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2021-02-01 16:02:36|
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起点商标网 专利名称：5-氯代羟基吲哚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种从氯硝基苯制取5-氯代羟基吲哚(结构式为
的新的方法。
5-氯代羟基吲哚是制造药品的重要的中间产物，例如制造1，3-二取代基的2-羟吲哚(US专利4′721′712)。
至今已知许多制备5-氯代羟基吲哚的方法。例如US专利4′761′485中所述从5-氯代吲哚制取5-氯代羟基吲哚的方法。该法为首先通过吡啶溴化物过溴化物将5-氯代吲哚转化成3，3-二溴-5-氯代羟基吲哚，然后用铂载于炭(钯炭)作催化剂通过催化氢化反应将其转化成5-氯代羟基吲哚。此方法的缺点是离析物(5-氯代吲哚)很难处理，并且5-氯代羟基吲哚的得率也差。
另一个US专利4′730′004描述一种从5-氯靛红制备5-氯代羟基吲哚的方法是先用水合肼将氯靛红转化为5-氰-3-腙-2-羟吲哚，然后再用甲醇钠将其转化为5-氯代羟基吲哚。
这一方法也有缺点，即离析物5-氯靛红较难处理，并且所期望的产物得率也较低。
本发明的任务是提供一种经济效益好又简便的方法制备5-氯代羟基吲哚，产品的得率也好。
此任务是通过用按照本发明的新的方法来解决。
按本发明，此制备5-氯代羟基吲哚结构式为
的方法是这样进行的第一阶段将氯硝基苯结构式为
与氯醋酸烷酯，结构通式为
其中R表示C1-C7烷基(分支或未分支的)，在碱存在下转化为氯硝基苯醋酸烷酯，结构通过为
其中R如前述，然后第二阶段将其用氢进行催化氢化反应生成相应的胺，其结构通式为
其中R为已表示的;第三阶段在一种酸的存在下将其环化成按照结构式Ⅰ的最终产品。
第一步是用结构式Ⅱ的氯硝基苯，并用结构式Ⅲ的氯醋酸-C1-C7烷酯进行的。
作为氯醋酸-C1-C7烷酯可使用的合适的代表物，其中C1-C7是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或叔戊基。
最好C1-C7是一个乙基基团。
氯醋酸-C1-C7-烷酯的用量要过量于氯硝基苯，对于1mol氯硝基苯最好用1.3-1.7mol氯醋酸-C1-C7烷酯。
对于这两个反应体可使用非极性溶剂，例如甲苯、乙醚、四氢呋喃或叔丁基甲基醚，最好是使用甲苯。
第一阶段是在碱存在下进行的，作为碱可用氨基碱金属或碱金属氢氧化物。作为碱金属氢氧化物可用氢氧化钠或氢氧化钾。而作为氨基碱金属则可用氨基钠或氨基钾。
适宜的碱是用液态氨中的氨基碱金属，最好是氨基钠，它特别是在油液态氨中与相应的元素金属在原位上(需要时，在催化剂存在下)形成的。
第一阶段的最佳实施方案是使用在醇存在下(其结构通式为其中R如前述在原位上形成的氨基碱金属。作为醇的合适代表，可使用下列一些，其中R代表甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或叔戊基，最好是用叔丁基。
最好是用等分子的醇和氨基碱金属。
第一阶段的反应温度为-30℃～-40℃。一般在反应0.1-2小时后加入氯化铵，用专业通用的方法分离出氯硝基苯醋酸烷酯，结构式为
第二阶段用氢将氯硝基苯醋酸烷酯(结构式Ⅳ)进行催化氢化反应成相应的胺(结构式Ⅴ)。可以用贵金属、贵金属氧化物或Raney(阮内)催化剂作氢化反应的催化剂，需要时可将其置于合适的载体材料上。例如可用阮内镍或铂置于炭上的作氢化反应催化剂。适宜用铂炭作氢反应催化剂。
最好用0.5-5重量%铂炭。
氢化催化剂的用量相对于氯硝基苯醋酸烷酯为0.1-20重量%，最好用5-10重量%。
