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您当前的位置： 季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的制备方法
2021-02-01 16:02:54|
314|
起点商标网 专利名称：季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种制备季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的新方法，其一般结构式为
其中R表示一个C1-C6烷基，它是从4-卤代-乙酰乙酸烷酯出发的，其一般结构式为
其中X表示氯或溴，R1表示一个C1-C6烷基。
季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯是制造药物中的生物活性物质(维生素、性激素等)的重要中间产品，(Pelter等，J，Chem.Soc.PerkinTransⅠ，1987，第717-742页)。
至今已知有许多制备季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的方法。例如欧洲专利EP-A409147描述一种从4-氯-3-乙氧基-2E-丁烯酸烷酯在温度为190-260℃之间，于惰性气体气氛下，无溶剂存在情况下转化为相应的季酮酸烷酯。
此法的最大缺点是它在大规模工业中是不能实行的，并且会产生氯乙烷，这是一种令人担忧的副产物。
本发明的任务是提供一种可进行大工业生产而又经济的方法制备季酮酸烷酯。
这一任务是用新型的方法来解决的。
按照本发明的方法是这样实施的，在第一步是将4-卤代-乙酰乙酸烷酯(其结构式为
其中X和R1为已表示物)与亚硫酸二烷基酯(其结构式为其中R为已表示物)反应，转化为相应的中间形成的酮缩醇酯，然后将其在强酸存在下转化成4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯，其结构式为
其中X，R和R1为已表示物;然后在第二步再将其与甲酸盐和强酸作用环化生成如结构式Ⅰ的最终产物。
按照本方法的起始物质4-卤代-乙酰乙酸-C1-C6-烷酯可以进行工业化生产，系从双烯酮，其中相应的卤素通过相应的酰基氯而制得。
4-卤代-乙酰乙酸烷酯的合适代表是4-卤代-乙酰乙酸-甲酯、-乙酯、-丙酯、-异丙酯或丁酯，其中卤素表示一个溴原子或氯原子。
较好是使用4-氯乙酰乙酸乙酯，亚硫酸二烷基酯(结构式Ⅲ)在原位可通过亚硫酰二氯与相应的脂族醇转化而生成。作为脂族醇可使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，较好是用乙醇，照此，生成的亚硫酸二乙酯即作为亚硫酸二烷基酯。为使之在原位形成亚硫酸二烷基酯，要使用过量的乙醇、较好是2.5-4mol/mol亚硫酰(二)氯。
为了生成酮缩醇酯，第一步的转化反应宜在-10-60℃的温度范围内进行。
接着，生成4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯(结构式Ⅳ)的转化反应是在强酸存在条件下，于60-120℃的适宜温度下进行的。
由此，在反应中生成的低沸点组份以蒸馏法去除。
作为强酸可采用甲磺酸或P-甲苯磺酸较为适宜，较好是采用甲磺酸。
强酸以催化量20-30mmol/mol4-卤代-乙酰乙酸烷酯(结构式Ⅱ)加入。
一般反应3-6小时后可分离出4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯，结构式
或者直接用于第二步反应。优选的是4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯不经分离直接用于第二步反应。
第二步，4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯环化生成季酮酸是用强酸和甲酸盐进行的。
作为强酸可采用在第一步反应中所述的相同的甲磺酸或P-甲苯磺酸。
作为甲酸盐可使用碱金属甲酸盐或碱土金属甲酸盐，碱金属甲酸盐可采用甲酸钠或甲酸钾，作为碱土金属甲酸盐可采用甲酸镁或甲酸钙。
