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2021-02-01 16:02:34|
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起点商标网 专利名称：联苯衍生物，含这些化合物的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)的联苯衍生物，其立体
异构体，包括其混合物及其盐类，特别是它们与无机或有机酸形成的生理上可用加成盐，该盐具有有价值的性能，尤其是有用的药理性能，最好具有凝聚抑制作用，本发明还涉及含这些化合物的药物组合物及其制备方法。
上述通式(Ⅰ)须满足下列条件，即E是碳原子总数为2或3的烷氧羰基或苄氧基羰基，则Ra不是被碳原子总数为2或3的烷氧羰基或苄氧基羰基任意取代的脒基，Ra是脒基，该脒基可被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯基烷氧羰基，链烯氧羰基或苯链烯氧羰基任意取代，而上述烷氧基部分各含1-6个碳原子，且上述链烯基部分可含3-5个碳原子，R1是各含1-5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，各含5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，苯烷基，苯烷氧基，苯基或苯氧基，R2是氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基或苯基，和R3是氢原子或C1-6烷基，Rb是氢原子或烷基，羟基或烷氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-或-O-CH2CO-，其中-CH2CO-和-O-CH2CO-分别通过羰基与B基相连，B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-基)或-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，则Y也可为氧原子，上述Y或-NR4-分别与A基相连，n是数值0或1，m是数值2，3，4或5，R4是氢原子或烷基或苯烷基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而该乙烯基可被苯烷基氨基羰基或1，4-环己烯基所取代，E是烷氧羰基(其中烷氧基部分含2-6个碳原子)，苯烷氧基羰基，碳原子总数为4-10的环烷氧基羰基，其中C5-6-环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，
碳原子总数为6-8的环烷氧基羰基，其中环烷氧基部分中，在3-或4-位置中的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可任选地被烷基，苯烷基，苯烷氧基羰基，或C2-6链烷酰基取代，而且该环烷氧基部分又能被1或2个烷基所取代，环链烯氧羰基，其中的环链烯基部分含5-8个碳原子，链烯氧羰基、苯基链烯氧羰基、炔基氧羰基或苯基炔基氧羰基，其条件是不与氧原子键合，而该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，而且，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷氧羰基，其中的环烷基部分含3-8个碳原子，碳原子总数为8-10的双环烷氧基羰基，它还能被一或二个烷基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3如上所限定)，R7-CO-CH2-O-CO-(其中R7是可被1或2个C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的氨基)，吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-烷基-哌嗪基或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧基-羰基，除另有说明外，上述的烷基和烷氧基部分各含1-3个碳原子，而且在Ra、B和E的限定中，上述的苯核可被氟、氯或溴原子或被甲基、乙基、正-丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、异丙氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或异丙氧羰基单或双取代，这些取代基可相同或不同，其立体异构体包括其混合物和其盐类。
上述通式(Ⅰ)的优选化合物是(其条件为，若E是碳原子总数为2或3的烷氧基羰基或苄氧基羰基则Ra不是被碳原子总数为2或3的烷氧羰基任意取代的脒基，或被苄氧基羰基取代的脒基)，其中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基或链烯氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-3个碳原子，上述链烯基部分含3或4个碳原子，R1是直链或支链C1-5-烷基，在烷基部分有1-3个碳原子的苯烷基，C1-3烷氧基，各含5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，或苯基，R2是氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，和R3是氢原子，Rb是氢原子，羟基或C1-3-烷氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-基，而-CH2CO-和-O-CH2CO-通过羰基分别与B基相连，和B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，Y也可为氧原子，而上述Y或-NR4-分别与A基相连，和m是数值2，3，4或5，n是数值0或1，R4是氢原子，C1-3烷基或苄基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而在α-位置的乙烯基可被苯乙基氨基羰基所取代，或W是1，4-环己烯基，E是烷氧基羰基(其中烷氧基部分含2-6个碳原子)，苄氧基羰基，碳原子总数为4-10的环烷氧羰基(其中C5-8-环烷基部分还能被1或2个C1-3-烷基所取代)，碳原子总数为6-8的环烷氧基羰基，其中环烷氧基部分中，在3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被甲基、苄基或苄氧基羰基或C2-4链烷酰基任意取代，环烷基烷氧基羰基，其中的环烷基部分含5-7个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，碳原子总数为8或9的双环烷氧羰基，它还能被一或二个甲基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-基，其中R1-R3如上所限定，R7-CO-CH2-O-CO-基，其中R7是可被1或2个C1-3烷基或被C5-7-环烷基取代的氨基，或吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-甲基-哌嗪基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧基-羰基，而在Ra、B和E限定中，上述的苯核可分别被氟、氯或溴原子或甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或异丙氧羰基单或双取代，而且这些取代基可相同或不同，尤其是下述的那些化合物，其中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苄氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分含1-3个碳原子，
R1是直链或支链C1-4烷基，C1-3烷氧基，或环己氧基，R2是氢原子或甲基，R3是氢原子，Rb是氢原子或甲氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-基，而-CH2CO-和-O-CH2CO-通过羰基分别与B基相连，B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，则Y是氧原子，而且上述Y或-NR4-分别与A基相连，和m是数值2，3或4，n是数值0或1，R4是氢原子，C1-3烷基或苄基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起是一个乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而在α-位置的乙烯基可被甲氧苯乙氨羰基所取代，或W是1，4-环己烯基，E是烷氧基羰基(其中烷氧基部分含2-6个碳原子)，具有碳原子总数为6-10的环烷氧羰基(其中环己基部分还能被1或2个C1-3烷基所取代)，具有碳原子总数为6-8的环烷氧羰基(在环烷氧基部分中3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基取代，而亚氨基可被甲基、苄基、苄氧羰基或乙酰基任意取代)，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，
具有碳原子总数为8的双环烷氧羰基，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3限定如上)，R7-CO-CH2-O-CO-(其中R7是可被1或2个甲基或被环己基取代的氨基)，哌啶基或吗啉基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧羰基，其立体异构体，包括其混合物和其盐类。
上述通式(Ⅰ)的特别优选的化合物是(其条件是，若E是具有碳原子总数为2或3的烷氧羰基或苄氧羰基则Ra不是被碳原子总数为2或3的烷氧羰基任意取代的脒基或被苄氧羰基取代的脒基)，下列那些化合物，其中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、甲氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而R1是直链或支链C1-4烷基，C1-3烷氧基或环己氧基，R2是氢原子或甲基，和R3是氢原子，Rb是氢原子或甲氧基，A是-CH2-或-CO-，和B是-NR4-CH2CH2-X-CH2-，其中X是-NR5-，或B是-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-或-Y-W-，其中Y是-NR4-，而且，上述Y或-NR4-分别与基团A相连，和R4是氢原子或甲基或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是1，4-环己烯基，E是异丙氧羰基，异丁氧羰基，2-丁氧羰基，2-戊氧羰基，3-戊氧羰基或新戊氧羰基，具有碳原子总数为6-9的环烷氧羰基(其中环己基部分还能被1或2个C1-3烷基所取代)，环烷基烷氧基羰基(其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子)，具有碳原子总数为8的双环烷氧羰基，或R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3限定如上)，其立体异构体，包括其混合物和其盐类。但尤其是下列化合物，其立体异构体，包括其混合物及其盐类4-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-4′-[4-(环戊氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-3′-[4-反式-(环己氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯，4-脒基-3′-[4-反式-(环己甲氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯，4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-((外)-降冰片氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-4′-[4-((-)-
氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-(新戊酰氧基甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-[4-[(1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-脒基-联苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-联苯，和
4-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯。
按本发明，例如用下列方法可得到新化合物(a)为制备通式(Ⅰ)的化合物，其中E是具有碳原子总数为3-7的烷氧羰基，苯基烷氧羰基，具有碳原子总数为4-10的环烷氧羰基(其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，具有碳原子总数为6-8的环烷氧羰基(其中在环烷氧基部分中3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6链烷酰基所取代，而且环烷氧基部分又能被1或2个烷基所取代)，环链烯氧羰基(其中环链烯部分含5-8个碳原子)，链烯氧羰基，苯链烯氧羰基，炔氧羰基，或苯炔氧羰基(条件是不与氧原子键合，该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，而且其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子)，环烷基烷氧基羰基(其中环烷基部分含3-8个碳原子)，或具有总数为8-10个碳原子的双环烷氧羰基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分所取代用通式(Ⅲ)的醇使通式(Ⅱ)的羧酸或其在反应混合物中任选性地生成的活性衍生物酯化，
通式(Ⅱ)中Ra、Rb、A和B的限定如上，通式(Ⅲ)中R8是C2-6烷基、苯烷基，C3-9环烷基(其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，C5-7环烷基(其中在环烷基部分中3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6链烷酰基任意取代，而且该环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，环链烯基(其中环链烯部分可含5-8个碳原子)，链烯基，苯链烯基，炔基或苯炔基(其条件是不与氧原子健合，该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子)，环烷基烷基(其中环烷基部分含3-8个碳原子)，或具有总数为7-9个碳原子的双环烷基，它又能被一或二个烷基在双环烷基部分取代)。
酯化可方便地在下列溶剂或溶剂混合物中进行，如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，氯苯，四氢呋喃，甲苯/四氢呋喃或二噁烷，任选地在酸如盐酸存在下或在有脱水剂情况下，如存在氯甲酸酯，如异丁基氯甲酸酯，或存在亚硫酰氯，三甲基氯硅烷，四氯化钛，盐酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化二磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑，N，N′-碳酰二咪唑或N，N′-亚硫酰二咪唑情况下，可任选性地存在碱，如在4-位置上被仲氨基取代的吡啶，如4-二甲基氨吡啶或三苯基膦/四氯化碳的情况下酯化，酯化温度为-30-100℃，优选为-10-60℃。
(b)使通式(Ⅳ)的羧酸与通式(Ⅴ)的化合物反应，
通式(Ⅳ)中Rb、A和B的限定如上，和Ra′是可被下列基团取代的脒基，即R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯烷氧羰基，链烯氧羰基或苯链烯氧羰基，而上述烷氧基部分各含1-6个碳原子，上述链烯基部分各含3-5个碳原子，或Ra′是由保护基保护的脒基，或其阴碳离子。
通式(Ⅴ)中R9是C2-6烷基，苯烷基，C3-9环烷基(其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，C5-7环烷基(其中在环烷基部分中3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯氧羰基或C2-6链烷酰基任意取代，而且环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，C5-8环链烯基，链烯基，苯链烯基，炔基或苯炔基(其条件是不与Z1键合，而Z1与带有双或三键的碳原子相连，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子)，环烷基烷基(其中环烷基部分含3-8个碳原子)，或具有总数为7-9个碳原子的双环烷基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-(其中R1-R3的限定如上)，R7-CO-CH2-其中R7是可被1或2个C1-6烷基或被C3-8环烷基取代的氨基，吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-烷基哌嗪基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基，和Z1是亲核离去基，如卤原子，如氯或溴原子，若其后必要，将所用保护基裂解。
脒基的保护基的例子包括叔丁氧基羰基，烯丙氧羰基或9-芴基甲氧基羰基和羟基的保护基例子包括三甲基甲硅烷基，四氢吡喃-2-基，苄基，二苯甲基或三苯甲基。
该反应可方便地在溶剂中进行，该溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并可任选性地存在反应促进剂，如碘化钠或碘化钾，优选地在存在碱如碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠溶液情况下，或在存在叔有机碱，如N-乙基-二异丙胺，N-甲基-吗啉，吡啶或4-二甲基氨吡啶(它可同时用作溶剂)的情况下或可在存在碳酸银或氧化银的情况下，反应温度为-30-100℃，但优选为-10-80℃。
用于氨基，脒基或羟基的保护基最好是可氢化裂解的，这取决于所用保护基及待保护的特定基团，例如在存在催化剂如钯/活性炭的情况下，在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或冰醋酸中，并可任选性地外加酸如盐酸时用氢，温度为0-50℃，但最好在室温下，在氢气压力为1-7巴，但最好为3-5巴下，用无机酸水溶液如盐酸，氢溴酸或硫酸，借助于有机酸如甲酸或三氟乙酸(在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷或冰醋酸中)，借助于仲胺如哌啶或吗啉(在溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中)，或借助于催化剂如四重-(三苯基膦)-钯(O)和吗啉(在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中)的情况下进行，温度为0-50℃，但最好在室温。
(c)为制备通式(Ⅰ)的化合物，用通式(Ⅶ)的化合物使通式(Ⅵ)的化合物酰化，
