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2021-02-01 16:02:15|
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起点商标网 专利名称：取代的咪唑苯并噁嗪-1-酮衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新的2，3，3a，4-四氢-2-氮杂双环烷基-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂的应用。
本发明提供了具有通式(Ⅰ)的新化合物及其药物上可接受的盐
其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲酰基、C2-C6烷酰基、羧基、C1-C6烷氧基-羰基、硝基、-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基、甲酰基或C2-C6烷酰基;或(R6R7)N-SO2基团，其中R6和R7各自独立地为氢或C1-C6烷基;R3为基团a)或b)
其中n为1或2的整数，R8为氢、未被取代的或被苯基取代的C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、甲酰基或C2-C6烷酰基。
本发明化合物的上述通式包括所有可能的异构体，特别是立体异构体，典型的是非对映异构体，以及它们的混合物。
在其中取代基R3为如上所定义的基团a)的本发明的化合物中，这样的基团可以呈R构型或S构型，或R、S混合构型。
类似地，当取代基R3为如上所定义的基团b)时，这样的基团可以呈内构型或外构型或内、外混合构型，内构型是优选的。
本发明还包括式(Ⅰ)化合物的代谢物和代谢前体或生物前体(或被认为是药物前体)。
即，本发明包括具有与上式(Ⅰ)不同通式的化合物，但当将它们给人服用后可在体内直接或间接地转化为式(Ⅰ)化合物。
卤原子可以是氟、氯、溴或碘原子，较好的是氯或溴。烷基、链烯基、炔基、烷氧基和烷硫基可以是支链或直链基团。
C1-C6烷基优选的是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，特别是甲基或乙基。
C1-C6烷氧基优选的是C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基，较好的是甲氧基和乙氧基。
C1-C6烷硫基优选的是C1-C4烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基，特别是甲硫基。
C2-C4链烯基优选的是烯丙基。
C2-C4炔基优选的是炔丙基。
C2-C6烷酰基例如为C2-C4烷酰基，特别是乙酰基和丙酰基。
式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸例如为硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸;有机酸例如为乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、扁桃酸和水杨酸。
本发明优选的化合物是其中R，R1和R2可相同或不同，各自为氢、卤素、氰基、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢、C1-C4烷基、;甲酰基或C2-C4烷酰基;R3为
其中n为1或2，R8为C1-C4烷基的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐。
本发明的优选化合物的实例如下，它们既可以是内构型，也可以是外构型，还可以是内、外混合构型2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，2]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，2]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;和它们的药物上可接受的盐，特别是盐酸盐。
本发明的化合物及其盐可用下列方法制得使式(Ⅱ)的化合物与含羰基环化剂反应，
其中R，R1，R2和R3如上所定义;需要时，将式(Ⅰ)的一种化合物转化为式(Ⅰ)的另一种化合物;和/或，需要时，将式(Ⅰ)的化合物转化为药物上可接受的盐;和/或，需要时，将化合物的盐转化为游离化合物;和/或，需要时，将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物分离成单一的异构体。
本发明的含羰基环化剂例如为烷基卤甲酸酯，典型的是C1-C4烷基卤甲酸酯，特别是氯甲酸甲酯，N，N-羰基二咪唑，后者是优选的。
环化反应可在非质子传递有机溶剂，例如选自四氢呋喃、苯、甲苯和二甲苯中进行，反应温度为大约50℃至回流温度，如果需要，可在惰性气氛，例如氮气下进行。
需要时，可将式(Ⅰ)的一种化合物转化为式(Ⅰ)的另一种化合物。例如，其中R，R1和R2一个或多个为氨基的式(Ⅰ)化合物可被转化为其中R，R1和R2一个或多个为C2-C6烷酰基氨基或甲酰基氨基的式(Ⅰ)化合物。
其中R，R1和R2一个或多个为羧基的式(Ⅰ)化合物可被转化为其中R，R1和R2一个或多个为C1-C6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物，反之亦然。这些选择性的转化可用本身已知的方法进行。
式(Ⅰ)化合物的选择性成盐以及盐变成游离化合物的转化和异构体混合物成为单一异构体的分离可用常规方法进行。
例如几何异构体，例如内异构体和外异构体的混合物的分离可经用适宜的溶剂分级结晶或通过色谱法，柱色谱或高压液相色谱来进行。
需要时，异构体混合物成为单一异构体的分离也可以通过分离中间产物进行，例如按照上述方法且一般按照本领域熟知的方法进行分离。
式(Ⅱ)化合物是新的，也是本发明的化合物，它们可用下列方法制得使式(Ⅲ)的化合物
其中R，R1和R2如上所定义，与式(Ⅳ)的化合物或式(Ⅴ)的化合物，或它们的盐，特别是盐酸盐反应，
其中R8和n如上所定义，从而获得式(Ⅱ)化合物，其中R3如上所定义。
式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物的反应可按照本领域已知的方法进行。按照本发明的一个优选实施方案，如果反应后得到式(Ⅱ)化合物的异构体混合物，则在它们进行上述环化反应之前，将该异构体混合物分离成单一的异构体，例如内异构体和外异构体，可用本领域熟知的方法，例如用快速硅胶色谱法进行分离。
式(Ⅲ)化合物是已知的或可按照已知的方法(如J.HeterocyclicChem.20，259(1983)中所述)制得。
式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物是已知的化合物或可由已知的化合物和用已知的方法得到。当上述化合物中存在的基团在上述反应过程中需要保护时，可在反应发生之前用常规方法对这样的基团加以保护，然后脱去保护基。保护基的实例是那些在肽化学领域中常用的基团。
