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2021-02-01 16:02:05|
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起点商标网 专利名称：具有抗菌和抗支源体活性的化合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具有抗菌和抗支原体活性的化合物、它们的制备方法及其在人和兽医药物方面的用途，还涉及用于制备此类化合物的中间体。
通式(A)化合物
式中R°代表一含有1～4个选自氧、氮和硫的杂原子的、可随意地被取代的5节杂芳环，通式(A)化合物先前已被公开在EP-A-0087953(Beecham Group plc.)和EP-A-0123378(Beecham Group plc)并被公认为是式中其羧酸基已被R°所取代的摩尼酸A(monic acid A)的衍生物。这样的化合物已显示出具有抗菌和抗支原体活性。在EP-A-0087953中所述的通式(A)化合物中，其例子是其中R°为被选自包括取代苯基、取代烷基和噻吩基的组中的基团所取代的噁唑基。此外，EP-A-0399645和WO-A-91/09586(Beecham Group plc)公开的通式(A)化合物是其中R°为在5-位上进一步被呋喃基、异噁唑基或吡啶基所取代的噁唑-2-基的通式(A)化合物。令人惊讶的是，现已发现对于5-呋喃噁唑-2-基的化合物，有一种具有增大的生物活性的化合物的亚类。
因此，本发明提供通式(Ⅰ)化合物
其中R1代表2-硝基-呋喃-5-基基团，它进一步可被多达2个、最好为1个的另外的取代基所取代，而Z1、Z2和Z3可以相同或不同，它们每一个为氢或羟基保护基。应当明白的是，R1可由下式表示
式中Ra和Rb每一个代表任意的取代基。合适的Ra和Rb的例子包括(C1-5)烷基和卤素。优选的R1是5-硝基-呋喃-2-基。
此处所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
式(Ⅰ)化合物可被方便地命名为“(1-normon-2-基)噁唑”。Normon基是3-[(2S，3R，4R，5S)-5-[(2S，4S，5S)-2，3-桥氧-5-羟基-4-甲基己基]-3，4-二羟基四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1(E)-烯基，如式(Ⅱ)所示
应当明白的是，在式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅱ)基的手性中心具有与摩尼酸A中相应基相同的绝对构型。
由于本发明化合物被打算用在药物化合物中，所以应当明白，优选的式(Ⅰ)化合物是药物上可接受的，即是式(Ⅰa)化合物
其中R1如上文中规定。
由于本发明的式(Ⅰa)化合物是预定用于药物配方中的，因此，当然它们的每一种是以基本上纯净的形式提供的，例如纯度至少为50%，更合适的纯度至少为75%，而优选的纯度为至少达到95%(%是基于重量/重量)。式(Ⅰa)化合物的不纯制剂可被用来制备用于药物配方中的更纯净的形式。尽管本发明的中间体化合物之纯度不太关键，但是很显然就式(Ⅰa)化合物而论优选基本上纯净的形式。优选的是，只要有可能，本发明的化合物应被制成晶体形式。
当让某些本发明化合物结晶或从有机溶剂中再结晶时，在结晶产物中可能含有结晶溶剂。因此本发明范围包括这样的溶剂化物。同样，本发明的某些化合物可从含水溶剂中结晶或再结晶。在这样情况时可能形成水合作用的水。本发明范围也包括化学计量的水合物和可由诸如冷冻干燥法制得的、含有不同量水的化合物。
本发明化合物的例子包括5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑，它具有下式
及其衍生物，其中某些或所有的羟基被羟基保护基所保护。
式(Ⅰ)化合物可以通过与EP-A-0399645和WO-A-91/09586(Beecham Group)中所述的方法的相似方法来制备。
特别是，本发明提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括环化式(Ⅲ)化合物
其中R1、Z1、Z2和Z3如上文中所规定，以形成式(Ⅰ)化合物，此后，如果需要的话，除去任何的羟基保护基。
式(Ⅲ)化合物的环化可以使用羧酸酐或混合酐或酰基氯，诸如三氟乙酸酐或三氯乙酸酐或三氯乙酰氯，在吡啶和4-二甲氨基吡啶存在下优选使用后者。在此反应中，1-normon-2-基基团的羟基被酰化并且随后必须脱去保护。环化期间形成的三卤乙酰基基团可以使用溶剂诸如水、链烷醇或它们的混合物中的碳酸钾除去。除掉其他酰基残基的合适的脱去保护的条件对技术熟练人员来说将是容易知道的。另一方面，在用羧酸酐环化之前，可先将1-normon-2-基基团的羟基保护起来，然后通过诸如下面所述的惯用方法而脱去保护。
式(Ⅲ)化合物的环化还可以使用氯化剂诸如三氯氧化磷、光气、亚硫酰二氯或五氯化磷，在叔胺诸如三乙胺或吡啶存在下而合适地进行。这样的反应可以方便地在有机溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃，在低温到高温，例如-80℃～100℃，在时间从几小时到几天的条件下进行。优选使用光气或三氯氧化磷，温度为0～20℃。
另一方面，可以使用三苯膦和四氯化碳作为氯化剂，在叔胺例如三乙胺，在惰性溶剂诸如乙腈或乙腈/吡啶中进行环化。此类方法已由H.Vorbruggen和K.Krolikiewicz在Tetrahedron Lett.，1981，4471中介绍;特别的优点在于式(Ⅲ)化合物的形成和将其环化成式(Ⅰ)化合物可以就地进行。
如上文定义的式(Ⅲ)化合物在上述的方法中作为化学中间体是新的和有用的。因此，本发明还提供如上文所定义的式(Ⅲ)化合物。
式(Ⅲ)化合物可由摩尼酸通过与先前在EP-A-0087953(Beecham Group plc)中所述的反应程序相似的方法来制取。合适的是，摩尼酸先被转化成一种活化的衍生物，例如通过与氯甲酸异丁酯在合适的碱诸如三乙胺存在下反应而形成一种混合酐;接着使此中间体与式(Ⅳ)的胺的盐酸盐R1COCH2NH3+Cl-(Ⅳ)其中R1如上文中规定;在合适的碱诸如三乙胺存在下反应。
应该明白，如上文定义的式(Ⅳ)化合物是具有β-氨基酮侧链的呋喃，它们既可由公知的或由容易取得的或通过惯用方法，例如通过与在Organic Preparations and Procedures Int.，22(4)，399～484，1990中所述的工艺相似的方法生产的原料来制得。
本发明还提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅴ)化合物
其中Z1、Z2和Z3为相同或不相同，并且每一个为氢或羟基保护基;
与式(Ⅵ)化合物反应
其中R1为如上文中所规定;M+为金属阳离子，优选为碱金属阳离子，最优选为锂或钠阳离子;而R2为阴离子稳定剂，其自身与β-羟基一起消失而产生烯烃，优选的为三烷基甲硅烷基或二烷基膦酸酯基，最优选的为三甲基甲硅烷基或膦酸二乙酯;此后和如果需要的话，除去任何的羟基保护基团。
式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物的反应可在有机溶剂诸如四氢呋喃、二乙醚或二甲基砜，在低温到高温例如从-80°到100℃下方便地进行。
其中每一个Z1、Z2和Z3为氢的式(Ⅴ)化合物及其生产方法被描叙在GB1587060中。其中Z1、Z2和Z3为羟基保护基团的式(Ⅴ)化合物的衍生物可以通过例如下面提到的惯用方法来生产。当此化合物被制成在适当位置已带有羟基保护基团时，它可被直接用于或甚至就地用于上述反应，或者可将它任意地脱除保护和/或离析。
式(Ⅵ)化合物可通过惯用方法，通过如与EP-A-0123378(Beecham Group plc.)中所述方法相似的方法来制备。例如，根据W.S.Wadsworth Jr，Organic Reactions，1977，25，73的方法;和通过E.J.Corey和D.L.Boger，Tetrahedron，1978，5;T.H.Chan，，Acc.Chem.Res.1977，10，442，可将其中W为氢或卤素而R1如上文定义的式(Ⅶ)化合物
转变成其中M为锂和R2为三甲基甲硅烷基的式(Ⅵ)化合物。另一方面，通过与B.H.Lipshutz和K.W.Hungate，J.Org.Chem.，1981，46，1410中方法相似的方法，式(Ⅶ)化合物可被转化为其中M为碱金属和R2为膦酸二乙酯的式(Ⅵ)化合物。