通式(Ⅰ)中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，链烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯链烯氧羰基取代的脒基，通式(Ⅵ)中Rb、A、B和E的限定如上，通式(Ⅶ)中R10是R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，链烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯链烯氧羰基，及Z2是亲核离去基团如卤原子，如氯或溴原子或对硝基苯。
该反应可方便地在溶剂中进行，该溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿或二甲基甲酰胺，适当地在有碱如碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠溶液的情况下，或在有叔有机碱如三乙胺，N-乙基-二异丙胺，N-甲基-吗啉或吡啶(它可同时用作溶剂)的情况下，反应温度为-30-100℃，但最好为-10-80℃。
在上述反应中，任何存在的反应基团如羟基，羧基，氨基，烷基氨基，亚氨基或脒基在反应过程可用普通在反应后可再裂解的保护基进行保护。
例如，羟基的保护基可为三甲基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基，叔丁基，三苯甲基，苄基或四氢吡喃基;羧基的保护基可为三甲基甲硅烷基，甲基，乙基，叔丁基或苄基;氨基，烷基氨基或亚氨基的保护基可为乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，二苯甲基，三苯甲基，甲氧苄基，2，4-二甲氧苄基，9-芴甲基氧羰基或烯丙氧羰基。
所用保护基的其后选择性裂解可在含水溶剂中氢化进行，该溶剂如水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水，在有酸如三氟乙酸，盐酸或硫酸的情况下，或在有碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾或非质子地如在有碘三甲基硅烷的情况下，温度为-10-100℃，优选为0-60℃。
可是，苄基，甲氧苄基，苄氧羰基，二苯甲基或三苯甲基例如可以是氢化裂解，如在有催化剂如钯/活性炭下在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中的情况下，可选择性地加有酸如盐酸，温度为0-50℃，但最好在室温下，在氢压力为1-7巴下，优选为3-5巴下，使用氢进行。
甲氧苄基也可在有氧化剂如硝酸铈(Ⅳ)铵的情况下，在溶剂如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水中，在温度为0-50℃，但优选在室温下进行裂解。
然而，2，4-二甲氧苄基最好在存在茴香醚情况下在三氟乙酸中裂解。
叔丁基或叔丁氧羰基最好用酸如三氟乙酸或盐酸，任选地用溶剂如二氯甲烷，二噁烷或乙醚处理而裂解。
9-芴甲氧羰基最好用仲胺如哌啶或吗啉在溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在温度为0-50℃，但最好在室温下裂解，烯丙氧羰基最好在有催化剂如四重-(三苯膦)-钯(O)和吗啉的情况下，在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中，在温度0-50℃下，但最好在室温下进行裂解。
而且，得到的通式为(Ⅰ)的化合物可溶入上述的其对映体和/或非对映体中。这样，例如，顺式/反式混合物可溶入其顺式和反式异构体中，至少具有一个可任选的活性碳原子的化合物可溶入其对映体中。因此，例如，以外消旋物形式存在的通式(Ⅰ)的化合物可用本来公知的方法(参见AllingerN.L.和ElielE.L.in“TopicsinStereochemistry”，Vol.6，WileyInterscience，1971)分离为其光学对映体，而且至少具有2个不对称碳原子的通式(Ⅰ)化合物，基于其物理-化学性质不同，可用已知方法如色层分离和/或分步结晶法分为其非对映体(若它们以外消旋形式存在，则接着可分成上述的对映体)。
对映体的分离最好通过手性相上的柱分离而实现，或从光学活性溶剂中重结晶或通过与光学活性物质反应(该活性物质与外消旋化合物，特别是酸和活性衍生物或其醇生成盐或衍生物如酯或酰胺)而实现，从而在它们溶解度不同的基础上，达到非对映体盐混合物或衍生物的分离，而自由对映体可通过合适试剂的作用从纯的非对映体盐或衍生物中放出。特别普通的光学活性酸包括，如，D-和L-形式的酒石酸或二苯甲酰酒石酸，二-O-甲苯基酒石酸，苹果酸，扁桃酸，樟脑磺酸，谷氨酸，天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇的例子包括，如(+)-或(-)-薄荷醇和在酰胺中光学活性酰基的例子包括如(+)-或(-)-
氧羰基。
此外，得到的式(Ⅰ)化合物可用无机或有机酸转化成其盐类，尤其是药用的可转化成其生理上可用盐。合适的酸的例子包括盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或马来酸。
用作原料的化合物在某些情况下是文献中公知的，或可通过文献中公知的方法得到。而且，某些方法描述于EP-A-0496378(先前未公开)中。因此，例如，通式(Ⅱ)和(Ⅳ)的化合物可通过相应的脒酰化而得到，而用于该处的脒可适当的通过相应亚氨酸酯与相应反应而制备。然后这样得到的式(Ⅱ)化合物可通过水解而转化为相应的通式(Ⅵ)化合物。
如上所述，通式(Ⅰ)的新联苯衍生物及其盐类，特别是其与无机或有机酸或碱生成的生理上可用盐具有有用的性能。因此，该新化合物除了对炎症和骨退化具有抑制作用外，还特别具有抗血栓形成、抗凝聚作用以及肿瘤的或迁移的抑制作用。
作为例子，对通式(Ⅰ)的化合物进行了如下的其生物效应的研究口服该试验物质后在猕猴中体外测定抑制血小板凝聚的作用。
在口服悬浮在纤维羟乙基醚(Natrosol)中的试验物质前即从动物的肘静脉中取出血样以作对照值。在口服该物质后的规定时间内，取多个血样并进行试验如下。
将全血与3.14%的柠檬酸钠以1∶10的体积比混合，然后在200g下离心15分钟。小心取出富血小板血浆的上清液。在4000g下离心10分钟，从富红血球的沉积物的上清液获得贫血小板血浆。
用Born和cross方法(J.Physiol.170397(1964))对由胶原(Hormonchemie，Munich;在富血小板血浆中，最终浓度为2μg/ml)引起的这些体外样品在血小板的凝聚进行了光学测定。将胶原刺激后测得的富血小板血浆的最大透光率与对照值相比，以测定物质给药后，在不同的血液取样时间时相对于对照值的凝聚的抑制程度。
实例1的化合物在口服3mg/kg多于4小时后可抑制胶原诱发的体外血小板凝聚。
本发明化合物耐药力好，因为在所给剂量下未观察到有毒性副作用。
从它们对细胞-细胞或细胞-基质相互作用的抑制效果看，通式(Ⅰ)的新联苯衍生物及其生理上可用加成盐适用于因较少或较多细胞发生凝聚或细胞-基质部分发生相互作用的疾病的治疗或预防，例如治疗或预防静脉和动脉血栓形成，脑血管疾病，肺栓塞，心肌梗塞形成，动脉硬化，骨质疏松和肿瘤的转移以及治疗遗传引起的或细胞相互作用或细胞与固体结构作用而后天得到的疾病。它们也适用于以血纤维蛋白溶解的血栓溶解或血管手术如透照的(translu-minal)血管成形术的类似治疗或治疗休克，牛皮癣，糖尿病和炎症。
对于上述疾病的治疗或预防，其剂量为0.1μg-30mg/kg体重，最好为1μg-15mg/kg体重，每天至多给药4次。对于这种用途，按本发明生产的化学式(Ⅰ)的化合物，可任选地与下列其它活性物质相配合如凝血噁烷受体拮抗物和凝血噁烷合成抑制剂或其混合物，血清素拮抗物，α-受体拮抗物，硝酸烷基酯如甘油三硝酸酯，磷酸二酯酶抑制剂，前列环素(Prostacyclin)及其类似物，血纤维蛋白溶解剂如tPA，原尿激酶(Prourokinase)，尿激酶，链激酶或抗凝血剂如肝素，硫酸皮肤素，活性蛋白C，维生素K拮抗物，水蛭素(hirudine)，凝血酶抑制剂或其它活性凝结因素的抑制剂，可与一种或多种常用惰性载体和/或稀释剂如，与玉米淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/丙三醇，水/山梨醇，水/聚乙二醇，丙二醇，十八烷醇，羧甲基纤维素或脂族物质如硬脂或其合适的混合物配制成为常用的盖仑(galenic)制剂如简单的或包复的片剂，胶囊，粉剂，悬浮液，溶液，喷雾剂或栓剂中。
下列实施例是用来说明本发明的实施例14′-氰基-联苯基-4-乙酸将11.3g4′-溴-联苯基-4-乙酸(熔点为172-175℃，用吗啉和硫处理4-乙酰基-4′-溴-联苯而后用氢氧化钾水解而制备)，3.48g铜(Ⅰ)-氰化物和100ml二甲基甲酰胺的混合物回流12小时，冷却后蒸发。残留物分布在1N氢氧化钠溶液和加入一些甲醇的二氯甲烷之间。使水相酸化，并用二氯甲烷萃取。用活性炭处理二氯甲烷相，并蒸发，固体残留物用醚和石油醚的混合物研制并滤出。
产率为5.1g(55%的理论值)Rf值为0.46(硅胶∶二氯甲烷/乙醇＝9∶1)用类似方法制得下列化合物(1)甲基4-氰基-联苯基-4′-羧酸酯熔点140-142℃必要的起始化合物，甲基4-溴-联苯基-4′-羧酸酯(熔点140-142℃)是用甲醇化的盐酸酯化该酸而制得的。4-溴-4′-联苯-羧酸是通过4-乙酰-4′-溴-联苯与溴和氢氧化钠溶液反应而得到的。
实施例Ⅱ4-氰基-4′-羟甲基-联苯在5℃将在100ml四氢呋喃的5g(0.0224摩尔)4′-氰基-联苯-4-羧酸和2.27g(0.0224摩尔)三乙胺的溶液与在20ml四氢呋喃中的2.43g(0.024摩尔)氯甲酸乙酯溶液混合，边搅拌边混合5分钟。然后在5℃再搅拌该混合物1小时。使沉淀的三乙胺-盐酸化物抽吸过滤，在10-15℃，边搅拌边将母液逐滴加到2.12g(0.056摩尔)氢硼化钠的20ml水的溶液中。在室温下再搅拌4小时后，用2N盐酸酸化该混合物至pH为2-3，分离出生成的水相，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，先用10%氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤。在硫酸钠上干燥后，使该混合物在减压下蒸发至干。
得到2.5g(53.3%的理论值)的无定形产物。
实施例Ⅲ4-氯甲基-4′-氰基-联苯使2.5g(0.0119摩尔)4-氰基-4′-羟甲基-联苯溶于70ml二氯甲烷中，加入2.4g(0.0239摩尔)三乙胺以后，在室温下边搅拌边使该混合物慢慢与2.7g(0.024摩尔)甲磺酰氯化物混合。静置过夜，然后在减压下使该清液蒸发至干，残留物在硅胶上进行色层分离，用二氯甲烷作洗脱液。
产率为2.6g(96%的无定形固体)。
实施例Ⅳ4-氰基-4′-碘甲基-联苯将2.4g(0.0087摩尔)4-氯甲基-4′-氰基-联苯与在100ml丙醇中的6.26g(0.042摩尔)碘化钠一起回流3小时。然后使该悬浮液在真空中蒸发至干，残留物用二氯甲烷提取几次。将合并的二氯甲烷溶液蒸发至干。将这样得到的粗制残留物用于实施例Ⅴ中，无须再纯化。
实施例Ⅴ4-氰基-4′-[4-(甲氧羰基甲基)-哌啶子基甲基]-联苯使实施例Ⅳ中得到的粗产品溶于100ml氯仿中。加入2.5g哌啶子乙酸甲酯盐酸化物和2.57g三乙胺以后，使该溶液回流4小时。冷却后，使沉淀的三乙胺盐酸化物抽吸过滤，并使母液蒸发至干。残留物在硅胶上进行色层分离，用二氯甲烷/甲醇(40∶1)作洗脱液。
产率为2.2g(59.6%的理论值)实施例Ⅵ4-脒基-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯在2.1g(0.006摩尔)4-氰基-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯的100ml无水甲醇的悬浮液中通入HCl气体2小时，同时用冰冷却和搅拌。然后使该反应混合物在室温下静置4小时。在真空中使该溶液蒸发至干，残留物溶于甲醇中，这样得到的溶液与碳酸钠混合，直至达到碱性反应。使这样得到的悬浮液在真空中蒸发至干。将残留物在硅胶上进行色层分离，用二氯甲烷/甲醇/浓氨(比例为9∶1∶0.1)作洗脱液。
产率0.72g(29.7%的理论值)
熔点为148-150℃实施例Ⅶ4-脒基-4′-[4-(羟基羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯使0.59g4-脒基-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯溶于15ml四氢呋喃和11ml水中。边搅拌边将8.1ml1N氢氧化锂水溶液加到该溶液中。再搅拌3小时后，加入433mg氯化铵，于是无色物质沉淀出来。在真空中蒸出四氢呋喃，然后过滤出已沉淀的物质。
产率为420mg(74.7%的理论值)熔点为318-320℃(分解)实施例Ⅷ3-羧基-4′-氰基-4-羟基-联苯将12g4-氰基-4′-甲氧基-联苯在75ml二氯甲烷中的溶液逐滴加到25ml草酰氯，50ml二氯甲烷和25g氯化铝的混合物中(在-20℃下搅拌30分钟)。在-20℃搅拌得到的混合物5小时，开始用冰冷却，然后在16小时内使其升至室温，此后再搅拌3小时。倒入冰水中，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，使乙酸乙酯相蒸发，直至出现结晶。
产率10.3g(75%的理论值)熔点为244-246℃实施例Ⅸ4-(叔丁氧羰甲氧基)-4′-氰基-联苯用类似于实例13的方法由4-氰基-4′-羟基-联苯和溴乙酸叔丁酯制备。
熔点为110-112℃实施例Ⅹ4-(羧甲氧基)-4′-氰基-联苯使32.9g4-(叔丁氧羰甲氧基)-4′-氰基-联苯溶于250ml二氯甲烷中，并慢慢与137ml三氟乙酸混合。在室温下搅拌得到的混合物3小时，蒸发至干，用水研制该残留物产率为26.3g(98%的理论值)熔点为202-204℃实施例Ⅺ4-氰基-4′-[[[3-(2-甲氧羰基-乙基)-苯基]-氨基羰基]-甲基]-联苯将用冰冷却的在20ml四氢呋喃中的1.4g二环己基碳化二亚胺逐滴加到1g4′-氰基-联苯基-4-乙酸，1.2g3-(3-氨基苯)-丙酸甲酯，0.57g1-羟基-1H-苯并三唑-水合物和100ml四氢呋喃的混合物中。使该混合物再搅拌1小时，使升至室温，过滤出沉淀的二环己脲。使滤液蒸发，通过在硅胶上进行色层分离而纯化该残留物(洗脱液为二氯甲烷/甲醇＝30∶1)。
产率1.58g(95%的理论值)熔点166-168℃实施例Ⅻ4-氰基-4′-[(2-乙氧羰基-乙基氨基)-羰基]-联苯将2g4′-氰基-联苯基-4-乙酸，1.9mlN-甲基-吗啉和100ml四氢呋喃的混合物冷至-30℃，并与1.1ml氯甲酸异丁酯混合。搅拌该混合物1小时，加入1.3gβ-氨基丙酸乙酯盐酸化物，在室温下搅拌得到的混合物50小时。使得到的溶液搅拌加入到300ml0.5摩尔的硫酸氢钾溶液中，用乙酸乙酯萃取。使该乙酸乙酯相蒸发，与乙醚混合，从而得到呈结晶形的产物。
产率1.1g(39%的理论值)熔点132-136℃实施例ⅪⅡ[4-脒基-4′-(5-甲氧羰基-戊氧基)-联苯]-二氢碳酸盐使75ml甲醇以30ml石油醚覆盖和用管送入氯化氢气体，同时用冰冷却，直到达到饱和点。然后加入2.1g4-氰基-4′-(5-乙氧羰基-戊氧基)-联苯，在室温下搅拌该混合物18小时。在真空中蒸发至干，使残留物悬浮在甲醇中，加入5.36g碳酸铵，在室温下搅拌该混合物16小时。过滤出得到的沉淀，通过用二氯甲烷/甲醇(85∶15)和水搅拌而纯化。
产率1.75g(75%的理论值)熔点185-189℃(分解)实施例14-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物在室温下，将盐酸气体用管送入1g(0.0027摩尔)4-脒基-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-联苯在20ml二氯甲烷和20ml环己醇中的悬浮液中直到达到饱和。然后使这样得到的清液静置1小时，加热到40℃3小时。在减压情况下使该溶液蒸发，将留下的固体残留物从乙醚中结晶，抽吸过滤，用醚洗涤。
产率1.1g(83.1%的理论值)
熔点227-230℃用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰基)-丁酰氨基]-联苯-盐酸化物(2)4-脒基-4′-[4-(2-环己基-乙氧羰基)-丁酰-N-甲氨基]-联苯-盐酸化物(3)4-脒基-4′-[N-(3-环戊甲氧羰基)-丙基-氨羰基]-联苯-盐酸化物(4)4-脒基-4′-[N-(3-(环戊甲氧羰基)-丙基)-N-苄基-氨羰基]-联苯-盐酸化物(5)4-脒基-4′-[4-(2-环己氧羰基-乙基)-哌嗪子羰基]-联苯-二盐酸化物(6)4-脒基-4′-[4-(环辛氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(7)4-脒基-4′-[4-(环戊氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点＞240℃，从219℃起烧结(8)4-脒基-3′-[4-反式-(环己氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯-盐酸化物熔点238-241℃(分解)(9)4-脒基-3′-[4-反式-(环己基甲氧羰基)-环己基氨基羰基]-4′-甲氧基-联苯-盐酸化物熔点247-250℃(分解)(10)4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点240℃，从215℃起烧结(11)4-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯-盐酸化物(12)4-脒基-4′-[4-[(2，2-二甲基-丙氧基)-羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点235-240℃Rf值0.73(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(13)4-脒基-4′-[4-[(3-戊氧)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点205-207℃Rf值0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(14)4-脒基-4′-[4-[((R)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点203-205℃Rf值0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(15)4-脒基-4′-[4-[((S)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点205-208℃Rf值0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(16)4-脒基-4′-[4-[(2-甲基-丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物处理时不加二氯甲烷，在室温下使该混合物静置18小时。
熔点218-223℃
Rf值0.64(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(17)4-脒基-4′-[4-反式(异丙氧羰基)-环己氨羰基]-联苯-盐酸化物处理时不加二氯甲烷，在引入氯化氢以后，使该混合物在室温下静置5天。
Rf值0.41(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝8∶2)(18)4-脒基-4′-[4-(异丙氧基)-羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物用(16)中相同的方法。
熔点248-250℃Rf值0.25(反相板RP18，甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)实施例24-脒基-4′-[4-(环己基甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯使4-脒基-4′-[4-羧甲基-哌啶子羰基]-联苯、羟甲基环己烷和三甲基氯硅烷(摩尔比为1∶4∶10)的悬浮液在无水四氢呋喃中回流36小时。然后在减压下蒸发至干，用二氯甲烷稀释，先用2N氨洗涤，再用水洗。在硫酸钠上干燥后，在减压下使该混合物蒸发至干。残留物通过在硅胶柱中色层分离而纯化。