本发明的化合物对5-羟色胺能系统，特别是5HT3受体拮抗剂具有活性作用，例如由以下事实可证明这一点，即已经发现本发明的化合物可有效地拮抗Von Bezold-Jarisch化学反射，该化学反射是按照Fozard，J.R.所述的方法(见Naunyn-Schmiederberg′s Arch.Pharmacol.326，36-44(1984)在被麻醉的大鼠中由5-HT所引起的。
下表Ⅰ记载了在这个试验中得到的本发明代表性化合物的体内5HT3拮抗剂活性数据，本发明的代表性化合物为2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26781);
2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26962);
(内)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26783);
(内)-2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26878);和(内)-2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26963)。
表Ⅰ静脉注射FCE化合物对被麻醉的大鼠中由5-HT(20μg/kg，i.v.)引起的Bezold-Jarisch反射的抑制作用。
数值为N只动物的平均值±S.E.M.
＊p＜0.01(与对照相比)(Dunnett氏试验)N＝动物数N.C.＝未计算也已发现本发明的化合物是有效的选择性抑制剂，它们能按照Kilpatrick G.J.等人所述的方法(Nature，330，746-748(1987)抑制3H-GR65630的结合，是一种选择性的5-HT3受体拮抗剂。
下表Ⅱ记载了在这个体外试验中对一类有代表性的本发明化合物与已知的参考化合物MDL72222和甲氧普胺作比较所得到的数据。
MDL72222是下式化合物
GR65630是下式化合物
有关MDL72222，参见Nature，330，746-748(1987);有关甲氧普胺，参见MerchIndex10thEdition6019，page880。
FCE26785是(内)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐。
试验化合物能与鼠脑内嗅皮层中用3H-GR65630标记的5-HT3-5-羟色胺受体互相作用。其中FCE26781，FCE26963和FCE26875按照双位点非线性配合模式相互作用，而MDL72222，甲氧普胺，FCE26783和FCE26878按照单位点非线性配合模式置换3H-GR65630这就是表Ⅱ中后四种化合物只有一个(而不是两个)Ki值的原因。
对5-羟色胺5-HT3受体的亲和性也在大鼠内嗅皮层中用选择性放射配体3H-BRL43649如Nelson & Thomas(1989)所述进行了估测。
Nelson D.R.和Thomas D.R.在Biochem Pharmac.38，1693-1695，1989中描述了[3H]-BRL43694(Granisetron)-鼠脑皮层膜中5-HT3结合位点的特异性配体。
下表Ⅲ列出了在这个体外试验中对一类有代表性的本发明化合物与已知的参考化合物MDL72222和甲氧普胺作比较所得到的数据。
以上数据清楚地表明了本发明的化合物在活性上优于参照物，从所说活性来看，本发明的化合物例如可用于治疗CNS紊乱如焦虑和精神病，和/或治疗胃肠道活动失调，和/或呕吐。
由于本发明化合物具有上述活性，它们也可以用作为，例如，抗周期性偏头痛、抗药物成瘾性的药剂，作为认知激活剂，或作为镇痛剂。本发明化合物给成人服用适合于预防或治疗的剂量范围可以大约0.010至大约20mg/kg/体重，取决于所选择的给药途径、所选择的具体化合物，接受治疗的具体患者，也取决于疾病的性质和严重程度。
例如，本发明的化合物2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮适于以该范围的剂量口服。
较好的是，可单剂量或分剂量服用该化合物以使得每日总剂量落在大约0.020至大约10mg/kg/日的范围之内。
当然，可调节这些剂量以提供最理想的治疗反应。
本发明的化合物可以各种剂型给药，例如可以片剂、胶囊剂、糖衣片或薄膜片、溶液或悬浮液形式口服。
本发明包括含有本发明的化合物以及药物上可接受的赋形剂(可以是载体或稀释剂)的药物组合物。
当然，含有本发明的化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物的性质取决于所需的给药途径。
可按常规方法以常用的成分配制组合物。例如，本发明化合物的给药形式可以是水溶液或油溶液，或悬浮液，片剂，丸剂，明胶胶囊，糖浆，滴剂或栓剂。
因此，在口服情况下，含有本发明化合物的药物组合物最好是片剂、丸剂或明胶胶囊，它们含有活性物质以及稀释剂如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素;润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇;或者它们也可含有粘合剂如淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮;解聚剂如淀粉、藻酸、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠;沸腾复合剂;染料;甜味剂;润湿剂如卵磷脂、缩聚山梨醇油酸酯、十二烷基硫酸酯;和常用于药物制剂中的无毒性和无药理活性的物质。所说的药物制剂可按已知的方法制备，例如，通过混合、制粒、压片、包糖衣、或包薄膜工艺来制备，用于口服的分散液可以是，例如，糖浆、乳液和悬浮液。
糖浆中可含有，例如，蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作为载体。
悬浮液和乳液中可含有，例如，天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、或聚乙烯醇作为载体。
用于肌肉内注射的悬浮液或溶液可连同活性化合物一起含有药物上可接受的载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇，例如，丙二醇，如果需要，还可含有适量的利度卡因盐酸盐。
用于静脉注射或滴注的溶液可含有，例如，无菌水作为载体，它们最好为无菌等渗盐水溶液形式。
栓剂可连同活性化合物一起含有药物上可接受的载体，例如，可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下列实施例用来说明本发明，但不限制本发明的范围实施例13，4-二氢-3-[(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并噁嗪将2H-3，4-二氢-3-氨甲基-6-氯-1，4-苯并恶嗪(2.6g;0.0131摩尔)在50ml无水甲醇中搅拌，所得溶液保持在氮气氛下，向其中加入3-奎宁环酮盐酸盐(2.3g;0.0142摩尔)。通常加入冰醋酸将溶液的pH调至6。
