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2021-02-01 15:02:16|
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起点商标网 专利名称：苯并吡喃和苯并噁嗪衍生物的制作方法
专利说明 本发明涉及作为医药有用化合物的新的苯并吡喃和苯并噁嗪衍生。
过去，已知具有各种药理作用的苯并吡喃衍生物。例如，在特开昭60-97974号、特开昭61-47416号、特开昭63-165317号、特开昭63-196581号、特开昭63-201182号、特开昭63-303977号、特开昭64-26578号、特开昭64-38087号、特开平2-129184号公报以及Jourmal of Medicinal Chemistry vol.33，No.6，pp1529-1541，1990等中公开了苯并吡喃环的4位碳原子与氧原子直接键合的各种苯并吡喃衍生物，并记载这些化合物具有抗高血压作用，可以用于治疗心脏病等疾病。
上述各文献中所公开的苯并吡喃衍生物中，下式所示的克罗马卡利姆(Cromakalim)与尼可地尔(Nicorandil)、匹那西地尔(Pinacidil)一起，作为作用于K+通道的新降压药最近引起了各方面的关注，
另外，对于苯并吡喃环的4位的碳原子没有与氮原子直接键合并吡喃衍生物，也公开于特开昭63-303977号、特开昭64-38087号、WO90/14346号公报、Journal of Heterocyclic Chemistry Vol.11(5)，pp.797-802，1974和Journal of Medicinal Chemistry Vol.33，No.6，pp.1529-1541，1990等中。特别是，WO90/14346号公报中公开了苯并吡喃环的4位上具有酰胺基或硫代酰胺基的与本发明化合物相似的化合物。
本申请的发明者们通过对具有与上述这些类似化合物和与克罗马卡利姆同等或以上的K+通道作用活性、苯并吡喃环的4位的碳原子没有直接与氮原子键合的苯并吡喃衍生物的合成及其K+通道作用活性的仔细研究，结果发现文献未记载的新的苯并吡喃和苯并噁嗪衍生物具有这样的药理作用，根据以上发现完成了本发明。
本发明的化合物为下列通式(Ⅰ)所示的新的化合物，具有优异的K+通道作用活性。通式(Ⅰ)所示的新的苯并吡喃和苯并噁嗪衍生物。
(式中，R1和R2为相同或不同的低级卤代烷基;R3为氢原子，或与X直接连结的单键;R4为取代的或未取代的氨基、饱和或不饱和的杂环基、或A-O-(A为饱和或不饱和的碳环基、或饱和或不饱和的杂环基);R5和R6为相同或不同的氢原子、卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、硝基或氰基;X为＝N-、N+-O-或R7-C-R8，R7和R8为相同或不同的氢原子、羟基或低级酰氧基，或R7与R3直接连结形成单键)。
在通式(Ⅰ)中所表示的化合物的定义中，低级烷基或低级卤代烷基的烷基部分是指C1-C6的烷基，优选为C1-C4的烷基。作为这样的低级烷基的例子可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。另外，低级卤代烷基的卤素原子是指氯、氟、溴、碘，优选的氯、氟。作为低级卤代烷基可列举的有，例如，氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基等。作为取代的氨基的取代基可列举的有，例如，低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基、可被保护的羟基等。
作为饱和或不饱和的杂环基，可列举的有吡咯烷基、哌烷基、吡啶基、哒嗪基、异吲哚基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、2-氧代吡啶基、2-硫代-1-吡啶基、2-氰基亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基等。
作为低级酰氧基可列举的有，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等。
通式(Ⅰ)所示的化合物，例如可用以下方式制造。
使通式(Ⅱ)所示的化合物，
(式中R1、R2、R5、和R6的定义与上述相同)与通式(Ⅲ) R4H (Ⅲ) (式中，R4的定义与上述相同)所示的化合物在碱存在下，于惰性溶剂中反应而得到。
这里所用的碱可列举的有，例如，氢化钠、烷氧基钠、烷氧基钾、烷基锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶或三乙胺。
另外，上述通式(Ⅰ)的化合物，通过将通式(Ⅳ)所示的化合物酰化，
(式中，R1、R2、R5、和R6的定义与上述相同)得到通式(Ⅴ)，
(式中，Y为低级亚烷基、芳基亚烷基、具有饱和或不饱和杂环的亚烷基，Z为氯或溴等的离去基)，然后将其在碱存在下，在惰性溶剂中环化，也可以得到。
另外，上述通式(Ⅰ)的化合物，通过使通式(Ⅵ)所示的化合物，
(式中，W为氯，氟、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等的离去基)与通式(Ⅶ)所示的化合物，
(式中，R9为甲基、乙基、正丁基、苯基等)在钯(O)配位化合物的存在下，在惰性溶剂中反应而得到。
作为这里所用的钯(O)配位化合物可列举出的有，例如，钯(O)-膦配位化合物、钯(O)-链烯配位化合物和钯(O)-二烯烃配位化合物等。
另外，上述通式(Ⅰ)的化合物，可以通过通式(Ⅷ)所示的化合物脱水而得到，
(式中，R1、R2、R5、和R6的定义与上述相同)。
脱水反应在惰性溶剂中，用对甲苯磺酸、氯化氢等酸，或碱的存在下，使用对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯和乙酰氯等酰基卤或醋酐等酸酐或氢氧化钠载体等进行。作为这里所用的碱可列举的有，例如，吡啶、三乙胺等有机碱或氢化钠，烷氧基钠、烷氧基钾、烷基锂、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等。
另外，上述通式(Ⅰ)的化合物，可以通过使通式(Ⅸ)所示的苯并噁嗪类化合物，
(式中，R1、R5、R6和Z如上述所定义的)与上述通式(Ⅲ)所示的化合物， (式中，R4如上述所定义的) 在碱存在下，在惰性溶剂中反应得到。
作为这里所用的碱可以列举的有，例如，氢化钠、烷氧基钠、烷氧基钾、烷基锂、碳酸钾、碳酸钠、氢化钾、氢化钠、吡啶或三乙胺等。
另外，本发明化合物(Ⅰ)应用实施例中记载的具体制造方法也可以得到。
以下，对本发明化合物的制造，用实施例作进一步详细说明。当然，本发明并不受到这些实施例的限制。
实施例1 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物1-1)，反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃3-醇(化合物1-2)。
将0.41g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、0.81g2-吡咯烷酮和8ml的四氢呋喃的混合物在冰冷搅拌下，加入0.22g叔丁醇钾，搅拌3.5小时，接着在室温下搅拌4天。加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将蒸馏出溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，最初从馏出的组分中得到0.08g的熔点为104-105℃的下式所表示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.90-2.80(4H，m)，3.61(2H，t)，4.58(2H，d)，4.80(2H，d)，5.67(1H，s)，7.01(1H，d)，7.15(1H，d)，7.46(1K，dd). MS m/z397(M+)
接着从馏出的组分中得到0.25g熔点为196-197℃的下式所示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢化-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.72-2.80(4H，m)，2.80-3.54(2H，m)，4.00-4.36(1H，m).4.76(4H，d)，4.77(1H，d).5.47(1H，d).7.07(1H，d)，7.15(1H.brs).7.49(1H，brd).
实施例2 6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物2-1)，反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物2-2)。
用实施例1中同样的方法，作为极性低的组分得到熔点为140-141℃的下式所示的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl2)δ1.85-2.75(4H，m)，3.61(2H，t)，4.52(4H，d)，5.60(1H，s)，6.88(1H，d)，7.19(1H，d)，7.38(1H，dd). MS m/z304(M+)
接着，作为极性高的组分得到熔点为216-218℃的下式所示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(CDCl3)δ2.01-2.21(2H，m)，2.50-2.64(2H，m)，2.99-3.16(1H，m)，3.24-3.43(1H，m)，3.97(1H，d)，4.21(1H，dd)，4.50-4.99(4H，m)，5.40(1H，d)，7.01(1H，d)，7.21(1H，d)，7.49(1H，dd).
实施例3 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物3-1)，反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物3-2)。
用实施例1中同样的方法，作为极性低的组分得到熔点为147-148℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.00-2.90(4H，m)，3.71(2H，t)，4.82(4H，d)，5.72(1H，s)，7.01(1H，d)，7.88(1H，d)，8.12(1H，dd). MS m/z324(M+)
接着，作为极性高的组分，得到熔点为256-258℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d
)δ1.90-2.70(4H，m)，2.90-3.70(2H，m)，4.00-4.60(1H，m)，4.77(4H，d)，5.00-5.50(1H，m)，6.28(1H，d)，7.09(1H，d)，7.77(1H，d)，8.12(1H，dd).
实施例4 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物4-1)，反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物4-2)。
使0.54g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯异吡喃、0.24g的2-哌啶酮和10ml的四氢呋喃的混合物在冰冷搅拌下，加入0.27g叔丁醇钾，搅拌6小时，接着在室温下搅拌16小时。加入冰水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，最初从馏出的组分得到0.02g熔点为149-150℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氯甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.52-2.28(4H，m)，2.28-2.85(2H，m)，3.29-3.75(2H，m)，4.63(4H，brd).5.69(1H，s)，7.03(1H，d)，7.12(1H，d)，7.48(1K，dd). MS m/z411(M+)
接着，从馏出的组分中得到0.44g熔点为199-200℃的下式所示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.50-2.10(4H，m)，2.33-2.76(2H，m)，2.76-3.40(2H，m)，3.99-4.34(1H，m)，4.72(4H，brd)，4.83(1H，d)，5.99(1H，brd)，6.99(1H，d)，7.08(1H，brs)，7.38(1H，brd).