适宜在加压下进行氢化反应。最好在5-10巴的H2压力下。
第二阶段适宜在非极性溶剂，如甲苯或在极性溶剂中，如醇或酯中进行反应，作为酯可以用醋酸甲酯或醋酸乙酯，作为醇，可以用甲醇、乙醇或丙醇，最好用乙醇。
第二阶段的反应在0-55℃温度下进行，最佳反应温度为10-20℃。
一般在反应1-20小时后，或用专业通用的方法分离出胺(结构通式Ⅴ)，或在去除催化剂后直接用于第三阶段，最佳方案是胺不经分离直接用于第三阶段。
在第三阶段胺(结构通式Ⅴ)在酸存在下环化生成5-氯代羟基吲哚(结构式Ⅰ)。
可以将甲苯-4-磺酸，甲磺酸或其水合物用作酸，最好是用甲苯-4-磺酸或其水合物。酸的用量每克分子胺为0.0005-0.1mol，最佳用量为0.05-0.1mol。
第三阶段所用的溶剂同于第二阶段。
第三阶段的反应温度为50℃至溶剂回流温度，最佳温度为70℃至溶剂回流温度。
一般在反应1-20小时后，可用专业通用的方法分离出得率较好的5-氯羟基吲哚。
实例
5-氯羟基吲哚的制备方法(a)第一步骤氯硝基苯醋酸乙酯的制备将250ml NH3放入经干燥的并用氩冲洗过的烧瓶(低温温度为-40℃)内冷凝，加入一小块钠使成蓝色溶液，在加入250mg硝酸铁(Ⅲ)一九水合物后溶溶即脱色，在15分钟内再加入一小块钠5.75g(250mmol)，接着搅拌10分钟;然后在15分钟内滴加溶于3ml甲苯的叔丁醇18.53g(250mmol)，并搅拌35分钟，使成灰色悬浮液。然后再在15分钟内滴入15.76g(100mmol)4-氯硝基苯和18.38g(150mmol)氯醋酸乙酯溶于20ml甲苯的的混合物(反应混合物呈蓝色)，加好后继续搅动1小时，然后小心地加入26.75g(500mmol)固体氯化铵。接着取去干冰冷却器，将悬浮液在约30分钟内加热至10℃(除去NH3)，然后在20分钟内滴加200ml甲苯(低温温度10℃)，30分钟后将此反应混合物通过-GB-玻璃滤器(带有硅藻土)进行过滤。将滤液用旋转蒸发器，在35℃、25毫巴压力下浓缩，并于高真空状态下干燥30分钟。
可得到27.14g产品，含量(HPLC法)78.8%，相当于得率为87.8%，也即相当于投入离析物量。
(b)氯 苯胺醋酸乙酯的制备将26.73g从第一步骤中得到的粗制品放入135ml乙醇中室温溶解，在加入1.0g pt/c后将压热器用H2冲洗3次，然后5巴H2加压，并于于室温下搅动7.5小时，接着将反应混合物进行过滤，用25ml乙醇洗涤滤渣。如此得到的滤液直接用于第三步骤处理。
(c)氯代羟基吲哚的制备给从第二步骤中来的滤液加入1.90(10mmol)甲苯-4-磺酸-一水合物，接着回流加热30分钟，然后馏去总量为125ml乙醇，其上形成一层悬浮液，反应混合物冷却至室温并过滤，用总共60ml乙醇(3×20ml)洗涤滤渣，接着于35℃和40毫巴压力下干燥12小时。
得到的产品为12.07g玫瑰红-紫色固体物，含量(HPLC)94.3%，相当于得率为67.9%，也即相当于所投入的氯硝基苯量(第一步骤中)。
权利要求
1.5-氯代羟基吲哚，结构式为
其制备方法的特征在于，可以在第一步骤中将氯硝基苯，结构式为
与氯醋酸烷酯，结构通式为
其中R表示C1-C7烷基(为分支或未分支的)，在碱存在下反应生产氯硝基苯醋酸烷酯，其结构通式为
其中R如前述，第二步骤将此产物用氢进行催化氢化反应生成相应的胺，结构通式为
其中R如前述，然后进行第三步骤，将此产物在酸存在条件下环化生成如结构式Ⅰ的最终产品。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，在第一步骤中可以用液态氨中的氨基碱金属作碱。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于，在第一步骤中，在醇存在下(其结构通式为其中R如前述)使用氨基碱金属。
