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2021-02-01 16:02:01|
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起点商标网 专利名称：新的四氢呋喃酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些新的化合物、用于其制备的方法和中间体、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
现在，人们普遍认为，平缓地减轻高胆固醇血(Ⅱ型)的治疗过程能够降低由于冠状心脏疾病(CHD)而引起的死亡率和发病率。增加的血浆低密度脂蛋白(LDL)的浓度，即高胆固醇血(Ⅱ型)的标志，是由于各种遗传和环境因素导致增加LDL合成、降低LDL分解代谢或两者的结合而引起的。治疗高胆固醇血的常用方法是直接刺激LDL分解代谢(胆汁酸螯合剂和HMGCoA还原酶抑制剂)以及抑制LDL合成(烟酸和maxepa鱼油)。
本发明涉及新的一类化合物，其被预期用于治疗高血脂和避免随后并发的疾病，如动脉粥样硬化和胰腺炎，以及治疗代谢疾病，如肥胖症。本发明的化合物通过抑制酶ATP柠檬酸盐裂解酶起作用，从而抑制胆固醇合成和脂肪酸合成，导致降低的血浆胆固醇和甘油三酯水平。尤其是，化合物被预期尤其适用于治疗混合型高血化症(Ⅱb型)。
因此，一方面本发明提供了结构式(Ⅰ)的化合物及其盐
其中每个基团R1是独立的亲脂和/或吸电子基团;
n是5至8，和或者R2和R3均是H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7，其中R6是H或羟基，R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或者R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或R2和R3是H，R4和R5一起形成基团＝C(R6)R7，其中R6和R7如上文所定义。
术语“亲脂和/或吸电子基团”指的是基团，如卤素，尤其是氯、硝基、氰基、C1-4烷酰基、任意取代的苯基C1-4烷酰基和氟化C1-4烷基，如三氟甲基。这类基团的其他实例对于本领域熟练技术人员是显而易见的。合适的C1-4烷酰基包括CH3CO-和C3H7CO-。合适的苯基C1-4烷酰基包括，例如，苯基CO-(苯甲酰基)。
用于R3和R7定义的“可水解成羧基的羧酸酯基”包括，例如，分子式为CO2R8的基团，其中R8是C1-6烷基、苄基、乙酰氧甲基和新戊酰氧甲基;优选为C1-6烷基，如甲基。这类基团的其他例子对于本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
合适的是，每个基团R1是独立的亲脂和/或吸电子基团。优选的是，每个基团R1是相同的并位于环的2，3-或2，4-位上，尤其是在2，4-位上。更优选的是，每个基团R1是相同的，并且是卤素，尤其是在环的2，4-位上的氯。
合适的是n是5至8，优选为6或7。
合适的是，R2和R3均为H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7，其中R6是H或羟基和R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或R2和R3是H，R4和R5一起形成基团＝C(R6)R7，其中R6和R7如上文定义。
优选的是，R2和R3均是H，R4是羟基，R5是CH(R6)R7，其中R6是H和R7是羧基。
结构式(Ⅰ)化合物的适合的盐包括，例如，通过与合适的碱反应生成的碱盐。这类盐包括，例如，钠和钾盐，它们可通过本领域技术人员熟知的方法制备，例如，钠盐可通过在含水或非水介质中与氢氧化钠反应生成。
结构式(Ⅰ)的化合物可通过本领域已知的类似方法制备。另一方面，本发明提供了制备结构式(Ⅰ)化合物的方法，其包括(a)对于其中R2和R3均为H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7的结构式(Ⅰ)的化合物，结构式(Ⅱ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基，或(b)对于其中R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是CO2H或可水解成CO2H的基团的式(Ⅰ)化合物，结构式(Ⅲ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或如上定义的C1-4烷基，或(c)对于其中R2和R3是H，R4和R5一起形成基团＝CR6R7，其中R6和R7如结构式(Ⅰ)所述的化合物，结构式(Ⅳ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基，和此后任意地。除去任何保护基团。形成盐。
结构式(Ⅱ)的化合物的内酯化过程可在合适的溶剂中在酸催化剂存在下在室温至所用溶剂的沸点的温度之间进行，反应时间为反应完全所需的时间，例如，反应可在四氢呋喃中在含水盐酸存在下在约60℃温度下进行直到反应完全。其他的溶剂体系和合适的酸对于本领域熟练技术人员来说是显而易见的，例如，反应可以在非水溶剂，如乙醚或四氢呋喃中，在酸(例如硫酸)浸渍的硅胶作为催化剂存在下进行。
结构式(Ⅱ)的中间体化合物可通过还原结构式(Ⅴ)的化合物制备
其中R1、n、R7和R9如结构式(Ⅱ)中所述。还原反应的合适条件包括在合适的催化剂上，尤其是雷内镍，在酸，例如硼酸存在下在合适的溶剂，如C1-4链烷醇，尤其是甲醇中加氢，随后在氯化铈存在下，在合适的溶剂，例如C1-4链烷醇，尤其是甲醇，使用例如硼氢化钠还原所生成的酮中间体，或优选地在乙酸作为溶剂中用乙酰氧基硼氢化钠(由乙酸中的硼氢化钠就地制备，或商业上可获得)还原酮中间体。
结构式(Ⅴ)的化合物可由如下结构式(Ⅵ)的化合物
其中R1和n如结构式(Ⅱ)中所述，与如下结构式(Ⅶ)的化合物反应制备
其中R7如结构式(Ⅴ)中所述，合适的反应条件对于本领域熟练技术人员是显而易见的，例如，在非水溶剂，如二氯甲烷中，在含水次氯酸钠和三乙胺存在下反应。
结构式(Ⅵ)的化合物本身可如本文实施例中所述的那样由商业上可得到的起始物料制备。
此外，结构式(Ⅱ)的化合物可以通过还原如下结构式(Ⅷ)的化合物制备
其中R1、n、R7和R9如结构式(Ⅱ)中所述。合适条件包括，例如，在合适的催化剂上，尤其是雷内镍，在酸，例如硼酸存在下，在合适的溶剂，如C1-4链烷醇，尤其是甲醇中加氢，随后在贵金属催化剂，如氧化铂上加氢，然后用例如在乙酸中的硼氢化钠还原所形成的中间体酮。
结构式(Ⅷ)的化合物本身可通过使如下结构式(Ⅸ)的化合物
其中R1如结构式(Ⅰ)中所述，与如下结构式(Ⅹ)的化合物反应制备
其中n、R7和R9如结构式(Ⅴ)中所述。
合适的反应条件对于本领域熟练的技术人员来说是显然的，其包括，例如，Wittig反应条件，例如，如下文所述，使用适合的碱，如氢化钠，并在合适的溶剂，如二甲基亚砜中进行。结构式(Ⅸ)的化合物可通过用于制备Wittig试剂的标准的方法制备。本领域熟练技术人员会懂得，在其中至少一个R1基团是烷酰基或任意取代的苯基烷酰基基团的结构式(Ⅰ)的化合物的制备过程中，使用结构式(Ⅸ)的酮基保护形式，即，结构式(ⅨA)的化合物
其中R是C1-4烷基或苯基，R1如结构式(Ⅰ)中所述。
此外，结构式(Ⅷ)的化合物可通过使如下结构式(Ⅺ)的化合物
其中n、R7和R9如结构式(Ⅱ)中所述，与如下结构式(Ⅻ)的化合物反应制备
其中R1如结构式(Ⅰ)中所述，X是卤素，优选的是碘。
结构式(Ⅺ)的化合物与结构式(Ⅻ)的化合物之间的反应可在如下文所述的Heck条件下进行。
结构式(Ⅺ)的化合物可以通过反应，例如，如下文中所描述的在Wittig反应条件下，使用适合的碱，如氢化钠，和在合适的溶剂，如二甲基亚砜中，由结构式(Ⅹ)的化合物制备。
结构式(Ⅹ)的化合物可以在如下文中所描述的Swern氧化条件下由如下结构式(ⅩⅢ)的化合物制备
其中n、R7和R9如结构式(Ⅵ)中所述。
结构式(ⅩⅢ)的化合物可以如上文所述的结构式(Ⅵ)的化合物与结构式(Ⅶ)的化合物之间的反应那样通过由结构式(Ⅶ)的化合物与如下结构式(ⅩⅣ)的相应化合物反应制备
其中n如结构式(Ⅰ)中所述。结构式(ⅩⅣ)的化合物可通过本领域熟练技术人员已知的方法制备，例如，其中n为6的结构式(ⅩⅣ)的化合物可以如下文所述由ε-己内酯(商业上可得到)制备。
结构式(Ⅲ)化合物的内酯化可以在标准条件下，例如，如上所述的结构式(Ⅱ)化合物的内酯化条件下进行。
结构式(Ⅲ)的化合物本身可通过如下结构式(ⅩⅤ)的化合物
其中R1、n、R7和R9如结构式(Ⅲ)中所述，与例如四氧化锇、N-甲基吗啉N-氧化物在含水丙酮作为溶剂中反应制备。
此外，结构式(Ⅲ)的化合物可通过如下结构式(ⅩⅥ)的环氧化物的开环制备
其中R1、R2、n、R7和R9如结构式(Ⅲ)中所述。
结构式(ⅩⅥ)的化合物本身可通过在标准条件下结构式(ⅩⅤ)的化合物的环氧化作用制备。
结构式(ⅩⅤ)的化合物可通过，例如在标准条件下氧化，接着在Wittig条件下通过反应，由如下结构式(ⅩⅦ)的化合物制备
其中R1和n如结构式(ⅩⅤ)中所述。
结构式(ⅩⅦ)的化合物可以使用如下实施例中所描述的标准方法由商业上可得到的起始物料制备。
结构式(Ⅳ)的化合物的内酯化过程可以在如上文所述的结构式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物的内酯化过程和标准条件下进行。
结构式(Ⅳ)的化合物可以通过例如使用含水酸，如盐酸的脱水和水解过程由如下结构式(ⅩⅧ)的相应化合物制备
其中R1、n、R7和R9如结构式(Ⅳ)所述。
结构式(ⅩⅧ)的化合物可以通过例如与氰化氢反应由如下结构式(ⅩⅨ)的相应化合物制备
其中R1、n、R7和R9如结构式(ⅩⅧ)中所述。
结构式(ⅩⅨ)的化合物可以在本领域熟练技术人员已知标准条件下由如下结构式(ⅩⅩ)和(ⅩⅪ)的化合物制备。
结构式(ⅩⅩ)和(ⅩⅪ)的化合物是商业上可得到的或可由标准方法制备。
结构式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(ⅨA)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)和(ⅩⅩ)的中间体化合物本身是新的，它们构成本发明的另一个方面。
显然，结构式(Ⅰ)的化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此是旋光活性化合物。因此，这类化合物可存在两种(或多种)旋光异构体(对映体)。纯的对映体、外消旋混合物(含50%每种对映体)和两种对映体的不等量的混合物均包含在本发明的范围内。此外，所有可能的非对映异构体形式(纯的对映体及其混合物)也在本发明的范围之内。
本发明要求保护的单个化合物的纯对映体可使用标准方法，例如，使用例如，下文所述的D-(-)-苏-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙-1，3-二醇，通过形成盐，将混合物拆分而得到。
此外，显然，结构式(Ⅰ)的内酯形式也可以如下结构式(ⅠA)的其开链等同物形式存在
本发明包括其中R1、n、R2、R3、R4和R5如结构式(Ⅰ)中所述的上述两种形式。
当然，显然的是，结构式(Ⅰ)的内酯形式可在标准水解条件下转化为开链形式(ⅠA)。
此外，显然，其中R2和R3均为H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7(其中R6是H或羟基和R7是羧基)的结构式(ⅠA)的化合物也可存在它们相应的6元内酯环形式。该6元环形式也包括在本发明的范围内。
尽管结构式(Ⅰ)的化合物以内酯结构表示，可以相信在体内，即在给药于受体时，化合物转化成开链形式，存在的任何羧酸酯基转化成游离羧基，这是一种开链水解形式，其中化合物与ATP柠檬酸盐裂解酶结合，显示本发明所要求的活性。因而结构式(Ⅰ)的化合物的活化形式被认为是如下的结构式(ⅠB)和其药物可接受的盐
其中每个基团R1b独立地是亲脂和/或吸电子基团;nb是5到8;和或者R2b和R3b均是H，R4b是H或羟基和R5b是CH(R6b)CO2H，其中R6b是H或羟基;或者R4b是H，R5b是H或羟基，R2b是羟基和R3b是CO2H;或者R2b和R3b是H，R4b和R5b一起形成基团＝C(R6b)CO2H。
结构式(ⅠB)的化合物及其药物可接受的盐被发现是酶ATP柠檬酸盐裂解酶的抑制剂，因此，被预期用作治疗哺乳动物(包括人的高血清胆固醇和甘油三酯水平的药物，在另一方面，本发明因此提供了用于治疗过程，尤其是在混合型高血清脂症(Ⅱb型)的治疗过程中用于降低血清甘油三酯和胆固醇水平的酶ATP柠檬酸盐裂解酶的抑制剂。更尤其的是，本发明提供用于治疗过程，尤其是用于混合型高血脂症(Ⅱb型)的治疗过程中降低血清甘油三酯和胆固醇水平的结构式(ⅠB)化合物和它们的药物可接受的盐。此外，化合物，也就是说，ATP柠檬酸盐裂解酶的抑制剂，尤其是结构式(ⅠB)化合物，被预期在预防随后并发的疾病，如动脉粥样硬化和胰腺类及其代谢疾病，如肥胖症的治疗过程中显示出有利的效果。
在治疗应用中，本发明的化合物通常以标准的药物组合物给药。因而，在另一方面，本发明提供了含有结构式(Ⅰ)的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体的药物组合物。
在口服给药时是活性的结构式(Ⅰ)的化合物及其药物可接受的盐可配制成液剂，如糖浆、悬浮剂或乳剂，片剂、胶囊和锭剂。
液体制剂通常包括化合物或药物可接受的盐在合适的液体载体，如乙醇、甘油、非水溶剂，如聚乙二醇、油类或水中与悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂的悬浮液或溶液。
片剂形式的组合物可用常规用于制备固体制剂的任何合适的药物载体制备。这类载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可用常规的包囊方法制备。例如，含有活性成分的小丸粒可用标准载体制备，随后将其填充硬明胶胶囊中;或者，用任何合适的药物载体，例如，含水树胶、纤维素、硅酸盐或油类制备分散体或悬浮体，随后将其充入软明胶胶囊中。
典型的肠胃外的组合物包含化合物或其药物可接受的盐在无菌含水载体或肠胃外可接受的油，例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液。此外，溶剂可被冻干，随后在给药之前用合适的溶剂重新复原。
典型的栓剂制剂包含以该方式给药时是活性的式(Ⅰ)化合物或其药物可接受的盐和粘合剂和/或润滑剂，如聚合二醇、明胶或可可脂或其他低熔点植物或合成蜡或脂肪。
优选的是，组合物为单位剂量形式，如片剂或胶囊。
每种用于口服给药的剂量单位优选地含有按游离碱计算的1至250mg(对于肠胃外给药优选地含有0.1～25mg)式(Ⅰ)的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了降低血清甘油三酯的胆固醇水平的方法，其包括根据需要向哺乳动物供给有效量的酶ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂;和降低血清甘油三酯和胆固醇水平的方法，其包括根据需要向受体供给有效量的结构式(Ⅰ)或(ⅠB)的化合物其药物可接受的盐。
成年患者的日剂量制度可以是，如口服剂量为1mg至1000mg，优选地为1mg至250mg的式(Ⅰ)化合物或其药物可接受的盐，或静脉内、皮下或肌肉内的给药剂量为0.1mg至100mg，优选为0.1mg至25mg式(Ⅰ)化合物或其药物可接受的盐，所述剂量按其游离碱计算，化合物每天给药1至4次。化合物将合适地在一个连续治疗周期，例如一周或更长时间内给药。
此外，本发明的化合物可与其他活性组分，例如，和其他高胆固醇血剂，如胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂和治疗中心血管疾病的其他药物共同给药(同时或依次)。
如下实施例举例说明本发明。
温度以摄氏度报道。
实施例1±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐(a)7-(2，4-二氯苯基)-6-庚酸甲酯将氢化钠(在油中的60%分散体，14.8g，369.4mmol)在40-60℃用石油醚洗涤，随后在二甲基亚砜(180ml)中在氩气下加热至80℃直到气体释放停止。将溶液在冰浴中冷却至0℃，加入在二甲基亚砜(380ml)中的5-羧基戊基三苯基鏻溴化物(82.4g，180.2mmol)溶液。溶液在室温搅拌0.5h，随后冷却至0℃，并加入在二甲基亚砜(80ml)中的2，4-二氯苯甲醛(31.5g，180.2mmol)溶液，将混合物在室温下搅拌1h，然后倒入含水HCl中。该混合物用乙醚萃取，所有萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，在真空下除去溶剂。
将浓H2SO4(2ml)加入在甲醇(300ml)中的残余物的溶液中，将其在室温下搅拌15h。加入饱和NaHCO3水溶液直到pH中性，并在真空下除去溶剂。残余物在NaHCO3水溶液和乙醚之间分配。醚层用含水HCl、水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物用10%乙醚/石油醚在40～60℃下萃取，将萃取液过滤。在真空下除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(10-30%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状物的标题化合物(40.2g)，其包括E和Z异构体的混合物，其无需进一步提纯即可使用。