实施例5 6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物5-1)，反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物5-2) 用实施例4中的同样方法，作为极性低的组分得到熔点为174-176℃的下式所示的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.73-2.23(4H，m)，2.30-2.75(2H，m)，3.25-3.74(2H，m)，4.75(4H，d).5.63(1H，s)，8.89(1H，d)，7.11(1H，d)，7.41(1K，dd). MS m/z318(M+)
接着，作为极性高的组分，得到熔点为201-203℃的下式所示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(CDCl3)δ1.66-2.00(4H，m)，2.44-2.75(2H，m)，2.78-3.28(2H，m)，4.12-4.42(2H，m)，4.49-4.92(4H，m)，6.01(1H，d).7.01(1H，d)，7.25(1H，d)，7.45(1H，dd).
实施例6 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物6-1)，反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物6-2) 用实施例4相同的方法，作为极性低的组分，得到熔点为161-162℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.70-2.30(4H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.40-3.70(2H，m)，4.64(4H，d)，5.72(1H，s).6.98(1H，d)，7.77(1H，d)，8.05(1H，dd). MS m/z338(M+)
接着，作为极性高的组分，得到熔点为231-233℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.60-2.10(4H，m)，2.30-2.70(2H，m)，2.80-3.20(2H，m)，4.00-4.80(2H，m)，4.68(4H，d)，5.95(1H，brs)，6.97(1H，d)，7.78(1H，d)，8.02(1H，dd).
实施例7 反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-吡啶氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物7-1)，反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物7-2) 将0.42g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、0.21g的2-羟基吡啶、0.11g吡啶和4ml乙醇的混合物回流3小时。将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，最初从馏出的组分中得到0.11g的油状的由下式所示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3.4-二氢-4-(2-吡啶氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl2)δ4.20-4.50(1H，m).4.73(4H，brd).5.00-5.37(1H，m)，5.89(1H，d).6.80-7.13(3H，m)，7.27-7.88(3H，m)，8.07(1H，dd). MS m/z425(M+)
接着，从馏出的组分中得到0.29g熔点为162-164℃的下式所表示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ4.12-4.55(1H，m)，4.73(2H，d)，4.78(2H，d)，4.95-5.60(1H，m)，5.05-6.70(3H，m)，6.70-7.04(2H，m)，7.10-7.55(3H，m).
实施例8 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物8) 将0.15g的反式-6-五氟乙基-2，2-双氯甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇、0.07g的甲磺酰氯、0.08g三乙胺和10ml的四氢呋喃的混合物在室温下，搅拌8小时。蒸馏除去溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物溶解于4ml四氢呋喃中，在冰冷搅拌下，加入0.06g氢化钠(60%)，在室温下搅拌6小时。加入冰水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，得到0.09g的熔点为137-138℃的下式所表示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.69(4H，d)，5.84(1H，s)，6.26(1H，td)，6.65(1H，brd)，8.82-7.05(1H，m)，7.13(1H，brs)，7.19-7.74(3H，m). MS m/z407(M+)
实施例9 反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物9) 用实施例7中相同的方法，得到熔点为213-214℃的下式所表示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(CDCl3)δ4.21-4.40(1H，m)，4.53-4.93(4H，m)，5.03(1H，d)，6.29(1H，dd)，6.46(1H，d)，6.61(1H，d)，6.96(1H，d)，7.09(1H，d)，8.39(1H，dd)，8.54(1H，d).
实施例10 6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物10) 将0.13g的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇、0.13g钠滑石(soda talc)和2ml二恶烷的混合物回流45分钟。加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物在乙酸乙酯中再结晶，得到熔点为174-175℃的下式所表示的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
200MHz-NMR(CDCl3)δ4.44-4.59(4H，m)，5.85(1H，s)，6.29(1H，dt)，5.66(1H，d)，6.98-7.07(2H，m)，7.14(1R，dd)，7.42-7.56(2H，m). MS m/z314(M+)
实施例11 反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物11) 用实施例7的同样方法，得到熔点为226-228℃的下式所表示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d
)δ3.20-3.80(1H，m)，4.10-5.50(1H，m)，4.73(4H，d)，6.10-6.80(3M，m)，7.12(1H，d)，7.30-7.90(3H，m)，8.05(1H，dd).
实施例12 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物12) 用与实施例10相同的方法，得到熔点为171-173℃的下式表示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.68(4H，d)，5.69(1H，s)，6.30(1H，td)，6.63(1H，d)，7.02(1H，d)，7.08-7.70(3H，m)，8.10(1H，dd). MS m/z334(M+)
实施例13 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物13) 将0.13g的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、83mg的劳森试剂、1ml的苯和1ml的1，2-二氯甲烷的混合物回流3小时。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2)精制后，在乙酸乙酯和己烷的混合物中再结晶，得到0.05g的熔点为209～210℃的下式所表示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.76(4H，d)，5.90(1H，s)，8.75(1H，td)，7.07(1H，d)，7.20-7.90(4H，m)，8.16(1H，dd). MS m/z350(M+)
实施例14 4-(2-氰亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基)-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(化合物14) 将0.09g的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、0.20g的甲基碘和5ml的四氢呋喃的混合物回流50分钟后，加入57mg的氨基氰和13mg的氢化钠(60%)，回流1.5小时。加入二氯甲烷，过滤出的溶物，将蒸馏出母液得到的残余物用硅胶柱层析(展开液AcOEt∶己烷＝1∶1)精制时，得到0.05g的熔点为238～240℃的下式所表示的4-(2-氰亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基)-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3-DMSO-d
)δ4.70(4H，d)，8.26(1H，s)，6.82(1H，td)，7.16(1H，d)，7.25-7.50(2H，m)，7.70-8.00(2H，m)，8.18(1H，dd). MS m/z358(M+)
实施例15 反式-3-乙酰氧基-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(化合物15-1)，反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物15-2) 将0.45g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、0.25g苄氧基胺·盐酸盐、0.28g三乙胺和4ml的乙醇的混合物回流10小时。蒸出溶剂、加水，用乙酸乙酯和乙醚的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，蒸出溶剂，用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)且精制时，得到0.43g的反式-4-(N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。将该物质溶解于0.40ml的吡啶和4ml的氯仿中，在水冷搅拌下，加入0.10ml乙酰氯，搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1小时。加入稀盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，最初从馏出的组分中得到0.15g的熔点为107～108℃的下式所表示的反式-3-乙酰氧基-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.05(3H，s)，2.20(3H，3)，4.48(1H，d)，4.57(2H，dd)，4.70(2H，dd)，4.75(1H，d)，5.76(1H，d)，5.91-6.20(1H，m)，6.89-7.29(5H，m)，7.42(1H，dd)，7.51(1H，brs).
接着，从馏出的组分中得到0.20g的熔点为98～100℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ2.23(3R，s)，4.45-4.97(4H，m)，4.70(4H，d)，5.35-5.04(1H，m)，6.91-7.43(7H，n)，7.50(1H，brs).
实施例16 反式-4-(N-乙酰基-N-羟基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氟-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物16) 使0.10g的反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇、90mg的10%钯/碳和8ml的乙醇的混合物在氢气流下，于室温下接触还原。吸滤除去不溶物，将蒸馏除去母液得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，得到0.06g的熔点为67～70℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-羟基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，4.40-4.75(2H，m)，4.66(2H，brd)，4.70(2H，brd)，5.78(1H，brd)，7.01(1H，d)，7.25(1H，brs)，7.42(1H，brd)，8.70(1H，brs).
实施例17 反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物17) 用与实施例15相同的方法，得到熔点为210～212℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(DMSO-d
)δ2.26(3H，s)，4.57-5.08(7H，m)，5.48(1H，d)，7.08(1H，d)，7.33(5H，brs)，7.55(1H，d)，7.64(1H，dd). MS m/z402(M+)
实施例18 反式-4-(N-乙酰基-N-羟基)氨基-6-氰基-2，2-二氟甲基-3，4-双氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物18) 用于实施例15相同的方法，得到熔点为230～232℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-羟基)氨基-6-氰基-2，2-二氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(DMSO-d
)δ2.17(3H，s)，4.24-4.37(1H，m)，4.45-5.07(5H，m)，5.60(1H，d)，6.14(1H，d)，7.05(1H，d)，7.37(1H，s)，7.64(1H，dd).
实施例19 反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物19) 用与实施例15相同的方法，得到熔点为207～210℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，4.10-5.70(8H，m)，6.55(1H，d)，7.00-7.50(5H，m)，7.90-8.30(2H，m).
实施例20 反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物20) 将0.36g的环戊烷-1，3-二酮溶解于40ml的四氢呋喃中，在氮气流下，于-20℃下边冷却边加入0.13g氢化钠(60%)，在室温下搅拌15分钟后，加入0.72g溴化铜(Ⅰ)·硫化二甲基配位化合物。将0.92g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃溶解于10mg的四氢呋喃中，并将其加入上述反应溶液中，搅拌6天。加入水，再加入少量浓硫酸，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将馏去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制后，再用硅胶柱层析(展开液AcOEt∶己烷＝1∶1)精制时，得到0.04g的熔点为165～167℃的下式所表示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3.4-二氢-4〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ2.34-2.87(4H，m)，4.12-4.38(2H，m)，4.82(4H，brd)，4.91-5.12(1H，m)，5.94(1H，s)，7.04(1H，d)，7.41(1H，brs)，7.50(1H，dd).