应该明白，如上文规定的式(Ⅶ)化合物是2-被取代的-5-(呋喃-2-基)噁唑，并且它们是公知和易于购得的或是可通过惯用方法而生产的。在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，ed.Katritzky and Rees，6，Chapter 4.18中对噁唑合成进行评述。根据说明的方法，一种方便的合成方法使用呋喃基衍生物，例如上文中规定的式(Ⅳ)化合物为原料，然后通过与在J.L.LaMattina，J.Org.Chem.，1980，45，2261中所述方法相似的方法将其转化为式(Ⅶ)化合物。
本发明进一步提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，它包括用强碱处理式(Ⅷ)化合物
式中R1、Z1、Z2和Z3如上文中规定，而Y为离去基团，此后并且如果需要的话，通过与EP-A-0399645(Beecham Group plc.)中所述方法相似的方法除去任何羟基保护基团。适用的Y包括，例如，芳基磺酰基例如对甲苯磺酰基、烷基磺酰基;烷基或芳基亚磺酰基;季铵例如三烷基铵;和二烷氧基氧化膦。适用的强碱包括，例如，1，8-二氮双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)和1，5-二氮双环[4.3.0]壬烷-5-烯(DBN)。合适的是使反应在溶剂例如乙腈中和温度在-20～80℃下进行。
如上文中规定的式(Ⅷ)化合物在上述方法中作中间体是新的和有用的。因此，本发明还提供如上文中定义的式(Ⅷ)化合物。
式(Ⅷ)化合物可以通过用式(Ⅹ)化合物处理式(Ⅸ)化合物来制备。
式(Ⅸ)为
式中Z1、Z2和Z3可以相同或不相同，每一个为氢或羟基保护基团，而Y为如上文中规定。
式中R1为如上文中规定，或为其相应的类似物，在脱水条件下其中式(Ⅹ)化合物的醛官能度被掩蔽。合适的脱水条件与在上文中就环化式(Ⅲ)化合物得到式(Ⅰ)化合物时所述的脱水条件相似。特别合适的条件包括在三乙胺存在下使用三苯基膦配合四氯化碳或六氯乙烷。
式(Ⅸ)化合物的制备已被介绍在EP-A-0399645(Beecham Group plc.)中。
式(Ⅹ)化合物被公认为呋喃的醛衍生物，它们或者可从市场购得或者是公知的或者是通过相适应的标准方法由现成可得的原料而制得。
应当明白，在某些情况时，更方便的是就地产生式(Ⅷ)化合物(如上文中所述通过式(Ⅸ)化合物与式(Ⅹ)化合物反应)，然后如上文中所述，用“一罐”法将它带入到式(Ⅰ)的化合物中而无须离析中间体化合物。
本发明还提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括通过已知的异构化碳-碳双键的方法将式(Ⅺ)化合物的碳-碳双键异构化，式(Ⅺ)为
式中R1、Z1、Z2和Z3如上文中规定。合适的异构化方法由Sonnet在Tetrahedron，1980，36557中作过介绍，这些方法包括光化学法和加成-消去法。式(Ⅺ)化合物可以通过用式(Ⅵ)化合物处理式(Ⅴ)化合物而得到，如上文中所述。此反应缺乏立体选择性并可导致形成式(Ⅰ)和(Ⅺ)化合物，然后这二种化合物可以通过惯用方法例如色谱法而加以分离。
此处所用的术语“羟基保护基团”是指现有技术中任何可被除去而不会使分子的余留部分破裂的这样的基团。适用的羟基保护基团在‘Protective Group in Organic Synthesis'T.W.Greene，Wiley-Interscience，New York，1980中已作介绍。
摩尼酸A和式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅺ)化合物的羟基可以在上述方法的任一步中使用惯用方法而加以保护。羟基保护基团可通过现有技术中各种方法而除去，这些方法包括酶催化法等。特别合适的羟基保护基团是甲硅烷基，因为在温和条件下它们易被除去。这样的基团是使用惯用的甲硅烷基化剂而导入的，所说的甲硅烷基化剂包括各种卤代硅烷和硅氮烷，例如由下式所表示的那些物质L3SiY;L2SiY2;L3SiNL2;L3SiNHSiL3;L3SiNHCOL;
L3SiO-C(L)＝NSiL3;L3SiNHCONHSiL3;LNHCONHSiL3;
tBuMe2Si-O-SO2-CF3;
式中Me代表甲基，tBu代表叔丁基，X为卤素而每一个L基独立地选自氢、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、芳基或芳基(C1-4)烷基。一种优选的甲硅烷基化剂是三甲基甲硅烷基氯。特别优选的羟基保护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基硅烷基和叔丁基·二甲基硅烷基。最好选用三甲基甲硅烷基作为羟基保护基团，因为它容易被除去。
摩尼酸A和式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅺ)化合物的二醇官能可以通过使用式(Ⅻ)化合物形成环状衍生物来加以保护。
式(Ⅻ)为R3C(OR4)(OR5)(OR6)，式中R3为氢或(C1-5)烷基，而每一个的R4、R5和R6为(C1-5)烷基以使在环状衍生物中Z1和Z2一起成为R3C(OR4)部分。合适的R3为氢、甲基、乙基、正-或异-丙基;最合适的为氢。基团R4、R5和R6合适的是甲基，乙基，正或异丙基，或正、异、仲或叔丁基;最合适的为甲基。式(Ⅰ)化合物的羟基基团还可在被转变成另一种的式(Ⅰ)化合物之前被保护起来，如以上所述。在每种情况时，上述的保护基团还可通过弱酸水解接着通过加碱水解而被除去，例如，如Clayton et al，J.C.S.Perkin Trans.I，1979，308中所述。
本发明还提供一种医药或兽药配方，该配方包含与医药或兽药上可接受的载体或赋形剂一起的式(Ⅰ)化合物(在下文中称之为“药剂”)。配方可按任何施药途径和根据所治疗的疾病来配制。配方可以具有各种形态，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒、栓剂、锭和液体或凝胶制剂，包括口服，局部和无菌的非经肠道悬浮体。
用于口服施药的片剂和胶囊可以采取以单元剂量存在物形式，它们可含惯用的赋形剂诸如粘接剂，例如糖浆、金合欢胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、或聚乙烯吡咯烷酮;填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸;压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;分解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂诸如十二烷基硫酸钠。片剂可根据通常药物实践中熟知的方法进行包覆。口服的液体制剂可以采取，例如，含水或油的悬浮体、溶液、乳液、糖浆或酏剂等形式，或者以干制品存在而在使用前再与水或其他合适的载体一起配成液体制剂。这样的液体制剂可含各种惯用的添加剂诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡糖糖浆、明胶、氢化食用脂肪;乳化剂，例如卵磷酯、山梨糖醇酐-油酸酯或阿拉伯胶;非水性载体(它可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、甘油、丙二醇、乙醇;防腐剂，例如对羟基苯甲酸的甲基或丙基酯或山梨酸;并且如果需要的话还含惯用的香味或着色剂。
就对皮肤的局部施用来说，可将药剂制成霜、洗剂或软膏。可被用作药物的霜或软膏的配方是如在药物和化妆品的标准教科书诸如“Harry's Cosmeticology”published by George Godwin，London，和英国药典中所介绍的现有技术的惯用配方。
栓剂含有惯用的栓剂主剂，例如可可脂或其他的甘油酯。
就非肠道施药来说，使用药物和无菌载体制备成各种液体单元剂量形式。根据所用载体和深度的不同，可将药物悬浮在载体中。各种辅助剂诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂能被方便地溶于载体中。为了增加稳定性，可在被注入小瓶并在真空下脱水之后对配方进行冷冻。然后将干的冷冻干燥粉末封存在小瓶中。在将其悬浮在无菌载体之前可以通过暴露于环氧乙烷中而对药物进行灭菌。有利的是，将表面活性剂或润湿剂包括在配方中以促进药物的均匀分布。
就对耳朵的局部施药来说，可将药物制成在适用的液体载体中的悬浮体，所说的液体载体为诸如水、甘油、稀乙醇、丙二醇、聚乙二醇或混合油。就对眼睛的局部施药来说，药物被配制成在合适的无菌水性或非水性载体中的悬浮体。各种添加剂，例如，缓冲剂诸如偏亚硝酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠;包括杀菌剂和杀霉剂的防腐剂，诸如乙酸苯汞或硝酸苯汞、氯苯烷铵或洗必太;增稠剂诸如羟丙基甲基纤维素也可被包括在其中。
