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2021-02-01 15:02:47|
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起点商标网 专利名称：制备乙二胺四(亚甲基膦酸)的方法
许多有机氨基膦酸和它们的盐是熟知的化合物，它们可以用来螯合金属离子更是众所周知的。一些有机氨基膦酸和它们的盐被用作极限抑制剂(threshold inhibitors)。美国专利第2，599，807号公开了一些这样的化合物并叙述了它们的制备方法。该专利中一个制备方法的例子是加热乙二胺水溶液，然后向其中加入氯亚甲基膦酸的钠盐的溶液和一种过量的碱(如Na2CO3)以保持PH值从10至11.5。加入至少化学计量量的磷酸化试剂，即足够形成完全的磷酸化的胺盐[即乙二胺四(亚甲基膦酸)的钠盐，称作Na EDTMP]，然后在沸点下回流溶液1至5小时。然后冷却溶液，中和至PH值从6至7，蒸发、干燥以回收希望得到的乙二胺四(亚甲基膦酸)(称为EDTMP)。
另一种可得到高产率对称性乙二胺二(亚甲基膦酸)的方法是在升高的温度下使2份(摩尔)的氨基亚甲基膦酸与1份(摩尔)的亚烷基二卤化物的水溶液反应足够长时间以确保反应完全。这个反应可在50%乙醇存在下回流在几小时内完成。
在美国专利第3，738，987号中，生成氨基膦酸的反应是先将PCl3加入水中生成亚磷酸和盐酸(HCl)。然后将多元胺加到这个酸溶液中。PCl3过量5-10%较好。加入胺时，反应介质的温度为约38℃至50℃。所有胺加入后，温度上升至约93℃至104℃，然后将甲醛水溶液喷入反应混合物中，在此期间温度保持不变，保持几个小时后，最后冷却。
最近公开的日本专利第55-150501号指出可得到更高产率的所希望的产物，方法是将胺加到亚磷酸和盐酸的混合物中，其中亚磷酸相对于胺是过量的，每摩尔胺用约4.3至5.5摩尔亚磷酸较好。使用浓盐酸，每摩尔胺用约2.2摩尔HCl较好。太多的酸会增加系统中水的量，而这是不利的。反应混合物中不另加水，显然是为了提高产率，而其它所有方法都使用水或稀酸。
近来发现，某些亚甲基膦酸化的胺与放射性金属配合成螯合物时，可用于成象和其它放射性药物用途。为此目的而使用这种化合物时需要最纯的物质。
已经发现，既使使用已知技术的较好的方法，也会生成杂质，例如N-甲基化的衍生物，其中的胺上的氢被甲基取代而不是被亚甲基膦酸基团取代。
虽然已知得到高纯度氨基膦酸的方法，本发明的目的仍是制备更高纯度的这种产品的方法。本方法包括某些用于重结晶制备所需高纯度产品的步骤。
本发明的发明人惊人地发现了生产一些非常高纯度(99+%)的氨基亚甲基膦酸的结晶方法，该方法可用于生产例如乙二胺四(亚甲基膦酸)(称作EDTMP)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(亚甲基膦酸)(称作DOTMP)。EDTMP和DOTMP可以分别与各种金属配合成药物产品(例如分别参见美国专利第4，898，724号和第4，882，142号)。由于其它氨基膦酸在低PH值的水中的溶解度较高，用这种方法不容易纯化。例如，二亚乙基三胺基五(亚甲基膦酸)(称作DTPMP)和次氮基三(亚甲基膦酸)(称作NTMP)就不能用本方法纯化。
本发明的重结晶方法用以下步骤完成(a)将氨基膦酸溶解在碱水溶液中;
(b)将步骤(a)的溶液加入到一种保持升高温度的酸溶液中以再沉淀出氨基膦酸;
(c)将溶液加热足够长时间以确保氨基膦酸已经开始沉淀;
(d)过滤氨基膦酸的结晶;和(e)用水洗涤结晶。
第一步(a)将氨基膦酸溶解在碱水溶液中，宜使用氢氧化铵，接着是步骤(b)用酸酸化溶液至PH值从0至4范围内，宜用无机酸。步骤(c)将酸溶液回流一段时间，温度从35℃-105℃较好，从70℃-105℃更好，时间从0.5-3小时较好，从0.5-1小时更好。随后可将溶液冷却(任选步骤)并在该温度下保持一段时间至沉淀发生，所述温度从室温至95℃较好，从25℃-45℃更好，时间从1-24小时较好，从12-24小时更好。步骤(d)是在较低温度下过滤沉淀的即结晶的氨基膦酸，得到要求纯度的结晶，然后步骤(e)用水彻底洗涤结晶以除去可能含有不希望有的杂质的所有溶液。如果没有达到要求的纯度，可重复该方法一次或多次。用上述方法可得到杂质含量为0.1%或低于0.1%的产品。
当然，本发明重结晶方法重复的次数取决于最终产品所要求的纯度及最初氨基亚甲基膦酸的纯度。
现在已经确定，对于EDTMP，如果在基本冷却之前过滤反应介质，得到的EDTMP产品的纯度高于冷却后再过滤反应介质得到的产品纯度。如果过滤回流温度下的反应介质，就得到最好的结果。据信这是由于杂质在热溶液中溶解度更高。
下面的实施例说明得到最纯的EDTMP产品的制备方法。下面的附加实施例表明得到可用于药物用途的产品的重结晶方法。
实施例1较好的制备EDTMP的方法将755克亚磷酸加到一个装有机械搅拌器(特氟隆TM浆叶)的5升三颈烧瓶中，再加入1.2升浓HCl。剧烈搅拌后，亚磷酸溶解使溶液温度降至0℃。将271克二盐酸化乙二胺加到冷溶液中，在剧烈搅拌下加热。在约60℃，放出大量HCl气体，用水气收集器很方便地回收HCl气。在约88℃，二盐酸化乙二胺全部溶解，继续加热至100℃(回流)。当温度一达到100℃后，就在22-24小时内用蠕动泵滴加902毫升37%的甲醛水溶液(滴加速率为0.65毫升/分)。又经4小时回流后，用1.5升烧结玻璃滤器真空过滤沸腾的悬浮液，然后用二份300毫升水洗涤。空气干燥固体得到607克EDTMP，产率为70%，熔点为216-217℃分解(d)，文献熔点值为214d。样品的H-1和P-31核磁共振分析表明杂质少于1%。
实施例2纯化EDTMP将1050克用实施例1方法制备的EDTMP加入装有1050毫升水的2升圆底烧瓶中，用带有特氟隆TM浆叶的机械搅拌器搅拌。在1小时内加入浓NH4OH325毫升，每次25毫升。加完全部NH4OH后，几乎所有的EDTMP都进入溶液。用真空过滤除去少量不溶物。然后将透明滤液倒入装有2100毫升正在回流的3M盐酸的装有加热罩和温度计的5升圆底烧瓶中(100℃)。最后搅拌的溶液是透明的，温度降至68℃。继续搅拌，6分钟后温度升高至72℃，可看见少许沉淀。继续搅拌，16分钟内温度为87℃，沉淀增多。20分钟后，温度又上升到回流温度(100℃)。在回流温度下30分钟后，温度计显示低至43℃。在43℃搅拌21小时后，在悬浮液仍然温热时用烧结玻璃漏斗真空过滤悬浮液。用500毫升水将所得的大量的固体物质从烧瓶中转入过滤漏斗。用3份500毫升水洗涤由此得到的滤饼，空气干燥过夜得到984.8克EDTMP，熔点为214-215℃。这个样品的P-31核磁共振光谱表明约有0.6%杂质。用作初始物质的EDTMP所含杂质约为1%。