实施例21 反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物21) 用与实施例20中相同的方法，得到熔点为200～201℃的下式所示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ2.38-2.93(4H，m)，4.22-5.58(5H，m)，5.87(1H，s)，7.08(1H，d)，7.50-7.83(2H，m).
实施例22 反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物22) 用与实施例20相同的方法，得到熔点为206～208℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ2.20-2.90(4H，m)，4.10-4.60(1H，m)，4.69(2H，d)，4.80(2H，d)，5.38(1H，d)，5.78(1H，s)，6.47(1H，d)，7.13(1H，d)，8.00-8.30(2H，m).
实施例23 反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3.4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物23) 将0.58g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、0.22g的3-羟基-1-甲基-1，6-二氢哒嗪-6-酮、0.16g的吡啶和5ml的乙醇的混合物回流5小时。将蒸去溶剂的得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，得到0.60g的熔点为189～191℃的下式所示的反式-6-五氟乙基-2.2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ3.64(3H，s)，4.23-4.60(1H，m)，4.73(2H，d)，4.81(2H，d)，5.00-5.37(1H，m)，5.00(1H，d)，6.81(1H，d)，7.00(1H，d)，7.04(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.53(1H，s).
实施例24 反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物24) 用与实施例23中相同的方法，得到熔点为215～217℃的下式所示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3.4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇 200MHz-NMR(DMSO-d6)δ∶3.61(3H，s)，4.27(1H，dd)，4.47-5.01(4H，m)，5.87(1H，d)，8.46(1H，d)，7.00(1H，d)，7.11(1H，d)，7.23(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.84(1H，d).
实施例25 反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物25) 用与实施例23中相同的方法，得到熔点为226-228℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ3.60(3H，s)，4.10-4.50(1H，m)，4.70(4H，d)，5.86(1H，d)，5.34(1H，d)，6.88(1H，d)，7.04(1H，d)，7.13(1H，d)，7.90-8.40(2H，m).
实施例26 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃(化合物26) 用与实施例8相同的方法，得到熔点为150～152℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，4.58(4H，brd)，5.30(1H，s)，7.01(1H，d)，7.02(1H，d)，7.18(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.57(1H，brs) MS m/z438(M+)
实施例27 反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-1-氧-1H-异吲哚-2-基)-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物27) (1)将0.53g的3，4-环氧-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃、15ml浓氨水和15ml乙醇的混合物在室温下搅拌42小时。馏去溶剂，加入二氯甲烷，用1N的盐酸水溶液萃取。向水层中加入2N氢氧化钠使之成碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗干燥后，将除去溶剂得到的残余物用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂再结晶时，得到0.32g4-氨基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d4)δ2.80(3H，brs)，3.50-4.00(2H，m)，4.72(4H，d)，6.93(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.50(1H，d).
(2)将0.25g的4-氨基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇、0.22g的2-溴甲基苯甲酸甲酯、0.40g碳酸钾、0.09g碘化钾和5ml的乙腈的混合物在75～85℃下搅拌6小时。加水，用乙酸乙酯和乙醚的混合物萃取。用1N盐酸洗涤有机层，干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液AcOEt∶己烷＝1∶1)精制，用乙酸乙酯-己烷的混合溶剂再结晶，得到0.15g的熔点为285～288℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-1-氧-1H-异吲哚-2-基)-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(CDCl3-DMSO-d4)δ4.16-5.20(7H，m)，5.50(1H，d)，6.45(1H，d)，7.18(1H，d)，7.50-7.75(4R，m)，7.82(1H，d)，8.06(1H，dd).
实施例28 2-(6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物28) (1)将0.20g的6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮、3.09g二甲氨基吡啶和12ml的干燥二氯甲烷的混合物在冰冷搅拌下，滴入0.35ml的无水三氟甲磺酸，搅拌15分钟。接着在室温下搅拌1小时。加水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2∶己烷＝1∶1)精制，得到0.12g的油状下式所示的6-氰基-4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ∶4.59(4H，d)，5.80(1H，s)，6.99(1H，d)，7.72-7.39(2H，m). MS m/z369(M-)
(2)将120mg的6-氰基-4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃、87mg的2-三甲基甲锡烷基吡啶、25.4mg的三二联苄叉乙酰氯仿二钯(O)、12.8mg三苯基膦、110mg氯化锂和6ml的干燥四氢呋喃的混合物回流6.5小时。冷却后，加入乙醚，用次乙酰塑料(Calite)膜过滤。将母液的有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2)精制，得到80mg的油状的下式所表示的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.58(4H，d)，5.93(1H，s)，6.97(1H，d)，7.18-7.99(5R，m)，8.53-8.83(1H，m). MS m/z298(M+)
(3)将80mg的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶解于30ml的二氯甲烷中，在冰冷搅拌下，加入75.7mg的m-氯过苯甲酸(70%)，在室温下搅拌15小时。再加入28mg的m-氯过苯甲酸(70%)，再搅拌19小时。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到30mg的2-(6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ4.63(4H，d)，5.89(1H，s)，6.82-7.52(5H，m)，8.13-8.47(1H，m). MS m/z314(M-)
实施例29 2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物29) (1)以2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-酮为初始原料，用与实施例28相同的方法，得到油状的下式所示的4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.54(4H，d)，5.74(1H，s)，6.93(1H，d)，7.88-8.21(2H，m). MS m/z389(M-)
(2)用实施例28中相同的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.62(4H，d)，5.98(1H，s)，7.00(1H，d)，7.18-7.57(2H，n)，7.75(1H，dd)，8.07(1H，dd)，8.27(1H，d)，8.60-8.83(1H，m). MS m/z318(M-)
(3)用实施例28中相同的方法，得到熔点为183～184℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ4.65(4H，d)，5.95(1H，s)，7.00(1H，d)，7.35-7.88(4H，m)，8.07(1H，dd)，8.20-8.50(1H，m). MS m/z334(M-)
实施例30 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-1，3-苯并恶嗪(化合物30) (1)将0.09g的2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮、0.18g的5氯化磷和1ml的氯氧化磷的混合物在室温下搅拌20分钟后，在40～60℃下搅拌3小时。将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2)精制，得到0.10g的熔点为75～77℃的下式所示的4-氯-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪。
NMR(CDCl3)δ4.66(4H，d)，7.07(1H，d)，8.38(1H，dd)，8.55(1H，d). MS m/z275(M-)
(2)将62mg的2-吡咯烷酮溶解于1ml的N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气流下加入35mg氢化钠(60%)，在室温下搅拌20分钟后，加入将90mg的4-氯-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪溶解于2ml的N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液，在45～55℃下搅拌5小时。加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到50mg的熔点为195～198℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1，3-苯并恶嗪。
NMR(CDCl3)δ1.80-2.70(4H，n)，3.62(2H，t)，4.66(2H，dd)，4.85(2H，d)，7.12(1H，d)，8.33(1H，dd)，8.65(1H，d).
实施例31 反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-4-吡啶氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物31) 将250mg的6-氰基-3，4-环氧-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、116mg的2，4-二羟基吡啶、4ml的乙醇、0.084ml的吡啶的混合物加热回流4小时。将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到71mg的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-4-吡啶氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.17(1H，brs)，4.49(1H，d)，4.66-4.97(4H，m)，5.38(1H，d)，5.96(1H，dd)，6.16(1H，d)，6.48(1H，brs)，7.13(1H，d)，7.31(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.82(1H，s).
实施例32 反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物32) (1)将4.4g的2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃、34.3g的七氟丁酸钾、26.2g的碘化亚铜、40ml的甲苯和100ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在110℃下加热搅拌1小时，进一步在150℃下用时3小时边蒸馏除去甲苯，边加热搅拌。向反应混合物中加入2当量盐酸和乙酸乙酯的混合溶液，用次乙酰塑料滤除不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，用10%的亚硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗净后，用硫酸钠干燥，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液L己烷∶CH2Cl2＝5∶1)精制，得到2.5g的油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.49(4H，d)，5.60(1H，d)，6.55(1H，d)，6.83(1H，d)，7.11(1H，d)，7.28(1H，dd). MS m/z364(M+)
(2)将3.1g的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃、4.20g的m-氯过苯甲酸(70%)和50ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌27小时。过滤分离出析出的结晶后，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液己烷∶CH2Cl2＝5∶1)精制，得到1.44g油状的下式所表示的3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ3.85(1H，d)，4.06(1H，d)，4.69(4H，d)，7.00(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.61(1H，d). MS m/z 380(M+)
(3)使用3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，用实施例1中相同的方法，得到熔点为174～175℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.90-2.75(4H，m)，2.75-3.70(2H，m)，4.05-4.50(1H，m)，4.73(4H，d)，4.80-5.30(1H，m)，5.43(1H，d)，7.04(1H，d)，7.10(1H，d)，7.43(1H，dd).