当然，局部施用配方的用量取决于被处置面积的大小。就耳朵和眼睛来说，每次剂量一般为10～100mg药物。
用于动物乳房疾病，特别是牛科动物乳腺类的乳房内治疗的兽药配方，一般含有在油状载体中的悬浮体。
根据给药方法的不同，配方可含有0.1%到99%重量，优选10-60%(重量)的药剂。当配方采取单位剂量形式时，每一剂量单位最好含有50～500mg的药物。用于成人治疗(平均体重约为70公斤)的使用剂量最好为每天100mg到3g，例如每天为250mg到2g，这取决于给药的途径和频率。另一方面，可将药物作为非人类动物的总食物摄入量的一部分而施予。在这种情况时，所使用的药剂量可小于食物量的1%重量，并且最好不大于0.5%重量。动物食物可由其中加有药剂的正常食料组成，或可由混有药剂的预混物与食料组成。将药剂施予动物的合适方法是将它加到非人类动物的饮用水中。在这种情况时，药剂在饮用水中的浓度约为5～500μg/ml，例如5～200μg/ml是合适的。
本发明的化合物适用于治疗包括人类的动物中由于细菌和原生体引起的感染，诸如人的呼吸道感染、耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染，牛乳腺炎，以及动物诸如猪和牛的呼吸道感染。因此，在另一方面，本发明提供一种供治疗用的、如上文中定义的式(Ⅰa)化合物。本发明另外提供一种治疗人类或非人类动物的细菌和/或原生体感染的方法，该方法包括将治疗上有效量的如上文中定义的式(Ⅰ)化合物施给需要这样治疗的人或非人类动物。本发明进一步提供将如上文中所定义的式(Ⅰ)化合物用于制造抗菌和/或抗原生体治疗药物的方法。
本发明的化合物对包括Haemophilus，例如H.influenzae Q1;Branhamella，例如B.catarrhalis 1502;Streptococci，例如S.pyogenes CN10和S.pneumoniae PU7;Staphylococci，例如S.aureus Oxford;以及Legionella，例如L.pneumophila的格兰[染色]阴性生物体和格兰[染色]阳性生物体均有活性。此外，本发明的化合物具有抗Staphylococci生物体如S.aureus和Staphylocci诸如S.epidermidc的凝固酶阴性菌株的活性。这些生物体是抗(包括多重抗)其它抗菌剂，例如，β-内酰胺抗菌素诸如甲氧苯青霉素、大环内酯类、氨基糖甙类和林肯霉素类(lincosamides)的，即，本发明的化合物在治疗MRSA、MRCNS和MRSE时是有效的。此外，本发明的化合物在治疗抗mupirocin的Staphy-lococci生物体时是有效的。
本发明的化合物还具有抗由支原体引起的感染活性，特别是抗由Mycoplasma fermentans引起的感染活性，这些感染已被暗中认为是AIDS发病机理的辅助因素。因此，在另一方面，本发明提供一种治疗带有M.fermentans感染的病人，特别是还带有HIV感染的病人的方法，该方法包括用抗支原体有效量的式(Ⅰa)化合物治疗需要作这种治疗的病人。
预期施以式(Ⅰa)化合物不会产生不良的毒性反应。
以下的实施例是为了说明本发明，而决不能被认为是对本发明的范围加以限制实施例15-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑a)5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(6，7，13-O-三-三甲基甲硅烷-1-normon-2-基)噁唑将三(三甲基甲硅烷基)甲苯磺酰基甲基-酰胺(60.0g，82.4mmol)[EP-A-0399645;实施例12(C)，Beecham Group plc.]溶于乙腈(175ml)中。加入5-硝基-2-糠醛(14.1g，100mmol)，接着加入三苯基膦(30.5g，116mmol)和三乙胺(54ml，387mmol)。然后在20分钟内分批加入六氯乙烷(27.5g，116mmol)，同时进行冷却使温度保持在18～26℃之间。在室温下剧烈搅拌反应混合物3小时，然后将另外的三苯膦、三乙胺和六氯乙烷(如上)加入之。十五分钟后在室温下加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)(49ml，330mmol)，对混合物再搅拌十五分钟。用己烷(5×600ml)提取混合物，将总的有机提取液用2%碳酸氢钠水溶液(400ml)洗涤，然后用盐水(2×80ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发。黑色粘性油通过真空快速色谱法用硅胶(1kg)提纯，以含0～14%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到橙色油状泡沫体的标题化合物(43.0g，75%)δH(CDCl3)其中0.91(3H，d，J7.1.Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.3Hz，14-H3)，2.32(3H，S，15-H3)，6.28(1H，S，2-H)，6.74(1H，d，J 3.9Hz，3″-H)，7.42(1H，d，J 3.9Hz，4″-H)和7.62(1H，S，4′-H);m/z694(M+，1%)，605(1)，117(100)，73(90)。(实测值M+，694.3144。C32H54N2O9Si3要求M，694.3137)。
b)5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-mormon-2-基)噁唑将5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(6，7，13-0-三-三甲基甲硅烷基-1-normon-2-基)噁唑(43.0g，61.9mmol)溶于四氢呋喃(680ml)中，加入浓盐酸(1.75ml)在水(140ml)中的溶液。将混合物搅拌16分钟，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(26ml)，用乙酸乙酯(2×250ml)提取混合物。总的有机提取液用盐水(2×80ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下使体积缩小。将此种油剧烈搅拌一边缓慢地加入二异丙醚(1l)。在暗处和室温下将混合物搅拌隔夜。过滤出生成的固体，用二异丙醚洗涤并在真空下干燥而得到黄色粉末(28.3g)。将此料溶于温的丙酮(115ml)中并加以搅拌同时慢慢地加入己烷(80ml)。产物被结晶出并在慢慢加入更多的己烷(220ml)之前再搅拌小时。再过半小时后将混合物置于冰浴中冷却并搅拌半小时。将产物滤出，用丙酮/己烷混合物(比例为1∶4，50ml)洗涤，然后用己烷洗涤，在真空下干燥得到熔点为119～120℃的黄色晶状固体(26.50g，90%);实测值C，57.64;H，6.18;C，57.64;H，6.18;N，5.86%;而C23H30N2O9中C，57.73;H，6.32;N，5.85%;ν最大(KBr)3412，1507，1451，1352，1275，和1049cm-1;λ最大(EtOH)384nm(εm 18，819);δH(CD3OD)其中0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.4Hz，14-H3)，2.31(3H，s，15-H3)，6.28(1H，s，2-H)，6.99(1H，d，J3.9Hz，3″-H)，7.59(1H，d，J3.9Hz，4″-H)，和7.69(1H，s，4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，20.0(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-12)，44.0(C-4)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-13)，71.6(C-7)，76.4(C-5)，110.5，112.9，114.9(C-2，C-3″，C-4″)，128.2(C-4″)，141.1，146.9(C-5′，C-2″)，152.4，153.2(C-3，C-5″)，和164.1(C-2′);m/z478(M+15%)，234(100)，121(74)，和75(75).(实测值M+，478.1948.C23H30N2O9的理论值M，478.1951).