实施例3纯化EDTMP使970克含有0.6%杂质由实施例2制备的EDTMP通过加入323毫升浓NH4OH(每次25毫升)的方式溶于盛在2升圆底烧瓶的970毫升水中。全部固体溶解以后，在搅拌下将溶液倒入1940毫升正在回流的3N HCl水溶液中。温度降至74℃，再过7分钟后又升到82℃，这时可看到少许沉淀。30分钟后，生成更多的沉淀，温度升至100℃。使悬浮液再回流1小时，然后将温度降至43℃，再搅拌13小时。搅拌完成后真空过滤悬浮液(用450毫升水转移)，并用3份400毫升水洗涤，空气干燥后得到920.4克EDTMP，熔点为214-215℃。该样品的P-31核磁共振谱表明约含0.4%的杂质。
下面的实施例说明来自不同来源的EDTMP的纯化实施例4纯化EDTMP将900克含0.4%杂质的实施例3的产品加入到盛于2升圆底烧瓶的900毫升水中，在20分钟内加入300毫升浓NH4OH以使其溶解。在搅拌下将该溶液倒入1800毫升正在回流的3N HCl水溶液中。得到的溶液的温度降至72℃，加热搅拌5分钟后，温度升至78℃并有一些沉淀生成。在30分钟内温度回到100℃，保持1小时后温度降至43℃。在43℃搅拌过夜(17.5小时)后，真空过滤沉淀物(用400毫升水转移)，并用3份400毫升水洗涤，空气干燥后得到805.62克EDTMP，熔点为215-217℃。该EDTMP样品的高区P-31核磁共振光谱表明所含杂质约为0.1%。
实施例5纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP样品溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入13.5毫升(193毫摩尔)浓NH4OH。在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至73℃后，在加热和剧烈搅拌下又回升到回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。使溶液保持回流一小时后，温度降至43℃，搅拌悬浮液21小时，然后在该温度下真空过滤白色沉淀(用25毫升水转移)，再用3份25毫升水洗涤沉淀。空气干燥沉淀物得到44.2克(101毫摩尔)EDTMP，产率为89%。该沉淀物的P-31核磁共振谱表明所含杂质降至2.38%。
实施例6纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入13毫升(186毫摩尔)浓NH4OH在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至72℃后，在加热和剧烈搅拌下又回升至回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。在搅拌下使溶液保持回流22小时，然后在该温度下真空过滤白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到34.3克(79毫摩尔)EDTMP，产率为69%。该沉淀物的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至1.45%。
实施例7纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入13毫升(186毫摩尔)浓NH4OH在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至72℃后，在加热和剧烈搅拌下又回升至回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。保持溶液回流1小时后，温度降至70℃，搅拌悬浮液21小时，然后在该温度下真空过滤白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到41.4克(95毫摩尔)EDTMP，产率为83%。该样品的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至2.05%。
实施例8纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入13毫升(186毫摩尔)浓NH4OH。在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至72℃后，在加热和剧烈搅拌下又回升至回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。保持溶液回流1小时后撤掉热源，在室温下搅拌悬浮液21小时，在该温度下真空过滤白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到41.2克(94毫摩尔)EDTMP产率为82%。该样品的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至2.11%。
实施例9纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含3.65%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，EDTMP是Monsanto公司出品的系列氨基膦酸螯合剂的商业样品DEQUESTTM2041，溶解是用在15分钟内一小部分一小部分地加入16毫升(229毫摩尔)浓NH4OH的方式实现的。在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3NHCl中。温度降至72℃后，经加热和剧烈搅拌又回升至回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。保持溶液回流1小时后，温度降至43℃，搅拌悬浮液21小时，在该温度下真空过滤转移白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到44.3克(102毫摩尔)EDTMP，产率为89%。该样品的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至1.85%。