甲酸盐的用量要过量于4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯(结构式Ⅳ)的量，较好总计为4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯的过量5-15重量%。
在第二步反应中采用极性的非质子传递溶剂。
作为极性的非质子传递的溶剂可采用二甲基甲酰胺和水的混合物。
较好的是二甲基甲酰胺与水的克分子比为二甲基甲酰胺与水以1.5-1.8混和。
第二步反应在110-130℃温度下进行，较好的是在115-120℃时进行反应。
在反应10-15小时后可以用专业方法将季酮酸烷酯以好的得率分离出来。
实施例季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的制备取4-氯乙酰乙酸乙酯(447.0kg;2.7kmol)和无水乙醇(621.4升)于惰性气体气氛下，在温度为-5-10℃时将对亚硫酰(二)氯(349.2kg;2.94kmol)加入，使温度不超过20℃，在加入亚硫酰(二)氯后，温度从20℃升至60℃(0.3℃/分钟)，加入甲磺酸(2.56kg;26mol)后温度从60℃升至120℃，收集蒸发的乙醇，然后在降低压力下将从酮缩醇酯转化为4-氯-3-乙氧基-2E-丁烯酸乙酯时所生成的乙醇在温度为110-120℃时蒸馏出来。
接着，将全部物料冷却至40℃，备于第二步反应用，然后在惰性气体气氛下加入甲磺酸(2.5kg;26mol)，甲酸钠(189.2kg;2.74kmol)，二甲基甲酰胺(513.4升)和水(75.8升)。
将内部温度提高至120℃后，将反应混和物搅拌12小时，再将反应时生成的低沸点组份蒸馏去除。接着在30-50毫巴(mbar)下蒸馏脱除二甲基甲酰胺。
将反应混和物用丙酮(500升)悬浮，过滤，并再用丙酮洗涤。
接着再蒸馏脱除丙酮。
将含季酮酸乙酯的溶液冷却至20℃。
制得328.2kg含量为75%(按照GC法)的季酮酸乙酯(粗制品)，相当于得率为75%。
权利要求
1.制备季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的方法，其结构式为
其中R表示C1-C6烷基，该方法的特征在于，在第一步反应中将4-卤代-乙酰乙酸烷酯(其结构式为
其中X为氯或溴，R1为C1-C6-烷基)与亚硫酸二烷基酯(结构式为(RO)2S=OⅢ其中R为已表示物)，转化为相应的中间形成的酮缩醇酯，它在强酸存在下转化为4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯，其结构式为
其中X，R和R1代表物如前述；然后在第二步将其与甲酸盐和强酸按结构式Ⅰ环化生成最终产物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在第一步反应中采用4-氯乙酰乙酸乙酯作为结构式Ⅱ的4-卤代-乙酰乙酸烷酯。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，在第一步采用亚硫酸二乙酯作为结构式Ⅲ的亚硫酸二烷基酯。
4.根据权利要求1或3的方法，其特征在于，在第一步反应中亚硫酰(二)氯与相应的脂族醇在原位转化成结构式Ⅲ的亚硫酸二烷基酯。
5.根据权利要求1-4之一的方法，其特征在于，在第一步转化成中间形成的酮缩醇酯的反应是在-10-60℃下进行的，然后转化成结构式Ⅳ的4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯的反应是在60-120℃时进行的。
6.根据权利要求1-5之一的方法，其特征在于，在反应的第一步和第二步中用甲磺酸或P-甲苯磺酸作为强酸。
7.根据权利要求1-6之一的方法，其特征在于，在第二步反应中用碱金属甲酸盐或碱土金属甲酸盐作为甲酸盐。
8.根据权利要求1-7之一的方法，其特征在于，第二步反应是在二甲基甲酰胺和水的混合物中进行的。
9.根据权利要求1-8之一的方法，其特征在于，第二步反应是在110-130℃下进行的。
10.根据权利要求1-9之一的方法，其特征在于，进行转化反应时不须分离如结构式Ⅳ的中间产物。
全文摘要
本发明揭示了制备式I所示季酮酸烷酯(其中R为C