分两次加入氰基氢硼化钠(1.8g;0.0286摩尔)。使反应混合物回流12小时，冷却后过滤。蒸发至干之后用水浸溶残余物，用20%氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。经硅胶快速色谱[洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇-30%氢氧化铵(130∶70∶6)]纯化残余物，得到标题产物的清澈油状物(2.6g)。
C16H22ClN3O元素分析计算值C62.43;H7.21;N13.65;Cl11.52实测值C62.80;H7.52;N13.32;Cl11.18。
通过类似的方法可制备出下列化合物的清澈油状物3，4-二氢-3-[(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪C16H23N3O元素分析计算值C70.31;H8.48;N15.37;
实测值C70.63;H8.80;N14.98。
实施例23，4-二氢-3-[(内-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并噁嗪;3，4-二氢-3-[(外-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并噁嗪将2H-3，4-二氢-3-氨甲基-6-氯-1，4-苯并恶嗪(5g;0.0252摩尔)在70ml无水甲醇中搅拌，所得溶液保持在氮气氛下，向其中加入托品酮(3.8g;0.0273摩尔)。通过加入冰醋酸调节溶液的pH至6。分三次加入氰基氢硼化钠(3.4g;0.0541摩尔)。使反应混合物回流8小时，冷却后过滤。蒸发后用水浸溶残余物，用20%氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。经硅胶快速色谱[洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇-30%氢氧化铵(130∶70∶5)]纯化残余物，得到标题内和外产物的油状物(5.3g)。
C17H24ClN3O元素分析计算值C63.44;H7.52;N13.06;Cl11.02实测值C63.25;H7.74;N12.87;Cl10.83。
通过类似的方法可制备下列内和外产物的混合物油状物3，4-二氢-3-[(内-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪;
3，4-二氢-3-[外-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪;
C17H25N3O元素分析计算值C71.04;H8.77;N14.62实测值C70.82;H9.02;N14.33。
通过类似的方法，从2H-3，4-二氢-3-氨甲基-6-氯-1，4-苯并恶嗪和9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-酮盐酸盐开始，可制得化合物3，4-二氢-3-[(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并恶嗪的内和外产物混合物油状物。
C18H26ClN3O元素分析计算值C64.36;H7.80;N12.51;Cl10.56实测值C64.20;H8.03;N12.24;Cl10.19。
通过类似的方法可制备出下列化合物内和外产物混合物的油状物3，4-二氢-3-[(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪C18H27N3O元素分析计算值C71.72;H9.03;N13.94实测值C71.49;H9.40;N13.59。
实施例32，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐将3，4-二氢-3-[(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-1，4-苯并噁嗪(2g;0.0065摩尔)在无水四氢呋喃(10ml)中搅拌，向所得溶液中加入N，N-羰基二咪唑(2.1g;0.13摩尔)。使反应混合物在氮气氛下回流10小时。蒸发后，将残余物浸溶于乙酸乙酯中，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发至干后，经硅胶快速色谱[洗脱剂为乙酸乙酯∶甲醇∶30%氢氧化铵(100∶50∶5)]纯化产物，随后用过量的盐酸乙醇溶液处理。经过滤收集粗盐，用无水乙醇重结晶，得到1.2g所需产物的非对映异构体混合物(大约50∶50);熔点316-323℃(分解)。
通过类似的方法可制备下列化合物2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点288-295℃(分解)。
实施例4(内)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，(外)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐将3，4-二氢-3-[(内-8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并恶嗪和3，4-二氢-3-[(外-8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并恶嗪的混合物(4.8g;0.0149摩尔)在30ml无水四氢呋喃中搅拌，向所得溶液中加入N，N-羰基二咪唑(4.8g;0.0296摩尔)。
在氮气氛下使反应混合物回流8小时。蒸发后，将残余物浸溶于二氯甲烷中，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发至干后，经硅胶快速色谱[洗脱剂为乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(80∶15∶5)]纯化混合物，得到[内]和[外]产物。
用过量盐酸乙醇溶液处理[内]产物，得到粗盐。过滤并用无水乙醇重结晶后，得到所需产物(2.1g);熔点260-283℃(分解)。
按照类似的方法，得到了[外]产物盐酸盐(1.5g);熔点290-310℃(分解)。
通过类似的方法，可制备下列化合物的游离产物或其盐酸盐(内)-2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，溶点300℃(分解);
(外)-2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点290-300℃(分解);
(内)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点270-280℃(分解);