用类似的方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(2)4-[4-(N-乙酰-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-脒基-联苯(3)4-脒基-4′-[4-(四氢-4H-吡喃-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(4)4-脒基-4′-[4-(环戊氧羰甲基)哌啶子羰基]-联苯(5)4-脒基-4′-[5-(N-苄基-哌啶-4-基氧羰基)-戊基氧]-联苯(6)4-脒基-4′-[4-(四氢呋喃-3-基氧羰基)-丁氧基]-联苯(7)4-脒基-4′-[4-反式(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-环己氨羰基]-联苯(8)4-脒基-3′-[4-反式-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯实施例34-脒基-4′-[4-(N-甲基-哌啶-3-基氧羰基)-哌啶子羰基甲氧基]-联苯-二盐酸化物(a)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(N-甲基-哌啶-3-基氧羰基)-哌啶子羰基-甲氧基]-联苯在存在催化剂量4-二甲基氨-吡啶的情况下，使4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰甲氧基]-联苯和N-甲基-哌啶-3-醇按1∶2的摩尔比在二氯甲烷/二甲基甲酰胺中的溶液与1.1摩尔当量二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的溶液混合，同时搅拌。在室温下放置过夜，过滤出二环己脲沉淀，在减压下使该溶液蒸发至干。使残留物溶解在乙酸乙酯中，先用5%碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸去留下的溶液，通过在硅胶柱中进行色层分离而纯化残留物。
用类似方法得到下列化合物
(1)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(环庚氧羰基)-哌啶子羰甲基]-联苯(2)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(二甲基氨基羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰甲基]-联苯(3)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(环己氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰甲基]-联苯(4)4-[4-(氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-联苯(5)4-[N-苄氧羰基-脒基]-3′-[4-反式-(二甲氨羰甲氧羰基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯(6)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(哌啶子羰基甲氧羰基)-环己氨羰基]-联苯(7)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(吗啉代羰基甲氧羰基)-环己氨羰基]-联苯(b)4-脒基-4′-[4-(N-甲基-哌啶-3-基氧羰基)-哌啶子羰甲氧基]-联苯-二盐酸化物在5巴压力下，在有覆盖(10%)钯的活性炭的情况下，在含有二甲基甲酰胺、水和1N盐酸(体积比为20∶1∶1)的溶液中，使(a)中得到的产物氢化1小时。在该催化剂抽吸过滤后，在减压下蒸发留下物，使残留物悬浮在丙酮中，并抽吸过滤。
用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰基)-哌啶子-羰甲基]-联苯-盐酸化物(2)4-脒基-4′-[4-(二甲基氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(3)4-脒基-4′-[4-(环己氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(4)4-脒基-4′-[4-(氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(5)4-脒基-3′-[4-反式-(二甲基氨羰基甲氧羰基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯-盐酸化物(6)4-脒基-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(哌啶子-羰基甲氧羰基)-环己氨羰基]-联苯-盐酸化物(7)4-脒基-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(吗啉代-羰甲氧羰基)-环己氨羰基]-联苯-盐酸化物实施例44-脒基-4′-[4-((外)-降冰片氧羰甲基)哌啶子-羰基]-联苯-盐酸化物使0.4g(0.0011摩尔)4-脒基-4′-[4-羰甲基-哌啶子羰基]-联苯在10ml亚硫酰氯中的悬浮液回流2小时。在真空中将这样得到的溶液蒸发至干，留下的残留物与30ml二氯甲烷和0.3g(外)-降冰片相混合。加热至40℃12小时后，在真空中使该混合物蒸发，留下的残留物在硅胶柱上进行纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脱液。
产率150mg(26.6%的理论值)熔点175-180℃用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-((-)-
氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点＞260℃实施例54-脒基-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰甲基)哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(a)4-(N-苄氧羰基-脒基)-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯在室温下使1.7g(0.0034摩尔)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-联苯，1ml(0.0068摩尔)新戊酸氯甲基酯，1.1g(0.0068摩尔)碘化钾，0.7g(0.0068摩尔)碳酸氢钾和1g(0.0068摩尔)碳酸钾在40ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌2天。然后将其注入150ml水中，这样得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相，在硫酸钠上干燥，在减压下蒸发至干。留下的残留物在硅胶柱上通过色层分离进行纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物作溶剂。这样可得到1.45g(68.5%的理论值)呈泡沫形式的产物，该产物可用于下列合成步骤而不必再进行任何纯化。Rf值0.5(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9/1)。
用类似方法得到下列化合物(1)4-[4-[(1-乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-联苯油，Rf值0.65(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)(2)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰基亚甲基)-哌啶子羰基]-联苯(3)4-[4-[(1-(乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子甲基]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-联苯(4)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[(2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙基)-氨羰甲基]-联苯(5)4-[2-(1-乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-氨羰甲基氧]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-联苯(6)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙氨基羰基]-2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙基氨]-羰甲基]-联苯(7)4-[苄氧羰基-脒基]-4′-[4-[1-(环己氧羰基氧)-乙氧羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯(8)4-[苄氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(新戊酰氧甲氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯(9)4-[N-烯丙基氧羰基-脒基]-4′-[4-(新戊酰氧甲基-氧羰亚甲基)-哌啶子羰基]-联苯(10)3-[4-反式-[1-(乙氧羰氧基)-乙氧羰基]-环己基氨羰基]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-4-甲氧基-联苯(b)4-脒基-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物使(a)中得到的产物(1.43g＝0.0023摩尔)溶于20ml二甲基甲酰胺和2.3ml0.5N盐酸的混合物中。在室温下，在有0.2g(10%)覆盖钯的活性炭的情况下，在压力为5巴下使该溶液氢化2.5小时。通过抽吸过滤除去催化剂以后，使溶液pH调至3，在减压下蒸发至干。使残留物悬浮在丙醇中。使该固体产物抽吸过滤。
产率0.8g(69.8%的理论值)熔点168-172℃
用类似方法得到下列化合物(1)4-[4-[(1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-脒基-联苯-盐酸化物及1-氯乙基-乙基-碳酸盐熔点178-182℃(2)4-脒基-[4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰基-亚甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物及新戊酸酯-氯甲基酯(3)4-[4-[(1-(乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子甲基]-4′-脒基-联苯-盐酸化物(4)4-脒基-4′-[(2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙基)-氨羰甲基]-联苯(5)4′-脒基-4-[2-(1-乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-氨羰甲氧基]-联苯-盐酸化物(6)4-脒基-4′-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙氨羰基]-2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙氨基]-羰甲基]-联苯(7)4-脒基-4′-[4-[1-(环己氧羰基氧)-乙氧基-羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯及1-氯乙基-环己基-碳酸盐(8)4-脒基-4′-甲氧基-3′-[4-反式-新戊酰氧甲氧基-羰基)-环己基氨基羰基]-联苯(9)4′-脒基-3-[4-反式-[1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基]-环己氨羰基]-4-甲氧基-联苯实施例64-脒基-4′-[4-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(a)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯在室温下，将0.75ml(0.007摩尔)氯甲酸烯丙酯和13ml(0.013摩尔)1N氢氧化钠溶液边搅拌边加到2.5g(0.006摩尔)4-脒基-4′-[4-(甲氧羰基甲基)-哌啶子羰基]-联苯在250ml的二氯甲烷的溶液中。在室温下搅拌该混合物3小时，然后在室温下静置过夜。分出有机相，在硫酸钠上干燥，用2g活性炭搅拌。过滤出干燥剂和活性炭以后，在减压下使该溶液蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷/甲醇＝1∶1中，加入20ml异丙醇，使该混合物浓缩至20ml。加入醚以后，析出结晶。使该结晶抽吸过滤，并用水洗涤。
产率2.4g(86.3%的理论值)熔点148-152℃用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙氨基羰基]-2-甲氧羰基-乙基]-氨基羰基]-联苯(b)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯将(a)中制得的化合物1.95g(0.042摩尔)溶于20ml四氢呋喃和4ml水中。向该溶液中加入21ml1摩尔氢氧化锂溶液(0.021摩尔)，在室温下使该混合物放置2小时。然后注入硫酸氢钾水溶液中，将pH调至6.5，用乙酸乙酯完全提取该混合物。使合并的乙酸乙酯相干燥，并蒸发。残留物用醚研制，进行抽吸过滤。
产率为1.2g(63.6%的理论值)熔点189-192℃(分解)
用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[[1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基羰基]-2-羟基羰基-乙基]氨羰基]-联苯(c)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧-羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯使0.3g(0.0007摩尔)(b)中制得的化合物溶于30ml二甲基甲酰胺中。使该溶液与0.4g(0.004摩尔)碳酸氢钾混合，在0-5℃下边搅拌边加入0.71g(0.0033摩尔)3-溴2-苯并[C]呋喃酮，在该温度下继续搅拌3小时。此后，将该混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，在减压条件下蒸发。残留物通过在硅胶上进行色层分离而纯化。
用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[[1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基羰基]-2-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰基)-乙基]-氨基羰基]-联苯(d)4-脒基-4′-[4-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯使(c)中得到的化合物溶于四氢呋喃中。在惰性气体气氛中，边搅拌边逐滴加入1当量吗啉和0.1当量四重(三苯基膦)-钯(O)，再继续搅拌1小时。
用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[[1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨-羰基]-2-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰基)-乙基]-氨羰基]-联苯实施例74-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子基羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯将0.6g(0.0012摩尔)4-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子基羰基]-联苯-盐酸化物悬浮在200ml二氯甲烷中。边搅拌边加入0.1g(0.0012摩尔)氯甲酸甲酯和24.8ml(0.0025摩尔)0.1N氢氧化钠溶液，然后该混合物再搅拌2小时，从而生成一种溶液。分出水相，使二氯甲烷在硫酸钠上干燥，并蒸发至干。残留物用醚研制，抽吸过滤并用醚洗涤。
产率0.44g(76.2%的理论值)熔点218-220℃用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(环己基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(2)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(3)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-(四氢-4H-吡喃-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(4)4-[N-(环己基甲氧羰基甲基)-哌啶子羰基]-联苯(5)4-[4-(环戊氧羰亚甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(6)4′-[4-(4-环庚氧羰基-丁酰氨基)]-4-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(7)4-[4-(环己氧羰甲基)-哌嗪代-羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(8)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-反式-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯(9)3-[4-反式-环己基氧羰基-环己基氨-羰基]-4-甲氧基-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(10)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯(11)采用4-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-(新戊酰氧甲氧羰基)-脒基]-联苯(新戊酰氧-甲基)-(4-硝基苯)-碳酸酯和N-乙基-二异丙基胺.
(12)采用4-[N-(乙酰氧甲氧羰基)-脒基]-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯乙酰氧甲基-(4-硝基苯)-碳酸酯和N-乙基-二异丙基胺.
(13)采用4-[N-(1-乙酰氧-乙氧羰基)-脒基]-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯乙酰氧乙基-(4-硝基苯)-碳酸酯和N-乙基-二异丙基胺.