(b)7-(2，4-二氯苯基)-6-庚烯-1-醇将二异丁基铝氢化物(1.0M在二氯甲烷中，308ml，308mmol)在-78℃和氩气氛下加入在二氯甲烷(200ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-6-庚酸甲酯(40.2g，140mmol)的搅拌着的溶液中。5分钟后，将溶液加热至0℃，并搅拌0.5h，然后重新冷却至-78℃。缓慢地加入水(102ml)，期间使混合物升温至室温。当固体沉淀后，加入乙酸乙酯(400ml)，随后加入过量NaHCO3，将混合物剧烈搅拌0.25h。滤去固体，在真空下除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(30～70%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到的油状标题化合物(31.7g，85%)，其为包括E和Z异构体的混合物。
(c)7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇将在甲醇(150ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-6-庚烯-1-醇(31.7g，122mmol)的溶液在氢气(50psi)下与氧化铂(1.65g，分批加入)一起振动，直到用NMR光谱检测没有起始物料为止。过滤掉催化剂，并真空除去溶剂。残余物溶解在乙醚中，溶液通过硅胶填料过滤，真空除去溶剂得到油状标题化合物(30.5g，96%)。
(d)7-(2，4-二氯苯基)庚醛肟将二甲基亚砜(15.2ml，214mmol)在-78℃和氩气氛下缓慢地加入在二氯甲烷(150ml)中的草酰氯(9.35ml，107mmol)的搅拌着的溶液中。5分钟后，通过套管加入在二氯甲烷(100ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇(20.0g，76.6mmol)溶液，在-78℃搅拌0.5h后，加入三乙胺(47ml，337mmol)。混合物搅拌5分钟后，使之温热至室温，随后倒入1M NaHCO3水溶液中。产物用乙醚萃取，萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，随后真空除去溶剂。
将乙醚(120ml)中的粗醛溶液在0℃下加入在水(10ml)中的盐酸羟胺(17.0g，245mmol)的搅拌悬浮液中，随后加入Na2CO3水溶液(2.7M，50ml，135mmol)。混合物在室温下搅拌2.5h，倒入水中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，用硅胶色谱法(30-50%乙醚/40-60℃石油醚)提纯残余物得到包括E和Z异构体混合物的标题化合物(17.3g，82%)。
(e)±5-(甲酯基甲基)-3-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑将NaOCl水溶液(2.0M，340ml，680mmol)和三乙胺(2.5ml，18.0mmol)分4份在40h内分别加入在二氯甲烷(200ml)中的7-(2，4-二氯苯基)庚醛肟(17.3g，63.1mmol)和衣康酸二甲酯(23.0g，145mmol)的搅拌着的溶液中。在此期间混合物在室温下强烈搅拌，随后倒入水中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(30-60%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状化合物(19.5g，72%)。
(f)±11-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯将在甲醇中的±5-(甲酯基甲基)-3-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(19.5g，45.3mmol)和硼酸(8.39g，136mmol)的溶液在室温和氢气(50psi)下与雷内镍(在水中的50%浆液，8g)一起振动2h。过滤除去催化剂，真空除去大部分溶剂。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(50-80%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(16.7g，85%)。
(g)±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐将硼氢化钠(1.47g，38.8mmol)在0℃逐份加入在甲醇(200ml)中的±11-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯(16.0g，36.9mmol)和氯化铈(Ⅲ)七水合物(14.4g，38.8mmol)的搅拌着的溶液中。将溶液搅拌0.5h，随后用含水HCl骤冷。混合物用水稀释，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。将NaOH水溶液(1.5M，100ml，150mmol)在℃加入在乙醇(100ml)中的粗羟基酯的搅拌的溶液中。混合物搅拌4h，用乙醇(200ml)稀释并过滤。固体经重结晶(含水乙醇)得到标题化合物(11.9g，单水合物，69%)，为白色固体，m.p.未定。
C18H22Cl2O6Na2·H2O实验值C46.03%，H5.20%理论值C46.07%，H5.15%实施例2±(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮将±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐(11.8g，25.1mmol)、含水HCl(3M，200ml)和四氢呋喃(200ml)的混合物在60℃加热6h，随后冷却。真空除去大部分四氢呋喃，残余混合物用水稀释，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，将残余物重结晶(乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(8.80g，90%)，为白色固体，m.p.77-79℃。
C18H22Cl2O5实验值C55.34%，H5.64%理论值C55.54%，H5.70%实施例3±(E)-3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-2-十一烯酸(a)±11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-3-氧代-十一酸甲酯将二甲基亚砜(0.381ml，5.36mmol)在-78℃和氩气氛下逐滴加入在二氯甲烷(4ml)中的草酰氯(0.234ml，2.68mmol)的搅拌的溶液中。5分钟后，通过套管加入在二氯甲烷(4ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇(参见实施例1，500mg，1.91mmol)的搅拌的溶液。将混合物搅拌0.5h，随后加入三乙胺(1.17ml，8.40mmol)，使反应升至室温，随后倒入含水NaHSO4中，混合物用乙醚萃取，萃取物用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。
将乙酰乙酸甲酯(0.247ml，2.29mmol)在0℃和氩气氛下逐滴加入在四氢呋喃(2ml)中的氢化钠(61mg，2.52mmol)的搅拌悬浮液中。溶液在室温下搅拌0.5h，冷却至0℃，加入n-丁基锂(在己烷中的2.5M，1.01ml，2.52mmol)。将该溶液在室温下搅拌0.25h，冷却至-78℃，加入在四氢呋喃(3ml)中的粗醛溶液。混合物在-78℃搅拌0.3h，加热至室温，随后倒入含水NaHSO4中，用乙醚萃取。萃取液用水和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(60～100%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(563mg，79%)。
(b)±(E)-3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-2-十一烯酸将KH2PO4水溶液(1.12M，13ml，14.6mmol)加入±11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-3-氧代-十一酸甲酯(547mg，1.46mmol)、KCN(951mg，14.6mmol)和乙醚(8ml)的搅拌的混合物中，将该混合物剧烈搅拌18h，随后逐滴加入浓含水HCl(1.25ml，14.6mmol)。除去乙醚层，水层用乙醚洗涤。所有的萃取液在真空中浓缩。
将粗氰醇在含水HCl(7.7M)中回流加热3.5h，将反应冷却，用水稀释，用乙醚萃取混合物。将萃取液真空浓缩，在0℃将NaOH水溶液(1M，4ml)加入在乙醇(5ml)中的残余物的搅拌的溶液中。1h后，滤出沉淀物，滤液用水稀释。该溶液用乙醚洗涤，酸化至pH1.5，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物经重结晶(乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(110mg，19%)，为白色固体，m.p.92-93℃。
C18H22Cl2O5实验值C55.66%，H5.72%理论值C55.54%，H5.70%
实施例4±(3R＊，5R＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐在实施例3b的化合物的制备过程中得到的被沉淀的钠盐经重结晶(含水乙醇)得到标题化合物和其非对映异构体(131mg，19%)的1∶1混合物，为白色固体，m.p.未定。
C18H22Cl2O6Na2·1.3H2O实验值C45.54%，H5.07%理论值C45.54%，H5.23%实施例5±(4R＊，5S＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮(a)(E)-12-(2，4-二氯苯基)-3-甲酯基-3-十二酸甲酯在-78℃和氩气氛下将二甲基亚砜(1.37ml，19.3mmol)逐滴加入在二氯甲烷(35ml)中的草酰氯(0.844ml，9.67mmol)的搅拌的溶液中。5分钟后，经套管加入在二氯甲烷(10ml)中的9-(2，4-二氯苯基)-1-壬醇(2.00g，6.91mmol按类似于实施例1中所述的7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇的方式制备)溶液。再经过0.5h后，加入三乙胺(4.24ml，30.4mmol)，使反应物升温至室温。混合物倒入含水NaHSO4中，产物用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，将在甲苯(25ml)中的粗醛和1，2-二(甲酯基)亚乙基三苯基正膦(4.21g，10.4mmol)的溶液在100℃加热24h，随后冷却。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(10-40%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(2.46g，86%)。
(b)±(3R＊，4S＊)12-(2，4-二氯苯基)-3，4-二羟基-3-甲酯基十二酸甲酯将(E)12-(2，4-二氯苯基)-3-甲酯基-3-十二酸甲酯(1.50g，3.61mmol)、四氧化锇(0.229ml在叔丁醇中的2%溶液，0.018mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(634mg，5.42mmol)、水(2ml)和丙酮(2ml)的混合物在室温下搅拌64h。加入NaHSO3水溶液(1.1M，6ml)，将混合物过滤，20分钟后，通过硅胶管塞。用乙醚洗涤硅胶管塞，滤液用含水HCl、水和饱和NaCl水溶液洗涤。经干燥(MgSO4)后，真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(50-100%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到标题化合物(1.33g)，其被5-环内酯污染。
(c)±(4R＊，5S＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮将±(3R＊，4S＊)12-(2，4-二氯苯基)-3，4-二羟基-3-甲酯基-3-十二酸甲酯(0.95g，2.11mmol)在含水HCl(7.7M)中回流加热3.5h。将混合物冷却，用水稀释和用乙醚萃取。萃取液用含水氢氧化钠洗涤，随后含水萃取液用乙醚洗涤，酸化(含水HCl)，并再次用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，粗二酸在室温与用0.5ml 2M H2SO4水溶液浸渍的硅胶(5g)在乙醚中搅拌18h，随后将混合物过滤，从滤液中真空除去溶剂。残余物经重结晶(二氯甲烷/40-60℃石油醚)得到标题化合物(485mg，57%)，为胶质固体。
C19H24Cl2O5实验值C56.55%，H6.04%理论值C56.59%，H6.00%实施例6±(3R＊，4S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，4-二羟基十一酸将±(3R＊，4S＊)11-(2，4-二氯苯基)-3，4-二羟基-3-甲酯基十一酸甲酯(189mg，0.434mmol按实例5中描述的高级同系物的类似方法制备)在含水HCl(7.7M)中加热回流3h。将溶液冷却，用水稀释并用乙醚萃取。萃取液用含水NaOH洗涤，随后水相用乙醚洗涤、酸化(含水HCl)。混合物再次用乙醚萃取，萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物经重结晶(乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(115mg，68%)，为白色固体，m.p.104～105℃。
C18H24Cl2O6实验值C53.00%，H5.93%理论值C53.08%，H5.94%实施例7±(4R＊，5R＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮
a)±(3R＊，4S＊)12-(2，4-二氯苯基)-3，4-环氧-3-甲酯基十二酸甲酯将(E)-12-(2，4-二氯苯基)-3-甲酯基-3-十二烯酸甲酯(686mg，1.65mmol，如实施例4中所述)和3-氯过苯甲酸(55%等级5.7g，18.2mmol)在二氯甲烷(15ml)中加热回流24h。将混合物冷却并倒入NaHCO3/Na2SO3水溶液中。将混合物搅拌10分钟，随后用二氯甲烷萃取。萃取液用NaHCO3水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(20-40%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(369mg，52%)。
(b)±(4R＊，5R＊)-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基-4-甲酯基四氢呋喃-2-酮将±(3R＊，4S＊)12-(2，4-二氯苯基)-3，4-环氧-3-甲酯基十二酸甲酯(314mg，0.728mmol)在含水H2SO4(7.5M)中加热回流3.5h。溶液用水稀释，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。溶剂在真空下除去。由diazald产生的重氮甲烷(450mg，2.10mmol)和含水KOH(10.7M)以氮气饱和的乙醚物流通过在10%甲醇/乙醚(10ml)中的粗酸的溶液直到在反应烧瓶中看到黄色。用乙酸分解过量的重氮甲烷后，真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法(50-80%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(198mg，65%)。
(c)±(4R＊，5R＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮在0℃将NaOH水溶液(1M，4ml，4.0mmol)逐滴加入在甲醇(4ml)中的±(4R＊，5R＊)5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基-4-甲酯基四氢呋喃-2-酮(198mg，0.474mmol)的搅拌的溶液中。将溶液在室温下搅拌24h，用水稀释，并用乙醚洗涤。将水相酸化(含水HCl)，并用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，粗二酸在乙醚中与用2M H2SO4水溶液(0.15ml)浸渍的硅胶(3g)一起搅拌1h。将混合物过滤，真空除去滤液中的溶剂得到标题化合物(107mg)，(δ200MHz，CDCl3)7.34-7.10(3H，m)，4.66(1H，dd)，3.25(1H，d)，2.77(1H，d)，2.67(2H，t)，1.95-1.2(14H，m)化合物被少量＝(E)(4R＊，5R＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)-7-辛烯基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮污染。
实施例8±(2R＊，3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐(a)±(3R＊，5S＊)3-甲酯基甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮将在卡必醇(6ml)和乙醚(6ml)中的由diazald产生的重氮甲烷(1.37g，6.38mmol)和60%含水KOH(6ml)以氮气饱和的乙醚物流鼓泡通过在10%甲醇/乙醚(12ml)中的±(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮(1.24g，3.19mmol，参见实施例2)。当溶液显示黄色时，用乙酸分解过量的重氮甲烷，真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法(5.0-100%乙醚/40-60℃石油醚)提纯提到油状标题化合物(1.15g，90%)。