4.按照权利要求2和3的至少其中之一种方法，其特征在于，在第一步骤中用叔丁醇作为醇，用氨基钠作氨基碱金属。
5.按照权利要求1-4的至少其中之一种方法，其特征在于，在第一步骤中所进行反应的温度为-30～-40℃。
6.按照权利要求1-5中的至少其中之一种方法，其特征在于，在第二步骤中使用铂载于炭上作氢化催化剂。
7.按照权利要求1-6的至少其中之一种方法，其特征在于，在第二步骤中进行氢化反应的压力为5-10巴，温度为0-55℃。
8.按照权利要求1-7中的至少其中之一种方法，其特征在于，在第三步骤中用甲苯-4-磺酸，甲磺酸或其水合物作为酸。
9.按照权利要求1-8中的至少其中之一种方法，其特征在于，第三步骤中的环化反应在温度为50℃至回流温度下进行。
10.按照权利要求1-9的至少其中之一种方法，其特征在于，反应时不分离胺，结构式如Ⅴ。
11.氯硝基苯醋酸烷酯，其结构通式为
其中R如前述，其制备方法的特征在于，将氯硝基苯，结构式为
在液态氨中氨基碱金属存在下与氯醋酸烷酯，其结构通式为
其中R如前述，进行反应。
12.按照权利要求11的方法，其特征在于，反应是在醇(其结构通式为其中R如前述)存在下进行的。
13.按照权利要求12的方法，其特征在于，以叔丁醇作醇，以氨基钠作氨基碱金属使用。
14.按照权利要求11-13其中之一种方法，其特征在于，反应是在温度-30～-40℃下进行的。
全文摘要
本发明描述一种从氯硝基苯制备5-氯羟基吲哚的新的方法。第一步骤是在碱存在下将氯硝基苯与氯醋酸烷酯反应生成氯硝基苯醋酸烷酯。第二步骤以氢进行催化氢化反应生成相应的胺。第三步骤再将此产物在一种酸存在下进行环化反应生成最终产品，其结构式如式I。
文档编号C07C205/12GK1079959SQ9310576
公开日1993年12月29日 申请日期1993年5月13日 优先权日1992年5月13日
发明者勒内·伊姆云克里德, 费利克斯·普雷文多利 申请人:瑞士隆萨股份公司
技术领域：
本发明涉及一种从氯硝基苯制取5-氯代羟基吲哚(结构式为
的新的方法。
5-氯代羟基吲哚是制造药品的重要的中间产物，例如制造1，3-二取代基的2-羟吲哚(US专利4′721′712)。
至今已知许多制备5-氯代羟基吲哚的方法。例如US专利4′761′485中所述从5-氯代吲哚制取5-氯代羟基吲哚的方法。该法为首先通过吡啶溴化物过溴化物将5-氯代吲哚转化成3，3-二溴-5-氯代羟基吲哚，然后用铂载于炭(钯炭)作催化剂通过催化氢化反应将其转化成5-氯代羟基吲哚。此方法的缺点是离析物(5-氯代吲哚)很难处理，并且5-氯代羟基吲哚的得率也差。
另一个US专利4′730′004描述一种从5-氯靛红制备5-氯代羟基吲哚的方法是先用水合肼将氯靛红转化为5-氰-3-腙-2-羟吲哚，然后再用甲醇钠将其转化为5-氯代羟基吲哚。
这一方法也有缺点，即离析物5-氯靛红较难处理，并且所期望的产物得率也较低。
本发明的任务是提供一种经济效益好又简便的方法制备5-氯代羟基吲哚，产品的得率也好。
此任务是通过用按照本发明的新的方法来解决。
按本发明，此制备5-氯代羟基吲哚结构式为
的方法是这样进行的第一阶段将氯硝基苯结构式为
与氯醋酸烷酯，结构通式为
其中R表示C1-C7烷基(分支或未分支的)，在碱存在下转化为氯硝基苯醋酸烷酯，结构通过为
其中R如前述，然后第二阶段将其用氢进行催化氢化反应生成相应的胺，其结构通式为
其中R为已表示的;第三阶段在一种酸的存在下将其环化成按照结构式Ⅰ的最终产品。
第一步是用结构式Ⅱ的氯硝基苯，并用结构式Ⅲ的氯醋酸-C1-C7烷酯进行的。