(14)4-[4-[(2，2-二甲基-丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧基羰基-脒基)-联苯熔点168-170℃Rf值0.50(硅胶，乙酸乙酯)(15)4-(N-甲氧羰基-脒基)-4′-[4-[(3-戊氧羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯熔点148-152℃Rf值0.58(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(16)4-[4-[((R)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧羰基-脒基)-联苯熔点135-138℃Rf值0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(17)4-[4-[((S)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧羰基-脒基)-联苯熔点130-132℃Rf值0.51(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(18)4-(N-甲氧羰基-脒基)-4′-[4-[(2-甲基-丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯熔点146-152℃Rf值0.51(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(19)4-[4-(异丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧羰基-脒基)-联苯熔点146-148℃Rf值0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例84-脒基-4′-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(a)4-脒基-4′-[4-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯使4-脒基-4′-[4-羧甲基-哌啶子羰基]-联苯，N-苄氧羰基-哌啶-4-醇和三甲基氯硅烷按1∶4∶10摩尔比的悬浮液在无水四氢呋喃中回流36小时。然后在真空中蒸发至干，溶解在二氯甲烷中，先用2N氨洗涤有机相，再用水洗。该有机相在硫酸钠上干燥后，在真空中使其蒸发，得到的残留物通过在硅胶上进行色层分离而纯化。
(b)4-脒基-4′-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物使(a)中制得的产物溶于二甲基甲酰胺/0.5N盐酸(10∶1)中，然后在室温下，在氢气压力为5巴条件下，在有覆盖10%钯的活性炭的情况下，进行氢化。
用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-反式-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯(2)4-脒基-4′-[4-反式-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基-N-甲基-氨羰基]-联苯(3)4-脒基-4′-[4-反式-(哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯-二盐酸化物(4)4-脒基-4′-[4-反式-(哌啶-4-基氧羰基)-环己基-N-甲基-氨羰基]-联苯-二盐酸化物实施例94-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(a)4-[4-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰基-甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯使4-脒基-4′-[4-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯悬浮在二氯甲烷中，在室温下，在有等量0.1N氢氧化钠溶液的情况下，在搅拌下使其与等摩尔量的氯甲酸甲酯反应。该二氯甲烷溶液用水洗，使其干燥并蒸发。残留物通过在硅胶柱上色层分离而纯化。
用类似方法得到下列化合物(1)4-′[4-反式-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-4-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(b)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物在有(10%)钯/活性炭的情况下，按实施例8b所述，使(c)中得到的产物氢化。
用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[反式-(哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯实施例10每ml含2.5mg活性物质的干安瓿组分活性物质2.5mg甘露糖醇50.0mg用于注射的水加到1.0ml制法使该活性物质和甘露糖醇溶于水中。将该溶液转移到安瓿中，然后使其冷冻干燥。
使用时，用注射用水配制成溶液。
实施例11每2ml含35mg活性物质的干安瓿组分活性物质35.5mg甘露糖醇100.0mg注射用水加到2.0ml制法使该活性物质和甘露糖醇溶于水中。将该溶液移入安瓿中，然后使其冷冻干燥。
使用时，用注射用水配制成溶液。
实施例12含有50mg活性物质的片剂组分(1)活性物质50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸镁2.0mg215.0mg制法使(1)、(2)和(3)混合在一起，用(4)的水溶液使其粒化。将(5)加到干粒中。用该混合物压制成片，有双切面，在两面有刻面，且在一面刻有凹槽。片剂的直径为9mm。
实施例13含有350mg活性物质的片剂组分(1)活性物质350.0mg(2)乳糖136.0mg(3)玉米淀粉80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮30.0mg(5)硬脂酸镁4.0mg600.0mg制法使(1)、(2)和(3)混合在一起，用(4)的水溶液使其成粒。将(5)加到干粒中。由该混合物压制成片，有双切面，在两面有刻面，在一面刻有凹槽。片剂的直径为12mm。
实施例14含有50mg活性物质的胶囊组分(1)活性物质50.0mg(2)干玉米淀粉58.0mg(3)粉状乳糖50.0mg(4)硬脂酸镁2.0mg160.0mg制法
(1)用(3)研制。将该研制剂加到(2)和(4)的混合物中，并充分混合。
在胶囊注入机中将该粉状混合物装入3号硬明胶椭圆形的胶囊中。
实施例15含有350mg活性物质的胶囊组分(1)活性物质350.0mg(2)干玉米淀粉46.0mg(3)粉状乳糖30.0mg(4)硬脂酸镁4.0mg430.0mg制法(1)用(3)研制。将该研制剂加到(2)和(4)的混合物中，同时充分混合。
在胶囊注入机中将该粉状混合物装入0号硬明胶椭圆形的胶囊中。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的联苯衍生物、其立体异构体、包括其混合物和其盐，
其中，条件是若E是具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧基羰基，则Ra不是被具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧基羰基任意取代的脒基，Ra是脒基，该脒基可被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯基烷氧羰基，链烯氧羰基或苯链烯氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-6个碳原子，上述链烯基部分可含3-5个碳原子，R1是各含1-5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，各含5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，苯烷基，苯烷氧基，苯基或苯氧基，R2是氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基或苯基，和R3是氢原子或C1-6烷基，Rb是氢原子或烷基，羟基或烷氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-或-O-CH2CO-，其中-CH2CO-和-O-CH2CO-分别通过羰基与基团B相连，B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)或-NR4-CH2CH2-R6C=CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，若A是一个键，则Y也可为氧原子，上述Y或-NR4-分别与基团A相连，和n为数值0或1，m为数值2，3，4或5，R4是氢原子或烷基或苯烷基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起表示乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而该乙烯基可被苯烷基氨基羰基或1，4-环己烯基所取代，E是烷氧羰基(其中烷氧基部分含2-6个碳原子)，苯烷氧基羰基，具有总数为4-10碳原子的环烷氧羰基，其中C5-8-环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，具有总数为6-8碳原子的环烷氧基羰基，其中环烷氧基部分中，在3-或4-位置的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基，苯烷基，苯烷氧基羰基，或C2-6链烷酰基任意取代，而且该环烷氧基部分又能被1或2个烷基所取代，环链烯氧羰基，其中环链烯基部分含5-8个碳原子，链烯氧羰基，苯基链烯氧羰基，炔基氧羰基或苯基炔基氧羰基，条件是不与氧原子键合，而该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，而且，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含3-8个碳原子，具有总数为8-10个碳原子的双环烷氧羰基，它还能被1或2个烷基在双环烷基部分所取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3的限定如上)，和R7-CO-CH2-O-CO-，其中R7是氨基，它可被1或2个C1-6烷基或被C3-8-环烷基所取代，吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-烷基-哌嗪基或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧基-羰基，除另有说明外，上述烷基和烷氧基部分各含1-3个碳原子，而且在R8、B和E的限定中，上述的苯核可被氟、氯或溴原子或被甲基、乙基、正-丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、异丙氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或异丙氧羰基单或双取代，这些取代基可相同或不同。
2.按权利要求1的通式(Ⅰ)的联苯衍生物，其立体异构体，包括其混合物及其盐类，其中，条件是若E是具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基，Ra不是被具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基任意取代的脒基，或被苄氧基羰基取代的脒基，Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、烷氧羰基、苯烷氧羰基或链烯氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-3个碳原子，上述链烯基部分含3或4个碳原子，R1是直链或支链C1-5-烷基，在烷基部分有1-3个碳原子的苯烷基，C1-3烷氧基，各含5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，或苯基，R2是氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，和R3是氢原子，Rb是氢原子，羟基或C1-3-烷氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-，而-CH2CO-和-O-CH2CO-分别通过羰基与基团B相连，和B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，Y也可为一个氧原子，而上述Y或-NR4-基均与基团A相连，和m是数值2，3，4或5，n是数值0或1，R4是氢原子，C1-3烷基或苄基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而在α-位置的乙烯基可被苯乙基氨羰基所取代，或W是1，4-环己烯基，E是烷氧羰基，其中烷氧基部分含2-6个碳原子，苄氧基羰基，具有总数为4-10个碳原子的环烷氧羰基，其中C5-8环烷基部分又能被1或2个C1-3-烷基所取代，具有总数为6-8个碳原子的环烷氧羰基，其中，在环烷氧基部分中在3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被甲基、苄基或苄氧基羰基或C2-4链烷酰基任意取代，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含5-7个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，具有总数为8或9个碳原子的双环烷氧羰基，它又能被1或2个甲基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，其中R1-R3的限定如上，R7-CO-CH2-O-CO-，其中R7是可被1或2个烷基或被C5-7-环烷基取代的氨基，或吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-甲基-哌嗪基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧羰基，而在Ra、B和E限定中，上述的苯核可分别被氟、氯或溴原子或甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或异丙氧羰基单或双取代，而且这些取代基可相同或不同。
3.按权利要求1的通式(Ⅰ)的联苯衍生物，其立体异构体，包括其混合物或其盐类，其中条件是若E是具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基，则Ra不是被具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基任意取代的脒基，或被苄氧基羰基取代的脒基，Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苄氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分可含1-3个碳原子，R1是直链或支链C1-4烷基，C1-3烷氧基或环己氧基，R2是氢原子或甲基和R3是氢原子，Rb是氢原子或甲氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-基，而-CH2CO-和-O-CH2CO-通过羰基分别与基团B相连，和B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，则Y是氧原子，而上述Y或-NR4-分别与基团A相连，和m是数值2，3或4，n是数值0或1，R4是氢原子，C1-3烷基或苄基，R5是氢原子，或R4和R5或R4和R6一起是一个乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而在α-位置中的乙烯基可被甲氧苯乙氨羰基所取代，或W是1，4-环己烯基，E是烷氧基羰基，其中烷氧基部分含2-6个碳原子，具有总数为6-10个碳原子的环烷氧羰基，其中环己基部分还能被1或2个C1-3烷基所取代，具有总数为6-8个碳原子的环烷氧羰基，其中，在环烷氧基部分中在3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被甲基、苄基、苄氧羰基或乙酰基任意取代，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，具有总数为8个碳原子的双环烷氧羰基，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，其中R1-R3限定如上，R7-CO-CH2-O-CO-，其中R7是可被1或2个甲基或被环己基取代的氨基，哌啶基或吗啉基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧羰基。
4.按权利要求1的通式(Ⅰ)的联苯衍生物，其立体异构体，包括其混合物或其盐类，其中条件是若E是具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基，Ra不是被具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基任意取代的脒基或被苄氧羰基取代的脒基，Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、甲氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而R1是直链或支链C1-4烷基，C1-3烷氧基或环己氧基，R2是氢原子或甲基，和R3是氢原子，Rb是氢原子或甲氧基，A是-CH2-或-CO-，和B是-NR4-CH2CH2-X-CH2-，其中X是-NR5-，或B是-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-或-Y-W-基，其中Y是-NR4-，而且，上述Y或-NR4-分别与基团A相连，和R4是氢原子或甲基或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是1，4-环己烯基，E是异丙氧羰基，异丁氧羰基，2-丁氧羰基，2-戊氧羰基，3-戊氧羰基或新戊氧羰基，具有总数为6-9个碳原子的环烷氧羰基，其中环己基部分又能被1或2个C1-3烷基取代，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，具有总数为8个碳原子的双环烷氧羰基或R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，其中R1-R3限定如上。
5.按权利要求1的通式(Ⅰ)的下列化合物，其立体异构体，包括其混合物和其盐类4-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-4′-[4-(环戊氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-3′-[4-反式-(环己氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯，4-脒基-3′-[4-反式-(环己甲氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯，4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-((外)-降冰片氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-((-)-
氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-(新戊酰氧基甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-[4-[(1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-脒基-联苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-联苯，和4-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯。
6.按权利要求1-5中的至少一种化合物与无机或有机酸生成的生理上可用盐。
7.药物组合物，它含有按权利要求1-5中的至少一种化合物，或按权利要求6的生理上可用盐，可任选性地与一种或多种惰性载体和/或稀释剂一起配制。
8.按权利要求1-6中的至少一种化合物的用途，它可用于制备一种药物组合物，该药物组合物适用于涉及出现少量或大量细胞凝聚或细胞-基质相互作用所引起的疾病的治疗或预防。
9.按权利要求7的一种药物组合物的制备方法，其特征在于用非-化学方法使权利要求1-6中的至少一种化合物加入到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