实施例10纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入16毫升(229毫摩尔)浓NH4OH在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至72℃后，经继续剧烈搅拌冷却至43℃。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且继续沉淀，而悬浮液在43℃继续搅拌21小时。然后在该温度下真空过滤白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到42.7克(98毫摩尔)EDTMP产率为85%。该沉淀物的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至2.95%。
下面的实施例A和实施例B是对比实验。
实施例A与DTMPM比较将5克(8.73毫摩尔)二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)-DTPMP的样品溶于4毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入1.526毫升(21.82毫摩尔)浓NH4OH。在搅拌下将该DTPMP铵盐溶液倒入9.15毫升(27.45毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至76℃后，经加热和剧烈搅拌又回升到回流温度(100℃)。保持溶液回流1小时后，温度降至43℃，再搅拌悬浮液91小时。既使在长期搅拌的最后，也无沉淀形成。在室温下不搅拌静置溶液8天，并定期观察。直至这段时间末期也无沉淀生成。
实施例B与NTMP比较将3克(10毫摩尔)次氮基三(亚甲基膦酸)-NTMP的样品溶于4.32毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入1.049毫升(15.0毫摩尔)浓NH4OH。在搅拌下将该NTMP铵盐溶液倒入6.3毫升(18.9毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至83℃后，经加热和剧烈搅拌又回升到回流温度(100℃)。保持溶液回流1小时后，温度降至43℃，再在该温度下搅拌89小时。既使在长期搅拌的末期，也无沉淀形成。在室温无搅拌下将溶液静置8天并定期观察。在这段时间末期也无沉淀生成。
实施例11制备DOTMP将3.48克(20.2毫摩尔)1，4，7，10-四氮杂环十二烷(从犹他州奥利姆市的帕利士化学公司得到的商品)和14毫升水加入到装有温度计、回流冷凝器和加热罩的一个100毫升三颈圆底烧瓶中。向溶液中加入17.2毫升浓HCl和7.2克(87.7毫摩尔)H3PO3，将溶液加热至105℃。在1小时内将13克(160.2毫摩尔)甲醛(37%水溶液)加到正在回流的溶液中，并一直剧烈搅拌。再搅拌回流溶液2小时。然后撤掉热源使溶液冷却至室温，静置62.5小时。在真空中在40℃加热反应溶液至浓缩成红棕色半固态。加入30毫升水形成悬浮液。在剧烈搅拌下将该悬浮液倒入400毫升丙酮中。真空过滤得到的灰白色沉淀物，干燥过夜后得到10.69克DOTMP，产率为97%。
实施例12纯化DOTMP将2.0克(3.65毫摩尔)从实施例11制得的DOTMP样品溶于2毫升水中，方法是向其中每次100微升共加入700微升浓NH4OH使溶液PH值为2-3。将此溶液一次全部加入到4.5毫升(13.5毫摩尔)3N HCl中，充分混合后静置。在1小时内，近乎正方形的小结晶开始在液体表面下的玻璃壁上形成。让结晶继续生长，并将晶体轻轻地自容器壁上震落下来，过滤后用4份3毫升水洗涤，空气干燥至恒重后得到1.19克白色固体结晶，产率为60%，熔点为270(分解)℃。
初始材料的去偶P-31核磁共振光谱中的DOTMP信号表明它占膦酸总量的78.1%，而经过碱/酸重结晶后所得产品的DOTMP信号表明它占膦酸总量的94.7%。
实施例13制备DOTMP将6.96克(0.04摩尔)1，4，7，10-四氮杂环十二烷(从犹他州奥利姆市帕利士化学公司得到的商品)加入一个250毫升三颈圆底烧瓶中。该烧瓶装有温度计、温度控制器、加料漏斗和搅拌棒并与一个回流冷凝器相联。向其中加入14.5克(1.77摩尔)亚磷酸、30毫升去离子水和28毫升(0.336摩尔)浓HCl。使溶液达到回流温度(105℃)后，在30至40分钟内自加料漏斗向烧瓶中加入26.0克(0.32摩尔)37%的甲醛水溶液。在回流温度下再加热搅拌该溶液3个小时，然后冷却至室温。
将反应溶液转移到装在旋转蒸发器装置上的500毫升圆底烧瓶中。将溶液蒸发至琥珀色粘的半固体，加热浴中温度绝不超过40℃。向此粘物质加入约300毫升高效液相色谱(HPLC)级的丙酮，生成淡棕色、粘稠的油状物，然后将它溶解于22毫升水中，再在剧烈搅拌下缓慢地加到1升丙酮中。滗去丙酮，真空干燥浅色油得到16.6克粗DOTMP，产率为76%。取13.1克粗的DOTMP溶于39.3克去离子水中，放一些晶种静置过夜。真空过滤得到的沉淀物，用冷水洗涤，真空干燥后得到4.75克DOTMP，产率为36%。
实施例14纯化DOTMP将3.0克(5.47毫摩尔)从实施例13制备的DOTMP通过加入2.2毫升(31.5毫摩尔)浓NH4OH使其溶于3毫升水中，进行重结晶。在搅拌下将此溶液加2.4毫升(28.8毫摩尔)浓HCl中，这时有白色固体沉淀。真空过滤沉淀物，干燥后得到2.42克DOTMP，产率为81%，熔点为280℃(分解)。
在初始物质的去偶P-31核磁共振光谱中的DOTMP信号占亚磷信号总量的97.2%。在经碱/酸重结晶的产品的去偶P-31核磁共振光谱中DOTMP信号占亚磷总信号的98.2%。
实施例15制备DOTMP在一个250毫升盛有85.77克(0.871摩尔)浓HCl的烧杯中加入57.11克(0.696摩尔)固体亚磷酸，在搅拌下溶解。将10.00克(0.58摩尔)1，4，7，10-四氮杂环十二烷加入一个250毫升三颈圆底烧瓶中，烧瓶上装有回流冷凝器。该装置配有加热器/搅拌器和一支通过温度控制器控制红外灯的温度计。将酸溶液小心地加到盛有1，4，7，10-四氮杂环十二烷的反应烧瓶中。