(外)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点150℃(分解);
(内)-2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点247-251℃;和(外)-2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮，熔点206-210℃。
实施例5通过将下列成分混合并压片可制成每片重150mg并含60mg活性物质的片剂2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐60mg淀粉50mg微晶纤维素30mg聚乙烯吡咯烷酮5mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg实施例6每剂200mg并含80mg活性物质的胶囊剂可如下制备2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐80mg玉米淀粉60mg微晶体纤维素59mg硬脂酸镁1mg将该配方制成胶囊，可装入两粒硬明胶胶囊中，每个胶囊200mg。
权利要求
1.一种式(Ⅰ)的化合物及其药物上可接受的盐
其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲酰基、C2-C6烷酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基、硝基、-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢，C1-C6烷基，甲酰基或C2-C6烷酰基；或(R6R7)N-SO2基团，其中R6和R7各自独立地为氢或C1-C6烷基；R3为
其中n为1或2的整数，R8为氢，未被取代的或被苯基取代的C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、甲酰基或C2-C6烷酰基。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐，其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自为氢、卤素、氰基、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢、C1-C4烷基、甲酰基或C2-C4烷酰基;R3为
其中n为1或2，R8为C1-C4烷基。
3.一种选自下列一组的化合物及其药物上可接受的盐2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并恶嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮，视具体情况，这些化合物既可以呈内构型也可以呈外构型或者为内、外混合构型。
4.一种制备如权利要求1所限定的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐的方法，该方法包括使式(Ⅱ)的化合物与含羰基环化剂反应
其中R，R1，R2和R3如权利要求1所定义，如果需要，使式(Ⅰ)的一种化合物转化为式(Ⅰ)的另一种化合物，和/或，如果需要，使式(Ⅰ)的化合物转化为其药物上可接受的盐，和/或，如果需要，使盐转化为游离化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物分离为单一的异构体。
5.一种药物组合物，该组合物包括适宜的载体和/或稀释剂及作为有效成分的如权利要求1，2或3所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在治疗CNS紊乱方面的应用。
7.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐作为抗焦虑剂的应用。
8.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐作为抗呕吐剂的应用。
9.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗CNS紊乱、胃肠道活动失调、呕吐或周期性偏头痛的药物，或作为认知激活剂、抗药物成瘾性的药剂或镇痛剂方面的应用。
10.一种式(Ⅱ)的化合物
其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲酰基、C2-C6烷酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基、硝基、-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢，C1-C6烷基，甲酰基或C2-C6烷酰基;或(R6R7)N-SO2基团，其中R6和R7各自独立地为氢或C1-C6烷基;R3为
其中n为1或2的整数，R8为氢、未被取代的或被苯基取代的C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、甲酰基或C2-C6烷酰基。
全文摘要
本发明提供了通式(I)所示的2，3，3α，4-四氢-2-氮杂双环烷基-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮的衍生物及其药物上可接受的盐，它们可用于治疗CNS紊乱，胃肠道活动失调、呕吐和周期性偏头痛，作为认知激活剂、抗药物成瘾性的药剂和镇痛剂，式(I)中取代基的定义见说明书。
文档编号C07D498/04GK1081679SQ9310724
公开日1994年2月9日 申请日期1993年6月10日 优先权日1992年6月12日
发明者M·瓦勒西, F·海德姆伯格, C·阿里格尼, C·卡恰 申请人:法来塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司
技术领域：
本发明涉及新的2，3，3a，4-四氢-2-氮杂双环烷基-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂的应用。
本发明提供了具有通式(Ⅰ)的新化合物及其药物上可接受的盐
其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲酰基、C2-C6烷酰基、羧基、C1-C6烷氧基-羰基、硝基、-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢、C1-C6烷基、甲酰基或C2-C6烷酰基;或(R6R7)N-SO2基团，其中R6和R7各自独立地为氢或C1-C6烷基;R3为基团a)或b)
其中n为1或2的整数，R8为氢、未被取代的或被苯基取代的C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、甲酰基或C2-C6烷酰基。
本发明化合物的上述通式包括所有可能的异构体，特别是立体异构体，典型的是非对映异构体，以及它们的混合物。