(b)±(1′R＊，3R＊，5S＊)3-[(甲酯基)羟甲基]-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮在0℃和氩气氛下将正丁基锂(3.27ml，8.18mmol，在己烷中2.5M)，加入在四氢呋喃(15ml)中的六甲基二硅氮烷(1.73ml，8.18mmol)的搅拌的溶液中。5分钟后，将溶液冷却至-78℃，通过套管缓慢加入在四氢呋喃(10ml)中的±(3R＊，5S＊)3-(甲酯基甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮(1.15g，2.85mmol)溶液。在-78℃1小时后，通过套管加入四氢呋喃(7ml)中的2-(苯磺酰基)-3-苯基-氧杂氮丙啶(oxaziridine)(1.07g，4.09mmol)溶液。将溶液在-78℃搅拌2h，在-50℃搅拌2.5h，然后温热至0℃。
加入含水HCl，用乙醚萃取混合物。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(60-100%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状化合物(236mg，20%)，以及油状(1′R＊，3S＊，5R＊)-非对映异构体(145mg，12%)。
(c)±(2R＊，3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐在0℃将含水NaOH(1M，2.25ml，2.25mmol)逐滴加入在甲醇(6ml)中的±(1′R＊，3R＊，5S＊)3-[(甲酯基)-羟甲基]-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮(235mg，0.56mmol)的搅拌溶液中，溶液在0℃搅拌10分钟后，在室温搅拌3h。
真空除去甲醇，残余物用水稀释，用含水HCl酸化。混合物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤。真空除去溶剂，将湿的残余物溶解在乙醇(20ml)中。加入含水NaOH(1M，1.4ml，1.4mmol)。使混合物静置45分钟，随后沸腾和冷却至0℃。滤去固体，用5%水/乙醇洗涤，经干燥得到标题化合物(181mg，69%)，m.p.未定，被4%的(2R＊，3S＊，5R＊)非对映异构体污染。
C18H22Cl2Na2O7·0.84H2O实验值C44.76%，H4.55%理论值C44.82%，H4.95%。
实施例9±(2R＊，3S＊，5R＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐在0℃将含水NaOH(1M，1.38ml，1.38mmol)逐滴加入在甲醇(4ml)中的±(1′R＊，3S＊，5R＊)3-[(甲酯基)羟基-甲基]-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮(145mg，0.346mmol)的搅拌溶液中。溶液在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌3h。真空除去甲醇，含水残余物用含水HCl酸化。混合物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤。真空除去溶剂，残余物溶解在乙醇(15ml)中，过滤溶液。加入含水NaOH(1M，0.8ml，0.8mmol)，使混合物静置45分钟，随后煮沸和冷却至0℃。滤出固体，用5%水/乙醇洗涤，经干燥得到标题化合物(111mg，69%)，m.p.未定，被20%的(2R＊，3R＊，5S＊)非对映异构体污染。
C18H22Cl2Na2O7·0.9H2O实验值C44.66%，H4.57%理论值C44.72%，H4.96%。
实施例10±(3R＊，5R＊)3-(羧甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮及其非对映异构体(a)8-(2，4-二氯苯基)-1-辛烯在-78℃和氩气氛下将二甲基亚砜(0.761ml，10.72mmol)逐滴加入在二氯甲烷(10ml)中的草酰氯(0.468ml，5.36mmol)的搅拌溶液中。3分钟后，通过套管加入在二氯甲烷(5ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇(1.00g，3.83mmol，参见实施例1c)溶液。再经过30分钟后，加入三乙胺(2.35ml，16.9mmol)，混合物加热至室温，倒入含水HCl中，并用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。
在0℃和氩气氛下将正丁基锂(2.5M，3.37ml，8.43mmol)加入在四氢呋喃(15ml)中的甲基三苯基鏻溴化物(2.74g，7.66mmol)的搅拌悬浮液中。溶液搅拌0.5h后，冷却至-78℃。通过套管加入在四氢呋喃(5ml)中的粗醛溶液。5分钟后，将溶液加热至室温，搅拌1h，随后倒入含水HCl中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用10%乙醚/40-60℃石油醚研制。萃取液经过硅胶管塞过滤，真空浓缩滤液得到标题化合物(697mg)，其纯度足够用于下一步反应。
(b)±2-[6-(2，4-二氯苯基)己烷]环氧乙烷在0℃将间氯过苯甲酸(50%等级，1.38g，4.01mmol)逐份加入8-(2，4-二氯苯基)-1-辛烯(687mg，2.67mmol)、饱和NaHCO3水溶液(15ml)和二氯甲烷(10ml)的剧烈搅拌的混合物中。混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌1h后，倒入水中，用乙醚萃取。萃取液用含水Na2SO3/NaHCO3、水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(5-20%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(265mg，25%，3步)。
(c)±(3R＊，5R＊)3-(甲酯基甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮及其非对映异构体在0℃和氩气氛下将正丁基锂(2.5M，1.22ml，3.06mmol)加入在四氢呋喃(5ml)中的六甲基二硅氮烷(0.646ml，3.06mmol)的搅拌溶液中。溶液搅拌5分钟后，冷却至-78℃。通过套管缓慢加入在四氢呋喃(3ml)中的琥珀酸二乙酯(0.462ml，2.78mmol)溶液，混合物搅拌30分钟。然后通过套管加入在四氢呋喃(3ml)中的±2-[6-(2，4-二氯苯基)己基]环氧乙烷(253mg，0.926mmol)溶液，随后立即加入三氟化硼乙醚配合物(0.125ml，1.02mmol)。使混合物缓慢温热至室温后，倒入含水HCl中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，残余物在25%含水HCl中加热回流4h。在冷却和用水稀释后，混合物用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(乙醚，随后用0.5%乙酸/乙醚)提纯得到粗酸内酯。
将由diazald产生的重氮甲烷(227mg，1.06mmol)、60%KOH(2ml)、卡必醇(2ml)和乙醚(2ml)以氮气饱和的乙醚物流鼓泡通过在10%甲醇/乙醚(5ml)中的粗酸溶液，直到观察到过量的重氮甲烷，随后加入乙酸分解。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(50～70%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(185mg，52%)，其为包括非对映异构体的1∶1混合物。
(d)±(3R＊，5R＊)3-(甲酯基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮及其非对映异构体在0℃将含水NaOH(1M，1.43ml，1.43mmol)缓慢地加入在甲醇(5ml)中的±3-(甲酯基甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮的非对映异构体(185mg，0.478mmol)的搅拌溶液中。在0℃5分钟后，混合物在室温搅拌6h，随后倒入含水HCl中并用乙醚萃取。真空除去溶剂，残余物在3M含水HCl和四氢呋喃的1∶1混合物中在60℃加热6h。将混合物冷却，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到油状物，其缓慢结晶，固体经重结晶后(乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(126mg，71%)，m.p.57-59℃。
C18H22Cl2O4实验值C57.73% H5.81%
理论值C57.92% H5.94%实施例11±(1′R＊，3S＊，5R＊)3-[羧基(羟基)甲基]-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮采用实施例2的方法，用±(2R＊，3S＊，5R＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐代替±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐，得到标题化合物。
C18H22Cl2O6实验值C53.16%，H5.35%理论值C53.35%，H5.47%实施例12±(3R＊，5S＊)5-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]己基｝-3-羧甲基-3-羟基四氢呋喃-2-酮(a)2，4-二(三氟甲基)苄基三苯基鏻溴化物在0℃和氩气氛下将N-溴琥珀酰亚胺(3.17g，17.8mmol)逐份加入在二氯甲烷(40ml)中的2，4-二(三氟甲基)苄醇(3.96g，16.2mmol)和三苯膦(4.68g，17.8mmol)的搅拌溶液中，溶液在室温搅拌90h。减压除去溶剂，残余物加到硅胶填料上。产物用50%乙醚/40-60℃石油醚洗提。
将在甲苯(35ml)中的粗溴化物和三苯膦(4.25g，16.2mmol)的溶液加热回流3h，随后冷却。滤出固体，用乙醚洗涤，经干燥得到固体标题化合物(7.23g，78%)，m.p.239-244℃。
(b)±5-(甲酯基甲基)-3-(5-羟基戊基)-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑在-78℃和氩气氛下将二异丁基铝氢化物在二氯甲烷(1.0M，125ml，125mmol)中的溶液在15分钟内加入在二氯甲烷(100ml)中的ε-己内酯(13.0g，114mmol)的搅拌溶液中。溶液搅拌20分钟后，除去冷却浴，加入水(41ml，2.28mol)。剧烈搅拌混合物，期间使之温热至室温。在固体分离后，加入乙酸乙酯和过量NaHCO3，继续搅拌10分钟。通过hyflo填料过滤掉固体，从滤液中减压除去溶剂。
在剧烈搅拌下将Na2CO3水溶液(2M，100ml，200mmol)缓慢地加入在乙醚(200ml)中的粗羟基醛和盐酸羟胺混合物(25.3g，364mmol)中，添加后混合物搅拌3h，将NaCl加入以饱和水层。分离乙醚层，减压除去溶剂。水层用异丁醇萃取。有机萃取液与最初萃取液的残余物混合，用饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，通过与甲苯共沸蒸馏除去痕量异丁醇。
将含水次氯酸钠(～15%，175ml，～350mmol)逐滴加入在水浴中冷却的在二氯甲烷(100ml)中的粗肟、衣康酸二甲酯(22.1g，140mmol)和三乙胺(1ml，7.17mmol)的搅拌溶液中。混合物搅拌1h后，通过hyflo过滤。有机层分离后，水层用二氯甲烷萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，随后减压除去溶剂，残余油用硅胶柱色谱法(50～100%乙醚/40-60℃石油醚，再用乙酸乙酯)提纯得到油状标题化合物(23.1g，69%)。
(c)±3-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-5-己烯基｝-5-(甲酯基甲基)-5-甲酯基-4，5-二氢异唑噁在-78℃和氩气氛下，将二甲基亚砜(0.692ml，9.74mmol)逐滴加入在二氯甲烷(10ml)中的草酰氯(0.425ml，4.87mmol)的搅拌溶液中。2分钟后，由套管加入在二氯甲烷(5ml)中的±5-(甲酯基甲基)-3-(5-羟基戊基)-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(1.00g，3.48mmol)溶液，混合物搅拌30分钟。加入三乙胺(2.13ml，15.3mmol)，然后使混合物温热至室温，倒入含水HCl中，用二氯甲烷萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，通过蒸发甲苯溶液干燥粗醛。
氢化钠(60%油悬浮体，146mg，3.65mmol)用40-60℃石油醚在氩气氛下洗涤，然后与二甲基亚砜(5ml)一起在70～90℃下加热直到所有固体溶解。在水浴中冷却后，通过套管加入在二甲基亚砜(15ml)中的2，4-二(三氟甲基)苄基三苯基鏻溴化物(1.98g，3.48mmol)溶液，混合物在室温搅拌15分钟。加入在二甲基亚砜(5ml)中的粗醛溶液，混合物搅拌20h后，倒入含水HCl中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯(50-70%乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(0.56g，33%)，为E和Z异构体的混合物。
(d)±11-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯将在甲醇/水(10∶1，10ml)中的±3-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-5-己烯基｝-5-(甲酯基甲基)-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(659mg，1.33mmol)和硼酸(247mg，3.99mmol)的溶液与雷内镍(～300mg)在氢气(40psi)下振动4h。用氮气替换氢气，通过hyflo滤去催化剂。滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂。
将在甲醇(10ml)中的粗酮溶液与铂氧化物(36mg，0.195mmol)在氢气(50psi)下振动8h，用氮气替换氢气，通过hyflo滤去催化剂。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱(50-80%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(543mg，82%)。
(e)±(3R＊，5S＊)5-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]己基｝-3-羧甲基-3-羟基四氢呋喃-2-酮根据实施例1(g)和2中描述的方法，用±11-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯代替±11-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯，得到固体标题化合物，m.p.70-73℃。
C20H22F6O5实验值C 52.50%，H4.82%理论值C 52.64%，H4.86%实施例13±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐
(a)±5-甲酯基甲基-3-己-5-烯基-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑如实施例12(c)中所述进行±5-(甲酯基甲基)-3-(5-羟戊基)-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(1.00g，3.48mmol)的Swern氧化过程。
在0℃和氩气氛下将正丁基锂在己烷中的溶液(2.5M，1.75ml，4.38mmol)逐滴加入在四氢呋喃(19ml)中的甲基三苯基鏻溴化物(1.49g，4.18mmol)的搅拌悬浮液中。30分钟后，将溶液冷却至-78℃，由套管加入在四氢呋喃(6ml)中的粗醛溶液。混合物在-78℃搅拌5分钟，在0℃30分钟，然后倒入含水HCl中，用乙醚萃取，萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(40-60%乙醚/40-60℃石油醚)提纯提到的油状标题化合物(570mg，58%)。