使变成白色浆液的反应混合物达到回流温度(约105℃)。将94.12克(1.16摩尔)37%甲醛水溶液一次全部加到反应混合物中。浆液立即变成透明溶液。反应在持续搅拌下回流继续进行近5小时。冷却反应溶液，取188毫升反应溶液转移到1升锥形烧瓶中，用470毫升0.1M盐酸溶液(1至3.5倍稀释液)稀释。放少量DOTMP晶种，置于冰箱过夜。17小时后用中等多孔玻璃过滤器过滤收集得到的1.35克白色固体沉淀物。将滤液从过滤烧瓶转移回到1升锥形烧瓶中，再放少量DOTMP晶种，在冰箱中放置过夜。第二天过滤白色沉淀物(2.70克)，在真空下将滤液浓缩至80毫升。然后用200毫升水稀释该滤液，接种晶种同上并在冰箱中静置72小时，然后过滤白色固体，干燥后得到8.85克DOTMP，产率为28%。
实施例16纯化DOTMP在实施例15反应器中，在一个50毫升三颈烧瓶内加入15.6毫升(46.8毫摩尔)3N HCl溶液，置于加热器/搅拌器上。使溶液达到回流温度(约103℃)。按下述方法制备另一个溶液将8.00克(14.6毫摩尔)按实施例15制备的DOTMP加入到一个50毫升烧杯中，加入8.00克HPLC级水和2.52毫升(36.0毫摩尔)浓NH4OH(14.3M)将它溶解。
在一直搅拌下将DOTMP/NH3溶液一次全部加入到正在回流的3N HCl溶液中。温度降至约75℃，然后迅速回升至回流温度并保持回流约1小时。温度降至43℃，在该温度下保持21小时。用中号玻璃过滤漏斗过滤浆液，用4毫升水转移，再用约4毫升水洗涤滤饼。空气干燥滤饼得到6.79克白色固体细末，产率为85%。分析表明副产品从原来实施例15中DOTMP样品的6.85%降至3.11%。
实施例17纯化DOTMP将13.25毫升(39.76毫摩尔)3N HCl加到一个50毫升装有温度计和水套管冷凝器的三颈烧瓶中。将该装置置于加热器/搅拌器上，将溶液加热至回流。
按下述方法单独制备一种DOTMP溶液。向一个50毫升烧杯中加入6.79克(12.38毫摩尔)从实施例12得到的DOTMP，然后加6.8克水和2.14毫升(30.59毫摩尔)浓NH4OH使其溶解，用滤纸过滤以除去痕量固体;然后将该溶液一次全部加入到上面制备的正在回流的盐酸溶液中。在回流温度下加热得到的白色悬浮液1小时，然后温度降至43℃。在该温度下搅拌悬浮液约21小时后，用细玻璃多孔漏斗过滤白色固体，用约8毫升去离子水洗涤，然后空气干燥。回收到6.14克DOTMP的白色固体细末，产率为90%。P-31核磁共振分析表明DOTMP的纯度从初始物质的96.89%增加至回收产品的98.37%。
实施例18纯化DOTMP将12.0克(36.0毫摩尔)3N盐酸溶液加入到一个50毫升三颈圆底烧瓶中。加上搅拌棒，使盐酸溶液在一直搅拌下升到回流温度。
将从实施例17得到的6.14克(11.2毫摩尔)DOTMP加到一个50毫升烧杯中。加入等重量的(341.1毫摩尔)去离子水，通过加入1.94毫升(27.7毫摩尔)浓NH4OH使DOTMP溶解。用滤纸过滤以除去不溶物，然后将该溶液在搅拌下一次全部加到正在回流的盐酸溶液中。这两种透明水溶液加到一起后立即生成白色沉淀。将悬浮液加热至回流，在回流下搅拌约1小时。然后烧瓶温度降至约43℃，在该温度下搅拌约21小时。
在该温度下过滤白色固体，用8毫升水洗涤，空气干燥后得到5.90克纯化的DOTMP，产率为87%。P-31核磁共振分析表明得到的DOTMP纯度高于99%。
实施例19纯化DOTMP将从实施例15得到的1.35克和2.7克DOTMP样品混合磨成细粉。P-31核磁共振分析表明有6.40%含三价磷的非DOTMP副产品存在。将1.00克(1.82毫摩尔)这种DOTMP样品与1.00克水加到装有搅拌棒的3英钱管形瓶中。在搅拌下每次42微升向浆液中加入315微升(4.5毫摩尔)浓NH4OH直至完全溶解。
将1.95毫升(5.85毫摩尔)3N HCl加到一个4英钱装有搅拌棒和回流冷凝器的管形瓶中。用无机油浴使溶液升到回流温度。在搅拌下将上述DOTMP溶液加到正在回流的HCl溶液中，温度降至75℃。使溶液再升至回流并在一直搅拌下保持1小时。然后使温度降至43℃，在一直搅拌下保持21小时。过滤白色沉淀，用4份0.5毫升冷水洗涤。得到0.72克DOTMP，产率为72%，这样纯化的DOTMP的P-31核磁共振表明仅含有2.28%含三价磷的副产品。
实施例20纯化DOTMP重复实施例19的重结晶操作，只不过经过1小时回流后趁热过滤，用热水洗涤，干燥后得到0.84克DOTMP，产率为84%。该物质的P-31核磁共振分析表明仅含1.74%含三价磷副产品而初始的DOTMP中含6.40%含磷副产品。
实施例C与EDTMP对比在实施例B的装置中加入7.51克(0.125摩尔)乙二胺、47.3克(0.5摩尔)亚磷酸、59毫升(0.737摩尔)浓盐酸和80毫升水。在搅拌下加热溶液至回流，在1小时内一小部分一小部分地加入16.6克(0.5摩尔)多聚甲醛。使溶液再回流2.5小时，然后冷却至室温过夜。真空过滤得到的白色固体EDTMP，用2份50毫升水洗涤。用此方法得到32.27克EDTMP，产率为60%。此样品的P-31核磁共振表明所含副产品为6.4%。
实施例21重复上述对比实例C的操作，但只用半量。加入全部多聚甲醛后，使部分反应溶液保持在90-97℃过夜，此后出现大量白色沉淀。趁热过滤悬浮液，用2份40毫升热的3N HCl洗涤。空气干燥后得到5.25克EDTMP，仅含1.4%副产品。
权利要求
1.制备乙二胺四(亚甲基膦酸)的方法，包括将乙二胺、亚磷酸、盐酸和甲醛或多聚甲醛反应并加热反应介质至回流温度，其特征在于在冷却之前从反应介质中过滤产品。
2.根据权利要求1的方法，其中过滤在反应介质处于回流温度时进行。
3.根据权利要求1的方法，其中乙二胺是氢氯化物形式。
全文摘要
按下列步骤制备高纯度乙二胺四(亚甲基膦酸)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(亚甲基膦酸)，将氨基亚甲基膦酸溶在碱水溶液中，在升高的温度下用无机酸酸化至结晶沉淀，在升高的温度下使溶液保持足够长时间以确保结晶，过滤生成的结晶，用水洗涤结晶，然后回收所希望的高纯度的氨基膦酸。如果不经冷却就热过滤结晶，则在合成阶段就得到了纯化物状态的乙二胺四(亚甲基膦酸)。
文档编号C07F9/22GK1091744SQ93108500