在其中取代基R3为如上所定义的基团a)的本发明的化合物中，这样的基团可以呈R构型或S构型，或R、S混合构型。
类似地，当取代基R3为如上所定义的基团b)时，这样的基团可以呈内构型或外构型或内、外混合构型，内构型是优选的。
本发明还包括式(Ⅰ)化合物的代谢物和代谢前体或生物前体(或被认为是药物前体)。
即，本发明包括具有与上式(Ⅰ)不同通式的化合物，但当将它们给人服用后可在体内直接或间接地转化为式(Ⅰ)化合物。
卤原子可以是氟、氯、溴或碘原子，较好的是氯或溴。烷基、链烯基、炔基、烷氧基和烷硫基可以是支链或直链基团。
C1-C6烷基优选的是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基，特别是甲基或乙基。
C1-C6烷氧基优选的是C1-C4烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基，较好的是甲氧基和乙氧基。
C1-C6烷硫基优选的是C1-C4烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基，特别是甲硫基。
C2-C4链烯基优选的是烯丙基。
C2-C4炔基优选的是炔丙基。
C2-C6烷酰基例如为C2-C4烷酰基，特别是乙酰基和丙酰基。
式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，无机酸例如为硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸和磷酸;有机酸例如为乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、富马酸、扁桃酸和水杨酸。
本发明优选的化合物是其中R，R1和R2可相同或不同，各自为氢、卤素、氰基、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢、C1-C4烷基、;甲酰基或C2-C4烷酰基;R3为
其中n为1或2，R8为C1-C4烷基的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐。
本发明的优选化合物的实例如下，它们既可以是内构型，也可以是外构型，还可以是内、外混合构型2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，2]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;
2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，2]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;和它们的药物上可接受的盐，特别是盐酸盐。
本发明的化合物及其盐可用下列方法制得使式(Ⅱ)的化合物与含羰基环化剂反应，
其中R，R1，R2和R3如上所定义;需要时，将式(Ⅰ)的一种化合物转化为式(Ⅰ)的另一种化合物;和/或，需要时，将式(Ⅰ)的化合物转化为药物上可接受的盐;和/或，需要时，将化合物的盐转化为游离化合物;和/或，需要时，将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物分离成单一的异构体。
本发明的含羰基环化剂例如为烷基卤甲酸酯，典型的是C1-C4烷基卤甲酸酯，特别是氯甲酸甲酯，N，N-羰基二咪唑，后者是优选的。
环化反应可在非质子传递有机溶剂，例如选自四氢呋喃、苯、甲苯和二甲苯中进行，反应温度为大约50℃至回流温度，如果需要，可在惰性气氛，例如氮气下进行。
需要时，可将式(Ⅰ)的一种化合物转化为式(Ⅰ)的另一种化合物。例如，其中R，R1和R2一个或多个为氨基的式(Ⅰ)化合物可被转化为其中R，R1和R2一个或多个为C2-C6烷酰基氨基或甲酰基氨基的式(Ⅰ)化合物。
其中R，R1和R2一个或多个为羧基的式(Ⅰ)化合物可被转化为其中R，R1和R2一个或多个为C1-C6烷氧羰基的式(Ⅰ)化合物，反之亦然。这些选择性的转化可用本身已知的方法进行。
式(Ⅰ)化合物的选择性成盐以及盐变成游离化合物的转化和异构体混合物成为单一异构体的分离可用常规方法进行。
例如几何异构体，例如内异构体和外异构体的混合物的分离可经用适宜的溶剂分级结晶或通过色谱法，柱色谱或高压液相色谱来进行。
需要时，异构体混合物成为单一异构体的分离也可以通过分离中间产物进行，例如按照上述方法且一般按照本领域熟知的方法进行分离。
式(Ⅱ)化合物是新的，也是本发明的化合物，它们可用下列方法制得使式(Ⅲ)的化合物
其中R，R1和R2如上所定义，与式(Ⅳ)的化合物或式(Ⅴ)的化合物，或它们的盐，特别是盐酸盐反应，
其中R8和n如上所定义，从而获得式(Ⅱ)化合物，其中R3如上所定义。
式(Ⅲ)化合物与式(Ⅳ)或(Ⅴ)化合物的反应可按照本领域已知的方法进行。按照本发明的一个优选实施方案，如果反应后得到式(Ⅱ)化合物的异构体混合物，则在它们进行上述环化反应之前，将该异构体混合物分离成单一的异构体，例如内异构体和外异构体，可用本领域熟知的方法，例如用快速硅胶色谱法进行分离。
式(Ⅲ)化合物是已知的或可按照已知的方法(如J.HeterocyclicChem.20，259(1983)中所述)制得。
式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物是已知的化合物或可由已知的化合物和用已知的方法得到。当上述化合物中存在的基团在上述反应过程中需要保护时，可在反应发生之前用常规方法对这样的基团加以保护，然后脱去保护基。保护基的实例是那些在肽化学领域中常用的基团。
本发明的化合物对5-羟色胺能系统，特别是5HT3受体拮抗剂具有活性作用，例如由以下事实可证明这一点，即已经发现本发明的化合物可有效地拮抗Von Bezold-Jarisch化学反射，该化学反射是按照Fozard，J.R.所述的方法(见Naunyn-Schmiederberg′s Arch.Pharmacol.326，36-44(1984)在被麻醉的大鼠中由5-HT所引起的。
下表Ⅰ记载了在这个试验中得到的本发明代表性化合物的体内5HT3拮抗剂活性数据，本发明的代表性化合物为2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26781);
2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26962);
(内)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26783);
(内)-2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26878);和(内)-2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐(代号FCE26963)。
表Ⅰ静脉注射FCE化合物对被麻醉的大鼠中由5-HT(20μg/kg，i.v.)引起的Bezold-Jarisch反射的抑制作用。
数值为N只动物的平均值±S.E.M.