(b)±5-甲酯基甲基-3-[6-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-5-己烯基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑将在N-甲基吡咯烷酮(4ml)中的5-氯-2-碘三氟甲苯(613mg，2.00mmol)、±5-甲酯基甲基-3-己-5-烯基-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(567mg，2.00mmol)和三丁胺(0.477ml，2.0mmol)的溶液与乙酸钯(5mg，0.022mmol)在氩气下在110℃的油浴中加热18h，然后冷却，倒入含水HCl中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(50-80%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得被其他异构烯烃污染的标题化合物(534mg)。
(c)±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐根据实施例12(d)和(e)中所述的方法，用±5-甲酯基甲基-3-[6-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-5-己烯基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑代替±3-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-5-己烯基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑，得到固体标题化合物，m.p.＞250℃。
C19H22ClF3Na2O6·0.5H2O实验值C46.02%，H4.77%理论值C46.21%，H4.69%实施例14±(3R＊，5S＊)11-(2-乙酰基-4-氯苯基)-3-羧基-3，5-二羟基十一酸二钠盐(a)5-氯-1-(1，1-亚乙二氧基乙基)-2-甲苯将乙酰氯(8.34ml，118.5mmol)在氩气下加入AlCl3(15.8g，118.5mmol)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中，当固体溶解时，加入4-氯甲苯(4.67ml，39.5mmol)。将溶液搅拌20h后倒在冰上。混合物在盐水和乙醚之间分配，有机萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(5～15%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到2-乙酰基和3-乙酰基-4-氯甲苯的混合物(～57∶43)。
将在甲苯(50ml)中的异构酮、乙二醇(16.15ml，289mmol)和对一甲基磺酸单水合物(550mg，2.89mmol)的溶液加热回流2h，用Dean和Stark分离器分离水。将溶液冷却，倒入水中并用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(2-8%乙醚/40-60°石油醚)提纯得到油状标题化合物(2.98g，35%)。
(b)4-氯-2-(1，1-亚乙二氧基乙基)苄基三苯基鏻溴化物将在四氯化碳(30ml)中的5-氯-1-(1，1-亚乙二氧基乙基)-2-甲苯(2.97g，14.0mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.74g，15.4mmol)的溶液加热回流3h，然后冷却，减压除去溶剂，残余物用20%乙醚/40-60℃石油醚研制。萃取液经硅胶填料过滤，从滤液中减压除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法(3～9%乙醚/40-60℃石油醚)提纯。
将在甲苯(30ml)中的溴化物和三苯膦(3.84g，14.7mmol)的溶液加热回流3h，然后冷却。滤出固体，用乙醚洗涤，经减压干燥得到标题化合物(5.94g，77%)，m.p.204-209℃。
(c)±11-[4-氯-2-(1，1-亚乙二氧基)苯基]-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯根据实施例12(c)和(d)所述的步骤，用4-氯-2-(1，1-亚乙二氧基乙基)苄基三苯基鏻溴化物代替2，4-二(三氟甲基)苄基三苯基鏻溴化物，得到油状标题化合物。
(d)±(3R＊，5S＊)11-(2-乙酰基-4-氯苯基)-3-羧基-3，5-二羟基十一酸二钠盐将硼氢化钠(155mg，4.10mmol)逐份缓慢地加入在冷水浴中冷却的搅拌的乙酸(6ml)中。溶液搅拌5分钟后，加入在乙酸(3ml)中的±11-[4-氯-2-(1，1-亚乙二氧基)苯基]-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯(510mg，1.05mmol)溶液。混合物在室温搅拌1h后，倒入盐水中用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂。
将在三氟乙酸/水(10∶1，10ml)中的粗还原产物在室温下搅拌1.5h，然后用水稀释，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂和过量的三氟乙酸。
在0℃将含水NaOH(1M，3.15ml，3.15mmol)逐滴加入在乙醇(20ml)中的粗酮的搅拌溶液中。使混合物温热至室温，搅拌18h。加入乙醇(20ml)，滤出固体。在含水乙醇中重结晶得到固体标题化合物(337mg，70%)，m.p.＞250℃。
C20H25ClNa2O7实验值C52.01%，H5.65%理论值C52.35%，H5.49%实施例15和16根据实施例14中所描述的方法，用合适的酰基氯代替乙酰氯得到如下化合物
实施例15±(3R＊，5S＊)11-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-3-羧基-3，5-二羟基十一酸二钠盐(0.3H2O)。
C25H27ClO7Na2·0.32H2O实验值C57.01%，H5.29%理论值C57.01%，H5.29%实施例16±(3R＊，5S＊)11-(2-丁酰基-4-氯苯基)-3-羧基-3，5-二羟基十一酸二钠盐C22H29ClNa2O7·0.33H2O实验值C53.61%，H6.10%理论值C53.61%，H6.07%实施例17-20实施例1和2的化合物的拆分实施例17(+)(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮将实施例2的内酯(3.4g，8.9mmol)溶解于乙醇-水(96∶4)(20ml)中，向其中加入在同样溶剂(70ml)中的D-(-)-苏-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙-1，3-二醇(1.89g，8.9mmol)。3h后，收集结晶的固体(1.42g)并真空干燥。将该盐悬浮于水中，加入2M HCl至pH1-2。用乙醚萃取(3次)，混合的萃取液用水洗涤(1次)并干燥(MgSO4)。浓缩得到白色固体(0.9g)，从CHCl3/己烷中重结晶得到纯的实施例2的(+)-对映体(0.57g)，m.p.80-80.5℃;[α]25D＝+19.4(C＝0.5%W/V;EtOH)。
C18H22Cl2O5实验值C55.54% H5.61%理论值C55.54% H5.70%实施例18(+)(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐将实施例17的化合物(160mg)溶解在乙醇(2.5ml)中，在搅拌下加入在水(1.86ml)中的5%NaOH水溶液(0.64ml)。在约10分钟后，收集沉淀的固体，用1∶1的EtOH-H2O洗涤，并从水-乙醇中重结晶得到实施例1的(+)-对映体(100mg)，[α]25D＝+23.3(C＝0.16%W/V;H2O)。
C18H22Cl2O6Na2·H2O实验值C45.84%，H4.91%理论值C46.07%，H5.15%实施例19(-)(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮采用实施例17的类似方法，采用对映体胺，(L-(+)-苏-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙-1，3-二醇)，得到实施例2的纯(-)-对映体，[α]25D＝-19.5(C＝0.5%W/V;EtOH)。
C18H22Cl2O5实验值C55.37%，H5.58%理论值C55.54%，H5.70%实施例20(-)(3R＊，5S＊)-3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐用实施例18的方法处理实施例19的化合物(100mg)得到实施例1的(-)对映体(65mg)，[α]25D＝-20.6(C＝0.1% W/V;H2O)。
C18H22Cl2O6Na2·H2O实验值C45.69%，H4.98%理论值C46.07%，H5.15%数据1.鼠ATP柠檬酸盐裂解酶(ACL)试验ATP柠檬酸盐裂解酶的提纯-人和鼠酶(ⅰ)鼠酶雄性Wistar鼠禁食24h后，在摘除肝之前72小时以高碳水化合物喂食。根据Wraight等人的方法(Anal.Biochem.，1985，144，604-609)及根据Wells大规模提纯的改进方法(Eur.J.Biochem.，1991，199，163-168)制备ATP柠檬酸盐裂解酶。用此方法获得的蛋白质用SDS-PAGE检定是纯的。
(ⅱ)人酶人ATP柠檬酸盐裂解酶如European Journal of Biochemistry，1992，204，491-99，及根据上文所述的Wells的大规模提纯的改进方法制备，用此方法获得的蛋白质用SDS-PAGE检定为纯的。
在抑制剂存在下ATP柠檬酸盐裂解酶试验ATP柠檬酸盐裂解酶活性通过在25℃用苹果酸酯脱氢酶和NADH还原所产生的草酰乙酸酯进行试验，期间用Beckman DU50分光光度计(根据Linn等人的方法(J.Biol.Chem.，1979，254，1691-1698)在340nm检测。简单地说，把ATP柠檬酸盐裂解酶(人或鼠)加入含有50mM Tris/HCl(pH＝8.0)、0.2mM NADH、10mM MgCl2、10mM KCl、5mM ATP、200μM辅酶A、10mM二硫苏糖醇和苹果酸酯脱氢酶的1ml小试管中。加入抑制剂的含水溶液(对于不溶于水的抑制剂，在DMSO中制备基本溶液，然而小试管中的最终DMSO浓度不允许超过1%)，最后，在100μM最终溶液中加入柠檬酸三钾。这是柠檬酸盐的Km(Wells等人(Eur.J.Biochem.，1992，204，249-255)和Houston等人(Biochim.Biophys，Acta，1985，844，233-239))。
用合适拟合(package)Enzfitter(Elsevier Biosoft)的曲线进行数据分析。对于竞争的抑制剂，数据满足如下方程式V＝Vmax/(2+I/Ki)其中V是观察到的速度，I是所添加的抑制剂的浓度，因此可求出抑制剂的离解常数Ki。
结果·实施例1的化合物的Ki为0.8μM(鼠);实施例2的化合物(实施例1的内酯)是失活的(鼠)。
·实施例3～9的化合物的Ki值(鼠)小于30μM。
·实施例13～16的化合物的Ki值(人)小于82μM。
·实施例18的化合物的Ki值为0.76μM(人)和0.70μM(鼠);实施例20的化合物的Ki值为0.69μM(人)和0.70μM(鼠)。
2.在HepG2细胞中化合物对胆固醇(CL)和脂肪酸(FA)合成的效果测量HepG2细胞在24孔细胞培养板中在含有Hepes(20mM)、碳酸氢盐(10mM)、谷氨酰胺(20mM)和胎儿腓肠血清(10%W/V)的DMEM(Dulbeco′s Modified Eagle′s介质)中培养。一旦细胞生长至80%至90%融合，用未添加胎儿腓肠血清的DMEM替换介质。将细胞孵化过夜。在孵化过程的最后90分钟，通过添加3H2O至70mCi/mmol单位放射性测量胆固醇和脂肪酸的合成速率，在添加3H2O之前1.5或14.5小时在介质中加入载体或试验化合物以得到所需的最终浓度。停止孵化过程，如上文所述(Berkhout等人;Biochem J.，1990，272，181)由结合入细胞胆固醇和脂肪酸的3H的量测定胆固醇和脂肪合成速率。
结果
浓度 CL合成 FA合成(μM) 对照组的% 对照组的%实施例1的化合物 1000 80±6 123±3实施例2的化合物 30 8±3 32±3(实施例1的内酯)实施例11的化合物 3 69±13 74±11实施例11的化合物 10 86±29 76±133.鼠和狗中的高血脂活性测量(a)Sprague Dawleg鼠将实施例2的化合物在鼠的饮食中以0.125%(W∶W)的浓度对Sprague Dawleg鼠给药7天。用标准技术测量血浆胆固醇水平和甘油三酯水平表明化合物降低了30%的血浆胆固醇水平和64%的血浆甘油三酯水平。
(b)狗实施例2的化合物以25mg/Kg/天的含量对雄性Beagle狗给药2周，用标准技术测量血浆胆固醇水平和甘油三酯水平表明化合物降低了20-25%的血浆胆固醇水平和20-25%的血浆甘油三酯水平。
权利要求
1.结构式(Ⅰ)的化合物或其盐
其中每个基团R1独立地是亲脂和/或吸电子基团；n是5至8，和或者R2和R3均是H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7，其中R6是H或羟基，R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基；或者R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基；或R2和R3是H，R4和R5一起形成基团=C(R6)R7，其中R6和R7如上文所定义。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3均为H，R4是羟基，R5是CH(R6)CO2H，其中R6是H。
3.根据权利要求1的化合物，其中R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是CO2H。
4.根据权利要求1的化合物，其是±(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮，±(4R＊，5S＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮，±(4R＊，5R＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮，或±(3R＊，5R＊)3-(羧甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮。
5.根据权利要求1的化合物，其是(+)(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮，或(-)(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮。
6.制备权利要求1中所述的结构式(Ⅰ)化合物的方法，其包括(a)对于其中R2和R3均是H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7的结构式(Ⅰ)的化合物，结构式(Ⅱ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基，或(b)对于其中R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是CO2H或可水解成CO2H的基团，结构式(Ⅲ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或如上定义的C1-4烷基，或(c)对于其中R2和R3是H，R4和R5一起形成基团＝CR6R7，其中R6和R7如结构式(Ⅰ)中所述的化合物，结构式(Ⅳ)化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基，和随后任意地·除去任何保护基团·形成盐。
7.药物组合物，其包括根据权利要求1-5的任何之一的化合物以及药物可接受的载体。
8.用于治疗的酶ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂。
9.权利要求1-5的任何之一的化合物用于治疗过程。
10.结构式(IB)的化合物或其药物可接受的盐
其中每个基团R1b独立地是亲脂基团和/或吸电子基团;nb是5至8;和或者R2b和R3b均是H，R4b是H或羟基，R5b是CH(R6b)CO2H，其中R6b是H或羟基;或者R4b是H，R5b是H或羟基，R2b是羟基和R3b是CO2H;或R2b和R3b是H，R4b和R5b一起形成基团＝C(R6b)CO2H。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2b和R3b均是H，R4b是羟基，R5b是(CHR6b)CO2H，其中R6b是H。
12.根据权利要求11的化合物，其是±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐，(+)(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐，或(-)(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐。
13.根据权利要求11的化合物，其是±(E)-3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-2-十一烯酸，±(2R＊，3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐，±(2R＊，3S＊，5R＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐，或±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐。
14.根据权利要求10至13的任何之一的化合物用于治疗过程。