公开日1994年9月7日 申请日期1990年7月28日 优先权日1989年8月4日
发明者约瑟夫·R·加里希, 杰姆·西蒙, 蒂普顿·T·马斯特森 申请人:陶氏化学公司
许多有机氨基膦酸和它们的盐是熟知的化合物，它们可以用来螯合金属离子更是众所周知的。一些有机氨基膦酸和它们的盐被用作极限抑制剂(threshold inhibitors)。美国专利第2，599，807号公开了一些这样的化合物并叙述了它们的制备方法。该专利中一个制备方法的例子是加热乙二胺水溶液，然后向其中加入氯亚甲基膦酸的钠盐的溶液和一种过量的碱(如Na2CO3)以保持PH值从10至11.5。加入至少化学计量量的磷酸化试剂，即足够形成完全的磷酸化的胺盐[即乙二胺四(亚甲基膦酸)的钠盐，称作Na EDTMP]，然后在沸点下回流溶液1至5小时。然后冷却溶液，中和至PH值从6至7，蒸发、干燥以回收希望得到的乙二胺四(亚甲基膦酸)(称为EDTMP)。
另一种可得到高产率对称性乙二胺二(亚甲基膦酸)的方法是在升高的温度下使2份(摩尔)的氨基亚甲基膦酸与1份(摩尔)的亚烷基二卤化物的水溶液反应足够长时间以确保反应完全。这个反应可在50%乙醇存在下回流在几小时内完成。
在美国专利第3，738，987号中，生成氨基膦酸的反应是先将PCl3加入水中生成亚磷酸和盐酸(HCl)。然后将多元胺加到这个酸溶液中。PCl3过量5-10%较好。加入胺时，反应介质的温度为约38℃至50℃。所有胺加入后，温度上升至约93℃至104℃，然后将甲醛水溶液喷入反应混合物中，在此期间温度保持不变，保持几个小时后，最后冷却。
最近公开的日本专利第55-150501号指出可得到更高产率的所希望的产物，方法是将胺加到亚磷酸和盐酸的混合物中，其中亚磷酸相对于胺是过量的，每摩尔胺用约4.3至5.5摩尔亚磷酸较好。使用浓盐酸，每摩尔胺用约2.2摩尔HCl较好。太多的酸会增加系统中水的量，而这是不利的。反应混合物中不另加水，显然是为了提高产率，而其它所有方法都使用水或稀酸。
近来发现，某些亚甲基膦酸化的胺与放射性金属配合成螯合物时，可用于成象和其它放射性药物用途。为此目的而使用这种化合物时需要最纯的物质。
已经发现，既使使用已知技术的较好的方法，也会生成杂质，例如N-甲基化的衍生物，其中的胺上的氢被甲基取代而不是被亚甲基膦酸基团取代。
虽然已知得到高纯度氨基膦酸的方法，本发明的目的仍是制备更高纯度的这种产品的方法。本方法包括某些用于重结晶制备所需高纯度产品的步骤。
本发明的发明人惊人地发现了生产一些非常高纯度(99+%)的氨基亚甲基膦酸的结晶方法，该方法可用于生产例如乙二胺四(亚甲基膦酸)(称作EDTMP)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(亚甲基膦酸)(称作DOTMP)。EDTMP和DOTMP可以分别与各种金属配合成药物产品(例如分别参见美国专利第4，898，724号和第4，882，142号)。由于其它氨基膦酸在低PH值的水中的溶解度较高，用这种方法不容易纯化。例如，二亚乙基三胺基五(亚甲基膦酸)(称作DTPMP)和次氮基三(亚甲基膦酸)(称作NTMP)就不能用本方法纯化。
本发明的重结晶方法用以下步骤完成(a)将氨基膦酸溶解在碱水溶液中;
(b)将步骤(a)的溶液加入到一种保持升高温度的酸溶液中以再沉淀出氨基膦酸;
(c)将溶液加热足够长时间以确保氨基膦酸已经开始沉淀;
(d)过滤氨基膦酸的结晶;和(e)用水洗涤结晶。
第一步(a)将氨基膦酸溶解在碱水溶液中，宜使用氢氧化铵，接着是步骤(b)用酸酸化溶液至PH值从0至4范围内，宜用无机酸。步骤(c)将酸溶液回流一段时间，温度从35℃-105℃较好，从70℃-105℃更好，时间从0.5-3小时较好，从0.5-1小时更好。随后可将溶液冷却(任选步骤)并在该温度下保持一段时间至沉淀发生，所述温度从室温至95℃较好，从25℃-45℃更好，时间从1-24小时较好，从12-24小时更好。步骤(d)是在较低温度下过滤沉淀的即结晶的氨基膦酸，得到要求纯度的结晶，然后步骤(e)用水彻底洗涤结晶以除去可能含有不希望有的杂质的所有溶液。如果没有达到要求的纯度，可重复该方法一次或多次。用上述方法可得到杂质含量为0.1%或低于0.1%的产品。
当然，本发明重结晶方法重复的次数取决于最终产品所要求的纯度及最初氨基亚甲基膦酸的纯度。
现在已经确定，对于EDTMP，如果在基本冷却之前过滤反应介质，得到的EDTMP产品的纯度高于冷却后再过滤反应介质得到的产品纯度。如果过滤回流温度下的反应介质，就得到最好的结果。据信这是由于杂质在热溶液中溶解度更高。
下面的实施例说明得到最纯的EDTMP产品的制备方法。下面的附加实施例表明得到可用于药物用途的产品的重结晶方法。
实施例1较好的制备EDTMP的方法将755克亚磷酸加到一个装有机械搅拌器(特氟隆TM浆叶)的5升三颈烧瓶中，再加入1.2升浓HCl。剧烈搅拌后，亚磷酸溶解使溶液温度降至0℃。将271克二盐酸化乙二胺加到冷溶液中，在剧烈搅拌下加热。在约60℃，放出大量HCl气体，用水气收集器很方便地回收HCl气。在约88℃，二盐酸化乙二胺全部溶解，继续加热至100℃(回流)。当温度一达到100℃后，就在22-24小时内用蠕动泵滴加902毫升37%的甲醛水溶液(滴加速率为0.65毫升/分)。又经4小时回流后，用1.5升烧结玻璃滤器真空过滤沸腾的悬浮液，然后用二份300毫升水洗涤。空气干燥固体得到607克EDTMP，产率为70%，熔点为216-217℃分解(d)，文献熔点值为214d。样品的H-1和P-31核磁共振分析表明杂质少于1%。
实施例2纯化EDTMP将1050克用实施例1方法制备的EDTMP加入装有1050毫升水的2升圆底烧瓶中，用带有特氟隆TM浆叶的机械搅拌器搅拌。在1小时内加入浓NH4OH325毫升，每次25毫升。加完全部NH4OH后，几乎所有的EDTMP都进入溶液。用真空过滤除去少量不溶物。然后将透明滤液倒入装有2100毫升正在回流的3M盐酸的装有加热罩和温度计的5升圆底烧瓶中(100℃)。最后搅拌的溶液是透明的，温度降至68℃。继续搅拌，6分钟后温度升高至72℃，可看见少许沉淀。继续搅拌，16分钟内温度为87℃，沉淀增多。20分钟后，温度又上升到回流温度(100℃)。在回流温度下30分钟后，温度计显示低至43℃。在43℃搅拌21小时后，在悬浮液仍然温热时用烧结玻璃漏斗真空过滤悬浮液。用500毫升水将所得的大量的固体物质从烧瓶中转入过滤漏斗。用3份500毫升水洗涤由此得到的滤饼，空气干燥过夜得到984.8克EDTMP，熔点为214-215℃。这个样品的P-31核磁共振光谱表明约有0.6%杂质。用作初始物质的EDTMP所含杂质约为1%。