实施例33 2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物33) 将反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为初始原料，用与实施例10相同的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.00-2.80(4H，m)，3.61(2H，t)，4.54(4H，d)，5.64(1H，s)，6.99(1H，d)，7.13(1H，d)，7.40(1H，dd). MS m/z447(M+)
实施例34 反式-2，2-双氟甲基-6-三氧甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物34) (1)使用2，2-双氟甲基-6-碘-2H-苯并吡喃和三氟乙酸钾，用与实施例32(1)同样的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.48(4H，d)，5.62(1H，d)，6.55(1H，d)，6.85(1H，d)，7.22(1H，d)，7.35(1H，dd). MS m/z264(M+)
(2)使用2，2-双氟甲基-6-三氢甲基-2H-1-苯并吡喃，用与实施例32(2)同样的方法，得到油状的下式所示的3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ3.78(1H，d)，4.00(1H，d)，4.65(4H，d)，6.90(1H，d)，7.33-7.67(2H，m). MS m/z280(M+)
(3)使用3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，用与实施例1同样的方法，得到熔点为186-187℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
270MHz-NMR(CDCl3)δ2.12-2.14(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，3.06-3.25(1H，m)，3.28-3.36(2H，m)，4.23-4.29(1H，m)，4.63-4.91(4H，m)，5.47(1H，d)，7.07(1H，d)，7.19(1H，d)，7.48(1H，dd).
实施例35 2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物35) 将反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用与实施例10同样的方法，得到熔点为125-127℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.01-2.78(4H，m)，3.63(2H，t)，4.55(4H，d)，5.65(1H，s)，6.96(1H，d)，7.20(1H，d)，7.43(1H，dd). MS m/z347(M+)
实施例36 反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物36) 将3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例4同样的方法，得到熔点为156-157℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.50-2.20(4H，m)，2.35-3.55(4H，m)，4.05-4.65(1H，m)，4.74(4H，d)，4.86(1H，d)，6.05(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.14(1H，d)，7.45(1H，dd).
实施例37 2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物37) 用反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用实施例10相同的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.60-2.20(4H，m)，2.30-2.80(2H，m)，3.20-3.70(2H，m)，4.59(4H，d)，5.65(1H，s)，6.97(1H，d)，7.04(1H，d)，7.38(1H，dd). MS m/z461(M+)
实施例38 反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物38) 用3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例4相同的方法，得到了熔点为184-187℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.58-2.11(4H，m)，2.33-2.71(2H，m)，2.85-3.23(2H，m)，4.72(4H，d)，4.76-4.94(1H，m)，5.79-6.17(1H，m)，6.98(1H，d)，7.12(1H，d)，7.39(1H，dd).
实施例39 2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-氧-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物39) 用反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用与实施例10同样的方法，得到熔点为166-168℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.62-2.08(2H，m)，2.32-2.72(2H，m)，2.81-3.15(2H，m)，3.30-3.61(2H，m)，4.64(4H，dd)，5.63(1H，s)，6.81-7.26(2H，m)，7.40(1H，dd). MS m/z361(M+)
实施例40 反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物40) 将3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例7同样的方法，得到了熔点为111-113℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ4.20-4.60(1H，m)，4.79(4H，d)，5.10-5.50(1H，m)，6.10-6.75(3H，m)，6.85-7.15(2H，m)，7.27(1H，dd)，7.40(1H，d)，7.51(1H，dd).
实施例41 2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物41) 将反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用与实施例10同样的方法，得到了熔点101-104℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.69(4H，d)，5.84(1H，s)，6.28(1H，dt)，6.64(1H，dd)，6.90(1H，d)，7.05(1H，d)，7.10-7.60(3H，m). MS m/z457(M+)
实施例42 反式-2，2-双氟甲基-6-三氢甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物42) 将3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例7相同的方法，得到了熔点为210-212℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
270MHz-NMR(CDCl3)δ4.33(1H，d)，4.68-4.89(4H，m)，6.30(1H，t)，6.49(1H，d)，6.71(1H，d)，6.95(1H，d)，7.04(1H，bs)，7.16(1H，d)，7.40-7.47(2H，m)，7.53(1H，d).
实施例43 2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)2H-1-苯并吡喃(化合物43) 将反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用与实施例10相同的方法，得到了熔点为139-140℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.57(4H，d)，5.71(1H，s)，6.16(1H，dt)，6.51(1H，d)，6.71-7.02(2H，m)，7.06-7.50(3H，m). MS m/z357(M+)
实施例44 4-(2-氰亚氨基-1-吡咯烷基)-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃(化合物44) (1)将6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例13相同的方法，得到了熔点为110-112℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.95-2.57(2H，m)，3.17(2H，t)，3.84(2H，t)，4.59(4H，brd)，5.72(1H，s)，6.92(1H，d)，6.94(1H，d)，7.35(1H，dd). MS m/z413(M+)
(2)将0.05g的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃、0.20g的碘甲烷、0.05g氨基氰和3ml的四氢呋喃的混合物在冰冷搅拌下，加入0.06g的氢化钠(60%)，搅拌30分钟，接着在室温下搅拌17小时。加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到49mg的熔点为207-210℃的下式所示的4-(2-氰亚氨基-1-吡咯烷基)-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.14-2.60(2H，m)，3.13(2H，t)，3.80(2H，t)，4.55(2H，d)，4.60(2H，d)，5.76(1H，s)，6.86-7.13(2H，m)，7.45(1H，dd). MS m/z 421(M+)
实施例45 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硝基亚甲基-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物45) 将0.16g的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃、0.78g的碘甲烷、0.41g硝基甲烷和6ml的四氢呋喃的混合物在室温搅拌下，加入0.10g的氢化钠(60%)，加热回流2小时。加入冰水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到了0.02g的熔点为195-197℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硝基亚甲基-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.03-2.40(2H，m)，3.32-3.88(4H，m)，4.53(2H，d)，4.58(2H，d)，5.75(1H，s)，6.49(1H，s)，6.83-7.58(3H，m). MS m/z 440(M+)
实施例46 4-(2-氰亚氨基-1-哌啶基)-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃(化合物46) (1)将6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例13同样的方法，得到了熔点为118-120℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.65-2.21(4H，m)，2.90-3.29(2H，m)，3.35-3.70(2H，m)，4.65(4H，brd)，5.65(1H，s)，6.98(1H，d)，7.00(1H，d)，7.41(1H，dd). MS m/z427(M+)
(2)用6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例44相同的方法，得到了熔点为196-197℃的下式所示的4-(2-氰亚氨基-1-哌啶基)-6-五氧乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.75-2.20(4H，m)，2.80-3.20(2H，m)，3.32-3.70(2H，m)，4.60(4H，brd)，5.70(1H，s)，6.89(1H，d)，7.01(1H，d)，7.44(1H，dd). MS m/z435(M+)
实施例47 4-(2-氰亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基)-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃(化合物47) (1)将6-五氧乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例13同样的方法，得到了熔点为122-123℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.65(2H，d)，4.69(2H，d)，5.79(1H，s)，6.50-6.84(2H，m)，7.03(1H，d)，7.17-7.79(4H，m). MS m/z423(M+)
(2)用6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例44同样的方法，得到了熔点为196-198℃的下式所示的4-(2-氰亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基(-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.58(2H，d)，4.61(2H，d)，5.85(1H，s)，6.43-6.75(2H，m)，7.03(1H，d)，7.18-7.80(4H，m). MS m/z431(M+)