文档编号C07D307/60GK1083482SQ9310684
公开日1994年3月9日 申请日期1993年6月5日 优先权日1992年6月11日
发明者约阿希姆·伦茨纳 申请人:瑞士隆萨股份有限公司
技术领域：
本发明涉及一种制备季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的新方法，其一般结构式为
其中R表示一个C1-C6烷基，它是从4-卤代-乙酰乙酸烷酯出发的，其一般结构式为
其中X表示氯或溴，R1表示一个C1-C6烷基。
季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯是制造药物中的生物活性物质(维生素、性激素等)的重要中间产品，(Pelter等，J，Chem.Soc.PerkinTransⅠ，1987，第717-742页)。
至今已知有许多制备季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的方法。例如欧洲专利EP-A409147描述一种从4-氯-3-乙氧基-2E-丁烯酸烷酯在温度为190-260℃之间，于惰性气体气氛下，无溶剂存在情况下转化为相应的季酮酸烷酯。
此法的最大缺点是它在大规模工业中是不能实行的，并且会产生氯乙烷，这是一种令人担忧的副产物。
本发明的任务是提供一种可进行大工业生产而又经济的方法制备季酮酸烷酯。
这一任务是用新型的方法来解决的。
按照本发明的方法是这样实施的，在第一步是将4-卤代-乙酰乙酸烷酯(其结构式为
其中X和R1为已表示物)与亚硫酸二烷基酯(其结构式为其中R为已表示物)反应，转化为相应的中间形成的酮缩醇酯，然后将其在强酸存在下转化成4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯，其结构式为
其中X，R和R1为已表示物;然后在第二步再将其与甲酸盐和强酸作用环化生成如结构式Ⅰ的最终产物。
按照本方法的起始物质4-卤代-乙酰乙酸-C1-C6-烷酯可以进行工业化生产，系从双烯酮，其中相应的卤素通过相应的酰基氯而制得。
4-卤代-乙酰乙酸烷酯的合适代表是4-卤代-乙酰乙酸-甲酯、-乙酯、-丙酯、-异丙酯或丁酯，其中卤素表示一个溴原子或氯原子。
较好是使用4-氯乙酰乙酸乙酯，亚硫酸二烷基酯(结构式Ⅲ)在原位可通过亚硫酰二氯与相应的脂族醇转化而生成。作为脂族醇可使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇，较好是用乙醇，照此，生成的亚硫酸二乙酯即作为亚硫酸二烷基酯。为使之在原位形成亚硫酸二烷基酯，要使用过量的乙醇、较好是2.5-4mol/mol亚硫酰(二)氯。
为了生成酮缩醇酯，第一步的转化反应宜在-10-60℃的温度范围内进行。
接着，生成4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯(结构式Ⅳ)的转化反应是在强酸存在条件下，于60-120℃的适宜温度下进行的。
由此，在反应中生成的低沸点组份以蒸馏法去除。
作为强酸可采用甲磺酸或P-甲苯磺酸较为适宜，较好是采用甲磺酸。
强酸以催化量20-30mmol/mol4-卤代-乙酰乙酸烷酯(结构式Ⅱ)加入。
一般反应3-6小时后可分离出4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯，结构式
或者直接用于第二步反应。优选的是4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯不经分离直接用于第二步反应。
第二步，4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯环化生成季酮酸是用强酸和甲酸盐进行的。
作为强酸可采用在第一步反应中所述的相同的甲磺酸或P-甲苯磺酸。
作为甲酸盐可使用碱金属甲酸盐或碱土金属甲酸盐，碱金属甲酸盐可采用甲酸钠或甲酸钾，作为碱土金属甲酸盐可采用甲酸镁或甲酸钙。
甲酸盐的用量要过量于4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯(结构式Ⅳ)的量，较好总计为4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯的过量5-15重量%。