作为氯醋酸-C1-C7烷酯可使用的合适的代表物，其中C1-C7是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或叔戊基。
最好C1-C7是一个乙基基团。
氯醋酸-C1-C7-烷酯的用量要过量于氯硝基苯，对于1mol氯硝基苯最好用1.3-1.7mol氯醋酸-C1-C7烷酯。
对于这两个反应体可使用非极性溶剂，例如甲苯、乙醚、四氢呋喃或叔丁基甲基醚，最好是使用甲苯。
第一阶段是在碱存在下进行的，作为碱可用氨基碱金属或碱金属氢氧化物。作为碱金属氢氧化物可用氢氧化钠或氢氧化钾。而作为氨基碱金属则可用氨基钠或氨基钾。
适宜的碱是用液态氨中的氨基碱金属，最好是氨基钠，它特别是在油液态氨中与相应的元素金属在原位上(需要时，在催化剂存在下)形成的。
第一阶段的最佳实施方案是使用在醇存在下(其结构通式为其中R如前述在原位上形成的氨基碱金属。作为醇的合适代表，可使用下列一些，其中R代表甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或叔戊基，最好是用叔丁基。
最好是用等分子的醇和氨基碱金属。
第一阶段的反应温度为-30℃～-40℃。一般在反应0.1-2小时后加入氯化铵，用专业通用的方法分离出氯硝基苯醋酸烷酯，结构式为
第二阶段用氢将氯硝基苯醋酸烷酯(结构式Ⅳ)进行催化氢化反应成相应的胺(结构式Ⅴ)。可以用贵金属、贵金属氧化物或Raney(阮内)催化剂作氢化反应的催化剂，需要时可将其置于合适的载体材料上。例如可用阮内镍或铂置于炭上的作氢化反应催化剂。适宜用铂炭作氢反应催化剂。
最好用0.5-5重量%铂炭。
氢化催化剂的用量相对于氯硝基苯醋酸烷酯为0.1-20重量%，最好用5-10重量%。
适宜在加压下进行氢化反应。最好在5-10巴的H2压力下。
第二阶段适宜在非极性溶剂，如甲苯或在极性溶剂中，如醇或酯中进行反应，作为酯可以用醋酸甲酯或醋酸乙酯，作为醇，可以用甲醇、乙醇或丙醇，最好用乙醇。
第二阶段的反应在0-55℃温度下进行，最佳反应温度为10-20℃。
一般在反应1-20小时后，或用专业通用的方法分离出胺(结构通式Ⅴ)，或在去除催化剂后直接用于第三阶段，最佳方案是胺不经分离直接用于第三阶段。
在第三阶段胺(结构通式Ⅴ)在酸存在下环化生成5-氯代羟基吲哚(结构式Ⅰ)。
可以将甲苯-4-磺酸，甲磺酸或其水合物用作酸，最好是用甲苯-4-磺酸或其水合物。酸的用量每克分子胺为0.0005-0.1mol，最佳用量为0.05-0.1mol。
第三阶段所用的溶剂同于第二阶段。
第三阶段的反应温度为50℃至溶剂回流温度，最佳温度为70℃至溶剂回流温度。
一般在反应1-20小时后，可用专业通用的方法分离出得率较好的5-氯羟基吲哚。
实例
5-氯羟基吲哚的制备方法(a)第一步骤氯硝基苯醋酸乙酯的制备将250ml NH3放入经干燥的并用氩冲洗过的烧瓶(低温温度为-40℃)内冷凝，加入一小块钠使成蓝色溶液，在加入250mg硝酸铁(Ⅲ)一九水合物后溶溶即脱色，在15分钟内再加入一小块钠5.75g(250mmol)，接着搅拌10分钟;然后在15分钟内滴加溶于3ml甲苯的叔丁醇18.53g(250mmol)，并搅拌35分钟，使成灰色悬浮液。然后再在15分钟内滴入15.76g(100mmol)4-氯硝基苯和18.38g(150mmol)氯醋酸乙酯溶于20ml甲苯的的混合物(反应混合物呈蓝色)，加好后继续搅动1小时，然后小心地加入26.75g(500mmol)固体氯化铵。接着取去干冰冷却器，将悬浮液在约30分钟内加热至10℃(除去NH3)，然后在20分钟内滴加200ml甲苯(低温温度10℃)，30分钟后将此反应混合物通过-GB-玻璃滤器(带有硅藻土)进行过滤。将滤液用旋转蒸发器，在35℃、25毫巴压力下浓缩，并于高真空状态下干燥30分钟。