实施例3纯化EDTMP使970克含有0.6%杂质由实施例2制备的EDTMP通过加入323毫升浓NH4OH(每次25毫升)的方式溶于盛在2升圆底烧瓶的970毫升水中。全部固体溶解以后，在搅拌下将溶液倒入1940毫升正在回流的3N HCl水溶液中。温度降至74℃，再过7分钟后又升到82℃，这时可看到少许沉淀。30分钟后，生成更多的沉淀，温度升至100℃。使悬浮液再回流1小时，然后将温度降至43℃，再搅拌13小时。搅拌完成后真空过滤悬浮液(用450毫升水转移)，并用3份400毫升水洗涤，空气干燥后得到920.4克EDTMP，熔点为214-215℃。该样品的P-31核磁共振谱表明约含0.4%的杂质。
下面的实施例说明来自不同来源的EDTMP的纯化实施例4纯化EDTMP将900克含0.4%杂质的实施例3的产品加入到盛于2升圆底烧瓶的900毫升水中，在20分钟内加入300毫升浓NH4OH以使其溶解。在搅拌下将该溶液倒入1800毫升正在回流的3N HCl水溶液中。得到的溶液的温度降至72℃，加热搅拌5分钟后，温度升至78℃并有一些沉淀生成。在30分钟内温度回到100℃，保持1小时后温度降至43℃。在43℃搅拌过夜(17.5小时)后，真空过滤沉淀物(用400毫升水转移)，并用3份400毫升水洗涤，空气干燥后得到805.62克EDTMP，熔点为215-217℃。该EDTMP样品的高区P-31核磁共振光谱表明所含杂质约为0.1%。
实施例5纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP样品溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入13.5毫升(193毫摩尔)浓NH4OH。在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至73℃后，在加热和剧烈搅拌下又回升到回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。使溶液保持回流一小时后，温度降至43℃，搅拌悬浮液21小时，然后在该温度下真空过滤白色沉淀(用25毫升水转移)，再用3份25毫升水洗涤沉淀。空气干燥沉淀物得到44.2克(101毫摩尔)EDTMP，产率为89%。该沉淀物的P-31核磁共振谱表明所含杂质降至2.38%。
实施例6纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入13毫升(186毫摩尔)浓NH4OH在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至72℃后，在加热和剧烈搅拌下又回升至回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。在搅拌下使溶液保持回流22小时，然后在该温度下真空过滤白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到34.3克(79毫摩尔)EDTMP，产率为69%。该沉淀物的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至1.45%。
实施例7纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入13毫升(186毫摩尔)浓NH4OH在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至72℃后，在加热和剧烈搅拌下又回升至回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。保持溶液回流1小时后，温度降至70℃，搅拌悬浮液21小时，然后在该温度下真空过滤白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到41.4克(95毫摩尔)EDTMP，产率为83%。该样品的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至2.05%。
实施例8纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入13毫升(186毫摩尔)浓NH4OH。在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至72℃后，在加热和剧烈搅拌下又回升至回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。保持溶液回流1小时后撤掉热源，在室温下搅拌悬浮液21小时，在该温度下真空过滤白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到41.2克(94毫摩尔)EDTMP产率为82%。该样品的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至2.11%。
实施例9纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含3.65%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，EDTMP是Monsanto公司出品的系列氨基膦酸螯合剂的商业样品DEQUESTTM2041，溶解是用在15分钟内一小部分一小部分地加入16毫升(229毫摩尔)浓NH4OH的方式实现的。在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3NHCl中。温度降至72℃后，经加热和剧烈搅拌又回升至回流温度(100℃)。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且在继续搅拌和加热下继续沉淀。保持溶液回流1小时后，温度降至43℃，搅拌悬浮液21小时，在该温度下真空过滤转移白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到44.3克(102毫摩尔)EDTMP，产率为89%。该样品的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至1.85%。