在第二步反应中采用极性的非质子传递溶剂。
作为极性的非质子传递的溶剂可采用二甲基甲酰胺和水的混合物。
较好的是二甲基甲酰胺与水的克分子比为二甲基甲酰胺与水以1.5-1.8混和。
第二步反应在110-130℃温度下进行，较好的是在115-120℃时进行反应。
在反应10-15小时后可以用专业方法将季酮酸烷酯以好的得率分离出来。
实施例季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的制备取4-氯乙酰乙酸乙酯(447.0kg;2.7kmol)和无水乙醇(621.4升)于惰性气体气氛下，在温度为-5-10℃时将对亚硫酰(二)氯(349.2kg;2.94kmol)加入，使温度不超过20℃，在加入亚硫酰(二)氯后，温度从20℃升至60℃(0.3℃/分钟)，加入甲磺酸(2.56kg;26mol)后温度从60℃升至120℃，收集蒸发的乙醇，然后在降低压力下将从酮缩醇酯转化为4-氯-3-乙氧基-2E-丁烯酸乙酯时所生成的乙醇在温度为110-120℃时蒸馏出来。
接着，将全部物料冷却至40℃，备于第二步反应用，然后在惰性气体气氛下加入甲磺酸(2.5kg;26mol)，甲酸钠(189.2kg;2.74kmol)，二甲基甲酰胺(513.4升)和水(75.8升)。
将内部温度提高至120℃后，将反应混和物搅拌12小时，再将反应时生成的低沸点组份蒸馏去除。接着在30-50毫巴(mbar)下蒸馏脱除二甲基甲酰胺。
将反应混和物用丙酮(500升)悬浮，过滤，并再用丙酮洗涤。
接着再蒸馏脱除丙酮。
将含季酮酸乙酯的溶液冷却至20℃。
制得328.2kg含量为75%(按照GC法)的季酮酸乙酯(粗制品)，相当于得率为75%。
权利要求
1.制备季酮酸(4-羟乙酰乙酸内酯)烷酯的方法，其结构式为
其中R表示C1-C6烷基，该方法的特征在于，在第一步反应中将4-卤代-乙酰乙酸烷酯(其结构式为
其中X为氯或溴，R1为C1-C6-烷基)与亚硫酸二烷基酯(结构式为(RO)2S=OⅢ其中R为已表示物)，转化为相应的中间形成的酮缩醇酯，它在强酸存在下转化为4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯，其结构式为
其中X，R和R1代表物如前述；然后在第二步将其与甲酸盐和强酸按结构式Ⅰ环化生成最终产物。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，在第一步反应中采用4-氯乙酰乙酸乙酯作为结构式Ⅱ的4-卤代-乙酰乙酸烷酯。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，在第一步采用亚硫酸二乙酯作为结构式Ⅲ的亚硫酸二烷基酯。
4.根据权利要求1或3的方法，其特征在于，在第一步反应中亚硫酰(二)氯与相应的脂族醇在原位转化成结构式Ⅲ的亚硫酸二烷基酯。
5.根据权利要求1-4之一的方法，其特征在于，在第一步转化成中间形成的酮缩醇酯的反应是在-10-60℃下进行的，然后转化成结构式Ⅳ的4-卤代-3-烷氧基-2E-丁烯酸烷酯的反应是在60-120℃时进行的。
6.根据权利要求1-5之一的方法，其特征在于，在反应的第一步和第二步中用甲磺酸或P-甲苯磺酸作为强酸。
7.根据权利要求1-6之一的方法，其特征在于，在第二步反应中用碱金属甲酸盐或碱土金属甲酸盐作为甲酸盐。
8.根据权利要求1-7之一的方法，其特征在于，第二步反应是在二甲基甲酰胺和水的混合物中进行的。
9.根据权利要求1-8之一的方法，其特征在于，第二步反应是在110-130℃下进行的。
10.根据权利要求1-9之一的方法，其特征在于，进行转化反应时不须分离如结构式Ⅳ的中间产物。
全文摘要
本发明揭示了制备式I所示季酮酸烷酯(其中R为C
文档编号C07D307/60GK1083482SQ9310684
公开日1994年3月9日 申请日期1993年6月5日 优先权日1992年6月11日
发明者约阿希姆·伦茨纳 申请人:瑞士隆萨股份有限公司
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