10.按权利要求1-6的联苯衍生物的制备方法，其特征在于(a)为制备通式(Ⅰ)的化合物，其中E是具有总数为3-7个碳原子的烷氧羰基，苯基烷氧羰基，具有总数为4-10个碳原子的环烷氧羰基，其中C5-6环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，具有总数为6-8个碳原子的环烷氧羰基，其中环烷氧基部分在3-或4-位置中的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6链烷酰基所取代，而且，环烷氧基部分又能被1或2个烷基所取代，环链烯氧羰基，其中环链烯部分含5-8个碳原子，链烯氧羰基，苯链烯氧羰基，炔氧羰基或苯炔氧羰基，其条件是不与氧原子键合，该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，且其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含3-8个碳原子，或具有总数为8-10个碳原子的双环烷氧基羰基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分所取代，用通式(Ⅲ)的醇使通式(Ⅱ)的羧酸或其在反应混合物中任选性地生成的活性衍生物酯化，
通式(Ⅱ)中Ra、Rb、A和B的限定如权利要求1-5，通式(Ⅲ)中R8是C2-6烷基，苯烷基，C3-9环烷基，其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，C5-7环烷基，其中在环烷基部分中3-或4-位置中的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6链烷酰基任意取代，而且该环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，环链烯基，其中环链烯部分含5-8个碳原子，链烯基，苯链烯基，炔基或苯炔基，其条件是不与氧原子键合，该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷基，其中环烷基部分含3-8个碳原子，或具有总数为7-9个碳原子的双环烷基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分取代，或(b)使通式(Ⅳ)的羧酸与通式(Ⅴ)的化合物反应，
通式(Ⅳ)中Rb、A和B的限定如权利要求1-5，及Ra′是可被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯烷氧羰基，链烯氧羰基或苯链烯氧羰基取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-6个碳原子，上述链烯基部分各含3-5个碳原子，或Ra′是由保护基保护的脒基，或其阴碳离子，通式(Ⅴ)中R9是C2-6烷基，苯烷基，C3-9环烷基，其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，C5-7环烷基，其中在环烷基部分中3-或4-位置中的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯氧羰基或C2-6链烷酰基任意取代，而且环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，C5-8环链烯基，链烯基，苯链烯基，炔基或苯炔基，其条件是不与Z1键合，而Z1与带有双或三键的碳原子相连，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷基，其中环烷基部分可含3-8个碳原子，或具有总数为7-9个碳原子的双环烷基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-，其中R1-R3的限定如上，R7-CO-CH2-，其中R7是可被1或2个C1-6烷基或被C3-8环烷基取代的氨基，吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-烷基哌嗪基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基和Z1是亲核离去基，若其后需要的话，所用的任何保护基均可裂解，或(c)为制备通式(Ⅰ)的化合物，用通式(Ⅶ)的化合物使通式(Ⅵ)的化合物酰化，
通式(Ⅰ)中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，链烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯链烯氧羰基取代的脒基，通式(Ⅵ)中Rb、A、B和E的限定如权利要求1-5，通式(Ⅶ)中R10是R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，链烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯链烯氧羰基和Z2是亲核离去基团，和若需要的话，反应过程中用于保护反应基的任何保护基可裂解，和若需要的话，这样得到的化合物可溶入其对映体和/或非对映体和/或得到的通式(Ⅰ)的化合物可转化成其盐类，更具体地说为作药用，可用无机或有机酸转化成生理上可用的盐。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的联苯衍生物。(其中A—E和X的限定如权利要求1)，其立体异构体、包括其混合物和其盐类，尤其是与无机或有机酸生成的生理上可用的盐，它具有有价值的性能，特别是凝聚-抑制作用，也涉及含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。
文档编号C07D295/12GK1080917SQ9310696
公开日1994年1月19日 申请日期1993年6月10日 优先权日1992年6月11日
发明者赫尔穆特·皮泊, 弗兰克·希梅尔斯巴赫, 冈特·林茨, 沃尔克哈德·奥斯特, 托马斯·米勒, 约翰尼斯·韦森伯格 申请人:卡尔·托马博士公司
技术领域：
本发明涉及通式(Ⅰ)的联苯衍生物，其立体
异构体，包括其混合物及其盐类，特别是它们与无机或有机酸形成的生理上可用加成盐，该盐具有有价值的性能，尤其是有用的药理性能，最好具有凝聚抑制作用，本发明还涉及含这些化合物的药物组合物及其制备方法。
上述通式(Ⅰ)须满足下列条件，即E是碳原子总数为2或3的烷氧羰基或苄氧基羰基，则Ra不是被碳原子总数为2或3的烷氧羰基或苄氧基羰基任意取代的脒基，Ra是脒基，该脒基可被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯基烷氧羰基，链烯氧羰基或苯链烯氧羰基任意取代，而上述烷氧基部分各含1-6个碳原子，且上述链烯基部分可含3-5个碳原子，R1是各含1-5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，各含5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，苯烷基，苯烷氧基，苯基或苯氧基，R2是氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基或苯基，和R3是氢原子或C1-6烷基，Rb是氢原子或烷基，羟基或烷氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-或-O-CH2CO-，其中-CH2CO-和-O-CH2CO-分别通过羰基与B基相连，B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-基)或-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，则Y也可为氧原子，上述Y或-NR4-分别与A基相连，n是数值0或1，m是数值2，3，4或5，R4是氢原子或烷基或苯烷基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而该乙烯基可被苯烷基氨基羰基或1，4-环己烯基所取代，E是烷氧羰基(其中烷氧基部分含2-6个碳原子)，苯烷氧基羰基，碳原子总数为4-10的环烷氧基羰基，其中C5-6-环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，
碳原子总数为6-8的环烷氧基羰基，其中环烷氧基部分中，在3-或4-位置中的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可任选地被烷基，苯烷基，苯烷氧基羰基，或C2-6链烷酰基取代，而且该环烷氧基部分又能被1或2个烷基所取代，环链烯氧羰基，其中的环链烯基部分含5-8个碳原子，链烯氧羰基、苯基链烯氧羰基、炔基氧羰基或苯基炔基氧羰基，其条件是不与氧原子键合，而该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，而且，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷氧羰基，其中的环烷基部分含3-8个碳原子，碳原子总数为8-10的双环烷氧基羰基，它还能被一或二个烷基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3如上所限定)，R7-CO-CH2-O-CO-(其中R7是可被1或2个C1-6烷基或C3-6-环烷基取代的氨基)，吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-烷基-哌嗪基或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧基-羰基，除另有说明外，上述的烷基和烷氧基部分各含1-3个碳原子，而且在Ra、B和E的限定中，上述的苯核可被氟、氯或溴原子或被甲基、乙基、正-丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、异丙氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或异丙氧羰基单或双取代，这些取代基可相同或不同，其立体异构体包括其混合物和其盐类。
上述通式(Ⅰ)的优选化合物是(其条件为，若E是碳原子总数为2或3的烷氧基羰基或苄氧基羰基则Ra不是被碳原子总数为2或3的烷氧羰基任意取代的脒基，或被苄氧基羰基取代的脒基)，其中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、烷氧基羰基、苯基烷氧基羰基或链烯氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-3个碳原子，上述链烯基部分含3或4个碳原子，R1是直链或支链C1-5-烷基，在烷基部分有1-3个碳原子的苯烷基，C1-3烷氧基，各含5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，或苯基，R2是氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，和R3是氢原子，Rb是氢原子，羟基或C1-3-烷氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-基，而-CH2CO-和-O-CH2CO-通过羰基分别与B基相连，和B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，Y也可为氧原子，而上述Y或-NR4-分别与A基相连，和m是数值2，3，4或5，n是数值0或1，R4是氢原子，C1-3烷基或苄基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而在α-位置的乙烯基可被苯乙基氨基羰基所取代，或W是1，4-环己烯基，E是烷氧基羰基(其中烷氧基部分含2-6个碳原子)，苄氧基羰基，碳原子总数为4-10的环烷氧羰基(其中C5-8-环烷基部分还能被1或2个C1-3-烷基所取代)，碳原子总数为6-8的环烷氧基羰基，其中环烷氧基部分中，在3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被甲基、苄基或苄氧基羰基或C2-4链烷酰基任意取代，环烷基烷氧基羰基，其中的环烷基部分含5-7个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，碳原子总数为8或9的双环烷氧羰基，它还能被一或二个甲基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-基，其中R1-R3如上所限定，R7-CO-CH2-O-CO-基，其中R7是可被1或2个C1-3烷基或被C5-7-环烷基取代的氨基，或吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-甲基-哌嗪基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧基-羰基，而在Ra、B和E限定中，上述的苯核可分别被氟、氯或溴原子或甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、硝基、氨基、甲氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或异丙氧羰基单或双取代，而且这些取代基可相同或不同，尤其是下述的那些化合物，其中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苄氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分含1-3个碳原子，
R1是直链或支链C1-4烷基，C1-3烷氧基，或环己氧基，R2是氢原子或甲基，R3是氢原子，Rb是氢原子或甲氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-基，而-CH2CO-和-O-CH2CO-通过羰基分别与B基相连，B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，则Y是氧原子，而且上述Y或-NR4-分别与A基相连，和m是数值2，3或4，n是数值0或1，R4是氢原子，C1-3烷基或苄基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起是一个乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而在α-位置的乙烯基可被甲氧苯乙氨羰基所取代，或W是1，4-环己烯基，E是烷氧基羰基(其中烷氧基部分含2-6个碳原子)，具有碳原子总数为6-10的环烷氧羰基(其中环己基部分还能被1或2个C1-3烷基所取代)，具有碳原子总数为6-8的环烷氧羰基(在环烷氧基部分中3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基取代，而亚氨基可被甲基、苄基、苄氧羰基或乙酰基任意取代)，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，
具有碳原子总数为8的双环烷氧羰基，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3限定如上)，R7-CO-CH2-O-CO-(其中R7是可被1或2个甲基或被环己基取代的氨基)，哌啶基或吗啉基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧羰基，其立体异构体，包括其混合物和其盐类。
上述通式(Ⅰ)的特别优选的化合物是(其条件是，若E是具有碳原子总数为2或3的烷氧羰基或苄氧羰基则Ra不是被碳原子总数为2或3的烷氧羰基任意取代的脒基或被苄氧羰基取代的脒基)，下列那些化合物，其中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、甲氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而R1是直链或支链C1-4烷基，C1-3烷氧基或环己氧基，R2是氢原子或甲基，和R3是氢原子，Rb是氢原子或甲氧基，A是-CH2-或-CO-，和B是-NR4-CH2CH2-X-CH2-，其中X是-NR5-，或B是-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-或-Y-W-，其中Y是-NR4-，而且，上述Y或-NR4-分别与基团A相连，和R4是氢原子或甲基或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是1，4-环己烯基，E是异丙氧羰基，异丁氧羰基，2-丁氧羰基，2-戊氧羰基，3-戊氧羰基或新戊氧羰基，具有碳原子总数为6-9的环烷氧羰基(其中环己基部分还能被1或2个C1-3烷基所取代)，环烷基烷氧基羰基(其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子)，具有碳原子总数为8的双环烷氧羰基，或R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3限定如上)，其立体异构体，包括其混合物和其盐类。但尤其是下列化合物，其立体异构体，包括其混合物及其盐类4-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-4′-[4-(环戊氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-3′-[4-反式-(环己氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯，4-脒基-3′-[4-反式-(环己甲氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯，4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-((外)-降冰片氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-4′-[4-((-)-
氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-(新戊酰氧基甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-[4-[(1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-脒基-联苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-联苯，和
4-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯。
按本发明，例如用下列方法可得到新化合物(a)为制备通式(Ⅰ)的化合物，其中E是具有碳原子总数为3-7的烷氧羰基，苯基烷氧羰基，具有碳原子总数为4-10的环烷氧羰基(其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，具有碳原子总数为6-8的环烷氧羰基(其中在环烷氧基部分中3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6链烷酰基所取代，而且环烷氧基部分又能被1或2个烷基所取代)，环链烯氧羰基(其中环链烯部分含5-8个碳原子)，链烯氧羰基，苯链烯氧羰基，炔氧羰基，或苯炔氧羰基(条件是不与氧原子键合，该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，而且其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子)，环烷基烷氧基羰基(其中环烷基部分含3-8个碳原子)，或具有总数为8-10个碳原子的双环烷氧羰基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分所取代用通式(Ⅲ)的醇使通式(Ⅱ)的羧酸或其在反应混合物中任选性地生成的活性衍生物酯化，
通式(Ⅱ)中Ra、Rb、A和B的限定如上，通式(Ⅲ)中R8是C2-6烷基、苯烷基，C3-9环烷基(其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，C5-7环烷基(其中在环烷基部分中3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6链烷酰基任意取代，而且该环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，环链烯基(其中环链烯部分可含5-8个碳原子)，链烯基，苯链烯基，炔基或苯炔基(其条件是不与氧原子健合，该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子)，环烷基烷基(其中环烷基部分含3-8个碳原子)，或具有总数为7-9个碳原子的双环烷基，它又能被一或二个烷基在双环烷基部分取代)。
酯化可方便地在下列溶剂或溶剂混合物中进行，如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，甲苯，氯苯，四氢呋喃，甲苯/四氢呋喃或二噁烷，任选地在酸如盐酸存在下或在有脱水剂情况下，如存在氯甲酸酯，如异丁基氯甲酸酯，或存在亚硫酰氯，三甲基氯硅烷，四氯化钛，盐酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化二磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑，N，N′-碳酰二咪唑或N，N′-亚硫酰二咪唑情况下，可任选性地存在碱，如在4-位置上被仲氨基取代的吡啶，如4-二甲基氨吡啶或三苯基膦/四氯化碳的情况下酯化，酯化温度为-30-100℃，优选为-10-60℃。