生物学数据(a)实施例1化合物抗各种细菌(H.influenzae Q1;B.catarrhalis 1502;Strep pyogenes CN10;Strep.pneumoniae PU7;和Staph.aureus Oxford)的活性在人类疾病的治疗中是重要的，这种活性是在试管中使用一系列稀释度的含5%深褐色马血的营养物琼脂中测定的。在37℃下培育18小时后测定MIC值并发现MIC值处于0.03～0.06μg/ml的范围中。
(b)此外，实施例1化合物的抗Legionella生物体，L.Pneumophila 1624，serogroup l的抗菌活性是使用由从融化的冻脱脂乳块和在补充的缓冲活性炭酵母提取物琼脂(BCYEa，Oxoid)形成条纹的培养基中生长的菌落来测定的。然后这些菌落被悬浮在组织培养基(TCM＝Eagle′最小必需介质+补充有10%胎牛浆、2mML-谷氨酰胺和1%非必需氨基酸的Earles盐)中至MacFarland的硫酸钡不透明性标准为0.5。此悬浮体在TCM中进一步被稀释到1∶100而得到4.83×106cfu/ml的最终培菌液。
通过在6-皿板中生长到80%会合率，除去介质，然后用Dulbecco的PBS洗涤单细胞层二次来制备人胎儿肺成纤维细胞(MRC-5)。然后将这些细胞接种，在16小时后除去介质，洗涤接种的单细胞层二次以除去任何粘附的、非细胞内的生物体。
将制得在TCM中所要求浓度的试验化合物加到细胞中。以0.5、2和8mg/ml的浓度对实施例1化合物进行试验，而将浓度为0.5和2mg/ml的红霉素作为对照物。在给药后0，3，12，24，36，48和72小时时，在将药剂、介质从一皿/处理中除去后，单细胞层被洗涤二次。添加无菌的蒸馏水并放置30分钟以溶解细胞。在用力捣碎后，用缪勒-欣顿氏液体培养基(Mueller Hinton broth)逐次稀释并涂覆在BYCEa和5%马血琼脂上。L.peumophila菌株在37℃培育72小时后被计算。观察到对L.pneumophlia的正的抗菌活性。
经72小时确认化合物在TCM中的稳定性。在TCM中制备每种化合物的浓度为2mg/ml溶液并在37℃或4℃进行培育，按规定的时间间隔取出等分试样。使用在TCM中制得的样品，分别测定实施例1化合物和红霉素的抗Bacillus subtilis ATCC 6633和Sarcina lutea NCTC 8340活性。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物
其中R1代表2-硝基-呋喃-5-基，它进一步可被多达二个的额外的取代基所取代，而Z1、Z2和Z3可以相同或不同并且每一个为氢或羟基保护基团。
2.权利要求1所要求的化合物，其中Z1、Z2和Z3的每一个为氢。
3.权利要求1或2中所要求的化合物，其中R1的呋喃基的取代基选自(C1～6)烷基和卤素。
4.权利要求1～3中任一项权利要求的化合物，其中R1是5-硝基-呋喃-2-基。
5.如权利要求1中规定的式(Ⅰ)化合物，它是5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑;或是其衍生物，其中某些和全部的羟基用羟基用羟苛保护基团保护。
6.制备如在权利要求1中所定义的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括(a)环化式(Ⅲ)化合物
式中R1、Z1、Z2和Z3如权利要求1中所规定，以形成式(Ⅰ)化合物;(b)使式(Ⅴ)化合物
式中Z1、Z2和Z3如权利要求1中规定，与式(Ⅵ)化合物反应
式中R1如权利要求1中规定;M+为金属阳离子;R2为阴离子稳定基团，它与β-羟基一起自发地消除而产生烯烃;(C)用强碱处理式(Ⅷ)化合物
式中R1、Z1和Z3如权利要求1中所规定，而Y是离去基团;(d)用式(Ⅹ)化合物R1CHO(Ⅹ)处理式(Ⅸ)化合物;
式(Ⅸ)中Z1、Z2和Z3可以相同或不相同并且每一个是氢或羟基保护基，而Y如上文中规定，式(Ⅹ)中R1如上文中规定，或为其相应的类似物，其中式(Ⅹ)化合物的醛官能在脱水条件下被掩敞，就地产生如上文中规定的式(Ⅷ)的中间体化合物，然后，无须离析由此形成的中间体化合物，用强碱处理所说的是间体;或(e)异构化式(Ⅺ)化合物中的碳一碳双键
式中R1、Z1、Z2和Z3如上文中规定;以后和如果需要的话，除去羟基保护基团。
7.一种包含如权利要求2中所定义的式(Ⅰ)化合物和药物上或兽药上合格的赋形剂的药物或兽药配方。
8.用于治疗的如权利要求2所定义的式(Ⅰ)化合物。
9.利用如权利要求2的式(Ⅰ)化合物抗制造抗菌或抗支原体治疗的药物。
10.如权利要求6中定义的式(Ⅲ)化合物。
11.如权利要求6中定义的式(Ⅷ)化合物。
12.一种制备式(Ⅷ)化合物的方法，它包括用式(Ⅹ)化合物处理式(Ⅸ)化合物
式(Ⅸ)中Z1、Z2和Z3如权利要求1中规定，而Y是一离去基团，其中R1如权利要求1中规定，或为其相应的类似物，其中式(Ⅹ)化合物的醛官能在脱水条件下被掩敞。
全文摘要
新的(呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑衍生物具有在抗菌治疗中的用途。
文档编号C07D407/00GK1091427SQ9310547
公开日1994年8月31日 申请日期1993年4月1日 优先权日1992年4月2日
发明者P·J·奥汉龙, J·S·艾尔德 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司
技术领域：
本发明涉及一类具有抗菌和抗支原体活性的化合物、它们的制备方法及其在人和兽医药物方面的用途，还涉及用于制备此类化合物的中间体。
通式(A)化合物
式中R°代表一含有1～4个选自氧、氮和硫的杂原子的、可随意地被取代的5节杂芳环，通式(A)化合物先前已被公开在EP-A-0087953(Beecham Group plc.)和EP-A-0123378(Beecham Group plc)并被公认为是式中其羧酸基已被R°所取代的摩尼酸A(monic acid A)的衍生物。这样的化合物已显示出具有抗菌和抗支原体活性。在EP-A-0087953中所述的通式(A)化合物中，其例子是其中R°为被选自包括取代苯基、取代烷基和噻吩基的组中的基团所取代的噁唑基。此外，EP-A-0399645和WO-A-91/09586(Beecham Group plc)公开的通式(A)化合物是其中R°为在5-位上进一步被呋喃基、异噁唑基或吡啶基所取代的噁唑-2-基的通式(A)化合物。令人惊讶的是，现已发现对于5-呋喃噁唑-2-基的化合物，有一种具有增大的生物活性的化合物的亚类。
因此，本发明提供通式(Ⅰ)化合物
其中R1代表2-硝基-呋喃-5-基基团，它进一步可被多达2个、最好为1个的另外的取代基所取代，而Z1、Z2和Z3可以相同或不同，它们每一个为氢或羟基保护基。应当明白的是，R1可由下式表示
式中Ra和Rb每一个代表任意的取代基。合适的Ra和Rb的例子包括(C1-5)烷基和卤素。优选的R1是5-硝基-呋喃-2-基。
此处所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
式(Ⅰ)化合物可被方便地命名为“(1-normon-2-基)噁唑”。Normon基是3-[(2S，3R，4R，5S)-5-[(2S，4S，5S)-2，3-桥氧-5-羟基-4-甲基己基]-3，4-二羟基四氢吡喃-2-基]-2-甲基丙-1(E)-烯基，如式(Ⅱ)所示
应当明白的是，在式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅱ)基的手性中心具有与摩尼酸A中相应基相同的绝对构型。