实施例48 2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物(化合物48) (1)将6.2g的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、11.7g的氯化亚锡和80ml的乙醇的混合物加热回流3小时。蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液至强碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层用2当量的盐酸萃取。向水层中加入2当量的氢氧化钠至强碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤、干燥后，蒸馏出熔剂得到4.8g的6-氨基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。在冰冷搅拌下，向4.8g这种6-氨基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、1.0ml的浓硫酸和80ml的混合物中加入1.20g亚硝酸钠熔解于10ml水中形成的溶液，搅拌20分钟后，加入3.31g碘化钾溶解于10ml水中形成的溶液，加入100ml二氯甲烷，在室温下搅拌2小时。加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用氢氧化钠水溶液洗涤、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到4，50g油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.56(4H，brd)，5.86(1H，s)，6.68(1H，brd)，7.09-7.88(5H，m)，8.62(1H，brd). MS m/z399(M+)
(2)将1.11g的2，2-双氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、1.17g的五氟丙酸钾、1.18g碘化亚铜、20ml的N，N-二甲基甲酰胺和7ml甲苯的混合物在氮气气氛下，边除去甲苯，边在160℃下加热搅拌3小时。加入乙醚，加水用次乙酰塑料膜过滤。将母液用乙醚萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到了0.86g的油状的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氢甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.59(4H，brd)，5.90(1H，s)，6.98(1H，d)，7.08-7.82(5H，m)，8.59(1H，brd). MS m/z391(M+)
(3)在冰冷搅拌下，向0.50g的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和15ml二氯甲烷的混合物中，加入0.70g的m-氯过苯甲酸(70%)，搅拌1小时，接着在室温下搅拌16小时。加入碳酸钾水溶液用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，最初从馏出的组分中得到0.50g的熔点为125-128℃的下式所示的2-(3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ3.80(1H，s)，4.81(2H，d)，4.85(2H，d)，6.94(1H，d)，7.10(1H，d)，7.24-7.83(4H，m)，8.18-8.45(1H，m). MS m/z423(M+)
接着，从馏出的组分中得到0.04g的熔点为105-107℃的下式所示的2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ4.63(4H，d)，5.88(1H，s)，6.87(1H，d)，6.99(1H，d)，7.12-7.56(4H，m)，8.06-8.41(1H，m). MS m/z407(M+)
(4)将0.50g的2-(3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物，0.10g的10%钯/碳和15ml的甲醇的混合物在氢气流下，室温搅拌。将反应液经吸滤除去催化剂，将蒸馏除去母液得到的残余物溶解于10ml的二恶烷中，加入0.82g的钠滑石，加热回流1小时。将反应液经吸滤除去不溶物，向母液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到0.18g的2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
实施例49 2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物49) (1)向1.04g2，2-双氟乙基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和20ml的二氯甲烷的混合物中，在冰冷搅拌下，加入0.78g的m-氯过苯甲酸(70%)，搅拌1小时，接着在室温下搅拌25小时。加入碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到了0.25g的油状的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ4.58(4H，brd)，5.80(1H，s)，6.65(1H，d)，6.92(1H，d)，7.17-7.57(4H，m)，8.10-8.40(1H，m). MS m/z415(M+)
(2)使用2-(2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物，用与实施例48(2)相同的方法，得到了实施例4g(3)中所示的2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
实施例50 2-(2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物50) (1)使用2，2-双氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和三氟乙酸钾，用与实施例48(2)同样的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.63(4H，d)，5.96(1H，s)，7.03(1H，d)，7.23-7.68(5H，m)，8.60-8.83(1H，m). MS m/z341(M+)
(2)使用2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，用与实施例48(3)相同的方法，得到油状的下式所示的2-(3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ3.75(1H，s)，4.77(4H，d)，6.88-7.13(2H，m)，7.20-7.72(4H，m)，8.12-8.30(1H，m). MS m/z373(M+)
(3)使用2-(3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物，用与实施例48(4)相同的方法，得到熔点为169-170℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物 270MHz-NMR(CDCl3)δ4.51-4.84(4H，m)，5.91(1H，s)，6.95(1H，d)，7.03(1H，d)，7.34-7.42(3H，m)，7.46(1H，dd)，8.32-8.35(1H，m). MS m/z357(M+)
实施例51 2-(2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物51) (1)用2，2-双氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-苯并吡喃和七氟丁酸钾，用与实施例48(2)同样的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.68(4H，d)，6.05(1H，s)，7.11(1H，d)，7.33-8.00(5H，m)，8.55-9.00(1H，brs). MS m/z441(M+)
(2)使用2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，用与实施例28(3)同样的方法，得到油状的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
270MHz-NMR(CDCl3)δ4.51-4.84(4H，m)，5.95(1H，s)，6.90(1H，d)，7.06(1H，d)，7.36-7.43(4H，m)，8.38-8.41(1H，m). MS m/z457(M+)
实施例52 2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺(化合物52) 在室温搅拌下，向200mg的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和2ml的二氯甲烷的混合物中滴入135mg的(O-
磺酰)羟胺和3ml的二氯甲烷的混合物后，搅拌1小时。向反应混合物中加入乙醚，滤出析出的结晶，得到240mg的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓米磺酸盐。在冰冷搅拌下，向60mg得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的翁
磺酸盐和1ml的二甲基甲酰胺的混合物中加入5mg氢化钠和36mg的溴化氰，冰冷下搅拌1小时。加入水，用乙醚萃取。将有机层水洗干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝5∶95)精制，得到11mg的熔点为212-214℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.58-4.92(4H，m)，6.22(1H，s)，7.20(1H，d)，7.38(1H，d)，7.75-7.83(1H，m)，7.89-7.97(2H，m)，8.13(1H，dd)，9.00-9.09(1H，m) MS m/z358(M+)
实施例53 2-(6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺(化合物53) 将6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例52同样的方法，得到了熔点为251-253℃的下式所示的2-(6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.73(4H，brd)，6.11(1H，s)，7.12(1H，d)，7.28(1H，d)，7.66-7.91(4H，m)，8.96-8.99(1H，m). MS m/z338(M+)
实施例54 2-(2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺(化合物54) 将2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例52同样的方法，得到了熔点为228-230℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.61-4.88(4H，m)，6.12(1H，s)，6.88(1H，d)，7.16(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.75-7.78(1H，m)，7.88-7.91(2H，m)，9.00-9.03(1H，m). MS m/z381(M+)
实施例55 2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺(化合物55) 用6-五氧乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例52相同的方法，得到了熔点为190-191℃的下式所示的2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.48-4.94(4H，m)，5.88(1H，s)，6.70(1H，d)，7.08(1H，d)，7.41-7.76(4H，m)，9.01-9.11(1H，m) MS m/z431(M+)
实施例56 2-(2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰基胺(化合物56) 将2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用实施例52相同的方法，得到了熔点为162-163℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
NMR(CDCl3)δ4.66(4H，d)，5.90(1H，s)，6.68(1H，d)，7.06(1H，d)，7.33-7.82(4H，m)，8.94-9.13(1H，m). MS m/z481(M+)
实施例57 2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)噻唑的N-氰亚胺(化合物57) (1)将3g的4-氰基-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃和20ml的硫酸的混合物搅拌36小时。将反应混合物注入冰水中，滤取析出的结晶。将得到的结晶用乙酸乙酯稀释，将有机层水洗、干燥后，蒸馏除去溶剂的得到3g下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-脲。
NMR(CDCl3-CD3OD)δ4.59(4H，dd)，6.18(1H，s)，6.97(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.46(1H，d). MS m/z284(M+)
(2)将2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-脲作为起始原料，用与实施例13同样的方法，得到下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫羰酰胺。
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ4.64(4H，d)，5.92(1H，s)，7.03(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.42(1H，d)，9.80(2H，brd). MS m/z300(M+)
(3)将600mg的2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫羰酰胺、1.2ml的溴代乙醛缩二甲醇、11mg氢氧化钾和3ml苯的混合物加热回流1小时。加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液∶己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到380mg的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)噻唑。
NMR(CDCl3)δ4.63(4H，dd)，6.22(1H，s)，6.98(1H，d)，7.36(1H，d)，7.89(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.96(1H，d). MS m/z324(M+)