(b)使通式(Ⅳ)的羧酸与通式(Ⅴ)的化合物反应，
通式(Ⅳ)中Rb、A和B的限定如上，和Ra′是可被下列基团取代的脒基，即R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯烷氧羰基，链烯氧羰基或苯链烯氧羰基，而上述烷氧基部分各含1-6个碳原子，上述链烯基部分各含3-5个碳原子，或Ra′是由保护基保护的脒基，或其阴碳离子。
通式(Ⅴ)中R9是C2-6烷基，苯烷基，C3-9环烷基(其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，C5-7环烷基(其中在环烷基部分中3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯氧羰基或C2-6链烷酰基任意取代，而且环烷基部分又能被1或2个烷基所取代)，C5-8环链烯基，链烯基，苯链烯基，炔基或苯炔基(其条件是不与Z1键合，而Z1与带有双或三键的碳原子相连，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子)，环烷基烷基(其中环烷基部分含3-8个碳原子)，或具有总数为7-9个碳原子的双环烷基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-(其中R1-R3的限定如上)，R7-CO-CH2-其中R7是可被1或2个C1-6烷基或被C3-8环烷基取代的氨基，吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-烷基哌嗪基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基，和Z1是亲核离去基，如卤原子，如氯或溴原子，若其后必要，将所用保护基裂解。
脒基的保护基的例子包括叔丁氧基羰基，烯丙氧羰基或9-芴基甲氧基羰基和羟基的保护基例子包括三甲基甲硅烷基，四氢吡喃-2-基，苄基，二苯甲基或三苯甲基。
该反应可方便地在溶剂中进行，该溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲基亚砜或二甲基甲酰胺，并可任选性地存在反应促进剂，如碘化钠或碘化钾，优选地在存在碱如碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠溶液情况下，或在存在叔有机碱，如N-乙基-二异丙胺，N-甲基-吗啉，吡啶或4-二甲基氨吡啶(它可同时用作溶剂)的情况下或可在存在碳酸银或氧化银的情况下，反应温度为-30-100℃，但优选为-10-80℃。
用于氨基，脒基或羟基的保护基最好是可氢化裂解的，这取决于所用保护基及待保护的特定基团，例如在存在催化剂如钯/活性炭的情况下，在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或冰醋酸中，并可任选性地外加酸如盐酸时用氢，温度为0-50℃，但最好在室温下，在氢气压力为1-7巴，但最好为3-5巴下，用无机酸水溶液如盐酸，氢溴酸或硫酸，借助于有机酸如甲酸或三氟乙酸(在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷或冰醋酸中)，借助于仲胺如哌啶或吗啉(在溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中)，或借助于催化剂如四重-(三苯基膦)-钯(O)和吗啉(在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中)的情况下进行，温度为0-50℃，但最好在室温。
(c)为制备通式(Ⅰ)的化合物，用通式(Ⅶ)的化合物使通式(Ⅵ)的化合物酰化，
通式(Ⅰ)中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，链烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯链烯氧羰基取代的脒基，通式(Ⅵ)中Rb、A、B和E的限定如上，通式(Ⅶ)中R10是R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，链烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯链烯氧羰基，及Z2是亲核离去基团如卤原子，如氯或溴原子或对硝基苯。
该反应可方便地在溶剂中进行，该溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿或二甲基甲酰胺，适当地在有碱如碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠溶液的情况下，或在有叔有机碱如三乙胺，N-乙基-二异丙胺，N-甲基-吗啉或吡啶(它可同时用作溶剂)的情况下，反应温度为-30-100℃，但最好为-10-80℃。
在上述反应中，任何存在的反应基团如羟基，羧基，氨基，烷基氨基，亚氨基或脒基在反应过程可用普通在反应后可再裂解的保护基进行保护。
例如，羟基的保护基可为三甲基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基，叔丁基，三苯甲基，苄基或四氢吡喃基;羧基的保护基可为三甲基甲硅烷基，甲基，乙基，叔丁基或苄基;氨基，烷基氨基或亚氨基的保护基可为乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，苄基，二苯甲基，三苯甲基，甲氧苄基，2，4-二甲氧苄基，9-芴甲基氧羰基或烯丙氧羰基。
所用保护基的其后选择性裂解可在含水溶剂中氢化进行，该溶剂如水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水，在有酸如三氟乙酸，盐酸或硫酸的情况下，或在有碱金属碱如氢氧化钠或氢氧化钾或非质子地如在有碘三甲基硅烷的情况下，温度为-10-100℃，优选为0-60℃。
可是，苄基，甲氧苄基，苄氧羰基，二苯甲基或三苯甲基例如可以是氢化裂解，如在有催化剂如钯/活性炭下在溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰醋酸中的情况下，可选择性地加有酸如盐酸，温度为0-50℃，但最好在室温下，在氢压力为1-7巴下，优选为3-5巴下，使用氢进行。
甲氧苄基也可在有氧化剂如硝酸铈(Ⅳ)铵的情况下，在溶剂如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水中，在温度为0-50℃，但优选在室温下进行裂解。
然而，2，4-二甲氧苄基最好在存在茴香醚情况下在三氟乙酸中裂解。
叔丁基或叔丁氧羰基最好用酸如三氟乙酸或盐酸，任选地用溶剂如二氯甲烷，二噁烷或乙醚处理而裂解。
9-芴甲氧羰基最好用仲胺如哌啶或吗啉在溶剂如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在温度为0-50℃，但最好在室温下裂解，烯丙氧羰基最好在有催化剂如四重-(三苯膦)-钯(O)和吗啉的情况下，在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中，在温度0-50℃下，但最好在室温下进行裂解。
而且，得到的通式为(Ⅰ)的化合物可溶入上述的其对映体和/或非对映体中。这样，例如，顺式/反式混合物可溶入其顺式和反式异构体中，至少具有一个可任选的活性碳原子的化合物可溶入其对映体中。因此，例如，以外消旋物形式存在的通式(Ⅰ)的化合物可用本来公知的方法(参见AllingerN.L.和ElielE.L.in“TopicsinStereochemistry”，Vol.6，WileyInterscience，1971)分离为其光学对映体，而且至少具有2个不对称碳原子的通式(Ⅰ)化合物，基于其物理-化学性质不同，可用已知方法如色层分离和/或分步结晶法分为其非对映体(若它们以外消旋形式存在，则接着可分成上述的对映体)。
对映体的分离最好通过手性相上的柱分离而实现，或从光学活性溶剂中重结晶或通过与光学活性物质反应(该活性物质与外消旋化合物，特别是酸和活性衍生物或其醇生成盐或衍生物如酯或酰胺)而实现，从而在它们溶解度不同的基础上，达到非对映体盐混合物或衍生物的分离，而自由对映体可通过合适试剂的作用从纯的非对映体盐或衍生物中放出。特别普通的光学活性酸包括，如，D-和L-形式的酒石酸或二苯甲酰酒石酸，二-O-甲苯基酒石酸，苹果酸，扁桃酸，樟脑磺酸，谷氨酸，天冬氨酸或奎尼酸。光学活性醇的例子包括，如(+)-或(-)-薄荷醇和在酰胺中光学活性酰基的例子包括如(+)-或(-)-
氧羰基。
此外，得到的式(Ⅰ)化合物可用无机或有机酸转化成其盐类，尤其是药用的可转化成其生理上可用盐。合适的酸的例子包括盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或马来酸。
用作原料的化合物在某些情况下是文献中公知的，或可通过文献中公知的方法得到。而且，某些方法描述于EP-A-0496378(先前未公开)中。因此，例如，通式(Ⅱ)和(Ⅳ)的化合物可通过相应的脒酰化而得到，而用于该处的脒可适当的通过相应亚氨酸酯与相应反应而制备。然后这样得到的式(Ⅱ)化合物可通过水解而转化为相应的通式(Ⅵ)化合物。
如上所述，通式(Ⅰ)的新联苯衍生物及其盐类，特别是其与无机或有机酸或碱生成的生理上可用盐具有有用的性能。因此，该新化合物除了对炎症和骨退化具有抑制作用外，还特别具有抗血栓形成、抗凝聚作用以及肿瘤的或迁移的抑制作用。
作为例子，对通式(Ⅰ)的化合物进行了如下的其生物效应的研究口服该试验物质后在猕猴中体外测定抑制血小板凝聚的作用。
在口服悬浮在纤维羟乙基醚(Natrosol)中的试验物质前即从动物的肘静脉中取出血样以作对照值。在口服该物质后的规定时间内，取多个血样并进行试验如下。
将全血与3.14%的柠檬酸钠以1∶10的体积比混合，然后在200g下离心15分钟。小心取出富血小板血浆的上清液。在4000g下离心10分钟，从富红血球的沉积物的上清液获得贫血小板血浆。
用Born和cross方法(J.Physiol.170397(1964))对由胶原(Hormonchemie，Munich;在富血小板血浆中，最终浓度为2μg/ml)引起的这些体外样品在血小板的凝聚进行了光学测定。将胶原刺激后测得的富血小板血浆的最大透光率与对照值相比，以测定物质给药后，在不同的血液取样时间时相对于对照值的凝聚的抑制程度。
实例1的化合物在口服3mg/kg多于4小时后可抑制胶原诱发的体外血小板凝聚。
本发明化合物耐药力好，因为在所给剂量下未观察到有毒性副作用。
从它们对细胞-细胞或细胞-基质相互作用的抑制效果看，通式(Ⅰ)的新联苯衍生物及其生理上可用加成盐适用于因较少或较多细胞发生凝聚或细胞-基质部分发生相互作用的疾病的治疗或预防，例如治疗或预防静脉和动脉血栓形成，脑血管疾病，肺栓塞，心肌梗塞形成，动脉硬化，骨质疏松和肿瘤的转移以及治疗遗传引起的或细胞相互作用或细胞与固体结构作用而后天得到的疾病。它们也适用于以血纤维蛋白溶解的血栓溶解或血管手术如透照的(translu-minal)血管成形术的类似治疗或治疗休克，牛皮癣，糖尿病和炎症。
对于上述疾病的治疗或预防，其剂量为0.1μg-30mg/kg体重，最好为1μg-15mg/kg体重，每天至多给药4次。对于这种用途，按本发明生产的化学式(Ⅰ)的化合物，可任选地与下列其它活性物质相配合如凝血噁烷受体拮抗物和凝血噁烷合成抑制剂或其混合物，血清素拮抗物，α-受体拮抗物，硝酸烷基酯如甘油三硝酸酯，磷酸二酯酶抑制剂，前列环素(Prostacyclin)及其类似物，血纤维蛋白溶解剂如tPA，原尿激酶(Prourokinase)，尿激酶，链激酶或抗凝血剂如肝素，硫酸皮肤素，活性蛋白C，维生素K拮抗物，水蛭素(hirudine)，凝血酶抑制剂或其它活性凝结因素的抑制剂，可与一种或多种常用惰性载体和/或稀释剂如，与玉米淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/丙三醇，水/山梨醇，水/聚乙二醇，丙二醇，十八烷醇，羧甲基纤维素或脂族物质如硬脂或其合适的混合物配制成为常用的盖仑(galenic)制剂如简单的或包复的片剂，胶囊，粉剂，悬浮液，溶液，喷雾剂或栓剂中。
下列实施例是用来说明本发明的实施例14′-氰基-联苯基-4-乙酸将11.3g4′-溴-联苯基-4-乙酸(熔点为172-175℃，用吗啉和硫处理4-乙酰基-4′-溴-联苯而后用氢氧化钾水解而制备)，3.48g铜(Ⅰ)-氰化物和100ml二甲基甲酰胺的混合物回流12小时，冷却后蒸发。残留物分布在1N氢氧化钠溶液和加入一些甲醇的二氯甲烷之间。使水相酸化，并用二氯甲烷萃取。用活性炭处理二氯甲烷相，并蒸发，固体残留物用醚和石油醚的混合物研制并滤出。
产率为5.1g(55%的理论值)Rf值为0.46(硅胶∶二氯甲烷/乙醇＝9∶1)用类似方法制得下列化合物(1)甲基4-氰基-联苯基-4′-羧酸酯熔点140-142℃必要的起始化合物，甲基4-溴-联苯基-4′-羧酸酯(熔点140-142℃)是用甲醇化的盐酸酯化该酸而制得的。4-溴-4′-联苯-羧酸是通过4-乙酰-4′-溴-联苯与溴和氢氧化钠溶液反应而得到的。
实施例Ⅱ4-氰基-4′-羟甲基-联苯在5℃将在100ml四氢呋喃的5g(0.0224摩尔)4′-氰基-联苯-4-羧酸和2.27g(0.0224摩尔)三乙胺的溶液与在20ml四氢呋喃中的2.43g(0.024摩尔)氯甲酸乙酯溶液混合，边搅拌边混合5分钟。然后在5℃再搅拌该混合物1小时。使沉淀的三乙胺-盐酸化物抽吸过滤，在10-15℃，边搅拌边将母液逐滴加到2.12g(0.056摩尔)氢硼化钠的20ml水的溶液中。在室温下再搅拌4小时后，用2N盐酸酸化该混合物至pH为2-3，分离出生成的水相，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，先用10%氢氧化钠溶液洗涤，然后用水洗涤。在硫酸钠上干燥后，使该混合物在减压下蒸发至干。
得到2.5g(53.3%的理论值)的无定形产物。
实施例Ⅲ4-氯甲基-4′-氰基-联苯使2.5g(0.0119摩尔)4-氰基-4′-羟甲基-联苯溶于70ml二氯甲烷中，加入2.4g(0.0239摩尔)三乙胺以后，在室温下边搅拌边使该混合物慢慢与2.7g(0.024摩尔)甲磺酰氯化物混合。静置过夜，然后在减压下使该清液蒸发至干，残留物在硅胶上进行色层分离，用二氯甲烷作洗脱液。
产率为2.6g(96%的无定形固体)。
实施例Ⅳ4-氰基-4′-碘甲基-联苯将2.4g(0.0087摩尔)4-氯甲基-4′-氰基-联苯与在100ml丙醇中的6.26g(0.042摩尔)碘化钠一起回流3小时。然后使该悬浮液在真空中蒸发至干，残留物用二氯甲烷提取几次。将合并的二氯甲烷溶液蒸发至干。将这样得到的粗制残留物用于实施例Ⅴ中，无须再纯化。
实施例Ⅴ4-氰基-4′-[4-(甲氧羰基甲基)-哌啶子基甲基]-联苯使实施例Ⅳ中得到的粗产品溶于100ml氯仿中。加入2.5g哌啶子乙酸甲酯盐酸化物和2.57g三乙胺以后，使该溶液回流4小时。冷却后，使沉淀的三乙胺盐酸化物抽吸过滤，并使母液蒸发至干。残留物在硅胶上进行色层分离，用二氯甲烷/甲醇(40∶1)作洗脱液。
产率为2.2g(59.6%的理论值)实施例Ⅵ4-脒基-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯在2.1g(0.006摩尔)4-氰基-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯的100ml无水甲醇的悬浮液中通入HCl气体2小时，同时用冰冷却和搅拌。然后使该反应混合物在室温下静置4小时。在真空中使该溶液蒸发至干，残留物溶于甲醇中，这样得到的溶液与碳酸钠混合，直至达到碱性反应。使这样得到的悬浮液在真空中蒸发至干。将残留物在硅胶上进行色层分离，用二氯甲烷/甲醇/浓氨(比例为9∶1∶0.1)作洗脱液。
产率0.72g(29.7%的理论值)
熔点为148-150℃实施例Ⅶ4-脒基-4′-[4-(羟基羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯使0.59g4-脒基-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯溶于15ml四氢呋喃和11ml水中。边搅拌边将8.1ml1N氢氧化锂水溶液加到该溶液中。再搅拌3小时后，加入433mg氯化铵，于是无色物质沉淀出来。在真空中蒸出四氢呋喃，然后过滤出已沉淀的物质。
产率为420mg(74.7%的理论值)熔点为318-320℃(分解)实施例Ⅷ3-羧基-4′-氰基-4-羟基-联苯将12g4-氰基-4′-甲氧基-联苯在75ml二氯甲烷中的溶液逐滴加到25ml草酰氯，50ml二氯甲烷和25g氯化铝的混合物中(在-20℃下搅拌30分钟)。在-20℃搅拌得到的混合物5小时，开始用冰冷却，然后在16小时内使其升至室温，此后再搅拌3小时。倒入冰水中，搅拌30分钟，用乙酸乙酯萃取，使乙酸乙酯相蒸发，直至出现结晶。
产率10.3g(75%的理论值)熔点为244-246℃实施例Ⅸ4-(叔丁氧羰甲氧基)-4′-氰基-联苯用类似于实例13的方法由4-氰基-4′-羟基-联苯和溴乙酸叔丁酯制备。
熔点为110-112℃实施例Ⅹ4-(羧甲氧基)-4′-氰基-联苯使32.9g4-(叔丁氧羰甲氧基)-4′-氰基-联苯溶于250ml二氯甲烷中，并慢慢与137ml三氟乙酸混合。在室温下搅拌得到的混合物3小时，蒸发至干，用水研制该残留物产率为26.3g(98%的理论值)熔点为202-204℃实施例Ⅺ4-氰基-4′-[[[3-(2-甲氧羰基-乙基)-苯基]-氨基羰基]-甲基]-联苯将用冰冷却的在20ml四氢呋喃中的1.4g二环己基碳化二亚胺逐滴加到1g4′-氰基-联苯基-4-乙酸，1.2g3-(3-氨基苯)-丙酸甲酯，0.57g1-羟基-1H-苯并三唑-水合物和100ml四氢呋喃的混合物中。使该混合物再搅拌1小时，使升至室温，过滤出沉淀的二环己脲。使滤液蒸发，通过在硅胶上进行色层分离而纯化该残留物(洗脱液为二氯甲烷/甲醇＝30∶1)。
产率1.58g(95%的理论值)熔点166-168℃实施例Ⅻ4-氰基-4′-[(2-乙氧羰基-乙基氨基)-羰基]-联苯将2g4′-氰基-联苯基-4-乙酸，1.9mlN-甲基-吗啉和100ml四氢呋喃的混合物冷至-30℃，并与1.1ml氯甲酸异丁酯混合。搅拌该混合物1小时，加入1.3gβ-氨基丙酸乙酯盐酸化物，在室温下搅拌得到的混合物50小时。使得到的溶液搅拌加入到300ml0.5摩尔的硫酸氢钾溶液中，用乙酸乙酯萃取。使该乙酸乙酯相蒸发，与乙醚混合，从而得到呈结晶形的产物。
产率1.1g(39%的理论值)熔点132-136℃实施例ⅪⅡ[4-脒基-4′-(5-甲氧羰基-戊氧基)-联苯]-二氢碳酸盐使75ml甲醇以30ml石油醚覆盖和用管送入氯化氢气体，同时用冰冷却，直到达到饱和点。然后加入2.1g4-氰基-4′-(5-乙氧羰基-戊氧基)-联苯，在室温下搅拌该混合物18小时。在真空中蒸发至干，使残留物悬浮在甲醇中，加入5.36g碳酸铵，在室温下搅拌该混合物16小时。过滤出得到的沉淀，通过用二氯甲烷/甲醇(85∶15)和水搅拌而纯化。
产率1.75g(75%的理论值)熔点185-189℃(分解)实施例14-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物在室温下，将盐酸气体用管送入1g(0.0027摩尔)4-脒基-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-联苯在20ml二氯甲烷和20ml环己醇中的悬浮液中直到达到饱和。然后使这样得到的清液静置1小时，加热到40℃3小时。在减压情况下使该溶液蒸发，将留下的固体残留物从乙醚中结晶，抽吸过滤，用醚洗涤。
产率1.1g(83.1%的理论值)
熔点227-230℃用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰基)-丁酰氨基]-联苯-盐酸化物(2)4-脒基-4′-[4-(2-环己基-乙氧羰基)-丁酰-N-甲氨基]-联苯-盐酸化物(3)4-脒基-4′-[N-(3-环戊甲氧羰基)-丙基-氨羰基]-联苯-盐酸化物(4)4-脒基-4′-[N-(3-(环戊甲氧羰基)-丙基)-N-苄基-氨羰基]-联苯-盐酸化物(5)4-脒基-4′-[4-(2-环己氧羰基-乙基)-哌嗪子羰基]-联苯-二盐酸化物(6)4-脒基-4′-[4-(环辛氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(7)4-脒基-4′-[4-(环戊氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点＞240℃，从219℃起烧结(8)4-脒基-3′-[4-反式-(环己氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯-盐酸化物熔点238-241℃(分解)(9)4-脒基-3′-[4-反式-(环己基甲氧羰基)-环己基氨基羰基]-4′-甲氧基-联苯-盐酸化物熔点247-250℃(分解)(10)4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点240℃，从215℃起烧结(11)4-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子甲基]-联苯-盐酸化物(12)4-脒基-4′-[4-[(2，2-二甲基-丙氧基)-羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点235-240℃Rf值0.73(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(13)4-脒基-4′-[4-[(3-戊氧)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点205-207℃Rf值0.52(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(14)4-脒基-4′-[4-[((R)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点203-205℃Rf值0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(15)4-脒基-4′-[4-[((S)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点205-208℃Rf值0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(16)4-脒基-4′-[4-[(2-甲基-丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物处理时不加二氯甲烷，在室温下使该混合物静置18小时。