由于本发明化合物被打算用在药物化合物中，所以应当明白，优选的式(Ⅰ)化合物是药物上可接受的，即是式(Ⅰa)化合物
其中R1如上文中规定。
由于本发明的式(Ⅰa)化合物是预定用于药物配方中的，因此，当然它们的每一种是以基本上纯净的形式提供的，例如纯度至少为50%，更合适的纯度至少为75%，而优选的纯度为至少达到95%(%是基于重量/重量)。式(Ⅰa)化合物的不纯制剂可被用来制备用于药物配方中的更纯净的形式。尽管本发明的中间体化合物之纯度不太关键，但是很显然就式(Ⅰa)化合物而论优选基本上纯净的形式。优选的是，只要有可能，本发明的化合物应被制成晶体形式。
当让某些本发明化合物结晶或从有机溶剂中再结晶时，在结晶产物中可能含有结晶溶剂。因此本发明范围包括这样的溶剂化物。同样，本发明的某些化合物可从含水溶剂中结晶或再结晶。在这样情况时可能形成水合作用的水。本发明范围也包括化学计量的水合物和可由诸如冷冻干燥法制得的、含有不同量水的化合物。
本发明化合物的例子包括5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑，它具有下式
及其衍生物，其中某些或所有的羟基被羟基保护基所保护。
式(Ⅰ)化合物可以通过与EP-A-0399645和WO-A-91/09586(Beecham Group)中所述的方法的相似方法来制备。
特别是，本发明提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括环化式(Ⅲ)化合物
其中R1、Z1、Z2和Z3如上文中所规定，以形成式(Ⅰ)化合物，此后，如果需要的话，除去任何的羟基保护基。
式(Ⅲ)化合物的环化可以使用羧酸酐或混合酐或酰基氯，诸如三氟乙酸酐或三氯乙酸酐或三氯乙酰氯，在吡啶和4-二甲氨基吡啶存在下优选使用后者。在此反应中，1-normon-2-基基团的羟基被酰化并且随后必须脱去保护。环化期间形成的三卤乙酰基基团可以使用溶剂诸如水、链烷醇或它们的混合物中的碳酸钾除去。除掉其他酰基残基的合适的脱去保护的条件对技术熟练人员来说将是容易知道的。另一方面，在用羧酸酐环化之前，可先将1-normon-2-基基团的羟基保护起来，然后通过诸如下面所述的惯用方法而脱去保护。
式(Ⅲ)化合物的环化还可以使用氯化剂诸如三氯氧化磷、光气、亚硫酰二氯或五氯化磷，在叔胺诸如三乙胺或吡啶存在下而合适地进行。这样的反应可以方便地在有机溶剂，例如二氯甲烷或四氢呋喃，在低温到高温，例如-80℃～100℃，在时间从几小时到几天的条件下进行。优选使用光气或三氯氧化磷，温度为0～20℃。
另一方面，可以使用三苯膦和四氯化碳作为氯化剂，在叔胺例如三乙胺，在惰性溶剂诸如乙腈或乙腈/吡啶中进行环化。此类方法已由H.Vorbruggen和K.Krolikiewicz在Tetrahedron Lett.，1981，4471中介绍;特别的优点在于式(Ⅲ)化合物的形成和将其环化成式(Ⅰ)化合物可以就地进行。
如上文定义的式(Ⅲ)化合物在上述的方法中作为化学中间体是新的和有用的。因此，本发明还提供如上文所定义的式(Ⅲ)化合物。
式(Ⅲ)化合物可由摩尼酸通过与先前在EP-A-0087953(Beecham Group plc)中所述的反应程序相似的方法来制取。合适的是，摩尼酸先被转化成一种活化的衍生物，例如通过与氯甲酸异丁酯在合适的碱诸如三乙胺存在下反应而形成一种混合酐;接着使此中间体与式(Ⅳ)的胺的盐酸盐R1COCH2NH3+Cl-(Ⅳ)其中R1如上文中规定;在合适的碱诸如三乙胺存在下反应。
应该明白，如上文定义的式(Ⅳ)化合物是具有β-氨基酮侧链的呋喃，它们既可由公知的或由容易取得的或通过惯用方法，例如通过与在Organic Preparations and Procedures Int.，22(4)，399～484，1990中所述的工艺相似的方法生产的原料来制得。
本发明还提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅴ)化合物
其中Z1、Z2和Z3为相同或不相同，并且每一个为氢或羟基保护基;
与式(Ⅵ)化合物反应
其中R1为如上文中所规定;M+为金属阳离子，优选为碱金属阳离子，最优选为锂或钠阳离子;而R2为阴离子稳定剂，其自身与β-羟基一起消失而产生烯烃，优选的为三烷基甲硅烷基或二烷基膦酸酯基，最优选的为三甲基甲硅烷基或膦酸二乙酯;此后和如果需要的话，除去任何的羟基保护基团。
式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物的反应可在有机溶剂诸如四氢呋喃、二乙醚或二甲基砜，在低温到高温例如从-80°到100℃下方便地进行。
其中每一个Z1、Z2和Z3为氢的式(Ⅴ)化合物及其生产方法被描叙在GB1587060中。其中Z1、Z2和Z3为羟基保护基团的式(Ⅴ)化合物的衍生物可以通过例如下面提到的惯用方法来生产。当此化合物被制成在适当位置已带有羟基保护基团时，它可被直接用于或甚至就地用于上述反应，或者可将它任意地脱除保护和/或离析。
式(Ⅵ)化合物可通过惯用方法，通过如与EP-A-0123378(Beecham Group plc.)中所述方法相似的方法来制备。例如，根据W.S.Wadsworth Jr，Organic Reactions，1977，25，73的方法;和通过E.J.Corey和D.L.Boger，Tetrahedron，1978，5;T.H.Chan，，Acc.Chem.Res.1977，10，442，可将其中W为氢或卤素而R1如上文定义的式(Ⅶ)化合物
转变成其中M为锂和R2为三甲基甲硅烷基的式(Ⅵ)化合物。另一方面，通过与B.H.Lipshutz和K.W.Hungate，J.Org.Chem.，1981，46，1410中方法相似的方法，式(Ⅶ)化合物可被转化为其中M为碱金属和R2为膦酸二乙酯的式(Ⅵ)化合物。
应该明白，如上文规定的式(Ⅶ)化合物是2-被取代的-5-(呋喃-2-基)噁唑，并且它们是公知和易于购得的或是可通过惯用方法而生产的。在Comprehensive Heterocyclic Chemistry，ed.Katritzky and Rees，6，Chapter 4.18中对噁唑合成进行评述。根据说明的方法，一种方便的合成方法使用呋喃基衍生物，例如上文中规定的式(Ⅳ)化合物为原料，然后通过与在J.L.LaMattina，J.Org.Chem.，1980，45，2261中所述方法相似的方法将其转化为式(Ⅶ)化合物。
本发明进一步提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，它包括用强碱处理式(Ⅷ)化合物
式中R1、Z1、Z2和Z3如上文中规定，而Y为离去基团，此后并且如果需要的话，通过与EP-A-0399645(Beecham Group plc.)中所述方法相似的方法除去任何羟基保护基团。适用的Y包括，例如，芳基磺酰基例如对甲苯磺酰基、烷基磺酰基;烷基或芳基亚磺酰基;季铵例如三烷基铵;和二烷氧基氧化膦。适用的强碱包括，例如，1，8-二氮双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)和1，5-二氮双环[4.3.0]壬烷-5-烯(DBN)。合适的是使反应在溶剂例如乙腈中和温度在-20～80℃下进行。
如上文中规定的式(Ⅷ)化合物在上述方法中作中间体是新的和有用的。因此，本发明还提供如上文中定义的式(Ⅷ)化合物。
式(Ⅷ)化合物可以通过用式(Ⅹ)化合物处理式(Ⅸ)化合物来制备。
式(Ⅸ)为
式中Z1、Z2和Z3可以相同或不相同，每一个为氢或羟基保护基团，而Y为如上文中规定。