15.结构式(Ⅱ)的化合物
其中R1和n如权利要求1的结构式(Ⅰ)中所述，R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基。
16.结构式(Ⅲ)的化合物
其中R1和n如权利要求1的结构式(Ⅰ)中所述，R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基，R9是H或OR10，其中R10是如上定义的H或C1-4烷基。
17.结构式(Ⅳ)的化合物
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基。
全文摘要
公开了结构式(I)的化合物，其中每个基团R
文档编号C07D307/33GK1092418SQ9310707
公开日1994年9月21日 申请日期1993年5月4日 优先权日1992年5月5日
发明者A·D·格里布, P·H·E·格卢特, A·N·肖, R·E·多勒 申请人:史密丝克来恩比彻姆有限公司
技术领域：
本发明涉及某些新的化合物、用于其制备的方法和中间体、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
现在，人们普遍认为，平缓地减轻高胆固醇血(Ⅱ型)的治疗过程能够降低由于冠状心脏疾病(CHD)而引起的死亡率和发病率。增加的血浆低密度脂蛋白(LDL)的浓度，即高胆固醇血(Ⅱ型)的标志，是由于各种遗传和环境因素导致增加LDL合成、降低LDL分解代谢或两者的结合而引起的。治疗高胆固醇血的常用方法是直接刺激LDL分解代谢(胆汁酸螯合剂和HMGCoA还原酶抑制剂)以及抑制LDL合成(烟酸和maxepa鱼油)。
本发明涉及新的一类化合物，其被预期用于治疗高血脂和避免随后并发的疾病，如动脉粥样硬化和胰腺炎，以及治疗代谢疾病，如肥胖症。本发明的化合物通过抑制酶ATP柠檬酸盐裂解酶起作用，从而抑制胆固醇合成和脂肪酸合成，导致降低的血浆胆固醇和甘油三酯水平。尤其是，化合物被预期尤其适用于治疗混合型高血化症(Ⅱb型)。
因此，一方面本发明提供了结构式(Ⅰ)的化合物及其盐
其中每个基团R1是独立的亲脂和/或吸电子基团;
n是5至8，和或者R2和R3均是H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7，其中R6是H或羟基，R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或者R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或R2和R3是H，R4和R5一起形成基团＝C(R6)R7，其中R6和R7如上文所定义。
术语“亲脂和/或吸电子基团”指的是基团，如卤素，尤其是氯、硝基、氰基、C1-4烷酰基、任意取代的苯基C1-4烷酰基和氟化C1-4烷基，如三氟甲基。这类基团的其他实例对于本领域熟练技术人员是显而易见的。合适的C1-4烷酰基包括CH3CO-和C3H7CO-。合适的苯基C1-4烷酰基包括，例如，苯基CO-(苯甲酰基)。
用于R3和R7定义的“可水解成羧基的羧酸酯基”包括，例如，分子式为CO2R8的基团，其中R8是C1-6烷基、苄基、乙酰氧甲基和新戊酰氧甲基;优选为C1-6烷基，如甲基。这类基团的其他例子对于本领域熟练技术人员来说是显而易见的。
合适的是，每个基团R1是独立的亲脂和/或吸电子基团。优选的是，每个基团R1是相同的并位于环的2，3-或2，4-位上，尤其是在2，4-位上。更优选的是，每个基团R1是相同的，并且是卤素，尤其是在环的2，4-位上的氯。
合适的是n是5至8，优选为6或7。
合适的是，R2和R3均为H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7，其中R6是H或羟基和R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基;或R2和R3是H，R4和R5一起形成基团＝C(R6)R7，其中R6和R7如上文定义。
优选的是，R2和R3均是H，R4是羟基，R5是CH(R6)R7，其中R6是H和R7是羧基。
结构式(Ⅰ)化合物的适合的盐包括，例如，通过与合适的碱反应生成的碱盐。这类盐包括，例如，钠和钾盐，它们可通过本领域技术人员熟知的方法制备，例如，钠盐可通过在含水或非水介质中与氢氧化钠反应生成。
结构式(Ⅰ)的化合物可通过本领域已知的类似方法制备。另一方面，本发明提供了制备结构式(Ⅰ)化合物的方法，其包括(a)对于其中R2和R3均为H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7的结构式(Ⅰ)的化合物，结构式(Ⅱ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基，或(b)对于其中R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是CO2H或可水解成CO2H的基团的式(Ⅰ)化合物，结构式(Ⅲ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或如上定义的C1-4烷基，或(c)对于其中R2和R3是H，R4和R5一起形成基团＝CR6R7，其中R6和R7如结构式(Ⅰ)所述的化合物，结构式(Ⅳ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基，和此后任意地。除去任何保护基团。形成盐。
结构式(Ⅱ)的化合物的内酯化过程可在合适的溶剂中在酸催化剂存在下在室温至所用溶剂的沸点的温度之间进行，反应时间为反应完全所需的时间，例如，反应可在四氢呋喃中在含水盐酸存在下在约60℃温度下进行直到反应完全。其他的溶剂体系和合适的酸对于本领域熟练技术人员来说是显而易见的，例如，反应可以在非水溶剂，如乙醚或四氢呋喃中，在酸(例如硫酸)浸渍的硅胶作为催化剂存在下进行。
结构式(Ⅱ)的中间体化合物可通过还原结构式(Ⅴ)的化合物制备
其中R1、n、R7和R9如结构式(Ⅱ)中所述。还原反应的合适条件包括在合适的催化剂上，尤其是雷内镍，在酸，例如硼酸存在下在合适的溶剂，如C1-4链烷醇，尤其是甲醇中加氢，随后在氯化铈存在下，在合适的溶剂，例如C1-4链烷醇，尤其是甲醇，使用例如硼氢化钠还原所生成的酮中间体，或优选地在乙酸作为溶剂中用乙酰氧基硼氢化钠(由乙酸中的硼氢化钠就地制备，或商业上可获得)还原酮中间体。
结构式(Ⅴ)的化合物可由如下结构式(Ⅵ)的化合物
其中R1和n如结构式(Ⅱ)中所述，与如下结构式(Ⅶ)的化合物反应制备
其中R7如结构式(Ⅴ)中所述，合适的反应条件对于本领域熟练技术人员是显而易见的，例如，在非水溶剂，如二氯甲烷中，在含水次氯酸钠和三乙胺存在下反应。
结构式(Ⅵ)的化合物本身可如本文实施例中所述的那样由商业上可得到的起始物料制备。
此外，结构式(Ⅱ)的化合物可以通过还原如下结构式(Ⅷ)的化合物制备
其中R1、n、R7和R9如结构式(Ⅱ)中所述。合适条件包括，例如，在合适的催化剂上，尤其是雷内镍，在酸，例如硼酸存在下，在合适的溶剂，如C1-4链烷醇，尤其是甲醇中加氢，随后在贵金属催化剂，如氧化铂上加氢，然后用例如在乙酸中的硼氢化钠还原所形成的中间体酮。
结构式(Ⅷ)的化合物本身可通过使如下结构式(Ⅸ)的化合物
其中R1如结构式(Ⅰ)中所述，与如下结构式(Ⅹ)的化合物反应制备
其中n、R7和R9如结构式(Ⅴ)中所述。
合适的反应条件对于本领域熟练的技术人员来说是显然的，其包括，例如，Wittig反应条件，例如，如下文所述，使用适合的碱，如氢化钠，并在合适的溶剂，如二甲基亚砜中进行。结构式(Ⅸ)的化合物可通过用于制备Wittig试剂的标准的方法制备。本领域熟练技术人员会懂得，在其中至少一个R1基团是烷酰基或任意取代的苯基烷酰基基团的结构式(Ⅰ)的化合物的制备过程中，使用结构式(Ⅸ)的酮基保护形式，即，结构式(ⅨA)的化合物
其中R是C1-4烷基或苯基，R1如结构式(Ⅰ)中所述。
此外，结构式(Ⅷ)的化合物可通过使如下结构式(Ⅺ)的化合物
其中n、R7和R9如结构式(Ⅱ)中所述，与如下结构式(Ⅻ)的化合物反应制备
其中R1如结构式(Ⅰ)中所述，X是卤素，优选的是碘。
结构式(Ⅺ)的化合物与结构式(Ⅻ)的化合物之间的反应可在如下文所述的Heck条件下进行。
结构式(Ⅺ)的化合物可以通过反应，例如，如下文中所描述的在Wittig反应条件下，使用适合的碱，如氢化钠，和在合适的溶剂，如二甲基亚砜中，由结构式(Ⅹ)的化合物制备。
结构式(Ⅹ)的化合物可以在如下文中所描述的Swern氧化条件下由如下结构式(ⅩⅢ)的化合物制备
其中n、R7和R9如结构式(Ⅵ)中所述。
结构式(ⅩⅢ)的化合物可以如上文所述的结构式(Ⅵ)的化合物与结构式(Ⅶ)的化合物之间的反应那样通过由结构式(Ⅶ)的化合物与如下结构式(ⅩⅣ)的相应化合物反应制备
其中n如结构式(Ⅰ)中所述。结构式(ⅩⅣ)的化合物可通过本领域熟练技术人员已知的方法制备，例如，其中n为6的结构式(ⅩⅣ)的化合物可以如下文所述由ε-己内酯(商业上可得到)制备。
结构式(Ⅲ)化合物的内酯化可以在标准条件下，例如，如上所述的结构式(Ⅱ)化合物的内酯化条件下进行。
结构式(Ⅲ)的化合物本身可通过如下结构式(ⅩⅤ)的化合物
其中R1、n、R7和R9如结构式(Ⅲ)中所述，与例如四氧化锇、N-甲基吗啉N-氧化物在含水丙酮作为溶剂中反应制备。
此外，结构式(Ⅲ)的化合物可通过如下结构式(ⅩⅥ)的环氧化物的开环制备
其中R1、R2、n、R7和R9如结构式(Ⅲ)中所述。
结构式(ⅩⅥ)的化合物本身可通过在标准条件下结构式(ⅩⅤ)的化合物的环氧化作用制备。
结构式(ⅩⅤ)的化合物可通过，例如在标准条件下氧化，接着在Wittig条件下通过反应，由如下结构式(ⅩⅦ)的化合物制备
其中R1和n如结构式(ⅩⅤ)中所述。
结构式(ⅩⅦ)的化合物可以使用如下实施例中所描述的标准方法由商业上可得到的起始物料制备。
结构式(Ⅳ)的化合物的内酯化过程可以在如上文所述的结构式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物的内酯化过程和标准条件下进行。
结构式(Ⅳ)的化合物可以通过例如使用含水酸，如盐酸的脱水和水解过程由如下结构式(ⅩⅧ)的相应化合物制备
其中R1、n、R7和R9如结构式(Ⅳ)所述。
结构式(ⅩⅧ)的化合物可以通过例如与氰化氢反应由如下结构式(ⅩⅨ)的相应化合物制备
其中R1、n、R7和R9如结构式(ⅩⅧ)中所述。
结构式(ⅩⅨ)的化合物可以在本领域熟练技术人员已知标准条件下由如下结构式(ⅩⅩ)和(ⅩⅪ)的化合物制备。
结构式(ⅩⅩ)和(ⅩⅪ)的化合物是商业上可得到的或可由标准方法制备。
结构式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(ⅨA)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)和(ⅩⅩ)的中间体化合物本身是新的，它们构成本发明的另一个方面。
显然，结构式(Ⅰ)的化合物含有一个或多个不对称碳原子，因此是旋光活性化合物。因此，这类化合物可存在两种(或多种)旋光异构体(对映体)。纯的对映体、外消旋混合物(含50%每种对映体)和两种对映体的不等量的混合物均包含在本发明的范围内。此外，所有可能的非对映异构体形式(纯的对映体及其混合物)也在本发明的范围之内。
本发明要求保护的单个化合物的纯对映体可使用标准方法，例如，使用例如，下文所述的D-(-)-苏-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙-1，3-二醇，通过形成盐，将混合物拆分而得到。
此外，显然，结构式(Ⅰ)的内酯形式也可以如下结构式(ⅠA)的其开链等同物形式存在
本发明包括其中R1、n、R2、R3、R4和R5如结构式(Ⅰ)中所述的上述两种形式。
当然，显然的是，结构式(Ⅰ)的内酯形式可在标准水解条件下转化为开链形式(ⅠA)。
此外，显然，其中R2和R3均为H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7(其中R6是H或羟基和R7是羧基)的结构式(ⅠA)的化合物也可存在它们相应的6元内酯环形式。该6元环形式也包括在本发明的范围内。
尽管结构式(Ⅰ)的化合物以内酯结构表示，可以相信在体内，即在给药于受体时，化合物转化成开链形式，存在的任何羧酸酯基转化成游离羧基，这是一种开链水解形式，其中化合物与ATP柠檬酸盐裂解酶结合，显示本发明所要求的活性。因而结构式(Ⅰ)的化合物的活化形式被认为是如下的结构式(ⅠB)和其药物可接受的盐
其中每个基团R1b独立地是亲脂和/或吸电子基团;nb是5到8;和或者R2b和R3b均是H，R4b是H或羟基和R5b是CH(R6b)CO2H，其中R6b是H或羟基;或者R4b是H，R5b是H或羟基，R2b是羟基和R3b是CO2H;或者R2b和R3b是H，R4b和R5b一起形成基团＝C(R6b)CO2H。
结构式(ⅠB)的化合物及其药物可接受的盐被发现是酶ATP柠檬酸盐裂解酶的抑制剂，因此，被预期用作治疗哺乳动物(包括人的高血清胆固醇和甘油三酯水平的药物，在另一方面，本发明因此提供了用于治疗过程，尤其是在混合型高血清脂症(Ⅱb型)的治疗过程中用于降低血清甘油三酯和胆固醇水平的酶ATP柠檬酸盐裂解酶的抑制剂。更尤其的是，本发明提供用于治疗过程，尤其是用于混合型高血脂症(Ⅱb型)的治疗过程中降低血清甘油三酯和胆固醇水平的结构式(ⅠB)化合物和它们的药物可接受的盐。此外，化合物，也就是说，ATP柠檬酸盐裂解酶的抑制剂，尤其是结构式(ⅠB)化合物，被预期在预防随后并发的疾病，如动脉粥样硬化和胰腺类及其代谢疾病，如肥胖症的治疗过程中显示出有利的效果。
在治疗应用中，本发明的化合物通常以标准的药物组合物给药。因而，在另一方面，本发明提供了含有结构式(Ⅰ)的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体的药物组合物。
在口服给药时是活性的结构式(Ⅰ)的化合物及其药物可接受的盐可配制成液剂，如糖浆、悬浮剂或乳剂，片剂、胶囊和锭剂。
液体制剂通常包括化合物或药物可接受的盐在合适的液体载体，如乙醇、甘油、非水溶剂，如聚乙二醇、油类或水中与悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂的悬浮液或溶液。
片剂形式的组合物可用常规用于制备固体制剂的任何合适的药物载体制备。这类载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可用常规的包囊方法制备。例如，含有活性成分的小丸粒可用标准载体制备，随后将其填充硬明胶胶囊中;或者，用任何合适的药物载体，例如，含水树胶、纤维素、硅酸盐或油类制备分散体或悬浮体，随后将其充入软明胶胶囊中。
典型的肠胃外的组合物包含化合物或其药物可接受的盐在无菌含水载体或肠胃外可接受的油，例如，聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液。此外，溶剂可被冻干，随后在给药之前用合适的溶剂重新复原。
典型的栓剂制剂包含以该方式给药时是活性的式(Ⅰ)化合物或其药物可接受的盐和粘合剂和/或润滑剂，如聚合二醇、明胶或可可脂或其他低熔点植物或合成蜡或脂肪。
优选的是，组合物为单位剂量形式，如片剂或胶囊。
每种用于口服给药的剂量单位优选地含有按游离碱计算的1至250mg(对于肠胃外给药优选地含有0.1～25mg)式(Ⅰ)的化合物或其药物可接受的盐。
本发明还提供了降低血清甘油三酯的胆固醇水平的方法，其包括根据需要向哺乳动物供给有效量的酶ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂;和降低血清甘油三酯和胆固醇水平的方法，其包括根据需要向受体供给有效量的结构式(Ⅰ)或(ⅠB)的化合物其药物可接受的盐。
成年患者的日剂量制度可以是，如口服剂量为1mg至1000mg，优选地为1mg至250mg的式(Ⅰ)化合物或其药物可接受的盐，或静脉内、皮下或肌肉内的给药剂量为0.1mg至100mg，优选为0.1mg至25mg式(Ⅰ)化合物或其药物可接受的盐，所述剂量按其游离碱计算，化合物每天给药1至4次。化合物将合适地在一个连续治疗周期，例如一周或更长时间内给药。
此外，本发明的化合物可与其他活性组分，例如，和其他高胆固醇血剂，如胆汁酸螯合剂、ACAT抑制剂和治疗中心血管疾病的其他药物共同给药(同时或依次)。
如下实施例举例说明本发明。
温度以摄氏度报道。
实施例1±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐(a)7-(2，4-二氯苯基)-6-庚酸甲酯将氢化钠(在油中的60%分散体，14.8g，369.4mmol)在40-60℃用石油醚洗涤，随后在二甲基亚砜(180ml)中在氩气下加热至80℃直到气体释放停止。将溶液在冰浴中冷却至0℃，加入在二甲基亚砜(380ml)中的5-羧基戊基三苯基鏻溴化物(82.4g，180.2mmol)溶液。溶液在室温搅拌0.5h，随后冷却至0℃，并加入在二甲基亚砜(80ml)中的2，4-二氯苯甲醛(31.5g，180.2mmol)溶液，将混合物在室温下搅拌1h，然后倒入含水HCl中。该混合物用乙醚萃取，所有萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，在MgSO4上干燥，在真空下除去溶剂。
将浓H2SO4(2ml)加入在甲醇(300ml)中的残余物的溶液中，将其在室温下搅拌15h。加入饱和NaHCO3水溶液直到pH中性，并在真空下除去溶剂。残余物在NaHCO3水溶液和乙醚之间分配。醚层用含水HCl、水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，残余物用10%乙醚/石油醚在40～60℃下萃取，将萃取液过滤。在真空下除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(10-30%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状物的标题化合物(40.2g)，其包括E和Z异构体的混合物，其无需进一步提纯即可使用。