熔点218-223℃
Rf值0.64(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1)(17)4-脒基-4′-[4-反式(异丙氧羰基)-环己氨羰基]-联苯-盐酸化物处理时不加二氯甲烷，在引入氯化氢以后，使该混合物在室温下静置5天。
Rf值0.41(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝8∶2)(18)4-脒基-4′-[4-(异丙氧基)-羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物用(16)中相同的方法。
熔点248-250℃Rf值0.25(反相板RP18，甲醇/5%氯化钠溶液＝6∶4)实施例24-脒基-4′-[4-(环己基甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯使4-脒基-4′-[4-羧甲基-哌啶子羰基]-联苯、羟甲基环己烷和三甲基氯硅烷(摩尔比为1∶4∶10)的悬浮液在无水四氢呋喃中回流36小时。然后在减压下蒸发至干，用二氯甲烷稀释，先用2N氨洗涤，再用水洗。在硫酸钠上干燥后，在减压下使该混合物蒸发至干。残留物通过在硅胶柱中色层分离而纯化。
用类似的方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(2)4-[4-(N-乙酰-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-脒基-联苯(3)4-脒基-4′-[4-(四氢-4H-吡喃-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(4)4-脒基-4′-[4-(环戊氧羰甲基)哌啶子羰基]-联苯(5)4-脒基-4′-[5-(N-苄基-哌啶-4-基氧羰基)-戊基氧]-联苯(6)4-脒基-4′-[4-(四氢呋喃-3-基氧羰基)-丁氧基]-联苯(7)4-脒基-4′-[4-反式(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-环己氨羰基]-联苯(8)4-脒基-3′-[4-反式-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯实施例34-脒基-4′-[4-(N-甲基-哌啶-3-基氧羰基)-哌啶子羰基甲氧基]-联苯-二盐酸化物(a)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(N-甲基-哌啶-3-基氧羰基)-哌啶子羰基-甲氧基]-联苯在存在催化剂量4-二甲基氨-吡啶的情况下，使4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰甲氧基]-联苯和N-甲基-哌啶-3-醇按1∶2的摩尔比在二氯甲烷/二甲基甲酰胺中的溶液与1.1摩尔当量二环己基碳化二亚胺在二氯甲烷中的溶液混合，同时搅拌。在室温下放置过夜，过滤出二环己脲沉淀，在减压下使该溶液蒸发至干。使残留物溶解在乙酸乙酯中，先用5%碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸去留下的溶液，通过在硅胶柱中进行色层分离而纯化残留物。
用类似方法得到下列化合物
(1)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(环庚氧羰基)-哌啶子羰甲基]-联苯(2)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(二甲基氨基羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰甲基]-联苯(3)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(环己氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰甲基]-联苯(4)4-[4-(氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-联苯(5)4-[N-苄氧羰基-脒基]-3′-[4-反式-(二甲氨羰甲氧羰基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯(6)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(哌啶子羰基甲氧羰基)-环己氨羰基]-联苯(7)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(吗啉代羰基甲氧羰基)-环己氨羰基]-联苯(b)4-脒基-4′-[4-(N-甲基-哌啶-3-基氧羰基)-哌啶子羰甲氧基]-联苯-二盐酸化物在5巴压力下，在有覆盖(10%)钯的活性炭的情况下，在含有二甲基甲酰胺、水和1N盐酸(体积比为20∶1∶1)的溶液中，使(a)中得到的产物氢化1小时。在该催化剂抽吸过滤后，在减压下蒸发留下物，使残留物悬浮在丙酮中，并抽吸过滤。
用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰基)-哌啶子-羰甲基]-联苯-盐酸化物(2)4-脒基-4′-[4-(二甲基氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(3)4-脒基-4′-[4-(环己氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(4)4-脒基-4′-[4-(氨羰甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(5)4-脒基-3′-[4-反式-(二甲基氨羰基甲氧羰基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯-盐酸化物(6)4-脒基-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(哌啶子-羰基甲氧羰基)-环己氨羰基]-联苯-盐酸化物(7)4-脒基-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(吗啉代-羰甲氧羰基)-环己氨羰基]-联苯-盐酸化物实施例44-脒基-4′-[4-((外)-降冰片氧羰甲基)哌啶子-羰基]-联苯-盐酸化物使0.4g(0.0011摩尔)4-脒基-4′-[4-羰甲基-哌啶子羰基]-联苯在10ml亚硫酰氯中的悬浮液回流2小时。在真空中将这样得到的溶液蒸发至干，留下的残留物与30ml二氯甲烷和0.3g(外)-降冰片相混合。加热至40℃12小时后，在真空中使该混合物蒸发，留下的残留物在硅胶柱上进行纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物作洗脱液。
产率150mg(26.6%的理论值)熔点175-180℃用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-((-)-
氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物熔点＞260℃实施例54-脒基-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰甲基)哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(a)4-(N-苄氧羰基-脒基)-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯在室温下使1.7g(0.0034摩尔)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-联苯，1ml(0.0068摩尔)新戊酸氯甲基酯，1.1g(0.0068摩尔)碘化钾，0.7g(0.0068摩尔)碳酸氢钾和1g(0.0068摩尔)碳酸钾在40ml二甲基甲酰胺中的混合物搅拌2天。然后将其注入150ml水中，这样得到的悬浮液用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相，在硫酸钠上干燥，在减压下蒸发至干。留下的残留物在硅胶柱上通过色层分离进行纯化，用环己烷-乙酸乙酯混合物作溶剂。这样可得到1.45g(68.5%的理论值)呈泡沫形式的产物，该产物可用于下列合成步骤而不必再进行任何纯化。Rf值0.5(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9/1)。
用类似方法得到下列化合物(1)4-[4-[(1-乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-联苯油，Rf值0.65(硅胶;二氯甲烷/乙醇＝9∶1)(2)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰基亚甲基)-哌啶子羰基]-联苯(3)4-[4-[(1-(乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子甲基]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-联苯(4)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[(2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙基)-氨羰甲基]-联苯(5)4-[2-(1-乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-氨羰甲基氧]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-联苯(6)4-[N-苄氧羰基-脒基]-4′-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙氨基羰基]-2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙基氨]-羰甲基]-联苯(7)4-[苄氧羰基-脒基]-4′-[4-[1-(环己氧羰基氧)-乙氧羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯(8)4-[苄氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(新戊酰氧甲氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯(9)4-[N-烯丙基氧羰基-脒基]-4′-[4-(新戊酰氧甲基-氧羰亚甲基)-哌啶子羰基]-联苯(10)3-[4-反式-[1-(乙氧羰氧基)-乙氧羰基]-环己基氨羰基]-4′-[N-苄氧羰基-脒基]-4-甲氧基-联苯(b)4-脒基-4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物使(a)中得到的产物(1.43g＝0.0023摩尔)溶于20ml二甲基甲酰胺和2.3ml0.5N盐酸的混合物中。在室温下，在有0.2g(10%)覆盖钯的活性炭的情况下，在压力为5巴下使该溶液氢化2.5小时。通过抽吸过滤除去催化剂以后，使溶液pH调至3，在减压下蒸发至干。使残留物悬浮在丙醇中。使该固体产物抽吸过滤。
产率0.8g(69.8%的理论值)熔点168-172℃
用类似方法得到下列化合物(1)4-[4-[(1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-脒基-联苯-盐酸化物及1-氯乙基-乙基-碳酸盐熔点178-182℃(2)4-脒基-[4′-[4-(新戊酰氧甲氧羰基-亚甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物及新戊酸酯-氯甲基酯(3)4-[4-[(1-(乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子甲基]-4′-脒基-联苯-盐酸化物(4)4-脒基-4′-[(2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙基)-氨羰甲基]-联苯(5)4′-脒基-4-[2-(1-乙氧羰基氧)-乙氧羰基)-氨羰甲氧基]-联苯-盐酸化物(6)4-脒基-4′-[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙氨羰基]-2-(新戊酰氧甲氧羰基)-乙氨基]-羰甲基]-联苯(7)4-脒基-4′-[4-[1-(环己氧羰基氧)-乙氧基-羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯及1-氯乙基-环己基-碳酸盐(8)4-脒基-4′-甲氧基-3′-[4-反式-新戊酰氧甲氧基-羰基)-环己基氨基羰基]-联苯(9)4′-脒基-3-[4-反式-[1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基]-环己氨羰基]-4-甲氧基-联苯实施例64-脒基-4′-[4-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(a)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯在室温下，将0.75ml(0.007摩尔)氯甲酸烯丙酯和13ml(0.013摩尔)1N氢氧化钠溶液边搅拌边加到2.5g(0.006摩尔)4-脒基-4′-[4-(甲氧羰基甲基)-哌啶子羰基]-联苯在250ml的二氯甲烷的溶液中。在室温下搅拌该混合物3小时，然后在室温下静置过夜。分出有机相，在硫酸钠上干燥，用2g活性炭搅拌。过滤出干燥剂和活性炭以后，在减压下使该溶液蒸发至干。将残留物溶于二氯甲烷/甲醇＝1∶1中，加入20ml异丙醇，使该混合物浓缩至20ml。加入醚以后，析出结晶。使该结晶抽吸过滤，并用水洗涤。
产率2.4g(86.3%的理论值)熔点148-152℃用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[[1-[2-(4-甲氧苯基)-乙氨基羰基]-2-甲氧羰基-乙基]-氨基羰基]-联苯(b)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯将(a)中制得的化合物1.95g(0.042摩尔)溶于20ml四氢呋喃和4ml水中。向该溶液中加入21ml1摩尔氢氧化锂溶液(0.021摩尔)，在室温下使该混合物放置2小时。然后注入硫酸氢钾水溶液中，将pH调至6.5，用乙酸乙酯完全提取该混合物。使合并的乙酸乙酯相干燥，并蒸发。残留物用醚研制，进行抽吸过滤。
产率为1.2g(63.6%的理论值)熔点189-192℃(分解)
用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[[1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基羰基]-2-羟基羰基-乙基]氨羰基]-联苯(c)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧-羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯使0.3g(0.0007摩尔)(b)中制得的化合物溶于30ml二甲基甲酰胺中。使该溶液与0.4g(0.004摩尔)碳酸氢钾混合，在0-5℃下边搅拌边加入0.71g(0.0033摩尔)3-溴2-苯并[C]呋喃酮，在该温度下继续搅拌3小时。此后，将该混合物注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，在减压条件下蒸发。残留物通过在硅胶上进行色层分离而纯化。
用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[[1-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基羰基]-2-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰基)-乙基]-氨基羰基]-联苯(d)4-脒基-4′-[4-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯使(c)中得到的化合物溶于四氢呋喃中。在惰性气体气氛中，边搅拌边逐滴加入1当量吗啉和0.1当量四重(三苯基膦)-钯(O)，再继续搅拌1小时。
用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[[1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基氨-羰基]-2-(2-苯并[C]呋喃酮-3-基氧羰基)-乙基]-氨羰基]-联苯实施例74-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子基羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯将0.6g(0.0012摩尔)4-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子基羰基]-联苯-盐酸化物悬浮在200ml二氯甲烷中。边搅拌边加入0.1g(0.0012摩尔)氯甲酸甲酯和24.8ml(0.0025摩尔)0.1N氢氧化钠溶液，然后该混合物再搅拌2小时，从而生成一种溶液。分出水相，使二氯甲烷在硫酸钠上干燥，并蒸发至干。残留物用醚研制，抽吸过滤并用醚洗涤。
产率0.44g(76.2%的理论值)熔点218-220℃用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(环己基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(2)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(3)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-(四氢-4H-吡喃-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯(4)4-[N-(环己基甲氧羰基甲基)-哌啶子羰基]-联苯(5)4-[4-(环戊氧羰亚甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(6)4′-[4-(4-环庚氧羰基-丁酰氨基)]-4-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(7)4-[4-(环己氧羰甲基)-哌嗪代-羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(8)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-反式-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯(9)3-[4-反式-环己基氧羰基-环己基氨-羰基]-4-甲氧基-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(10)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-甲氧基-3′-[4-反式-(N-甲基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯(11)采用4-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-(新戊酰氧甲氧羰基)-脒基]-联苯(新戊酰氧-甲基)-(4-硝基苯)-碳酸酯和N-乙基-二异丙基胺.
(12)采用4-[N-(乙酰氧甲氧羰基)-脒基]-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯乙酰氧甲基-(4-硝基苯)-碳酸酯和N-乙基-二异丙基胺.
(13)采用4-[N-(1-乙酰氧-乙氧羰基)-脒基]-4′-[4-(甲氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯乙酰氧乙基-(4-硝基苯)-碳酸酯和N-乙基-二异丙基胺.