＊p＜0.01(与对照相比)(Dunnett氏试验)N＝动物数N.C.＝未计算也已发现本发明的化合物是有效的选择性抑制剂，它们能按照Kilpatrick G.J.等人所述的方法(Nature，330，746-748(1987)抑制3H-GR65630的结合，是一种选择性的5-HT3受体拮抗剂。
下表Ⅱ记载了在这个体外试验中对一类有代表性的本发明化合物与已知的参考化合物MDL72222和甲氧普胺作比较所得到的数据。
MDL72222是下式化合物
GR65630是下式化合物
有关MDL72222，参见Nature，330，746-748(1987);有关甲氧普胺，参见MerchIndex10thEdition6019，page880。
FCE26785是(内)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐。
试验化合物能与鼠脑内嗅皮层中用3H-GR65630标记的5-HT3-5-羟色胺受体互相作用。其中FCE26781，FCE26963和FCE26875按照双位点非线性配合模式相互作用，而MDL72222，甲氧普胺，FCE26783和FCE26878按照单位点非线性配合模式置换3H-GR65630这就是表Ⅱ中后四种化合物只有一个(而不是两个)Ki值的原因。
对5-羟色胺5-HT3受体的亲和性也在大鼠内嗅皮层中用选择性放射配体3H-BRL43649如Nelson & Thomas(1989)所述进行了估测。
Nelson D.R.和Thomas D.R.在Biochem Pharmac.38，1693-1695，1989中描述了[3H]-BRL43694(Granisetron)-鼠脑皮层膜中5-HT3结合位点的特异性配体。
下表Ⅲ列出了在这个体外试验中对一类有代表性的本发明化合物与已知的参考化合物MDL72222和甲氧普胺作比较所得到的数据。
以上数据清楚地表明了本发明的化合物在活性上优于参照物，从所说活性来看，本发明的化合物例如可用于治疗CNS紊乱如焦虑和精神病，和/或治疗胃肠道活动失调，和/或呕吐。
由于本发明化合物具有上述活性，它们也可以用作为，例如，抗周期性偏头痛、抗药物成瘾性的药剂，作为认知激活剂，或作为镇痛剂。本发明化合物给成人服用适合于预防或治疗的剂量范围可以大约0.010至大约20mg/kg/体重，取决于所选择的给药途径、所选择的具体化合物，接受治疗的具体患者，也取决于疾病的性质和严重程度。
例如，本发明的化合物2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮适于以该范围的剂量口服。
较好的是，可单剂量或分剂量服用该化合物以使得每日总剂量落在大约0.020至大约10mg/kg/日的范围之内。
当然，可调节这些剂量以提供最理想的治疗反应。
本发明的化合物可以各种剂型给药，例如可以片剂、胶囊剂、糖衣片或薄膜片、溶液或悬浮液形式口服。
本发明包括含有本发明的化合物以及药物上可接受的赋形剂(可以是载体或稀释剂)的药物组合物。
当然，含有本发明的化合物以及药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物的性质取决于所需的给药途径。
可按常规方法以常用的成分配制组合物。例如，本发明化合物的给药形式可以是水溶液或油溶液，或悬浮液，片剂，丸剂，明胶胶囊，糖浆，滴剂或栓剂。
因此，在口服情况下，含有本发明化合物的药物组合物最好是片剂、丸剂或明胶胶囊，它们含有活性物质以及稀释剂如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素;润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇;或者它们也可含有粘合剂如淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯树胶、西黄蓍胶、聚乙烯吡咯烷酮;解聚剂如淀粉、藻酸、藻酸盐、羟基乙酸淀粉钠;沸腾复合剂;染料;甜味剂;润湿剂如卵磷脂、缩聚山梨醇油酸酯、十二烷基硫酸酯;和常用于药物制剂中的无毒性和无药理活性的物质。所说的药物制剂可按已知的方法制备，例如，通过混合、制粒、压片、包糖衣、或包薄膜工艺来制备，用于口服的分散液可以是，例如，糖浆、乳液和悬浮液。
糖浆中可含有，例如，蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作为载体。
悬浮液和乳液中可含有，例如，天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羟甲基纤维素、或聚乙烯醇作为载体。
用于肌肉内注射的悬浮液或溶液可连同活性化合物一起含有药物上可接受的载体，例如，无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二醇，例如，丙二醇，如果需要，还可含有适量的利度卡因盐酸盐。
用于静脉注射或滴注的溶液可含有，例如，无菌水作为载体，它们最好为无菌等渗盐水溶液形式。
栓剂可连同活性化合物一起含有药物上可接受的载体，例如，可可油、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下列实施例用来说明本发明，但不限制本发明的范围实施例13，4-二氢-3-[(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并噁嗪将2H-3，4-二氢-3-氨甲基-6-氯-1，4-苯并恶嗪(2.6g;0.0131摩尔)在50ml无水甲醇中搅拌，所得溶液保持在氮气氛下，向其中加入3-奎宁环酮盐酸盐(2.3g;0.0142摩尔)。通常加入冰醋酸将溶液的pH调至6。
分两次加入氰基氢硼化钠(1.8g;0.0286摩尔)。使反应混合物回流12小时，冷却后过滤。蒸发至干之后用水浸溶残余物，用20%氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。经硅胶快速色谱[洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇-30%氢氧化铵(130∶70∶6)]纯化残余物，得到标题产物的清澈油状物(2.6g)。
C16H22ClN3O元素分析计算值C62.43;H7.21;N13.65;Cl11.52实测值C62.80;H7.52;N13.32;Cl11.18。