(b)7-(2，4-二氯苯基)-6-庚烯-1-醇将二异丁基铝氢化物(1.0M在二氯甲烷中，308ml，308mmol)在-78℃和氩气氛下加入在二氯甲烷(200ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-6-庚酸甲酯(40.2g，140mmol)的搅拌着的溶液中。5分钟后，将溶液加热至0℃，并搅拌0.5h，然后重新冷却至-78℃。缓慢地加入水(102ml)，期间使混合物升温至室温。当固体沉淀后，加入乙酸乙酯(400ml)，随后加入过量NaHCO3，将混合物剧烈搅拌0.25h。滤去固体，在真空下除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(30～70%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到的油状标题化合物(31.7g，85%)，其为包括E和Z异构体的混合物。
(c)7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇将在甲醇(150ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-6-庚烯-1-醇(31.7g，122mmol)的溶液在氢气(50psi)下与氧化铂(1.65g，分批加入)一起振动，直到用NMR光谱检测没有起始物料为止。过滤掉催化剂，并真空除去溶剂。残余物溶解在乙醚中，溶液通过硅胶填料过滤，真空除去溶剂得到油状标题化合物(30.5g，96%)。
(d)7-(2，4-二氯苯基)庚醛肟将二甲基亚砜(15.2ml，214mmol)在-78℃和氩气氛下缓慢地加入在二氯甲烷(150ml)中的草酰氯(9.35ml，107mmol)的搅拌着的溶液中。5分钟后，通过套管加入在二氯甲烷(100ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇(20.0g，76.6mmol)溶液，在-78℃搅拌0.5h后，加入三乙胺(47ml，337mmol)。混合物搅拌5分钟后，使之温热至室温，随后倒入1M NaHCO3水溶液中。产物用乙醚萃取，萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，随后真空除去溶剂。
将乙醚(120ml)中的粗醛溶液在0℃下加入在水(10ml)中的盐酸羟胺(17.0g，245mmol)的搅拌悬浮液中，随后加入Na2CO3水溶液(2.7M，50ml，135mmol)。混合物在室温下搅拌2.5h，倒入水中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，用硅胶色谱法(30-50%乙醚/40-60℃石油醚)提纯残余物得到包括E和Z异构体混合物的标题化合物(17.3g，82%)。
(e)±5-(甲酯基甲基)-3-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑将NaOCl水溶液(2.0M，340ml，680mmol)和三乙胺(2.5ml，18.0mmol)分4份在40h内分别加入在二氯甲烷(200ml)中的7-(2，4-二氯苯基)庚醛肟(17.3g，63.1mmol)和衣康酸二甲酯(23.0g，145mmol)的搅拌着的溶液中。在此期间混合物在室温下强烈搅拌，随后倒入水中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(30-60%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状化合物(19.5g，72%)。
(f)±11-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯将在甲醇中的±5-(甲酯基甲基)-3-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(19.5g，45.3mmol)和硼酸(8.39g，136mmol)的溶液在室温和氢气(50psi)下与雷内镍(在水中的50%浆液，8g)一起振动2h。过滤除去催化剂，真空除去大部分溶剂。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(50-80%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(16.7g，85%)。
(g)±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐将硼氢化钠(1.47g，38.8mmol)在0℃逐份加入在甲醇(200ml)中的±11-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯(16.0g，36.9mmol)和氯化铈(Ⅲ)七水合物(14.4g，38.8mmol)的搅拌着的溶液中。将溶液搅拌0.5h，随后用含水HCl骤冷。混合物用水稀释，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。将NaOH水溶液(1.5M，100ml，150mmol)在℃加入在乙醇(100ml)中的粗羟基酯的搅拌的溶液中。混合物搅拌4h，用乙醇(200ml)稀释并过滤。固体经重结晶(含水乙醇)得到标题化合物(11.9g，单水合物，69%)，为白色固体，m.p.未定。
C18H22Cl2O6Na2·H2O实验值C46.03%，H5.20%理论值C46.07%，H5.15%实施例2±(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮将±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐(11.8g，25.1mmol)、含水HCl(3M，200ml)和四氢呋喃(200ml)的混合物在60℃加热6h，随后冷却。真空除去大部分四氢呋喃，残余混合物用水稀释，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，将残余物重结晶(乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(8.80g，90%)，为白色固体，m.p.77-79℃。
C18H22Cl2O5实验值C55.34%，H5.64%理论值C55.54%，H5.70%实施例3±(E)-3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-2-十一烯酸(a)±11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-3-氧代-十一酸甲酯将二甲基亚砜(0.381ml，5.36mmol)在-78℃和氩气氛下逐滴加入在二氯甲烷(4ml)中的草酰氯(0.234ml，2.68mmol)的搅拌的溶液中。5分钟后，通过套管加入在二氯甲烷(4ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇(参见实施例1，500mg，1.91mmol)的搅拌的溶液。将混合物搅拌0.5h，随后加入三乙胺(1.17ml，8.40mmol)，使反应升至室温，随后倒入含水NaHSO4中，混合物用乙醚萃取，萃取物用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。
将乙酰乙酸甲酯(0.247ml，2.29mmol)在0℃和氩气氛下逐滴加入在四氢呋喃(2ml)中的氢化钠(61mg，2.52mmol)的搅拌悬浮液中。溶液在室温下搅拌0.5h，冷却至0℃，加入n-丁基锂(在己烷中的2.5M，1.01ml，2.52mmol)。将该溶液在室温下搅拌0.25h，冷却至-78℃，加入在四氢呋喃(3ml)中的粗醛溶液。混合物在-78℃搅拌0.3h，加热至室温，随后倒入含水NaHSO4中，用乙醚萃取。萃取液用水和饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(60～100%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(563mg，79%)。
(b)±(E)-3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-2-十一烯酸将KH2PO4水溶液(1.12M，13ml，14.6mmol)加入±11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-3-氧代-十一酸甲酯(547mg，1.46mmol)、KCN(951mg，14.6mmol)和乙醚(8ml)的搅拌的混合物中，将该混合物剧烈搅拌18h，随后逐滴加入浓含水HCl(1.25ml，14.6mmol)。除去乙醚层，水层用乙醚洗涤。所有的萃取液在真空中浓缩。
将粗氰醇在含水HCl(7.7M)中回流加热3.5h，将反应冷却，用水稀释，用乙醚萃取混合物。将萃取液真空浓缩，在0℃将NaOH水溶液(1M，4ml)加入在乙醇(5ml)中的残余物的搅拌的溶液中。1h后，滤出沉淀物，滤液用水稀释。该溶液用乙醚洗涤，酸化至pH1.5，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物经重结晶(乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(110mg，19%)，为白色固体，m.p.92-93℃。
C18H22Cl2O5实验值C55.66%，H5.72%理论值C55.54%，H5.70%
实施例4±(3R＊，5R＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐在实施例3b的化合物的制备过程中得到的被沉淀的钠盐经重结晶(含水乙醇)得到标题化合物和其非对映异构体(131mg，19%)的1∶1混合物，为白色固体，m.p.未定。
C18H22Cl2O6Na2·1.3H2O实验值C45.54%，H5.07%理论值C45.54%，H5.23%实施例5±(4R＊，5S＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮(a)(E)-12-(2，4-二氯苯基)-3-甲酯基-3-十二酸甲酯在-78℃和氩气氛下将二甲基亚砜(1.37ml，19.3mmol)逐滴加入在二氯甲烷(35ml)中的草酰氯(0.844ml，9.67mmol)的搅拌的溶液中。5分钟后，经套管加入在二氯甲烷(10ml)中的9-(2，4-二氯苯基)-1-壬醇(2.00g，6.91mmol按类似于实施例1中所述的7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇的方式制备)溶液。再经过0.5h后，加入三乙胺(4.24ml，30.4mmol)，使反应物升温至室温。混合物倒入含水NaHSO4中，产物用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，将在甲苯(25ml)中的粗醛和1，2-二(甲酯基)亚乙基三苯基正膦(4.21g，10.4mmol)的溶液在100℃加热24h，随后冷却。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(10-40%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(2.46g，86%)。
(b)±(3R＊，4S＊)12-(2，4-二氯苯基)-3，4-二羟基-3-甲酯基十二酸甲酯将(E)12-(2，4-二氯苯基)-3-甲酯基-3-十二酸甲酯(1.50g，3.61mmol)、四氧化锇(0.229ml在叔丁醇中的2%溶液，0.018mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(634mg，5.42mmol)、水(2ml)和丙酮(2ml)的混合物在室温下搅拌64h。加入NaHSO3水溶液(1.1M，6ml)，将混合物过滤，20分钟后，通过硅胶管塞。用乙醚洗涤硅胶管塞，滤液用含水HCl、水和饱和NaCl水溶液洗涤。经干燥(MgSO4)后，真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(50-100%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到标题化合物(1.33g)，其被5-环内酯污染。
(c)±(4R＊，5S＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮将±(3R＊，4S＊)12-(2，4-二氯苯基)-3，4-二羟基-3-甲酯基-3-十二酸甲酯(0.95g，2.11mmol)在含水HCl(7.7M)中回流加热3.5h。将混合物冷却，用水稀释和用乙醚萃取。萃取液用含水氢氧化钠洗涤，随后含水萃取液用乙醚洗涤，酸化(含水HCl)，并再次用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，粗二酸在室温与用0.5ml 2M H2SO4水溶液浸渍的硅胶(5g)在乙醚中搅拌18h，随后将混合物过滤，从滤液中真空除去溶剂。残余物经重结晶(二氯甲烷/40-60℃石油醚)得到标题化合物(485mg，57%)，为胶质固体。
C19H24Cl2O5实验值C56.55%，H6.04%理论值C56.59%，H6.00%实施例6±(3R＊，4S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，4-二羟基十一酸将±(3R＊，4S＊)11-(2，4-二氯苯基)-3，4-二羟基-3-甲酯基十一酸甲酯(189mg，0.434mmol按实例5中描述的高级同系物的类似方法制备)在含水HCl(7.7M)中加热回流3h。将溶液冷却，用水稀释并用乙醚萃取。萃取液用含水NaOH洗涤，随后水相用乙醚洗涤、酸化(含水HCl)。混合物再次用乙醚萃取，萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物经重结晶(乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(115mg，68%)，为白色固体，m.p.104～105℃。
C18H24Cl2O6实验值C53.00%，H5.93%理论值C53.08%，H5.94%实施例7±(4R＊，5R＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮
a)±(3R＊，4S＊)12-(2，4-二氯苯基)-3，4-环氧-3-甲酯基十二酸甲酯将(E)-12-(2，4-二氯苯基)-3-甲酯基-3-十二烯酸甲酯(686mg，1.65mmol，如实施例4中所述)和3-氯过苯甲酸(55%等级5.7g，18.2mmol)在二氯甲烷(15ml)中加热回流24h。将混合物冷却并倒入NaHCO3/Na2SO3水溶液中。将混合物搅拌10分钟，随后用二氯甲烷萃取。萃取液用NaHCO3水溶液、水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(20-40%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(369mg，52%)。
(b)±(4R＊，5R＊)-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基-4-甲酯基四氢呋喃-2-酮将±(3R＊，4S＊)12-(2，4-二氯苯基)-3，4-环氧-3-甲酯基十二酸甲酯(314mg，0.728mmol)在含水H2SO4(7.5M)中加热回流3.5h。溶液用水稀释，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。溶剂在真空下除去。由diazald产生的重氮甲烷(450mg，2.10mmol)和含水KOH(10.7M)以氮气饱和的乙醚物流通过在10%甲醇/乙醚(10ml)中的粗酸的溶液直到在反应烧瓶中看到黄色。用乙酸分解过量的重氮甲烷后，真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法(50-80%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(198mg，65%)。
(c)±(4R＊，5R＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮在0℃将NaOH水溶液(1M，4ml，4.0mmol)逐滴加入在甲醇(4ml)中的±(4R＊，5R＊)5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基-4-甲酯基四氢呋喃-2-酮(198mg，0.474mmol)的搅拌的溶液中。将溶液在室温下搅拌24h，用水稀释，并用乙醚洗涤。将水相酸化(含水HCl)，并用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，粗二酸在乙醚中与用2M H2SO4水溶液(0.15ml)浸渍的硅胶(3g)一起搅拌1h。将混合物过滤，真空除去滤液中的溶剂得到标题化合物(107mg)，(δ200MHz，CDCl3)7.34-7.10(3H，m)，4.66(1H，dd)，3.25(1H，d)，2.77(1H，d)，2.67(2H，t)，1.95-1.2(14H，m)化合物被少量＝(E)(4R＊，5R＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)-7-辛烯基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮污染。