可得到27.14g产品，含量(HPLC法)78.8%，相当于得率为87.8%，也即相当于投入离析物量。
(b)氯 苯胺醋酸乙酯的制备将26.73g从第一步骤中得到的粗制品放入135ml乙醇中室温溶解，在加入1.0g pt/c后将压热器用H2冲洗3次，然后5巴H2加压，并于于室温下搅动7.5小时，接着将反应混合物进行过滤，用25ml乙醇洗涤滤渣。如此得到的滤液直接用于第三步骤处理。
(c)氯代羟基吲哚的制备给从第二步骤中来的滤液加入1.90(10mmol)甲苯-4-磺酸-一水合物，接着回流加热30分钟，然后馏去总量为125ml乙醇，其上形成一层悬浮液，反应混合物冷却至室温并过滤，用总共60ml乙醇(3×20ml)洗涤滤渣，接着于35℃和40毫巴压力下干燥12小时。
得到的产品为12.07g玫瑰红-紫色固体物，含量(HPLC)94.3%，相当于得率为67.9%，也即相当于所投入的氯硝基苯量(第一步骤中)。
权利要求
1.5-氯代羟基吲哚，结构式为
其制备方法的特征在于，可以在第一步骤中将氯硝基苯，结构式为
与氯醋酸烷酯，结构通式为
其中R表示C1-C7烷基(为分支或未分支的)，在碱存在下反应生产氯硝基苯醋酸烷酯，其结构通式为
其中R如前述，第二步骤将此产物用氢进行催化氢化反应生成相应的胺，结构通式为
其中R如前述，然后进行第三步骤，将此产物在酸存在条件下环化生成如结构式Ⅰ的最终产品。
2.按照权利要求1的方法，其特征在于，在第一步骤中可以用液态氨中的氨基碱金属作碱。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于，在第一步骤中，在醇存在下(其结构通式为其中R如前述)使用氨基碱金属。
4.按照权利要求2和3的至少其中之一种方法，其特征在于，在第一步骤中用叔丁醇作为醇，用氨基钠作氨基碱金属。
5.按照权利要求1-4的至少其中之一种方法，其特征在于，在第一步骤中所进行反应的温度为-30～-40℃。
6.按照权利要求1-5中的至少其中之一种方法，其特征在于，在第二步骤中使用铂载于炭上作氢化催化剂。
7.按照权利要求1-6的至少其中之一种方法，其特征在于，在第二步骤中进行氢化反应的压力为5-10巴，温度为0-55℃。
8.按照权利要求1-7中的至少其中之一种方法，其特征在于，在第三步骤中用甲苯-4-磺酸，甲磺酸或其水合物作为酸。
9.按照权利要求1-8中的至少其中之一种方法，其特征在于，第三步骤中的环化反应在温度为50℃至回流温度下进行。
10.按照权利要求1-9的至少其中之一种方法，其特征在于，反应时不分离胺，结构式如Ⅴ。
11.氯硝基苯醋酸烷酯，其结构通式为
其中R如前述，其制备方法的特征在于，将氯硝基苯，结构式为
在液态氨中氨基碱金属存在下与氯醋酸烷酯，其结构通式为
其中R如前述，进行反应。
12.按照权利要求11的方法，其特征在于，反应是在醇(其结构通式为其中R如前述)存在下进行的。
13.按照权利要求12的方法，其特征在于，以叔丁醇作醇，以氨基钠作氨基碱金属使用。
14.按照权利要求11-13其中之一种方法，其特征在于，反应是在温度-30～-40℃下进行的。
全文摘要
本发明描述一种从氯硝基苯制备5-氯羟基吲哚的新的方法。第一步骤是在碱存在下将氯硝基苯与氯醋酸烷酯反应生成氯硝基苯醋酸烷酯。第二步骤以氢进行催化氢化反应生成相应的胺。第三步骤再将此产物在一种酸存在下进行环化反应生成最终产品，其结构式如式I。
文档编号C07C205/12GK1079959SQ9310576
公开日1993年12月29日 申请日期1993年5月13日 优先权日1992年5月13日
发明者勒内·伊姆云克里德, 费利克斯·普雷文多利 申请人:瑞士隆萨股份公司
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