通过类似的方法可制备出下列化合物的清澈油状物3，4-二氢-3-[(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪C16H23N3O元素分析计算值C70.31;H8.48;N15.37;
实测值C70.63;H8.80;N14.98。
实施例23，4-二氢-3-[(内-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并噁嗪;3，4-二氢-3-[(外-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并噁嗪将2H-3，4-二氢-3-氨甲基-6-氯-1，4-苯并恶嗪(5g;0.0252摩尔)在70ml无水甲醇中搅拌，所得溶液保持在氮气氛下，向其中加入托品酮(3.8g;0.0273摩尔)。通过加入冰醋酸调节溶液的pH至6。分三次加入氰基氢硼化钠(3.4g;0.0541摩尔)。使反应混合物回流8小时，冷却后过滤。蒸发后用水浸溶残余物，用20%氢氧化钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取3次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。经硅胶快速色谱[洗脱剂为乙酸乙酯-甲醇-30%氢氧化铵(130∶70∶5)]纯化残余物，得到标题内和外产物的油状物(5.3g)。
C17H24ClN3O元素分析计算值C63.44;H7.52;N13.06;Cl11.02实测值C63.25;H7.74;N12.87;Cl10.83。
通过类似的方法可制备下列内和外产物的混合物油状物3，4-二氢-3-[(内-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪;
3，4-二氢-3-[外-8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪;
C17H25N3O元素分析计算值C71.04;H8.77;N14.62实测值C70.82;H9.02;N14.33。
通过类似的方法，从2H-3，4-二氢-3-氨甲基-6-氯-1，4-苯并恶嗪和9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-酮盐酸盐开始，可制得化合物3，4-二氢-3-[(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并恶嗪的内和外产物混合物油状物。
C18H26ClN3O元素分析计算值C64.36;H7.80;N12.51;Cl10.56实测值C64.20;H8.03;N12.24;Cl10.19。
通过类似的方法可制备出下列化合物内和外产物混合物的油状物3，4-二氢-3-[(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)氨甲基]-2H-1，4-苯并噁嗪C18H27N3O元素分析计算值C71.72;H9.03;N13.94实测值C71.49;H9.40;N13.59。
实施例32，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐将3，4-二氢-3-[(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-1，4-苯并噁嗪(2g;0.0065摩尔)在无水四氢呋喃(10ml)中搅拌，向所得溶液中加入N，N-羰基二咪唑(2.1g;0.13摩尔)。使反应混合物在氮气氛下回流10小时。蒸发后，将残余物浸溶于乙酸乙酯中，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发至干后，经硅胶快速色谱[洗脱剂为乙酸乙酯∶甲醇∶30%氢氧化铵(100∶50∶5)]纯化产物，随后用过量的盐酸乙醇溶液处理。经过滤收集粗盐，用无水乙醇重结晶，得到1.2g所需产物的非对映异构体混合物(大约50∶50);熔点316-323℃(分解)。
通过类似的方法可制备下列化合物2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点288-295℃(分解)。
实施例4(内)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，(外)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐将3，4-二氢-3-[(内-8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并恶嗪和3，4-二氢-3-[(外-8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)氨甲基]-2H-6-氯-1，4-苯并恶嗪的混合物(4.8g;0.0149摩尔)在30ml无水四氢呋喃中搅拌，向所得溶液中加入N，N-羰基二咪唑(4.8g;0.0296摩尔)。
在氮气氛下使反应混合物回流8小时。蒸发后，将残余物浸溶于二氯甲烷中，用水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并蒸发至干后，经硅胶快速色谱[洗脱剂为乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺(80∶15∶5)]纯化混合物，得到[内]和[外]产物。
用过量盐酸乙醇溶液处理[内]产物，得到粗盐。过滤并用无水乙醇重结晶后，得到所需产物(2.1g);熔点260-283℃(分解)。
按照类似的方法，得到了[外]产物盐酸盐(1.5g);熔点290-310℃(分解)。
通过类似的方法，可制备下列化合物的游离产物或其盐酸盐(内)-2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，溶点300℃(分解);
(外)-2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点290-300℃(分解);
(内)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点270-280℃(分解);
(外)-2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点150℃(分解);