实施例8±(2R＊，3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐(a)±(3R＊，5S＊)3-甲酯基甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮将在卡必醇(6ml)和乙醚(6ml)中的由diazald产生的重氮甲烷(1.37g，6.38mmol)和60%含水KOH(6ml)以氮气饱和的乙醚物流鼓泡通过在10%甲醇/乙醚(12ml)中的±(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮(1.24g，3.19mmol，参见实施例2)。当溶液显示黄色时，用乙酸分解过量的重氮甲烷，真空除去溶剂。残余物用硅胶色谱法(5.0-100%乙醚/40-60℃石油醚)提纯提到油状标题化合物(1.15g，90%)。
(b)±(1′R＊，3R＊，5S＊)3-[(甲酯基)羟甲基]-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮在0℃和氩气氛下将正丁基锂(3.27ml，8.18mmol，在己烷中2.5M)，加入在四氢呋喃(15ml)中的六甲基二硅氮烷(1.73ml，8.18mmol)的搅拌的溶液中。5分钟后，将溶液冷却至-78℃，通过套管缓慢加入在四氢呋喃(10ml)中的±(3R＊，5S＊)3-(甲酯基甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮(1.15g，2.85mmol)溶液。在-78℃1小时后，通过套管加入四氢呋喃(7ml)中的2-(苯磺酰基)-3-苯基-氧杂氮丙啶(oxaziridine)(1.07g，4.09mmol)溶液。将溶液在-78℃搅拌2h，在-50℃搅拌2.5h，然后温热至0℃。
加入含水HCl，用乙醚萃取混合物。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(60-100%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状化合物(236mg，20%)，以及油状(1′R＊，3S＊，5R＊)-非对映异构体(145mg，12%)。
(c)±(2R＊，3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐在0℃将含水NaOH(1M，2.25ml，2.25mmol)逐滴加入在甲醇(6ml)中的±(1′R＊，3R＊，5S＊)3-[(甲酯基)-羟甲基]-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮(235mg，0.56mmol)的搅拌溶液中，溶液在0℃搅拌10分钟后，在室温搅拌3h。
真空除去甲醇，残余物用水稀释，用含水HCl酸化。混合物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤。真空除去溶剂，将湿的残余物溶解在乙醇(20ml)中。加入含水NaOH(1M，1.4ml，1.4mmol)。使混合物静置45分钟，随后沸腾和冷却至0℃。滤去固体，用5%水/乙醇洗涤，经干燥得到标题化合物(181mg，69%)，m.p.未定，被4%的(2R＊，3S＊，5R＊)非对映异构体污染。
C18H22Cl2Na2O7·0.84H2O实验值C44.76%，H4.55%理论值C44.82%，H4.95%。
实施例9±(2R＊，3S＊，5R＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐在0℃将含水NaOH(1M，1.38ml，1.38mmol)逐滴加入在甲醇(4ml)中的±(1′R＊，3S＊，5R＊)3-[(甲酯基)羟基-甲基]-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮(145mg，0.346mmol)的搅拌溶液中。溶液在0℃搅拌10分钟，在室温搅拌3h。真空除去甲醇，含水残余物用含水HCl酸化。混合物用乙醚萃取，萃取液用水洗涤。真空除去溶剂，残余物溶解在乙醇(15ml)中，过滤溶液。加入含水NaOH(1M，0.8ml，0.8mmol)，使混合物静置45分钟，随后煮沸和冷却至0℃。滤出固体，用5%水/乙醇洗涤，经干燥得到标题化合物(111mg，69%)，m.p.未定，被20%的(2R＊，3R＊，5S＊)非对映异构体污染。
C18H22Cl2Na2O7·0.9H2O实验值C44.66%，H4.57%理论值C44.72%，H4.96%。
实施例10±(3R＊，5R＊)3-(羧甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮及其非对映异构体(a)8-(2，4-二氯苯基)-1-辛烯在-78℃和氩气氛下将二甲基亚砜(0.761ml，10.72mmol)逐滴加入在二氯甲烷(10ml)中的草酰氯(0.468ml，5.36mmol)的搅拌溶液中。3分钟后，通过套管加入在二氯甲烷(5ml)中的7-(2，4-二氯苯基)-1-庚醇(1.00g，3.83mmol，参见实施例1c)溶液。再经过30分钟后，加入三乙胺(2.35ml，16.9mmol)，混合物加热至室温，倒入含水HCl中，并用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，真空除去溶剂。
在0℃和氩气氛下将正丁基锂(2.5M，3.37ml，8.43mmol)加入在四氢呋喃(15ml)中的甲基三苯基鏻溴化物(2.74g，7.66mmol)的搅拌悬浮液中。溶液搅拌0.5h后，冷却至-78℃。通过套管加入在四氢呋喃(5ml)中的粗醛溶液。5分钟后，将溶液加热至室温，搅拌1h，随后倒入含水HCl中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用10%乙醚/40-60℃石油醚研制。萃取液经过硅胶管塞过滤，真空浓缩滤液得到标题化合物(697mg)，其纯度足够用于下一步反应。
(b)±2-[6-(2，4-二氯苯基)己烷]环氧乙烷在0℃将间氯过苯甲酸(50%等级，1.38g，4.01mmol)逐份加入8-(2，4-二氯苯基)-1-辛烯(687mg，2.67mmol)、饱和NaHCO3水溶液(15ml)和二氯甲烷(10ml)的剧烈搅拌的混合物中。混合物在0℃搅拌5分钟，在室温搅拌1h后，倒入水中，用乙醚萃取。萃取液用含水Na2SO3/NaHCO3、水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(5-20%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(265mg，25%，3步)。
(c)±(3R＊，5R＊)3-(甲酯基甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮及其非对映异构体在0℃和氩气氛下将正丁基锂(2.5M，1.22ml，3.06mmol)加入在四氢呋喃(5ml)中的六甲基二硅氮烷(0.646ml，3.06mmol)的搅拌溶液中。溶液搅拌5分钟后，冷却至-78℃。通过套管缓慢加入在四氢呋喃(3ml)中的琥珀酸二乙酯(0.462ml，2.78mmol)溶液，混合物搅拌30分钟。然后通过套管加入在四氢呋喃(3ml)中的±2-[6-(2，4-二氯苯基)己基]环氧乙烷(253mg，0.926mmol)溶液，随后立即加入三氟化硼乙醚配合物(0.125ml，1.02mmol)。使混合物缓慢温热至室温后，倒入含水HCl中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(Na2SO4)。真空除去溶剂，残余物在25%含水HCl中加热回流4h。在冷却和用水稀释后，混合物用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(乙醚，随后用0.5%乙酸/乙醚)提纯得到粗酸内酯。
将由diazald产生的重氮甲烷(227mg，1.06mmol)、60%KOH(2ml)、卡必醇(2ml)和乙醚(2ml)以氮气饱和的乙醚物流鼓泡通过在10%甲醇/乙醚(5ml)中的粗酸溶液，直到观察到过量的重氮甲烷，随后加入乙酸分解。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(50～70%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(185mg，52%)，其为包括非对映异构体的1∶1混合物。
(d)±(3R＊，5R＊)3-(甲酯基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮及其非对映异构体在0℃将含水NaOH(1M，1.43ml，1.43mmol)缓慢地加入在甲醇(5ml)中的±3-(甲酯基甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮的非对映异构体(185mg，0.478mmol)的搅拌溶液中。在0℃5分钟后，混合物在室温搅拌6h，随后倒入含水HCl中并用乙醚萃取。真空除去溶剂，残余物在3M含水HCl和四氢呋喃的1∶1混合物中在60℃加热6h。将混合物冷却，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到油状物，其缓慢结晶，固体经重结晶后(乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(126mg，71%)，m.p.57-59℃。
C18H22Cl2O4实验值C57.73% H5.81%
理论值C57.92% H5.94%实施例11±(1′R＊，3S＊，5R＊)3-[羧基(羟基)甲基]-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮采用实施例2的方法，用±(2R＊，3S＊，5R＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐代替±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐，得到标题化合物。
C18H22Cl2O6实验值C53.16%，H5.35%理论值C53.35%，H5.47%实施例12±(3R＊，5S＊)5-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]己基｝-3-羧甲基-3-羟基四氢呋喃-2-酮(a)2，4-二(三氟甲基)苄基三苯基鏻溴化物在0℃和氩气氛下将N-溴琥珀酰亚胺(3.17g，17.8mmol)逐份加入在二氯甲烷(40ml)中的2，4-二(三氟甲基)苄醇(3.96g，16.2mmol)和三苯膦(4.68g，17.8mmol)的搅拌溶液中，溶液在室温搅拌90h。减压除去溶剂，残余物加到硅胶填料上。产物用50%乙醚/40-60℃石油醚洗提。
将在甲苯(35ml)中的粗溴化物和三苯膦(4.25g，16.2mmol)的溶液加热回流3h，随后冷却。滤出固体，用乙醚洗涤，经干燥得到固体标题化合物(7.23g，78%)，m.p.239-244℃。
(b)±5-(甲酯基甲基)-3-(5-羟基戊基)-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑在-78℃和氩气氛下将二异丁基铝氢化物在二氯甲烷(1.0M，125ml，125mmol)中的溶液在15分钟内加入在二氯甲烷(100ml)中的ε-己内酯(13.0g，114mmol)的搅拌溶液中。溶液搅拌20分钟后，除去冷却浴，加入水(41ml，2.28mol)。剧烈搅拌混合物，期间使之温热至室温。在固体分离后，加入乙酸乙酯和过量NaHCO3，继续搅拌10分钟。通过hyflo填料过滤掉固体，从滤液中减压除去溶剂。
在剧烈搅拌下将Na2CO3水溶液(2M，100ml，200mmol)缓慢地加入在乙醚(200ml)中的粗羟基醛和盐酸羟胺混合物(25.3g，364mmol)中，添加后混合物搅拌3h，将NaCl加入以饱和水层。分离乙醚层，减压除去溶剂。水层用异丁醇萃取。有机萃取液与最初萃取液的残余物混合，用饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，通过与甲苯共沸蒸馏除去痕量异丁醇。
将含水次氯酸钠(～15%，175ml，～350mmol)逐滴加入在水浴中冷却的在二氯甲烷(100ml)中的粗肟、衣康酸二甲酯(22.1g，140mmol)和三乙胺(1ml，7.17mmol)的搅拌溶液中。混合物搅拌1h后，通过hyflo过滤。有机层分离后，水层用二氯甲烷萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)，随后减压除去溶剂，残余油用硅胶柱色谱法(50～100%乙醚/40-60℃石油醚，再用乙酸乙酯)提纯得到油状标题化合物(23.1g，69%)。
(c)±3-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-5-己烯基｝-5-(甲酯基甲基)-5-甲酯基-4，5-二氢异唑噁在-78℃和氩气氛下，将二甲基亚砜(0.692ml，9.74mmol)逐滴加入在二氯甲烷(10ml)中的草酰氯(0.425ml，4.87mmol)的搅拌溶液中。2分钟后，由套管加入在二氯甲烷(5ml)中的±5-(甲酯基甲基)-3-(5-羟基戊基)-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(1.00g，3.48mmol)溶液，混合物搅拌30分钟。加入三乙胺(2.13ml，15.3mmol)，然后使混合物温热至室温，倒入含水HCl中，用二氯甲烷萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，通过蒸发甲苯溶液干燥粗醛。
氢化钠(60%油悬浮体，146mg，3.65mmol)用40-60℃石油醚在氩气氛下洗涤，然后与二甲基亚砜(5ml)一起在70～90℃下加热直到所有固体溶解。在水浴中冷却后，通过套管加入在二甲基亚砜(15ml)中的2，4-二(三氟甲基)苄基三苯基鏻溴化物(1.98g，3.48mmol)溶液，混合物在室温搅拌15分钟。加入在二甲基亚砜(5ml)中的粗醛溶液，混合物搅拌20h后，倒入含水HCl中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶色谱法提纯(50-70%乙醚/40-60℃石油醚)得到标题化合物(0.56g，33%)，为E和Z异构体的混合物。
(d)±11-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯将在甲醇/水(10∶1，10ml)中的±3-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-5-己烯基｝-5-(甲酯基甲基)-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(659mg，1.33mmol)和硼酸(247mg，3.99mmol)的溶液与雷内镍(～300mg)在氢气(40psi)下振动4h。用氮气替换氢气，通过hyflo滤去催化剂。滤液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂。
将在甲醇(10ml)中的粗酮溶液与铂氧化物(36mg，0.195mmol)在氢气(50psi)下振动8h，用氮气替换氢气，通过hyflo滤去催化剂。减压除去溶剂，残余物经硅胶柱(50-80%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到油状标题化合物(543mg，82%)。
(e)±(3R＊，5S＊)5-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]己基｝-3-羧甲基-3-羟基四氢呋喃-2-酮根据实施例1(g)和2中描述的方法，用±11-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯代替±11-(2，4-二氯苯基)-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯，得到固体标题化合物，m.p.70-73℃。
C20H22F6O5实验值C 52.50%，H4.82%理论值C 52.64%，H4.86%实施例13±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐
(a)±5-甲酯基甲基-3-己-5-烯基-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑如实施例12(c)中所述进行±5-(甲酯基甲基)-3-(5-羟戊基)-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(1.00g，3.48mmol)的Swern氧化过程。
在0℃和氩气氛下将正丁基锂在己烷中的溶液(2.5M，1.75ml，4.38mmol)逐滴加入在四氢呋喃(19ml)中的甲基三苯基鏻溴化物(1.49g，4.18mmol)的搅拌悬浮液中。30分钟后，将溶液冷却至-78℃，由套管加入在四氢呋喃(6ml)中的粗醛溶液。混合物在-78℃搅拌5分钟，在0℃30分钟，然后倒入含水HCl中，用乙醚萃取，萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(40-60%乙醚/40-60℃石油醚)提纯提到的油状标题化合物(570mg，58%)。
(b)±5-甲酯基甲基-3-[6-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-5-己烯基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑将在N-甲基吡咯烷酮(4ml)中的5-氯-2-碘三氟甲苯(613mg，2.00mmol)、±5-甲酯基甲基-3-己-5-烯基-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑(567mg，2.00mmol)和三丁胺(0.477ml，2.0mmol)的溶液与乙酸钯(5mg，0.022mmol)在氩气下在110℃的油浴中加热18h，然后冷却，倒入含水HCl中，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(50-80%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得被其他异构烯烃污染的标题化合物(534mg)。
