰溴和磺酰氯;基团引发剂选自2，2′-偶氮二异丁腈、2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)和1，1′-偶氮二(环乙腈);C1-C4三烷胺选自三甲胺和三乙胺;碱水选自氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液;酸选自硫酸和盐酸;其中，第一混合物的温度为约0℃-100℃，第二混合物的温度为约20℃-110℃，第三混合物的温度为约20℃-120℃。
全文摘要
本发明提供5，6-二取代-3-吡啶甲基卤化铵化合物，其制备方法，及其在5-(取代甲基)-2，3-吡啶二羧酸类化合物制备上的应用。
文档编号C07D401/06GK1094398SQ9310533
公开日1994年11月2日 申请日期1993年4月30日 优先权日1992年10月14日
发明者亨利·李·斯特朗 申请人:美国氰胺公司
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