(内)-2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐，熔点247-251℃;和(外)-2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮，熔点206-210℃。
实施例5通过将下列成分混合并压片可制成每片重150mg并含60mg活性物质的片剂2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐60mg淀粉50mg微晶纤维素30mg聚乙烯吡咯烷酮5mg羧甲基淀粉钠4.5mg硬脂酸镁0.5mg实施例6每剂200mg并含80mg活性物质的胶囊剂可如下制备2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮盐酸盐80mg玉米淀粉60mg微晶体纤维素59mg硬脂酸镁1mg将该配方制成胶囊，可装入两粒硬明胶胶囊中，每个胶囊200mg。
权利要求
1.一种式(Ⅰ)的化合物及其药物上可接受的盐
其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲酰基、C2-C6烷酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基、硝基、-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢，C1-C6烷基，甲酰基或C2-C6烷酰基；或(R6R7)N-SO2基团，其中R6和R7各自独立地为氢或C1-C6烷基；R3为
其中n为1或2的整数，R8为氢，未被取代的或被苯基取代的C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、甲酰基或C2-C6烷酰基。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐，其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自为氢、卤素、氰基、CF3、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢、C1-C4烷基、甲酰基或C2-C4烷酰基;R3为
其中n为1或2，R8为C1-C4烷基。
3.一种选自下列一组的化合物及其药物上可接受的盐2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并恶嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-2-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基)-8-氯-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-2-(8-甲基-8-氮杂双环[3，2，1]辛-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮;2，3，3a，4-四氢-8-氯-2-(9-甲基-9-氮杂双环[3，3，1]壬-3-基)-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮，视具体情况，这些化合物既可以呈内构型也可以呈外构型或者为内、外混合构型。
4.一种制备如权利要求1所限定的式(Ⅰ)化合物及其药物上可接受的盐的方法，该方法包括使式(Ⅱ)的化合物与含羰基环化剂反应
其中R，R1，R2和R3如权利要求1所定义，如果需要，使式(Ⅰ)的一种化合物转化为式(Ⅰ)的另一种化合物，和/或，如果需要，使式(Ⅰ)的化合物转化为其药物上可接受的盐，和/或，如果需要，使盐转化为游离化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物分离为单一的异构体。
5.一种药物组合物，该组合物包括适宜的载体和/或稀释剂及作为有效成分的如权利要求1，2或3所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在治疗CNS紊乱方面的应用。
7.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐作为抗焦虑剂的应用。
8.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐作为抗呕吐剂的应用。
9.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗CNS紊乱、胃肠道活动失调、呕吐或周期性偏头痛的药物，或作为认知激活剂、抗药物成瘾性的药剂或镇痛剂方面的应用。
10.一种式(Ⅱ)的化合物
其中R，R1和R2可以是相同的或不同的，各自为氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、CF3、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、甲酰基、C2-C6烷酰基、羧基、C1-C6烷氧羰基、硝基、-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢，C1-C6烷基，甲酰基或C2-C6烷酰基;或(R6R7)N-SO2基团，其中R6和R7各自独立地为氢或C1-C6烷基;R3为
其中n为1或2的整数，R8为氢、未被取代的或被苯基取代的C1-C6烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、甲酰基或C2-C6烷酰基。
全文摘要
本发明提供了通式(I)所示的2，3，3α，4-四氢-2-氮杂双环烷基-1H-咪唑并[5，1-C][1，4]苯并噁嗪-1-酮的衍生物及其药物上可接受的盐，它们可用于治疗CNS紊乱，胃肠道活动失调、呕吐和周期性偏头痛，作为认知激活剂、抗药物成瘾性的药剂和镇痛剂，式(I)中取代基的定义见说明书。
文档编号C07D498/04GK1081679SQ9310724
公开日1994年2月9日 申请日期1993年6月10日 优先权日1992年6月12日
发明者M·瓦勒西, F·海德姆伯格, C·阿里格尼, C·卡恰 申请人:法来塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司
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