(c)±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐根据实施例12(d)和(e)中所述的方法，用±5-甲酯基甲基-3-[6-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-5-己烯基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑代替±3-｛6-[2，4-二(三氟甲基)苯基]-5-己烯基]-5-甲酯基-4，5-二氢异噁唑，得到固体标题化合物，m.p.＞250℃。
C19H22ClF3Na2O6·0.5H2O实验值C46.02%，H4.77%理论值C46.21%，H4.69%实施例14±(3R＊，5S＊)11-(2-乙酰基-4-氯苯基)-3-羧基-3，5-二羟基十一酸二钠盐(a)5-氯-1-(1，1-亚乙二氧基乙基)-2-甲苯将乙酰氯(8.34ml，118.5mmol)在氩气下加入AlCl3(15.8g，118.5mmol)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中，当固体溶解时，加入4-氯甲苯(4.67ml，39.5mmol)。将溶液搅拌20h后倒在冰上。混合物在盐水和乙醚之间分配，有机萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(5～15%乙醚/40-60℃石油醚)提纯得到2-乙酰基和3-乙酰基-4-氯甲苯的混合物(～57∶43)。
将在甲苯(50ml)中的异构酮、乙二醇(16.15ml，289mmol)和对一甲基磺酸单水合物(550mg，2.89mmol)的溶液加热回流2h，用Dean和Stark分离器分离水。将溶液冷却，倒入水中并用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂，残余物用硅胶柱色谱法(2-8%乙醚/40-60°石油醚)提纯得到油状标题化合物(2.98g，35%)。
(b)4-氯-2-(1，1-亚乙二氧基乙基)苄基三苯基鏻溴化物将在四氯化碳(30ml)中的5-氯-1-(1，1-亚乙二氧基乙基)-2-甲苯(2.97g，14.0mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(2.74g，15.4mmol)的溶液加热回流3h，然后冷却，减压除去溶剂，残余物用20%乙醚/40-60℃石油醚研制。萃取液经硅胶填料过滤，从滤液中减压除去溶剂。残余物用硅胶柱色谱法(3～9%乙醚/40-60℃石油醚)提纯。
将在甲苯(30ml)中的溴化物和三苯膦(3.84g，14.7mmol)的溶液加热回流3h，然后冷却。滤出固体，用乙醚洗涤，经减压干燥得到标题化合物(5.94g，77%)，m.p.204-209℃。
(c)±11-[4-氯-2-(1，1-亚乙二氧基)苯基]-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯根据实施例12(c)和(d)所述的步骤，用4-氯-2-(1，1-亚乙二氧基乙基)苄基三苯基鏻溴化物代替2，4-二(三氟甲基)苄基三苯基鏻溴化物，得到油状标题化合物。
(d)±(3R＊，5S＊)11-(2-乙酰基-4-氯苯基)-3-羧基-3，5-二羟基十一酸二钠盐将硼氢化钠(155mg，4.10mmol)逐份缓慢地加入在冷水浴中冷却的搅拌的乙酸(6ml)中。溶液搅拌5分钟后，加入在乙酸(3ml)中的±11-[4-氯-2-(1，1-亚乙二氧基)苯基]-3-羟基-3-甲酯基-5-氧代-十一酸甲酯(510mg，1.05mmol)溶液。混合物在室温搅拌1h后，倒入盐水中用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂。
将在三氟乙酸/水(10∶1，10ml)中的粗还原产物在室温下搅拌1.5h，然后用水稀释，用乙醚萃取。萃取液用水、饱和NaCl水溶液洗涤，并干燥(MgSO4)。减压除去溶剂和过量的三氟乙酸。
在0℃将含水NaOH(1M，3.15ml，3.15mmol)逐滴加入在乙醇(20ml)中的粗酮的搅拌溶液中。使混合物温热至室温，搅拌18h。加入乙醇(20ml)，滤出固体。在含水乙醇中重结晶得到固体标题化合物(337mg，70%)，m.p.＞250℃。
C20H25ClNa2O7实验值C52.01%，H5.65%理论值C52.35%，H5.49%实施例15和16根据实施例14中所描述的方法，用合适的酰基氯代替乙酰氯得到如下化合物
实施例15±(3R＊，5S＊)11-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-3-羧基-3，5-二羟基十一酸二钠盐(0.3H2O)。
C25H27ClO7Na2·0.32H2O实验值C57.01%，H5.29%理论值C57.01%，H5.29%实施例16±(3R＊，5S＊)11-(2-丁酰基-4-氯苯基)-3-羧基-3，5-二羟基十一酸二钠盐C22H29ClNa2O7·0.33H2O实验值C53.61%，H6.10%理论值C53.61%，H6.07%实施例17-20实施例1和2的化合物的拆分实施例17(+)(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮将实施例2的内酯(3.4g，8.9mmol)溶解于乙醇-水(96∶4)(20ml)中，向其中加入在同样溶剂(70ml)中的D-(-)-苏-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙-1，3-二醇(1.89g，8.9mmol)。3h后，收集结晶的固体(1.42g)并真空干燥。将该盐悬浮于水中，加入2M HCl至pH1-2。用乙醚萃取(3次)，混合的萃取液用水洗涤(1次)并干燥(MgSO4)。浓缩得到白色固体(0.9g)，从CHCl3/己烷中重结晶得到纯的实施例2的(+)-对映体(0.57g)，m.p.80-80.5℃;[α]25D＝+19.4(C＝0.5%W/V;EtOH)。
C18H22Cl2O5实验值C55.54% H5.61%理论值C55.54% H5.70%实施例18(+)(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐将实施例17的化合物(160mg)溶解在乙醇(2.5ml)中，在搅拌下加入在水(1.86ml)中的5%NaOH水溶液(0.64ml)。在约10分钟后，收集沉淀的固体，用1∶1的EtOH-H2O洗涤，并从水-乙醇中重结晶得到实施例1的(+)-对映体(100mg)，[α]25D＝+23.3(C＝0.16%W/V;H2O)。
C18H22Cl2O6Na2·H2O实验值C45.84%，H4.91%理论值C46.07%，H5.15%实施例19(-)(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮采用实施例17的类似方法，采用对映体胺，(L-(+)-苏-2-氨基-1-(4-硝基苯基)丙-1，3-二醇)，得到实施例2的纯(-)-对映体，[α]25D＝-19.5(C＝0.5%W/V;EtOH)。
C18H22Cl2O5实验值C55.37%，H5.58%理论值C55.54%，H5.70%实施例20(-)(3R＊，5S＊)-3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐用实施例18的方法处理实施例19的化合物(100mg)得到实施例1的(-)对映体(65mg)，[α]25D＝-20.6(C＝0.1% W/V;H2O)。
C18H22Cl2O6Na2·H2O实验值C45.69%，H4.98%理论值C46.07%，H5.15%数据1.鼠ATP柠檬酸盐裂解酶(ACL)试验ATP柠檬酸盐裂解酶的提纯-人和鼠酶(ⅰ)鼠酶雄性Wistar鼠禁食24h后，在摘除肝之前72小时以高碳水化合物喂食。根据Wraight等人的方法(Anal.Biochem.，1985，144，604-609)及根据Wells大规模提纯的改进方法(Eur.J.Biochem.，1991，199，163-168)制备ATP柠檬酸盐裂解酶。用此方法获得的蛋白质用SDS-PAGE检定是纯的。
(ⅱ)人酶人ATP柠檬酸盐裂解酶如European Journal of Biochemistry，1992，204，491-99，及根据上文所述的Wells的大规模提纯的改进方法制备，用此方法获得的蛋白质用SDS-PAGE检定为纯的。
在抑制剂存在下ATP柠檬酸盐裂解酶试验ATP柠檬酸盐裂解酶活性通过在25℃用苹果酸酯脱氢酶和NADH还原所产生的草酰乙酸酯进行试验，期间用Beckman DU50分光光度计(根据Linn等人的方法(J.Biol.Chem.，1979，254，1691-1698)在340nm检测。简单地说，把ATP柠檬酸盐裂解酶(人或鼠)加入含有50mM Tris/HCl(pH＝8.0)、0.2mM NADH、10mM MgCl2、10mM KCl、5mM ATP、200μM辅酶A、10mM二硫苏糖醇和苹果酸酯脱氢酶的1ml小试管中。加入抑制剂的含水溶液(对于不溶于水的抑制剂，在DMSO中制备基本溶液，然而小试管中的最终DMSO浓度不允许超过1%)，最后，在100μM最终溶液中加入柠檬酸三钾。这是柠檬酸盐的Km(Wells等人(Eur.J.Biochem.，1992，204，249-255)和Houston等人(Biochim.Biophys，Acta，1985，844，233-239))。
用合适拟合(package)Enzfitter(Elsevier Biosoft)的曲线进行数据分析。对于竞争的抑制剂，数据满足如下方程式V＝Vmax/(2+I/Ki)其中V是观察到的速度，I是所添加的抑制剂的浓度，因此可求出抑制剂的离解常数Ki。
结果·实施例1的化合物的Ki为0.8μM(鼠);实施例2的化合物(实施例1的内酯)是失活的(鼠)。
·实施例3～9的化合物的Ki值(鼠)小于30μM。
·实施例13～16的化合物的Ki值(人)小于82μM。
·实施例18的化合物的Ki值为0.76μM(人)和0.70μM(鼠);实施例20的化合物的Ki值为0.69μM(人)和0.70μM(鼠)。
2.在HepG2细胞中化合物对胆固醇(CL)和脂肪酸(FA)合成的效果测量HepG2细胞在24孔细胞培养板中在含有Hepes(20mM)、碳酸氢盐(10mM)、谷氨酰胺(20mM)和胎儿腓肠血清(10%W/V)的DMEM(Dulbeco′s Modified Eagle′s介质)中培养。一旦细胞生长至80%至90%融合，用未添加胎儿腓肠血清的DMEM替换介质。将细胞孵化过夜。在孵化过程的最后90分钟，通过添加3H2O至70mCi/mmol单位放射性测量胆固醇和脂肪酸的合成速率，在添加3H2O之前1.5或14.5小时在介质中加入载体或试验化合物以得到所需的最终浓度。停止孵化过程，如上文所述(Berkhout等人;Biochem J.，1990，272，181)由结合入细胞胆固醇和脂肪酸的3H的量测定胆固醇和脂肪合成速率。
结果
浓度 CL合成 FA合成(μM) 对照组的% 对照组的%实施例1的化合物 1000 80±6 123±3实施例2的化合物 30 8±3 32±3(实施例1的内酯)实施例11的化合物 3 69±13 74±11实施例11的化合物 10 86±29 76±133.鼠和狗中的高血脂活性测量(a)Sprague Dawleg鼠将实施例2的化合物在鼠的饮食中以0.125%(W∶W)的浓度对Sprague Dawleg鼠给药7天。用标准技术测量血浆胆固醇水平和甘油三酯水平表明化合物降低了30%的血浆胆固醇水平和64%的血浆甘油三酯水平。
(b)狗实施例2的化合物以25mg/Kg/天的含量对雄性Beagle狗给药2周，用标准技术测量血浆胆固醇水平和甘油三酯水平表明化合物降低了20-25%的血浆胆固醇水平和20-25%的血浆甘油三酯水平。
权利要求
1.结构式(Ⅰ)的化合物或其盐
其中每个基团R1独立地是亲脂和/或吸电子基团；n是5至8，和或者R2和R3均是H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7，其中R6是H或羟基，R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基；或者R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基；或R2和R3是H，R4和R5一起形成基团=C(R6)R7，其中R6和R7如上文所定义。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2和R3均为H，R4是羟基，R5是CH(R6)CO2H，其中R6是H。
3.根据权利要求1的化合物，其中R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是CO2H。
4.根据权利要求1的化合物，其是±(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮，±(4R＊，5S＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮，±(4R＊，5R＊)4-羧基-5-[8-(2，4-二氯苯基)辛基]-4-羟基四氢呋喃-2-酮，或±(3R＊，5R＊)3-(羧甲基)-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]四氢呋喃-2-酮。
5.根据权利要求1的化合物，其是(+)(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮，或(-)(3R＊，5S＊)3-羧甲基-5-[6-(2，4-二氯苯基)己基]-3-羟基四氢呋喃-2-酮。
6.制备权利要求1中所述的结构式(Ⅰ)化合物的方法，其包括(a)对于其中R2和R3均是H，R4是H或羟基和R5是CH(R6)R7的结构式(Ⅰ)的化合物，结构式(Ⅱ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基，或(b)对于其中R4是H，R5是H或羟基，R2是羟基和R3是CO2H或可水解成CO2H的基团，结构式(Ⅲ)的化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或如上定义的C1-4烷基，或(c)对于其中R2和R3是H，R4和R5一起形成基团＝CR6R7，其中R6和R7如结构式(Ⅰ)中所述的化合物，结构式(Ⅳ)化合物的内酯化过程
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基，和随后任意地·除去任何保护基团·形成盐。
7.药物组合物，其包括根据权利要求1-5的任何之一的化合物以及药物可接受的载体。
8.用于治疗的酶ATP柠檬酸盐裂解酶抑制剂。
9.权利要求1-5的任何之一的化合物用于治疗过程。
10.结构式(IB)的化合物或其药物可接受的盐
其中每个基团R1b独立地是亲脂基团和/或吸电子基团;nb是5至8;和或者R2b和R3b均是H，R4b是H或羟基，R5b是CH(R6b)CO2H，其中R6b是H或羟基;或者R4b是H，R5b是H或羟基，R2b是羟基和R3b是CO2H;或R2b和R3b是H，R4b和R5b一起形成基团＝C(R6b)CO2H。
11.根据权利要求10的化合物，其中R2b和R3b均是H，R4b是羟基，R5b是(CHR6b)CO2H，其中R6b是H。
12.根据权利要求11的化合物，其是±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐，(+)(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐，或(-)(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐。
13.根据权利要求11的化合物，其是±(E)-3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-5-羟基-2-十一烯酸，±(2R＊，3R＊，5S＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐，±(2R＊，3S＊，5R＊)3-羧基-11-(2，4-二氯苯基)-2，3，5-三羟基十一酸二钠盐，或±(3R＊，5S＊)3-羧基-11-(4-氯-2-三氟甲基苯基)-3，5-二羟基十一酸二钠盐。
14.根据权利要求10至13的任何之一的化合物用于治疗过程。
15.结构式(Ⅱ)的化合物
其中R1和n如权利要求1的结构式(Ⅰ)中所述，R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基。
16.结构式(Ⅲ)的化合物
其中R1和n如权利要求1的结构式(Ⅰ)中所述，R7是羧基或可水解成羧基的羧酸酯基，R9是H或OR10，其中R10是如上定义的H或C1-4烷基。
17.结构式(Ⅳ)的化合物
其中R1、R7和n如结构式(Ⅰ)中所述，R9是H或OR10，其中R10是H或C1-4烷基。
全文摘要
公开了结构式(I)的化合物，其中每个基团R
文档编号C07D307/33GK1092418SQ9310707
公开日1994年9月21日 申请日期1993年5月4日 优先权日1992年5月5日
发明者A·D·格里布, P·H·E·格卢特, A·N·肖, R·E·多勒 申请人:史密丝克来恩比彻姆有限公司
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