(4)将2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)噻唑作为起始原料，除将实施例52中碱基的氢化钠换成碳酸钾之外，用与实施例52同样的方法，得到熔点为193-194℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)噻唑的N-氰亚胺 270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.60-4.92(4H，m)，6.56(1H，s)，7.21(1H，d)，7.70(1H，d)，8.17(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.53(1H，d). MS m/z364(M+)
实施例58 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1-氧撑-2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪的3-氧化物(化合物58) (1)向1.0g的2，2-双氟甲基-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-4-酮中加入50ml的二氯甲烷，冰冷下加入0.98ml的无水三氟甲磺酸，接着加入0.98ml的2，6-二甲基吡啶，搅拌23小时。蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2)精制，得到1.48g的油状的下式所示的4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-6-硝基-1，3-苯并噁嗪。
NMR(CDCl3)δ4.68(4H，d)，7.09(1H，d)，8.28(1H，d)，8.36(1H，dd). MS m/z390(M+)
(2)在氮气气氛下，于-78℃下，向0.21ml的2-溴吡啶的3ml无水四氢呋喃溶液中滴入1.38ml的1.68M的正丁基锂己烷溶液。30分钟后，加入4，26ml的0.5M的氯化锌的无水四氢呋喃溶液，-78℃下搅拌15分钟，冰冷下搅拌15分钟。接着在冰冷下，加入65mg四(三苯基膦)钯(0)和330mg的4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并噁嗪。升温至室温，再搅拌36小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱层析(展开液AcOEt∶己烷＝1∶5)精制，得到110mg的油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪。
NMR(CDCl3)δ4.73(4H，d)，7.03(1H，d)，7.25-8.03(3H，m)，8.29(1H，dd)，8.68-8.85(1H，m)，9.00-9.13(1H，m). MS m/z319(M+)
(3)将110mg的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪溶解于二氯甲烷中，在冰冷搅拌下，加入116mg的m-氯过苯甲酸(67%)，在室温下搅拌16小时。加入小苏打水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸出溶剂，将得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，用乙酸乙酯-己烷混合溶剂再结晶，得到9mg的熔点为197-200℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1-氧撑-2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪的3-氧化物 NMR(CDCl3)δ4.78(4H，d)，7.06(1H，d)，7.43-7.54(3H，m)，7.84(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.29-8.32(1H，m) MS m/z351(M+)
实施例59 N-乙酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物59) 将200mg实施例52中得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐、2ml的醋酐和1ml的乙酰氯的混合物在40℃下搅拌10小时。减压浓缩后，用二氯甲烷稀释，用10%的氯氧化钠水溶液洗净，干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液氨水∶MeOH∶CHCl3＝1∶10∶100)精制，得到96mg的熔点为202-204℃的下式所示的N-乙酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶。
NMR(CDCl3)δ1.83(3H，s)，4.12-5.20(4H，m)，6.02(1H，s)，7.02(1H，d)，7.48-8.28(5H，m)，8.63(1H，dd)
实施例60 N-甲磺酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物60) 将100mg的实施例52中得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐和2ml的甲磺酰氯的混合物在40℃下搅拌3小时。将该反应混合物注入冰水中，用二氯甲烷稀释，用20%的氢氧化钠水溶液洗净、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝3∶97)精制，得到20mg的熔点为197-198℃的下式所示的N-甲磺酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ2.58(3H，s)，4.60-4.95(4H，m)，6.37(1H，s)，7.20(1H，d)，7.37(1H，d)，7.96-8.07(2H，m)，8.14(1H，dd)，8.30-8.38(1H，m)，9.01(1H，d)
实施例61 N-苯酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物61) 在冰冷却下向350mg的实施例52中得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐和1ml的20%氢氧化钠水溶液的混合物中加入0.2ml的苯酰氯，室温下搅拌48小时。滤取得到的生成物后，用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝5∶95)精制，得到40mg的熔点为189-190℃的下式所示的N-苯酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶。
NMR(CDCl3)δ3.70-5.10(4H，m)，5.98(1H，s)，6.90(1H，d)，7.05-8.12(10H，m)，8.79(1H，dd)
实施例62 N-硝亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物62) 在冰冷却下，向200mg的实施例52中得到的N-氨基-2(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐，1ml的醋酐和0.5ml乙酸的混合物中加入0.09ml的硝酸和1ml醋酐的混合物，在该温度下，搅拌2小时。减压浓缩后，用二氯甲烷稀释，用10%氢氧化钠水溶液洗净，干燥后，通过使蒸馏除去溶剂得到的残余物再结晶(再结晶溶剂EtOH)进行精制，得到14mg的熔点为262-264℃的下式所表示的N-硝亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃)-4-吡啶。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.50-4.90(4H，m)，6.22(1H，s)，7.22(1H，d)，7.45(1H，d)，8.14-8.30(3H，m)，8.66(1H，t)，9.10(1H，d)
实施例63 N-苯氨基甲酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物63) 在室温搅拌下，向100ml的实施例52中得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐和4ml的二氯甲烷的混合物中加入0.03ml的苯基异氰酸酯，搅拌4小时。加水，用二氯甲烷萃取。将有机层经水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝5∶95)精制，得到40mg的熔点为103-105℃的下式所示的N-苯氨基甲酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶。
270MHz-NMR(acetone-d6)δ4.45-4.96(4H，m)，6.18(1H，s)，6.71(1H，t)，6.95-7.18(3H，m)，7.22-7.48(3H，m)，7.59(1H，d)，7.81-8.19(4H，m)，9.11(1H，d)
实施例64 6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-4-(1-氧撑-2-吡啶基)2H-1，3-苯并噁嗪的3-氧化物(化合物64) (1)用1.60g的6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-3，4二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-4-酮、60ml和二氯甲烷、1.61ml的无水三氟甲磺酸、1.72ml的2，6-二甲基吡啶，以实施例58(1)中的同样方法，得到1.16g的下式所示的6-溴-7-氯-4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-2H-1，3-苯并噁嗪。
NMR(CDCl3)δ4.62(4H，d)，7.06(1H，s)，7.58(1H，s). MS m/z457(M+)
(2)用0.63ml的2-溴吡啶的9ml的无水四氢呋喃溶液、4.32ml的1.61M的正丁基锂己烷溶液、液12.8ml的0.5M氯化锌的无水四氢呋喃溶液、193ml的四(三苯基膦)钯(O)和1.16g的6-溴-7-氯-4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氧甲基-2H-1，3-苯并噁嗪，以实施例58(2)中的同样方法，得到230mg的下式所示的6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)2H-1，3-苯并噁嗪。
NMR(acetone-d6)δ4.73(4H，d)，7.08(1H，s)，7.31-7.60(1H，m)，7.76-8.00(2H，m)，8.41(1H，s)，8.51-8.68(1H，m). MS m/z386(M+)
(3)用50mg的6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪、32mg的m-氯过苯甲酸(67%)，以实施例58(3)中同样的方法，得到5mg的熔点为146-148℃的下式所示的6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-4-(1-氧撑-2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪的3-氧化物。
270MHz-NMR(CDCl3)δ4.74(4H，d)，7.10(1H，s)，7.18(1H，s)，7.39-7.48(3H，m)，8.27-8.30(1H，m). MS m/z418(M+)
实施例65 2-(2，2-双三氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物65)。
(1)将2，2-双三氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-酮作为起始原料，用实施例28(1)同样的方法，得到了熔点为60-61℃的下式所示和4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双三氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.87(1H，s)，7.13(1H，d)，8.14-8.39(2H，m). MS m/z461(M+)
(2)在氮气氛下，于-78℃下，向0.16ml的2-溴吡啶的5ml的无水四氢呋喃溶液中滴入1.0ml的1.61M的正丁基锂己烷熔液。30分钟后，加入3.2ml的0.5M的氯化锌的无水四氢呋喃溶液，-78℃下搅拌15分钟，冰冷却下搅拌15分钟。接着在冰冷却下，加入将50mg的四(三苯基膦)钯(O)和300mg的4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双三氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃溶解于5ml无水四氢呋喃中形成的溶液。将温度升至室温，再搅拌15小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层经水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2∶己烷＝1∶1)精制，得到200mg的熔点为105-107℃的下式所示的2，2-双三氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.91(1H，s)，7.06(1H，d)，7.04-8.41(5H，m)，8.58-8.77(1H，m). MS m/z390(M+)
(3)将200mg的2，2-双三氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶解于4ml的二氯甲烷中，在冰冷搅拌下，加入210mg的m-氯过苯甲酸(67%)，室温下搅拌14小时。加入碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层经水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到140mg的熔点为208-210℃的下式所示的2-(2，2-双三氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ5.96(1H，s)，7.15(1H，d)，7.33-7.60(3H，m)，8.16(1H，dd)，8.25-8.46(1H，m). MS m/z406(M+)
实施例66 2-(6-三氟甲基-2，2-双三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物66) (1)用2，2-双三氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，以实施例48(1)同样的方法，得到油状的下式表示的2，2-双三氟甲-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.74(1H，s)，6.66(1H，d)，7.06-7.80(5H，m)，8.45-8.68(1H，m). MS m/z471(M+)