实施例10纯化EDTMP将50克(115毫摩尔)含5.81%杂质(P-31核磁共振测定)的EDTMP溶于50毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入16毫升(229毫摩尔)浓NH4OH在搅拌下将该EDTMP铵盐溶液倒入100毫升(300毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至72℃后，经继续剧烈搅拌冷却至43℃。EDTMP几乎立即开始从溶液中沉淀并且继续沉淀，而悬浮液在43℃继续搅拌21小时。然后在该温度下真空过滤白色沉淀物(用25毫升水转移)，并用3份25毫升水洗涤沉淀物。空气干燥后得到42.7克(98毫摩尔)EDTMP产率为85%。该沉淀物的P-31核磁共振分析表明所含杂质降至2.95%。
下面的实施例A和实施例B是对比实验。
实施例A与DTMPM比较将5克(8.73毫摩尔)二亚乙基三胺五(亚甲基膦酸)-DTPMP的样品溶于4毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入1.526毫升(21.82毫摩尔)浓NH4OH。在搅拌下将该DTPMP铵盐溶液倒入9.15毫升(27.45毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至76℃后，经加热和剧烈搅拌又回升到回流温度(100℃)。保持溶液回流1小时后，温度降至43℃，再搅拌悬浮液91小时。既使在长期搅拌的最后，也无沉淀形成。在室温下不搅拌静置溶液8天，并定期观察。直至这段时间末期也无沉淀生成。
实施例B与NTMP比较将3克(10毫摩尔)次氮基三(亚甲基膦酸)-NTMP的样品溶于4.32毫升水中，方法是在15分钟内一小部分一小部分地加入1.049毫升(15.0毫摩尔)浓NH4OH。在搅拌下将该NTMP铵盐溶液倒入6.3毫升(18.9毫摩尔)正在回流的3N HCl中。温度降至83℃后，经加热和剧烈搅拌又回升到回流温度(100℃)。保持溶液回流1小时后，温度降至43℃，再在该温度下搅拌89小时。既使在长期搅拌的末期，也无沉淀形成。在室温无搅拌下将溶液静置8天并定期观察。在这段时间末期也无沉淀生成。
实施例11制备DOTMP将3.48克(20.2毫摩尔)1，4，7，10-四氮杂环十二烷(从犹他州奥利姆市的帕利士化学公司得到的商品)和14毫升水加入到装有温度计、回流冷凝器和加热罩的一个100毫升三颈圆底烧瓶中。向溶液中加入17.2毫升浓HCl和7.2克(87.7毫摩尔)H3PO3，将溶液加热至105℃。在1小时内将13克(160.2毫摩尔)甲醛(37%水溶液)加到正在回流的溶液中，并一直剧烈搅拌。再搅拌回流溶液2小时。然后撤掉热源使溶液冷却至室温，静置62.5小时。在真空中在40℃加热反应溶液至浓缩成红棕色半固态。加入30毫升水形成悬浮液。在剧烈搅拌下将该悬浮液倒入400毫升丙酮中。真空过滤得到的灰白色沉淀物，干燥过夜后得到10.69克DOTMP，产率为97%。
实施例12纯化DOTMP将2.0克(3.65毫摩尔)从实施例11制得的DOTMP样品溶于2毫升水中，方法是向其中每次100微升共加入700微升浓NH4OH使溶液PH值为2-3。将此溶液一次全部加入到4.5毫升(13.5毫摩尔)3N HCl中，充分混合后静置。在1小时内，近乎正方形的小结晶开始在液体表面下的玻璃壁上形成。让结晶继续生长，并将晶体轻轻地自容器壁上震落下来，过滤后用4份3毫升水洗涤，空气干燥至恒重后得到1.19克白色固体结晶，产率为60%，熔点为270(分解)℃。
初始材料的去偶P-31核磁共振光谱中的DOTMP信号表明它占膦酸总量的78.1%，而经过碱/酸重结晶后所得产品的DOTMP信号表明它占膦酸总量的94.7%。
实施例13制备DOTMP将6.96克(0.04摩尔)1，4，7，10-四氮杂环十二烷(从犹他州奥利姆市帕利士化学公司得到的商品)加入一个250毫升三颈圆底烧瓶中。该烧瓶装有温度计、温度控制器、加料漏斗和搅拌棒并与一个回流冷凝器相联。向其中加入14.5克(1.77摩尔)亚磷酸、30毫升去离子水和28毫升(0.336摩尔)浓HCl。使溶液达到回流温度(105℃)后，在30至40分钟内自加料漏斗向烧瓶中加入26.0克(0.32摩尔)37%的甲醛水溶液。在回流温度下再加热搅拌该溶液3个小时，然后冷却至室温。
将反应溶液转移到装在旋转蒸发器装置上的500毫升圆底烧瓶中。将溶液蒸发至琥珀色粘的半固体，加热浴中温度绝不超过40℃。向此粘物质加入约300毫升高效液相色谱(HPLC)级的丙酮，生成淡棕色、粘稠的油状物，然后将它溶解于22毫升水中，再在剧烈搅拌下缓慢地加到1升丙酮中。滗去丙酮，真空干燥浅色油得到16.6克粗DOTMP，产率为76%。取13.1克粗的DOTMP溶于39.3克去离子水中，放一些晶种静置过夜。真空过滤得到的沉淀物，用冷水洗涤，真空干燥后得到4.75克DOTMP，产率为36%。
实施例14纯化DOTMP将3.0克(5.47毫摩尔)从实施例13制备的DOTMP通过加入2.2毫升(31.5毫摩尔)浓NH4OH使其溶于3毫升水中，进行重结晶。在搅拌下将此溶液加2.4毫升(28.8毫摩尔)浓HCl中，这时有白色固体沉淀。真空过滤沉淀物，干燥后得到2.42克DOTMP，产率为81%，熔点为280℃(分解)。
在初始物质的去偶P-31核磁共振光谱中的DOTMP信号占亚磷信号总量的97.2%。在经碱/酸重结晶的产品的去偶P-31核磁共振光谱中DOTMP信号占亚磷总信号的98.2%。
实施例15制备DOTMP在一个250毫升盛有85.77克(0.871摩尔)浓HCl的烧杯中加入57.11克(0.696摩尔)固体亚磷酸，在搅拌下溶解。将10.00克(0.58摩尔)1，4，7，10-四氮杂环十二烷加入一个250毫升三颈圆底烧瓶中，烧瓶上装有回流冷凝器。该装置配有加热器/搅拌器和一支通过温度控制器控制红外灯的温度计。将酸溶液小心地加到盛有1，4，7，10-四氮杂环十二烷的反应烧瓶中。