式中R1为如上文中规定，或为其相应的类似物，在脱水条件下其中式(Ⅹ)化合物的醛官能度被掩蔽。合适的脱水条件与在上文中就环化式(Ⅲ)化合物得到式(Ⅰ)化合物时所述的脱水条件相似。特别合适的条件包括在三乙胺存在下使用三苯基膦配合四氯化碳或六氯乙烷。
式(Ⅸ)化合物的制备已被介绍在EP-A-0399645(Beecham Group plc.)中。
式(Ⅹ)化合物被公认为呋喃的醛衍生物，它们或者可从市场购得或者是公知的或者是通过相适应的标准方法由现成可得的原料而制得。
应当明白，在某些情况时，更方便的是就地产生式(Ⅷ)化合物(如上文中所述通过式(Ⅸ)化合物与式(Ⅹ)化合物反应)，然后如上文中所述，用“一罐”法将它带入到式(Ⅰ)的化合物中而无须离析中间体化合物。
本发明还提供一种制备式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括通过已知的异构化碳-碳双键的方法将式(Ⅺ)化合物的碳-碳双键异构化，式(Ⅺ)为
式中R1、Z1、Z2和Z3如上文中规定。合适的异构化方法由Sonnet在Tetrahedron，1980，36557中作过介绍，这些方法包括光化学法和加成-消去法。式(Ⅺ)化合物可以通过用式(Ⅵ)化合物处理式(Ⅴ)化合物而得到，如上文中所述。此反应缺乏立体选择性并可导致形成式(Ⅰ)和(Ⅺ)化合物，然后这二种化合物可以通过惯用方法例如色谱法而加以分离。
此处所用的术语“羟基保护基团”是指现有技术中任何可被除去而不会使分子的余留部分破裂的这样的基团。适用的羟基保护基团在‘Protective Group in Organic Synthesis'T.W.Greene，Wiley-Interscience，New York，1980中已作介绍。
摩尼酸A和式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅺ)化合物的羟基可以在上述方法的任一步中使用惯用方法而加以保护。羟基保护基团可通过现有技术中各种方法而除去，这些方法包括酶催化法等。特别合适的羟基保护基团是甲硅烷基，因为在温和条件下它们易被除去。这样的基团是使用惯用的甲硅烷基化剂而导入的，所说的甲硅烷基化剂包括各种卤代硅烷和硅氮烷，例如由下式所表示的那些物质L3SiY;L2SiY2;L3SiNL2;L3SiNHSiL3;L3SiNHCOL;
L3SiO-C(L)＝NSiL3;L3SiNHCONHSiL3;LNHCONHSiL3;
tBuMe2Si-O-SO2-CF3;
式中Me代表甲基，tBu代表叔丁基，X为卤素而每一个L基独立地选自氢、(C1-5)烷基、(C1-5)烷氧基、芳基或芳基(C1-4)烷基。一种优选的甲硅烷基化剂是三甲基甲硅烷基氯。特别优选的羟基保护基团是三甲基甲硅烷基、三乙基硅烷基和叔丁基·二甲基硅烷基。最好选用三甲基甲硅烷基作为羟基保护基团，因为它容易被除去。
摩尼酸A和式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)和(Ⅺ)化合物的二醇官能可以通过使用式(Ⅻ)化合物形成环状衍生物来加以保护。
式(Ⅻ)为R3C(OR4)(OR5)(OR6)，式中R3为氢或(C1-5)烷基，而每一个的R4、R5和R6为(C1-5)烷基以使在环状衍生物中Z1和Z2一起成为R3C(OR4)部分。合适的R3为氢、甲基、乙基、正-或异-丙基;最合适的为氢。基团R4、R5和R6合适的是甲基，乙基，正或异丙基，或正、异、仲或叔丁基;最合适的为甲基。式(Ⅰ)化合物的羟基基团还可在被转变成另一种的式(Ⅰ)化合物之前被保护起来，如以上所述。在每种情况时，上述的保护基团还可通过弱酸水解接着通过加碱水解而被除去，例如，如Clayton et al，J.C.S.Perkin Trans.I，1979，308中所述。
本发明还提供一种医药或兽药配方，该配方包含与医药或兽药上可接受的载体或赋形剂一起的式(Ⅰ)化合物(在下文中称之为“药剂”)。配方可按任何施药途径和根据所治疗的疾病来配制。配方可以具有各种形态，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒、栓剂、锭和液体或凝胶制剂，包括口服，局部和无菌的非经肠道悬浮体。
用于口服施药的片剂和胶囊可以采取以单元剂量存在物形式，它们可含惯用的赋形剂诸如粘接剂，例如糖浆、金合欢胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、或聚乙烯吡咯烷酮;填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸;压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅;分解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的润湿剂诸如十二烷基硫酸钠。片剂可根据通常药物实践中熟知的方法进行包覆。口服的液体制剂可以采取，例如，含水或油的悬浮体、溶液、乳液、糖浆或酏剂等形式，或者以干制品存在而在使用前再与水或其他合适的载体一起配成液体制剂。这样的液体制剂可含各种惯用的添加剂诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、葡糖糖浆、明胶、氢化食用脂肪;乳化剂，例如卵磷酯、山梨糖醇酐-油酸酯或阿拉伯胶;非水性载体(它可包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、油性酯、甘油、丙二醇、乙醇;防腐剂，例如对羟基苯甲酸的甲基或丙基酯或山梨酸;并且如果需要的话还含惯用的香味或着色剂。
就对皮肤的局部施用来说，可将药剂制成霜、洗剂或软膏。可被用作药物的霜或软膏的配方是如在药物和化妆品的标准教科书诸如“Harry's Cosmeticology”published by George Godwin，London，和英国药典中所介绍的现有技术的惯用配方。
栓剂含有惯用的栓剂主剂，例如可可脂或其他的甘油酯。
就非肠道施药来说，使用药物和无菌载体制备成各种液体单元剂量形式。根据所用载体和深度的不同，可将药物悬浮在载体中。各种辅助剂诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂能被方便地溶于载体中。为了增加稳定性，可在被注入小瓶并在真空下脱水之后对配方进行冷冻。然后将干的冷冻干燥粉末封存在小瓶中。在将其悬浮在无菌载体之前可以通过暴露于环氧乙烷中而对药物进行灭菌。有利的是，将表面活性剂或润湿剂包括在配方中以促进药物的均匀分布。
就对耳朵的局部施药来说，可将药物制成在适用的液体载体中的悬浮体，所说的液体载体为诸如水、甘油、稀乙醇、丙二醇、聚乙二醇或混合油。就对眼睛的局部施药来说，药物被配制成在合适的无菌水性或非水性载体中的悬浮体。各种添加剂，例如，缓冲剂诸如偏亚硝酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠;包括杀菌剂和杀霉剂的防腐剂，诸如乙酸苯汞或硝酸苯汞、氯苯烷铵或洗必太;增稠剂诸如羟丙基甲基纤维素也可被包括在其中。
当然，局部施用配方的用量取决于被处置面积的大小。就耳朵和眼睛来说，每次剂量一般为10～100mg药物。
用于动物乳房疾病，特别是牛科动物乳腺类的乳房内治疗的兽药配方，一般含有在油状载体中的悬浮体。