(2)用2，2-双三氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和三氟乙酸钾，以实施例48(2)同样的方法，得到的油状的下式所示的6-三氟甲基-2，2-双三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.81(1H，s)，7.00(1H，d)，7.01-7.90(5H，m)，8.52-8.73(1H，m). MS m/z413(M+)
(3)6-三氟甲基-2，2-双三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，以实施例65(3)同样的方法，得到下式所示的2-(6-三氟甲基-2，2-双三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ5.87(1H，s)，6.93-7.65(6H，m)，8.22-8.40(1H，m). MS m/z429(M+)
实施例67 2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物67) (1)用2，2-双三氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和五氟丙酸钾，以实施例48(2)同样的方法，得到熔点为92-93℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.95(1H，s)，7.16(1H，d)，7.19-8.01(5H，m)，8.61-8.87(1H，m). MS m/z463(M+)
(2)用6-五氟乙基-2，2-双三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，以实施例65(3)同样的方法，得到油状的下式所示的2-(6-五氟乙基-2，2-双三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ5.83(1H，s)，6.81-7.52(6H，m)，8.04-8.29(1H，m). MS m/z479(M+)
以下通过试验例，对本发明化合物对K+通道的优异作用活性进行说明。
试验例1 用摘出的大鼠的大动脉试验 从雄性Sprague Dawley大鼠(450-550g)体上取出胸部大动脉，作成幅宽为2mm和轮状标本。将该标本以2g的张力悬垂于含有Krebs-Henseleit溶液(NaCl119、KCl4.8、CaCl2·H2O2.53、KH2PO4∶1.2、MgSO4∶7H2O∶1.2、NaHCO3∶24.8葡萄糖10(mM)、37℃)的10ml的器官浴(Organ bath)，通入95%O2、5%CO2气体。用FD Pick-up仪等尺性地记录标本的收缩反应。1-1.5小时平衡化之后，为使组织收缩加入30mM KCl，作为使由KCl产生的持续收缩变得弛缓的试验化合物的活性，通过求出50%的抑制浓度(IC50)进行评价。
试验化合物使用的是上述实施例中得到的本发明化合物和作为比较对照化合物的克罗马卡利姆。结果示于表1中。
试验例2 用天竺鼠气管进行试验 从雄性Hartley系的天竺鼠(450-550g)体中取出气管，作成锁状标本。将该标本悬垂于含有通入95%O2、5%CO2气体的上述Krebs-Henseleit溶液(37℃)的浴中，在1g强力下等尺性地记录标本的收缩反应。以对于自发张力氨基非林1mM的弛缓作用为100%时，求出表示试验化合物的50%弛缓活性的浓度(IC50)，进行了评价。
所用试验化合物与试验例1相同。结果示于表1。
表 1
权利要求
1、新的苯并吡喃和苯并噁嗪衍生物，该化合物如下式(Ⅰ)所示
(式中，R1和R2为相同或不同的低级卤代烷基；R3为氢原子，或与X直接连结的单键；R4为取代的或未取代的氨基、饱和或不饱和的杂环基、或A-O-(A为饱和或不饱和的碳环基、或饱和或不饱和的杂环基)；R5和R6为相同或不同的氢原子、卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、硝基或氰基；X为=N-、N+-O-或R7-C-R8，R7和R8为相同或不同的氢原子、羟基或低级酰氧基，或R7与R3直接连结形成单键)。
全文摘要
具有K+通道作用活性的新的苯并吡喃和苯并嗪衍生物。该化合物如式(I)所示。 式中，R1和R2为低级卤代烷基；R3为氢原子或与X直接结合的单键；R4为氨基、杂环基，或A-O-(A为碳环基或杂环基)；R5和R6为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、硝基或氰基；X为＝N-，N+-O-或R7-C-R8，这里的R7和R8为氢原子、羟基或低级酰氧基，或R7与R3直接连结形成单键。
文档编号C07D417/04GK1086817SQ9310929
公开日1994年5月18日 申请日期1993年8月17日 优先权日1992年8月17日
发明者古贺弘, 佐藤晴彦, 石泽武宜, 名畑博之 申请人:中外制药株式会社
专利说明 本发明涉及作为医药有用化合物的新的苯并吡喃和苯并噁嗪衍生。
过去，已知具有各种药理作用的苯并吡喃衍生物。例如，在特开昭60-97974号、特开昭61-47416号、特开昭63-165317号、特开昭63-196581号、特开昭63-201182号、特开昭63-303977号、特开昭64-26578号、特开昭64-38087号、特开平2-129184号公报以及Jourmal of Medicinal Chemistry vol.33，No.6，pp1529-1541，1990等中公开了苯并吡喃环的4位碳原子与氧原子直接键合的各种苯并吡喃衍生物，并记载这些化合物具有抗高血压作用，可以用于治疗心脏病等疾病。
上述各文献中所公开的苯并吡喃衍生物中，下式所示的克罗马卡利姆(Cromakalim)与尼可地尔(Nicorandil)、匹那西地尔(Pinacidil)一起，作为作用于K+通道的新降压药最近引起了各方面的关注，
另外，对于苯并吡喃环的4位的碳原子没有与氮原子直接键合并吡喃衍生物，也公开于特开昭63-303977号、特开昭64-38087号、WO90/14346号公报、Journal of Heterocyclic Chemistry Vol.11(5)，pp.797-802，1974和Journal of Medicinal Chemistry Vol.33，No.6，pp.1529-1541，1990等中。特别是，WO90/14346号公报中公开了苯并吡喃环的4位上具有酰胺基或硫代酰胺基的与本发明化合物相似的化合物。
本申请的发明者们通过对具有与上述这些类似化合物和与克罗马卡利姆同等或以上的K+通道作用活性、苯并吡喃环的4位的碳原子没有直接与氮原子键合的苯并吡喃衍生物的合成及其K+通道作用活性的仔细研究，结果发现文献未记载的新的苯并吡喃和苯并噁嗪衍生物具有这样的药理作用，根据以上发现完成了本发明。
本发明的化合物为下列通式(Ⅰ)所示的新的化合物，具有优异的K+通道作用活性。通式(Ⅰ)所示的新的苯并吡喃和苯并噁嗪衍生物。
(式中，R1和R2为相同或不同的低级卤代烷基;R3为氢原子，或与X直接连结的单键;R4为取代的或未取代的氨基、饱和或不饱和的杂环基、或A-O-(A为饱和或不饱和的碳环基、或饱和或不饱和的杂环基);R5和R6为相同或不同的氢原子、卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、硝基或氰基;X为＝N-、N+-O-或R7-C-R8，R7和R8为相同或不同的氢原子、羟基或低级酰氧基，或R7与R3直接连结形成单键)。
在通式(Ⅰ)中所表示的化合物的定义中，低级烷基或低级卤代烷基的烷基部分是指C1-C6的烷基，优选为C1-C4的烷基。作为这样的低级烷基的例子可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。另外，低级卤代烷基的卤素原子是指氯、氟、溴、碘，优选的氯、氟。作为低级卤代烷基可列举的有，例如，氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟代乙基、二氟乙基、三氟乙基、五氟乙基等。作为取代的氨基的取代基可列举的有，例如，低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基、可被保护的羟基等。
作为饱和或不饱和的杂环基，可列举的有吡咯烷基、哌烷基、吡啶基、哒嗪基、异吲哚基、2-氧-1-吡咯烷基、2-氧-1-哌啶基、2-氧代吡啶基、2-硫代-1-吡啶基、2-氰基亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基等。
作为低级酰氧基可列举的有，例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等。
通式(Ⅰ)所示的化合物，例如可用以下方式制造。
使通式(Ⅱ)所示的化合物，
(式中R1、R2、R5、和R6的定义与上述相同)与通式(Ⅲ) R4H (Ⅲ) (式中，R4的定义与上述相同)所示的化合物在碱存在下，于惰性溶剂中反应而得到。
这里所用的碱可列举的有，例如，氢化钠、烷氧基钠、烷氧基钾、烷基锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、吡啶或三乙胺。
另外，上述通式(Ⅰ)的化合物，通过将通式(Ⅳ)所示的化合物酰化，
(式中，R1、R2、R5、和R6的定义与上述相同)得到通式(Ⅴ)，
(式中，Y为低级亚烷基、芳基亚烷基、具有饱和或不饱和杂环的亚烷基，Z为氯或溴等的离去基)，然后将其在碱存在下，在惰性溶剂中环化，也可以得到。
另外，上述通式(Ⅰ)的化合物，通过使通式(Ⅵ)所示的化合物，
(式中，W为氯，氟、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等的离去基)与通式(Ⅶ)所示的化合物，
(式中，R9为甲基、乙基、正丁基、苯基等)在钯(O)配位化合物的存在下，在惰性溶剂中反应而得到。
作为这里所用的钯(O)配位化合物可列举出的有，例如，钯(O)-膦配位化合物、钯(O)-链烯配位化合物和钯(O)-二烯烃配位化合物等。
另外，上述通式(Ⅰ)的化合物，可以通过通式(Ⅷ)所示的化合物脱水而得到，
(式中，R1、R2、R5、和R6的定义与上述相同)。
脱水反应在惰性溶剂中，用对甲苯磺酸、氯化氢等酸，或碱的存在下，使用对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯和乙酰氯等酰基卤或醋酐等酸酐或氢氧化钠载体等进行。作为这里所用的碱可列举的有，例如，吡啶、三乙胺等有机碱或氢化钠，烷氧基钠、烷氧基钾、烷基锂、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等。
另外，上述通式(Ⅰ)的化合物，可以通过使通式(Ⅸ)所示的苯并噁嗪类化合物，
(式中，R1、R5、R6和Z如上述所定义的)与上述通式(Ⅲ)所示的化合物， (式中，R4如上述所定义的) 在碱存在下，在惰性溶剂中反应得到。
作为这里所用的碱可以列举的有，例如，氢化钠、烷氧基钠、烷氧基钾、烷基锂、碳酸钾、碳酸钠、氢化钾、氢化钠、吡啶或三乙胺等。
另外，本发明化合物(Ⅰ)应用实施例中记载的具体制造方法也可以得到。
以下，对本发明化合物的制造，用实施例作进一步详细说明。当然，本发明并不受到这些实施例的限制。
实施例1 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物1-1)，反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃3-醇(化合物1-2)。
将0.41g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、0.81g2-吡咯烷酮和8ml的四氢呋喃的混合物在冰冷搅拌下，加入0.22g叔丁醇钾，搅拌3.5小时，接着在室温下搅拌4天。加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将蒸馏出溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，最初从馏出的组分中得到0.08g的熔点为104-105℃的下式所表示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.90-2.80(4H，m)，3.61(2H，t)，4.58(2H，d)，4.80(2H，d)，5.67(1H，s)，7.01(1H，d)，7.15(1H，d)，7.46(1K，dd). MS m/z397(M+)
接着从馏出的组分中得到0.25g熔点为196-197℃的下式所示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢化-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.72-2.80(4H，m)，2.80-3.54(2H，m)，4.00-4.36(1H，m).4.76(4H，d)，4.77(1H，d).5.47(1H，d).7.07(1H，d)，7.15(1H.brs).7.49(1H，brd).
实施例2 6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物2-1)，反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物2-2)。
用实施例1中同样的方法，作为极性低的组分得到熔点为140-141℃的下式所示的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl2)δ1.85-2.75(4H，m)，3.61(2H，t)，4.52(4H，d)，5.60(1H，s)，6.88(1H，d)，7.19(1H，d)，7.38(1H，dd). MS m/z304(M+)
接着，作为极性高的组分得到熔点为216-218℃的下式所示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(CDCl3)δ2.01-2.21(2H，m)，2.50-2.64(2H，m)，2.99-3.16(1H，m)，3.24-3.43(1H，m)，3.97(1H，d)，4.21(1H，dd)，4.50-4.99(4H，m)，5.40(1H，d)，7.01(1H，d)，7.21(1H，d)，7.49(1H，dd).
实施例3 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物3-1)，反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物3-2)。
用实施例1中同样的方法，作为极性低的组分得到熔点为147-148℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.00-2.90(4H，m)，3.71(2H，t)，4.82(4H，d)，5.72(1H，s)，7.01(1H，d)，7.88(1H，d)，8.12(1H，dd). MS m/z324(M+)
接着，作为极性高的组分，得到熔点为256-258℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d
)δ1.90-2.70(4H，m)，2.90-3.70(2H，m)，4.00-4.60(1H，m)，4.77(4H，d)，5.00-5.50(1H，m)，6.28(1H，d)，7.09(1H，d)，7.77(1H，d)，8.12(1H，dd).