使变成白色浆液的反应混合物达到回流温度(约105℃)。将94.12克(1.16摩尔)37%甲醛水溶液一次全部加到反应混合物中。浆液立即变成透明溶液。反应在持续搅拌下回流继续进行近5小时。冷却反应溶液，取188毫升反应溶液转移到1升锥形烧瓶中，用470毫升0.1M盐酸溶液(1至3.5倍稀释液)稀释。放少量DOTMP晶种，置于冰箱过夜。17小时后用中等多孔玻璃过滤器过滤收集得到的1.35克白色固体沉淀物。将滤液从过滤烧瓶转移回到1升锥形烧瓶中，再放少量DOTMP晶种，在冰箱中放置过夜。第二天过滤白色沉淀物(2.70克)，在真空下将滤液浓缩至80毫升。然后用200毫升水稀释该滤液，接种晶种同上并在冰箱中静置72小时，然后过滤白色固体，干燥后得到8.85克DOTMP，产率为28%。
实施例16纯化DOTMP在实施例15反应器中，在一个50毫升三颈烧瓶内加入15.6毫升(46.8毫摩尔)3N HCl溶液，置于加热器/搅拌器上。使溶液达到回流温度(约103℃)。按下述方法制备另一个溶液将8.00克(14.6毫摩尔)按实施例15制备的DOTMP加入到一个50毫升烧杯中，加入8.00克HPLC级水和2.52毫升(36.0毫摩尔)浓NH4OH(14.3M)将它溶解。
在一直搅拌下将DOTMP/NH3溶液一次全部加入到正在回流的3N HCl溶液中。温度降至约75℃，然后迅速回升至回流温度并保持回流约1小时。温度降至43℃，在该温度下保持21小时。用中号玻璃过滤漏斗过滤浆液，用4毫升水转移，再用约4毫升水洗涤滤饼。空气干燥滤饼得到6.79克白色固体细末，产率为85%。分析表明副产品从原来实施例15中DOTMP样品的6.85%降至3.11%。
实施例17纯化DOTMP将13.25毫升(39.76毫摩尔)3N HCl加到一个50毫升装有温度计和水套管冷凝器的三颈烧瓶中。将该装置置于加热器/搅拌器上，将溶液加热至回流。
按下述方法单独制备一种DOTMP溶液。向一个50毫升烧杯中加入6.79克(12.38毫摩尔)从实施例12得到的DOTMP，然后加6.8克水和2.14毫升(30.59毫摩尔)浓NH4OH使其溶解，用滤纸过滤以除去痕量固体;然后将该溶液一次全部加入到上面制备的正在回流的盐酸溶液中。在回流温度下加热得到的白色悬浮液1小时，然后温度降至43℃。在该温度下搅拌悬浮液约21小时后，用细玻璃多孔漏斗过滤白色固体，用约8毫升去离子水洗涤，然后空气干燥。回收到6.14克DOTMP的白色固体细末，产率为90%。P-31核磁共振分析表明DOTMP的纯度从初始物质的96.89%增加至回收产品的98.37%。
实施例18纯化DOTMP将12.0克(36.0毫摩尔)3N盐酸溶液加入到一个50毫升三颈圆底烧瓶中。加上搅拌棒，使盐酸溶液在一直搅拌下升到回流温度。
将从实施例17得到的6.14克(11.2毫摩尔)DOTMP加到一个50毫升烧杯中。加入等重量的(341.1毫摩尔)去离子水，通过加入1.94毫升(27.7毫摩尔)浓NH4OH使DOTMP溶解。用滤纸过滤以除去不溶物，然后将该溶液在搅拌下一次全部加到正在回流的盐酸溶液中。这两种透明水溶液加到一起后立即生成白色沉淀。将悬浮液加热至回流，在回流下搅拌约1小时。然后烧瓶温度降至约43℃，在该温度下搅拌约21小时。
在该温度下过滤白色固体，用8毫升水洗涤，空气干燥后得到5.90克纯化的DOTMP，产率为87%。P-31核磁共振分析表明得到的DOTMP纯度高于99%。
实施例19纯化DOTMP将从实施例15得到的1.35克和2.7克DOTMP样品混合磨成细粉。P-31核磁共振分析表明有6.40%含三价磷的非DOTMP副产品存在。将1.00克(1.82毫摩尔)这种DOTMP样品与1.00克水加到装有搅拌棒的3英钱管形瓶中。在搅拌下每次42微升向浆液中加入315微升(4.5毫摩尔)浓NH4OH直至完全溶解。
将1.95毫升(5.85毫摩尔)3N HCl加到一个4英钱装有搅拌棒和回流冷凝器的管形瓶中。用无机油浴使溶液升到回流温度。在搅拌下将上述DOTMP溶液加到正在回流的HCl溶液中，温度降至75℃。使溶液再升至回流并在一直搅拌下保持1小时。然后使温度降至43℃，在一直搅拌下保持21小时。过滤白色沉淀，用4份0.5毫升冷水洗涤。得到0.72克DOTMP，产率为72%，这样纯化的DOTMP的P-31核磁共振表明仅含有2.28%含三价磷的副产品。
实施例20纯化DOTMP重复实施例19的重结晶操作，只不过经过1小时回流后趁热过滤，用热水洗涤，干燥后得到0.84克DOTMP，产率为84%。该物质的P-31核磁共振分析表明仅含1.74%含三价磷副产品而初始的DOTMP中含6.40%含磷副产品。
实施例C与EDTMP对比在实施例B的装置中加入7.51克(0.125摩尔)乙二胺、47.3克(0.5摩尔)亚磷酸、59毫升(0.737摩尔)浓盐酸和80毫升水。在搅拌下加热溶液至回流，在1小时内一小部分一小部分地加入16.6克(0.5摩尔)多聚甲醛。使溶液再回流2.5小时，然后冷却至室温过夜。真空过滤得到的白色固体EDTMP，用2份50毫升水洗涤。用此方法得到32.27克EDTMP，产率为60%。此样品的P-31核磁共振表明所含副产品为6.4%。
实施例21重复上述对比实例C的操作，但只用半量。加入全部多聚甲醛后，使部分反应溶液保持在90-97℃过夜，此后出现大量白色沉淀。趁热过滤悬浮液，用2份40毫升热的3N HCl洗涤。空气干燥后得到5.25克EDTMP，仅含1.4%副产品。
权利要求
1.制备乙二胺四(亚甲基膦酸)的方法，包括将乙二胺、亚磷酸、盐酸和甲醛或多聚甲醛反应并加热反应介质至回流温度，其特征在于在冷却之前从反应介质中过滤产品。
2.根据权利要求1的方法，其中过滤在反应介质处于回流温度时进行。
3.根据权利要求1的方法，其中乙二胺是氢氯化物形式。
全文摘要
按下列步骤制备高纯度乙二胺四(亚甲基膦酸)和1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(亚甲基膦酸)，将氨基亚甲基膦酸溶在碱水溶液中，在升高的温度下用无机酸酸化至结晶沉淀，在升高的温度下使溶液保持足够长时间以确保结晶，过滤生成的结晶，用水洗涤结晶，然后回收所希望的高纯度的氨基膦酸。如果不经冷却就热过滤结晶，则在合成阶段就得到了纯化物状态的乙二胺四(亚甲基膦酸)。
文档编号C07F9/22GK1091744SQ93108500
公开日1994年9月7日 申请日期1990年7月28日 优先权日1989年8月4日
发明者约瑟夫·R·加里希, 杰姆·西蒙, 蒂普顿·T·马斯特森 申请人:陶氏化学公司
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