根据给药方法的不同，配方可含有0.1%到99%重量，优选10-60%(重量)的药剂。当配方采取单位剂量形式时，每一剂量单位最好含有50～500mg的药物。用于成人治疗(平均体重约为70公斤)的使用剂量最好为每天100mg到3g，例如每天为250mg到2g，这取决于给药的途径和频率。另一方面，可将药物作为非人类动物的总食物摄入量的一部分而施予。在这种情况时，所使用的药剂量可小于食物量的1%重量，并且最好不大于0.5%重量。动物食物可由其中加有药剂的正常食料组成，或可由混有药剂的预混物与食料组成。将药剂施予动物的合适方法是将它加到非人类动物的饮用水中。在这种情况时，药剂在饮用水中的浓度约为5～500μg/ml，例如5～200μg/ml是合适的。
本发明的化合物适用于治疗包括人类的动物中由于细菌和原生体引起的感染，诸如人的呼吸道感染、耳炎、脑膜炎、皮肤和软组织感染，牛乳腺炎，以及动物诸如猪和牛的呼吸道感染。因此，在另一方面，本发明提供一种供治疗用的、如上文中定义的式(Ⅰa)化合物。本发明另外提供一种治疗人类或非人类动物的细菌和/或原生体感染的方法，该方法包括将治疗上有效量的如上文中定义的式(Ⅰ)化合物施给需要这样治疗的人或非人类动物。本发明进一步提供将如上文中所定义的式(Ⅰ)化合物用于制造抗菌和/或抗原生体治疗药物的方法。
本发明的化合物对包括Haemophilus，例如H.influenzae Q1;Branhamella，例如B.catarrhalis 1502;Streptococci，例如S.pyogenes CN10和S.pneumoniae PU7;Staphylococci，例如S.aureus Oxford;以及Legionella，例如L.pneumophila的格兰[染色]阴性生物体和格兰[染色]阳性生物体均有活性。此外，本发明的化合物具有抗Staphylococci生物体如S.aureus和Staphylocci诸如S.epidermidc的凝固酶阴性菌株的活性。这些生物体是抗(包括多重抗)其它抗菌剂，例如，β-内酰胺抗菌素诸如甲氧苯青霉素、大环内酯类、氨基糖甙类和林肯霉素类(lincosamides)的，即，本发明的化合物在治疗MRSA、MRCNS和MRSE时是有效的。此外，本发明的化合物在治疗抗mupirocin的Staphy-lococci生物体时是有效的。
本发明的化合物还具有抗由支原体引起的感染活性，特别是抗由Mycoplasma fermentans引起的感染活性，这些感染已被暗中认为是AIDS发病机理的辅助因素。因此，在另一方面，本发明提供一种治疗带有M.fermentans感染的病人，特别是还带有HIV感染的病人的方法，该方法包括用抗支原体有效量的式(Ⅰa)化合物治疗需要作这种治疗的病人。
预期施以式(Ⅰa)化合物不会产生不良的毒性反应。
以下的实施例是为了说明本发明，而决不能被认为是对本发明的范围加以限制实施例15-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑a)5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(6，7，13-O-三-三甲基甲硅烷-1-normon-2-基)噁唑将三(三甲基甲硅烷基)甲苯磺酰基甲基-酰胺(60.0g，82.4mmol)[EP-A-0399645;实施例12(C)，Beecham Group plc.]溶于乙腈(175ml)中。加入5-硝基-2-糠醛(14.1g，100mmol)，接着加入三苯基膦(30.5g，116mmol)和三乙胺(54ml，387mmol)。然后在20分钟内分批加入六氯乙烷(27.5g，116mmol)，同时进行冷却使温度保持在18～26℃之间。在室温下剧烈搅拌反应混合物3小时，然后将另外的三苯膦、三乙胺和六氯乙烷(如上)加入之。十五分钟后在室温下加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)(49ml，330mmol)，对混合物再搅拌十五分钟。用己烷(5×600ml)提取混合物，将总的有机提取液用2%碳酸氢钠水溶液(400ml)洗涤，然后用盐水(2×80ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发。黑色粘性油通过真空快速色谱法用硅胶(1kg)提纯，以含0～14%乙酸乙酯的己烷洗脱，得到橙色油状泡沫体的标题化合物(43.0g，75%)δH(CDCl3)其中0.91(3H，d，J7.1.Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.3Hz，14-H3)，2.32(3H，S，15-H3)，6.28(1H，S，2-H)，6.74(1H，d，J 3.9Hz，3″-H)，7.42(1H，d，J 3.9Hz，4″-H)和7.62(1H，S，4′-H);m/z694(M+，1%)，605(1)，117(100)，73(90)。(实测值M+，694.3144。C32H54N2O9Si3要求M，694.3137)。
b)5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-mormon-2-基)噁唑将5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(6，7，13-0-三-三甲基甲硅烷基-1-normon-2-基)噁唑(43.0g，61.9mmol)溶于四氢呋喃(680ml)中，加入浓盐酸(1.75ml)在水(140ml)中的溶液。将混合物搅拌16分钟，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(26ml)，用乙酸乙酯(2×250ml)提取混合物。总的有机提取液用盐水(2×80ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下使体积缩小。将此种油剧烈搅拌一边缓慢地加入二异丙醚(1l)。在暗处和室温下将混合物搅拌隔夜。过滤出生成的固体，用二异丙醚洗涤并在真空下干燥而得到黄色粉末(28.3g)。将此料溶于温的丙酮(115ml)中并加以搅拌同时慢慢地加入己烷(80ml)。产物被结晶出并在慢慢加入更多的己烷(220ml)之前再搅拌小时。再过半小时后将混合物置于冰浴中冷却并搅拌半小时。将产物滤出，用丙酮/己烷混合物(比例为1∶4，50ml)洗涤，然后用己烷洗涤，在真空下干燥得到熔点为119～120℃的黄色晶状固体(26.50g，90%);实测值C，57.64;H，6.18;C，57.64;H，6.18;N，5.86%;而C23H30N2O9中C，57.73;H，6.32;N，5.85%;ν最大(KBr)3412，1507，1451，1352，1275，和1049cm-1;λ最大(EtOH)384nm(εm 18，819);δH(CD3OD)其中0.95(3H，d，J 7.0Hz，17-H3)，1.20(3H，d，J 6.4Hz，14-H3)，2.31(3H，s，15-H3)，6.28(1H，s，2-H)，6.99(1H，d，J3.9Hz，3″-H)，7.59(1H，d，J3.9Hz，4″-H)，和7.69(1H，s，4′-H);δC(CD3OD)12.3(C-17)，20.0(C-15)，20.3(C-14)，33.0(C-9)，41.7(C-8)，43.7(C-12)，44.0(C-4)，56.9(C-10)，61.3(C-11)，66.4(C-16)，70.0(C-6)，70.7(C-13)，71.6(C-7)，76.4(C-5)，110.5，112.9，114.9(C-2，C-3″，C-4″)，128.2(C-4″)，141.1，146.9(C-5′，C-2″)，152.4，153.2(C-3，C-5″)，和164.1(C-2′);m/z478(M+15%)，234(100)，121(74)，和75(75).(实测值M+，478.1948.C23H30N2O9的理论值M，478.1951).