(14)4-[4-[(2，2-二甲基-丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧基羰基-脒基)-联苯熔点168-170℃Rf值0.50(硅胶，乙酸乙酯)(15)4-(N-甲氧羰基-脒基)-4′-[4-[(3-戊氧羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯熔点148-152℃Rf值0.58(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)
(16)4-[4-[((R)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧羰基-脒基)-联苯熔点135-138℃Rf值0.56(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(17)4-[4-[((S)-2-丁氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧羰基-脒基)-联苯熔点130-132℃Rf值0.51(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(18)4-(N-甲氧羰基-脒基)-4′-[4-[(2-甲基-丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-联苯熔点146-152℃Rf值0.51(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(19)4-[4-(异丙氧基)羰甲基]-哌啶子羰基]-4′-(N-甲氧羰基-脒基)-联苯熔点146-148℃Rf值0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例84-脒基-4′-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(a)4-脒基-4′-[4-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯使4-脒基-4′-[4-羧甲基-哌啶子羰基]-联苯，N-苄氧羰基-哌啶-4-醇和三甲基氯硅烷按1∶4∶10摩尔比的悬浮液在无水四氢呋喃中回流36小时。然后在真空中蒸发至干，溶解在二氯甲烷中，先用2N氨洗涤有机相，再用水洗。该有机相在硫酸钠上干燥后，在真空中使其蒸发，得到的残留物通过在硅胶上进行色层分离而纯化。
(b)4-脒基-4′-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物使(a)中制得的产物溶于二甲基甲酰胺/0.5N盐酸(10∶1)中，然后在室温下，在氢气压力为5巴条件下，在有覆盖10%钯的活性炭的情况下，进行氢化。
用类似方法得到下列化合物(1)4-脒基-4′-[4-反式-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯(2)4-脒基-4′-[4-反式-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基-N-甲基-氨羰基]-联苯(3)4-脒基-4′-[4-反式-(哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯-二盐酸化物(4)4-脒基-4′-[4-反式-(哌啶-4-基氧羰基)-环己基-N-甲基-氨羰基]-联苯-二盐酸化物实施例94-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物(a)4-[4-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰基-甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯使4-脒基-4′-[4-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯悬浮在二氯甲烷中，在室温下，在有等量0.1N氢氧化钠溶液的情况下，在搅拌下使其与等摩尔量的氯甲酸甲酯反应。该二氯甲烷溶液用水洗，使其干燥并蒸发。残留物通过在硅胶柱上色层分离而纯化。
用类似方法得到下列化合物(1)4-′[4-反式-(N-苄氧羰基-哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-4-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯(b)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4-[4-(哌啶-4-基氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯-盐酸化物在有(10%)钯/活性炭的情况下，按实施例8b所述，使(c)中得到的产物氢化。
用类似方法得到下列化合物(1)4-[N-甲氧羰基-脒基]-4′-[反式-(哌啶-4-基氧羰基)-环己基氨羰基]-联苯实施例10每ml含2.5mg活性物质的干安瓿组分活性物质2.5mg甘露糖醇50.0mg用于注射的水加到1.0ml制法使该活性物质和甘露糖醇溶于水中。将该溶液转移到安瓿中，然后使其冷冻干燥。
使用时，用注射用水配制成溶液。
实施例11每2ml含35mg活性物质的干安瓿组分活性物质35.5mg甘露糖醇100.0mg注射用水加到2.0ml制法使该活性物质和甘露糖醇溶于水中。将该溶液移入安瓿中，然后使其冷冻干燥。
使用时，用注射用水配制成溶液。
实施例12含有50mg活性物质的片剂组分(1)活性物质50.0mg(2)乳糖98.0mg(3)玉米淀粉50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮15.0mg(5)硬脂酸镁2.0mg215.0mg制法使(1)、(2)和(3)混合在一起，用(4)的水溶液使其粒化。将(5)加到干粒中。用该混合物压制成片，有双切面，在两面有刻面，且在一面刻有凹槽。片剂的直径为9mm。
实施例13含有350mg活性物质的片剂组分(1)活性物质350.0mg(2)乳糖136.0mg(3)玉米淀粉80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮30.0mg(5)硬脂酸镁4.0mg600.0mg制法使(1)、(2)和(3)混合在一起，用(4)的水溶液使其成粒。将(5)加到干粒中。由该混合物压制成片，有双切面，在两面有刻面，在一面刻有凹槽。片剂的直径为12mm。
实施例14含有50mg活性物质的胶囊组分(1)活性物质50.0mg(2)干玉米淀粉58.0mg(3)粉状乳糖50.0mg(4)硬脂酸镁2.0mg160.0mg制法
(1)用(3)研制。将该研制剂加到(2)和(4)的混合物中，并充分混合。
在胶囊注入机中将该粉状混合物装入3号硬明胶椭圆形的胶囊中。
实施例15含有350mg活性物质的胶囊组分(1)活性物质350.0mg(2)干玉米淀粉46.0mg(3)粉状乳糖30.0mg(4)硬脂酸镁4.0mg430.0mg制法(1)用(3)研制。将该研制剂加到(2)和(4)的混合物中，同时充分混合。
在胶囊注入机中将该粉状混合物装入0号硬明胶椭圆形的胶囊中。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的联苯衍生物、其立体异构体、包括其混合物和其盐，
其中，条件是若E是具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧基羰基，则Ra不是被具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧基羰基任意取代的脒基，Ra是脒基，该脒基可被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯基烷氧羰基，链烯氧羰基或苯链烯氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-6个碳原子，上述链烯基部分可含3-5个碳原子，R1是各含1-5个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，各含5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，苯烷基，苯烷氧基，苯基或苯氧基，R2是氢原子，C1-6烷基，C3-7环烷基或苯基，和R3是氢原子或C1-6烷基，Rb是氢原子或烷基，羟基或烷氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-或-O-CH2CO-，其中-CH2CO-和-O-CH2CO-分别通过羰基与基团B相连，B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)或-NR4-CH2CH2-R6C=CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，若A是一个键，则Y也可为氧原子，上述Y或-NR4-分别与基团A相连，和n为数值0或1，m为数值2，3，4或5，R4是氢原子或烷基或苯烷基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起表示乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而该乙烯基可被苯烷基氨基羰基或1，4-环己烯基所取代，E是烷氧羰基(其中烷氧基部分含2-6个碳原子)，苯烷氧基羰基，具有总数为4-10碳原子的环烷氧羰基，其中C5-8-环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，具有总数为6-8碳原子的环烷氧基羰基，其中环烷氧基部分中，在3-或4-位置的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基，苯烷基，苯烷氧基羰基，或C2-6链烷酰基任意取代，而且该环烷氧基部分又能被1或2个烷基所取代，环链烯氧羰基，其中环链烯基部分含5-8个碳原子，链烯氧羰基，苯基链烯氧羰基，炔基氧羰基或苯基炔基氧羰基，条件是不与氧原子键合，而该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，而且，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含3-8个碳原子，具有总数为8-10个碳原子的双环烷氧羰基，它还能被1或2个烷基在双环烷基部分所取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-(其中R1-R3的限定如上)，和R7-CO-CH2-O-CO-，其中R7是氨基，它可被1或2个C1-6烷基或被C3-8-环烷基所取代，吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-烷基-哌嗪基或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧基-羰基，除另有说明外，上述烷基和烷氧基部分各含1-3个碳原子，而且在R8、B和E的限定中，上述的苯核可被氟、氯或溴原子或被甲基、乙基、正-丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、异丙氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或异丙氧羰基单或双取代，这些取代基可相同或不同。
2.按权利要求1的通式(Ⅰ)的联苯衍生物，其立体异构体，包括其混合物及其盐类，其中，条件是若E是具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基，Ra不是被具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基任意取代的脒基，或被苄氧基羰基取代的脒基，Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、烷氧羰基、苯烷氧羰基或链烯氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-3个碳原子，上述链烯基部分含3或4个碳原子，R1是直链或支链C1-5-烷基，在烷基部分有1-3个碳原子的苯烷基，C1-3烷氧基，各含5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，或苯基，R2是氢原子，C1-3-烷基，C5-7-环烷基或苯基，和R3是氢原子，Rb是氢原子，羟基或C1-3-烷氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-，而-CH2CO-和-O-CH2CO-分别通过羰基与基团B相连，和B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，Y也可为一个氧原子，而上述Y或-NR4-基均与基团A相连，和m是数值2，3，4或5，n是数值0或1，R4是氢原子，C1-3烷基或苄基，R5是氢原子或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而在α-位置的乙烯基可被苯乙基氨羰基所取代，或W是1，4-环己烯基，E是烷氧羰基，其中烷氧基部分含2-6个碳原子，苄氧基羰基，具有总数为4-10个碳原子的环烷氧羰基，其中C5-8环烷基部分又能被1或2个C1-3-烷基所取代，具有总数为6-8个碳原子的环烷氧羰基，其中，在环烷氧基部分中在3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被甲基、苄基或苄氧基羰基或C2-4链烷酰基任意取代，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含5-7个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，具有总数为8或9个碳原子的双环烷氧羰基，它又能被1或2个甲基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，其中R1-R3的限定如上，R7-CO-CH2-O-CO-，其中R7是可被1或2个烷基或被C5-7-环烷基取代的氨基，或吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-甲基-哌嗪基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧羰基，而在Ra、B和E限定中，上述的苯核可分别被氟、氯或溴原子或甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、甲氨基、乙酰氨基、甲烷磺酰氨基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基或异丙氧羰基单或双取代，而且这些取代基可相同或不同。
3.按权利要求1的通式(Ⅰ)的联苯衍生物，其立体异构体，包括其混合物或其盐类，其中条件是若E是具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基，则Ra不是被具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基任意取代的脒基，或被苄氧基羰基取代的脒基，Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苄氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而上述烷氧基部分可含1-3个碳原子，R1是直链或支链C1-4烷基，C1-3烷氧基或环己氧基，R2是氢原子或甲基和R3是氢原子，Rb是氢原子或甲氧基，A是一个键，-CH2-，-CO-，-CH2CO-，或-O-CH2CO-基，而-CH2CO-和-O-CH2CO-通过羰基分别与基团B相连，和B是-NR4-CH2CH2-X-(CH2)n-(其中X是一个键，-HCR5-或-NR5-)，-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-，-NR4-CO-(CH2)m-或-Y-W-基团，其中Y是-NR4-，或若A是一个键，则Y是氧原子，而上述Y或-NR4-分别与基团A相连，和m是数值2，3或4，n是数值0或1，R4是氢原子，C1-3烷基或苄基，R5是氢原子，或R4和R5或R4和R6一起是一个乙烯基，和W是直链C2-5亚烷基，而在α-位置中的乙烯基可被甲氧苯乙氨羰基所取代，或W是1，4-环己烯基，E是烷氧基羰基，其中烷氧基部分含2-6个碳原子，具有总数为6-10个碳原子的环烷氧羰基，其中环己基部分还能被1或2个C1-3烷基所取代，具有总数为6-8个碳原子的环烷氧羰基，其中，在环烷氧基部分中在3-或4-位置的亚甲基可被氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被甲基、苄基、苄氧羰基或乙酰基任意取代，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，具有总数为8个碳原子的双环烷氧羰基，R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，其中R1-R3限定如上，R7-CO-CH2-O-CO-，其中R7是可被1或2个甲基或被环己基取代的氨基，哌啶基或吗啉基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃氧羰基。
4.按权利要求1的通式(Ⅰ)的联苯衍生物，其立体异构体，包括其混合物或其盐类，其中条件是若E是具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基或苄氧羰基，Ra不是被具有总数为2或3个碳原子的烷氧羰基任意取代的脒基或被苄氧羰基取代的脒基，Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-、甲氧羰基或烯丙氧羰基任意取代的脒基，而R1是直链或支链C1-4烷基，C1-3烷氧基或环己氧基，R2是氢原子或甲基，和R3是氢原子，Rb是氢原子或甲氧基，A是-CH2-或-CO-，和B是-NR4-CH2CH2-X-CH2-，其中X是-NR5-，或B是-NR4-CH2CH2-R6C＝CH-或-Y-W-基，其中Y是-NR4-，而且，上述Y或-NR4-分别与基团A相连，和R4是氢原子或甲基或R4和R5或R4和R6一起是乙烯基，和W是1，4-环己烯基，E是异丙氧羰基，异丁氧羰基，2-丁氧羰基，2-戊氧羰基，3-戊氧羰基或新戊氧羰基，具有总数为6-9个碳原子的环烷氧羰基，其中环己基部分又能被1或2个C1-3烷基取代，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含5或6个碳原子，烷氧基部分含1或2个碳原子，具有总数为8个碳原子的双环烷氧羰基或R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，其中R1-R3限定如上。
5.按权利要求1的通式(Ⅰ)的下列化合物，其立体异构体，包括其混合物和其盐类4-脒基-4′-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-4′-[4-(环戊氧羰甲基)-哌啶子羰基]联苯，4-脒基-3′-[4-反式-(环己氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯，4-脒基-3′-[4-反式-(环己甲氧羰甲基)-环己氨羰基]-4′-甲氧基-联苯，4-脒基-4′-[4-(环庚氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-((外)-降冰片氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-((-)-
氧羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-脒基-4′-[4-(新戊酰氧基甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-[4-[(1-(乙氧基羰氧基)-乙氧羰基)-甲基]-哌啶子羰基]-4′-脒基-联苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(甲氧基羰甲基)-哌啶子羰基]-联苯，4-[N-烯丙氧羰基-脒基]-4′-[4-(羧甲基)-哌啶子羰基]-联苯，和4-[4-(环己氧羰甲基)-哌啶子羰基]-4′-[N-甲氧羰基-脒基]-联苯。
6.按权利要求1-5中的至少一种化合物与无机或有机酸生成的生理上可用盐。
7.药物组合物，它含有按权利要求1-5中的至少一种化合物，或按权利要求6的生理上可用盐，可任选性地与一种或多种惰性载体和/或稀释剂一起配制。
8.按权利要求1-6中的至少一种化合物的用途，它可用于制备一种药物组合物，该药物组合物适用于涉及出现少量或大量细胞凝聚或细胞-基质相互作用所引起的疾病的治疗或预防。
9.按权利要求7的一种药物组合物的制备方法，其特征在于用非-化学方法使权利要求1-6中的至少一种化合物加入到一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
10.按权利要求1-6的联苯衍生物的制备方法，其特征在于(a)为制备通式(Ⅰ)的化合物，其中E是具有总数为3-7个碳原子的烷氧羰基，苯基烷氧羰基，具有总数为4-10个碳原子的环烷氧羰基，其中C5-6环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，具有总数为6-8个碳原子的环烷氧羰基，其中环烷氧基部分在3-或4-位置中的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6链烷酰基所取代，而且，环烷氧基部分又能被1或2个烷基所取代，环链烯氧羰基，其中环链烯部分含5-8个碳原子，链烯氧羰基，苯链烯氧羰基，炔氧羰基或苯炔氧羰基，其条件是不与氧原子键合，该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，且其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷氧基羰基，其中环烷基部分含3-8个碳原子，或具有总数为8-10个碳原子的双环烷氧基羰基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分所取代，用通式(Ⅲ)的醇使通式(Ⅱ)的羧酸或其在反应混合物中任选性地生成的活性衍生物酯化，
通式(Ⅱ)中Ra、Rb、A和B的限定如权利要求1-5，通式(Ⅲ)中R8是C2-6烷基，苯烷基，C3-9环烷基，其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，C5-7环烷基，其中在环烷基部分中3-或4-位置中的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯烷氧羰基或C2-6链烷酰基任意取代，而且该环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，环链烯基，其中环链烯部分含5-8个碳原子，链烯基，苯链烯基，炔基或苯炔基，其条件是不与氧原子键合，该氧原子与带有双或三键的碳原子相连，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷基，其中环烷基部分含3-8个碳原子，或具有总数为7-9个碳原子的双环烷基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分取代，或(b)使通式(Ⅳ)的羧酸与通式(Ⅴ)的化合物反应，
通式(Ⅳ)中Rb、A和B的限定如权利要求1-5，及Ra′是可被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，苯烷氧羰基，链烯氧羰基或苯链烯氧羰基取代的脒基，而上述烷氧基部分各含1-6个碳原子，上述链烯基部分各含3-5个碳原子，或Ra′是由保护基保护的脒基，或其阴碳离子，通式(Ⅴ)中R9是C2-6烷基，苯烷基，C3-9环烷基，其中C5-8环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，C5-7环烷基，其中在环烷基部分中3-或4-位置中的亚甲基可被一个氧原子或亚氨基所取代，而亚氨基可被烷基、苯烷基或苯氧羰基或C2-6链烷酰基任意取代，而且环烷基部分又能被1或2个烷基所取代，C5-8环链烯基，链烯基，苯链烯基，炔基或苯炔基，其条件是不与Z1键合，而Z1与带有双或三键的碳原子相连，其中链烯基和炔基部分各含3-5个碳原子，环烷基烷基，其中环烷基部分可含3-8个碳原子，或具有总数为7-9个碳原子的双环烷基，它又能被1或2个烷基在双环烷基部分取代，R1-CO-O-(R2CR3)-，其中R1-R3的限定如上，R7-CO-CH2-，其中R7是可被1或2个C1-6烷基或被C3-8环烷基取代的氨基，吡咯烷基，哌啶基，六亚甲基亚氨基，吗啉基或N-烷基哌嗪基，或1，3-二氢-3-氧代-1-异苯并呋喃基和Z1是亲核离去基，若其后需要的话，所用的任何保护基均可裂解，或(c)为制备通式(Ⅰ)的化合物，用通式(Ⅶ)的化合物使通式(Ⅵ)的化合物酰化，
通式(Ⅰ)中Ra是被R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，链烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯链烯氧羰基取代的脒基，通式(Ⅵ)中Rb、A、B和E的限定如权利要求1-5，通式(Ⅶ)中R10是R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-，烷氧羰基，链烯氧羰基，苯烷氧羰基或苯链烯氧羰基和Z2是亲核离去基团，和若需要的话，反应过程中用于保护反应基的任何保护基可裂解，和若需要的话，这样得到的化合物可溶入其对映体和/或非对映体和/或得到的通式(Ⅰ)的化合物可转化成其盐类，更具体地说为作药用，可用无机或有机酸转化成生理上可用的盐。
全文摘要
本发明涉及通式(Ⅰ)的联苯衍生物。(其中A—E和X的限定如权利要求1)，其立体异构体、包括其混合物和其盐类，尤其是与无机或有机酸生成的生理上可用的盐，它具有有价值的性能，特别是凝聚-抑制作用，也涉及含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。
文档编号C07D295/12GK1080917SQ9310696
公开日1994年1月19日 申请日期1993年6月10日 优先权日1992年6月11日
发明者赫尔穆特·皮泊, 弗兰克·希梅尔斯巴赫, 冈特·林茨, 沃尔克哈德·奥斯特, 托马斯·米勒, 约翰尼斯·韦森伯格 申请人:卡尔·托马博士公司
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