生物学数据(a)实施例1化合物抗各种细菌(H.influenzae Q1;B.catarrhalis 1502;Strep pyogenes CN10;Strep.pneumoniae PU7;和Staph.aureus Oxford)的活性在人类疾病的治疗中是重要的，这种活性是在试管中使用一系列稀释度的含5%深褐色马血的营养物琼脂中测定的。在37℃下培育18小时后测定MIC值并发现MIC值处于0.03～0.06μg/ml的范围中。
(b)此外，实施例1化合物的抗Legionella生物体，L.Pneumophila 1624，serogroup l的抗菌活性是使用由从融化的冻脱脂乳块和在补充的缓冲活性炭酵母提取物琼脂(BCYEa，Oxoid)形成条纹的培养基中生长的菌落来测定的。然后这些菌落被悬浮在组织培养基(TCM＝Eagle′最小必需介质+补充有10%胎牛浆、2mML-谷氨酰胺和1%非必需氨基酸的Earles盐)中至MacFarland的硫酸钡不透明性标准为0.5。此悬浮体在TCM中进一步被稀释到1∶100而得到4.83×106cfu/ml的最终培菌液。
通过在6-皿板中生长到80%会合率，除去介质，然后用Dulbecco的PBS洗涤单细胞层二次来制备人胎儿肺成纤维细胞(MRC-5)。然后将这些细胞接种，在16小时后除去介质，洗涤接种的单细胞层二次以除去任何粘附的、非细胞内的生物体。
将制得在TCM中所要求浓度的试验化合物加到细胞中。以0.5、2和8mg/ml的浓度对实施例1化合物进行试验，而将浓度为0.5和2mg/ml的红霉素作为对照物。在给药后0，3，12，24，36，48和72小时时，在将药剂、介质从一皿/处理中除去后，单细胞层被洗涤二次。添加无菌的蒸馏水并放置30分钟以溶解细胞。在用力捣碎后，用缪勒-欣顿氏液体培养基(Mueller Hinton broth)逐次稀释并涂覆在BYCEa和5%马血琼脂上。L.peumophila菌株在37℃培育72小时后被计算。观察到对L.pneumophlia的正的抗菌活性。
经72小时确认化合物在TCM中的稳定性。在TCM中制备每种化合物的浓度为2mg/ml溶液并在37℃或4℃进行培育，按规定的时间间隔取出等分试样。使用在TCM中制得的样品，分别测定实施例1化合物和红霉素的抗Bacillus subtilis ATCC 6633和Sarcina lutea NCTC 8340活性。
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物
其中R1代表2-硝基-呋喃-5-基，它进一步可被多达二个的额外的取代基所取代，而Z1、Z2和Z3可以相同或不同并且每一个为氢或羟基保护基团。
2.权利要求1所要求的化合物，其中Z1、Z2和Z3的每一个为氢。
3.权利要求1或2中所要求的化合物，其中R1的呋喃基的取代基选自(C1～6)烷基和卤素。
4.权利要求1～3中任一项权利要求的化合物，其中R1是5-硝基-呋喃-2-基。
5.如权利要求1中规定的式(Ⅰ)化合物，它是5-(5-硝基呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑;或是其衍生物，其中某些和全部的羟基用羟基用羟苛保护基团保护。
6.制备如在权利要求1中所定义的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括(a)环化式(Ⅲ)化合物
式中R1、Z1、Z2和Z3如权利要求1中所规定，以形成式(Ⅰ)化合物;(b)使式(Ⅴ)化合物
式中Z1、Z2和Z3如权利要求1中规定，与式(Ⅵ)化合物反应
式中R1如权利要求1中规定;M+为金属阳离子;R2为阴离子稳定基团，它与β-羟基一起自发地消除而产生烯烃;(C)用强碱处理式(Ⅷ)化合物
式中R1、Z1和Z3如权利要求1中所规定，而Y是离去基团;(d)用式(Ⅹ)化合物R1CHO(Ⅹ)处理式(Ⅸ)化合物;
式(Ⅸ)中Z1、Z2和Z3可以相同或不相同并且每一个是氢或羟基保护基，而Y如上文中规定，式(Ⅹ)中R1如上文中规定，或为其相应的类似物，其中式(Ⅹ)化合物的醛官能在脱水条件下被掩敞，就地产生如上文中规定的式(Ⅷ)的中间体化合物，然后，无须离析由此形成的中间体化合物，用强碱处理所说的是间体;或(e)异构化式(Ⅺ)化合物中的碳一碳双键
式中R1、Z1、Z2和Z3如上文中规定;以后和如果需要的话，除去羟基保护基团。
7.一种包含如权利要求2中所定义的式(Ⅰ)化合物和药物上或兽药上合格的赋形剂的药物或兽药配方。
8.用于治疗的如权利要求2所定义的式(Ⅰ)化合物。
9.利用如权利要求2的式(Ⅰ)化合物抗制造抗菌或抗支原体治疗的药物。
10.如权利要求6中定义的式(Ⅲ)化合物。
11.如权利要求6中定义的式(Ⅷ)化合物。
12.一种制备式(Ⅷ)化合物的方法，它包括用式(Ⅹ)化合物处理式(Ⅸ)化合物
式(Ⅸ)中Z1、Z2和Z3如权利要求1中规定，而Y是一离去基团，其中R1如权利要求1中规定，或为其相应的类似物，其中式(Ⅹ)化合物的醛官能在脱水条件下被掩敞。
全文摘要
新的(呋喃-2-基)-2-(1-normon-2-基)噁唑衍生物具有在抗菌治疗中的用途。
文档编号C07D407/00GK1091427SQ9310547
公开日1994年8月31日 申请日期1993年4月1日 优先权日1992年4月2日
发明者P·J·奥汉龙, J·S·艾尔德 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司
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