实施例4 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物4-1)，反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物4-2)。
使0.54g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯异吡喃、0.24g的2-哌啶酮和10ml的四氢呋喃的混合物在冰冷搅拌下，加入0.27g叔丁醇钾，搅拌6小时，接着在室温下搅拌16小时。加入冰水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，最初从馏出的组分得到0.02g熔点为149-150℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氯甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.52-2.28(4H，m)，2.28-2.85(2H，m)，3.29-3.75(2H，m)，4.63(4H，brd).5.69(1H，s)，7.03(1H，d)，7.12(1H，d)，7.48(1K，dd). MS m/z411(M+)
接着，从馏出的组分中得到0.44g熔点为199-200℃的下式所示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.50-2.10(4H，m)，2.33-2.76(2H，m)，2.76-3.40(2H，m)，3.99-4.34(1H，m)，4.72(4H，brd)，4.83(1H，d)，5.99(1H，brd)，6.99(1H，d)，7.08(1H，brs)，7.38(1H，brd).
实施例5 6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物5-1)，反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物5-2) 用实施例4中的同样方法，作为极性低的组分得到熔点为174-176℃的下式所示的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.73-2.23(4H，m)，2.30-2.75(2H，m)，3.25-3.74(2H，m)，4.75(4H，d).5.63(1H，s)，8.89(1H，d)，7.11(1H，d)，7.41(1K，dd). MS m/z318(M+)
接着，作为极性高的组分，得到熔点为201-203℃的下式所示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(CDCl3)δ1.66-2.00(4H，m)，2.44-2.75(2H，m)，2.78-3.28(2H，m)，4.12-4.42(2H，m)，4.49-4.92(4H，m)，6.01(1H，d).7.01(1H，d)，7.25(1H，d)，7.45(1H，dd).
实施例6 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物6-1)，反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物6-2) 用实施例4相同的方法，作为极性低的组分，得到熔点为161-162℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.70-2.30(4H，m)，2.40-2.80(2H，m)，3.40-3.70(2H，m)，4.64(4H，d)，5.72(1H，s).6.98(1H，d)，7.77(1H，d)，8.05(1H，dd). MS m/z338(M+)
接着，作为极性高的组分，得到熔点为231-233℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.60-2.10(4H，m)，2.30-2.70(2H，m)，2.80-3.20(2H，m)，4.00-4.80(2H，m)，4.68(4H，d)，5.95(1H，brs)，6.97(1H，d)，7.78(1H，d)，8.02(1H，dd).
实施例7 反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2-吡啶氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物7-1)，反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物7-2) 将0.42g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、0.21g的2-羟基吡啶、0.11g吡啶和4ml乙醇的混合物回流3小时。将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，最初从馏出的组分中得到0.11g的油状的由下式所示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3.4-二氢-4-(2-吡啶氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl2)δ4.20-4.50(1H，m).4.73(4H，brd).5.00-5.37(1H，m)，5.89(1H，d).6.80-7.13(3H，m)，7.27-7.88(3H，m)，8.07(1H，dd). MS m/z425(M+)
接着，从馏出的组分中得到0.29g熔点为162-164℃的下式所表示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ4.12-4.55(1H，m)，4.73(2H，d)，4.78(2H，d)，4.95-5.60(1H，m)，5.05-6.70(3H，m)，6.70-7.04(2H，m)，7.10-7.55(3H，m).
实施例8 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物8) 将0.15g的反式-6-五氟乙基-2，2-双氯甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇、0.07g的甲磺酰氯、0.08g三乙胺和10ml的四氢呋喃的混合物在室温下，搅拌8小时。蒸馏除去溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物溶解于4ml四氢呋喃中，在冰冷搅拌下，加入0.06g氢化钠(60%)，在室温下搅拌6小时。加入冰水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，得到0.09g的熔点为137-138℃的下式所表示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.69(4H，d)，5.84(1H，s)，6.26(1H，td)，6.65(1H，brd)，8.82-7.05(1H，m)，7.13(1H，brs)，7.19-7.74(3H，m). MS m/z407(M+)
实施例9 反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物9) 用实施例7中相同的方法，得到熔点为213-214℃的下式所表示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(CDCl3)δ4.21-4.40(1H，m)，4.53-4.93(4H，m)，5.03(1H，d)，6.29(1H，dd)，6.46(1H，d)，6.61(1H，d)，6.96(1H，d)，7.09(1H，d)，8.39(1H，dd)，8.54(1H，d).
实施例10 6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物10) 将0.13g的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇、0.13g钠滑石(soda talc)和2ml二恶烷的混合物回流45分钟。加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物在乙酸乙酯中再结晶，得到熔点为174-175℃的下式所表示的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
200MHz-NMR(CDCl3)δ4.44-4.59(4H，m)，5.85(1H，s)，6.29(1H，dt)，5.66(1H，d)，6.98-7.07(2H，m)，7.14(1R，dd)，7.42-7.56(2H，m). MS m/z314(M+)
实施例11 反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物11) 用实施例7的同样方法，得到熔点为226-228℃的下式所表示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d
)δ3.20-3.80(1H，m)，4.10-5.50(1H，m)，4.73(4H，d)，6.10-6.80(3M，m)，7.12(1H，d)，7.30-7.90(3H，m)，8.05(1H，dd).
实施例12 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物12) 用与实施例10相同的方法，得到熔点为171-173℃的下式表示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.68(4H，d)，5.69(1H，s)，6.30(1H，td)，6.63(1H，d)，7.02(1H，d)，7.08-7.70(3H，m)，8.10(1H，dd). MS m/z334(M+)
实施例13 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物13) 将0.13g的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、83mg的劳森试剂、1ml的苯和1ml的1，2-二氯甲烷的混合物回流3小时。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2)精制后，在乙酸乙酯和己烷的混合物中再结晶，得到0.05g的熔点为209～210℃的下式所表示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.76(4H，d)，5.90(1H，s)，8.75(1H，td)，7.07(1H，d)，7.20-7.90(4H，m)，8.16(1H，dd). MS m/z350(M+)
实施例14 4-(2-氰亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基)-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃(化合物14) 将0.09g的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、0.20g的甲基碘和5ml的四氢呋喃的混合物回流50分钟后，加入57mg的氨基氰和13mg的氢化钠(60%)，回流1.5小时。加入二氯甲烷，过滤出的溶物，将蒸馏出母液得到的残余物用硅胶柱层析(展开液AcOEt∶己烷＝1∶1)精制时，得到0.05g的熔点为238～240℃的下式所表示的4-(2-氰亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基)-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3-DMSO-d
)δ4.70(4H，d)，8.26(1H，s)，6.82(1H，td)，7.16(1H，d)，7.25-7.50(2H，m)，7.70-8.00(2H，m)，8.18(1H，dd). MS m/z358(M+)
实施例15 反式-3-乙酰氧基-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃(化合物15-1)，反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物15-2) 将0.45g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、0.25g苄氧基胺·盐酸盐、0.28g三乙胺和4ml的乙醇的混合物回流10小时。蒸出溶剂、加水，用乙酸乙酯和乙醚的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，蒸出溶剂，用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)且精制时，得到0.43g的反式-4-(N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。将该物质溶解于0.40ml的吡啶和4ml的氯仿中，在水冷搅拌下，加入0.10ml乙酰氯，搅拌30分钟，接着在室温下搅拌1小时。加入稀盐酸，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，最初从馏出的组分中得到0.15g的熔点为107～108℃的下式所表示的反式-3-乙酰氧基-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.05(3H，s)，2.20(3H，3)，4.48(1H，d)，4.57(2H，dd)，4.70(2H，dd)，4.75(1H，d)，5.76(1H，d)，5.91-6.20(1H，m)，6.89-7.29(5H，m)，7.42(1H，dd)，7.51(1H，brs).
接着，从馏出的组分中得到0.20g的熔点为98～100℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ2.23(3R，s)，4.45-4.97(4H，m)，4.70(4H，d)，5.35-5.04(1H，m)，6.91-7.43(7H，n)，7.50(1H，brs).
实施例16 反式-4-(N-乙酰基-N-羟基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氟-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物16) 使0.10g的反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇、90mg的10%钯/碳和8ml的乙醇的混合物在氢气流下，于室温下接触还原。吸滤除去不溶物，将蒸馏除去母液得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，得到0.06g的熔点为67～70℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-羟基)氨基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，4.40-4.75(2H，m)，4.66(2H，brd)，4.70(2H，brd)，5.78(1H，brd)，7.01(1H，d)，7.25(1H，brs)，7.42(1H，brd)，8.70(1H，brs).
实施例17 反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物17) 用与实施例15相同的方法，得到熔点为210～212℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(DMSO-d
)δ2.26(3H，s)，4.57-5.08(7H，m)，5.48(1H，d)，7.08(1H，d)，7.33(5H，brs)，7.55(1H，d)，7.64(1H，dd). MS m/z402(M+)
实施例18 反式-4-(N-乙酰基-N-羟基)氨基-6-氰基-2，2-二氟甲基-3，4-双氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物18) 用于实施例15相同的方法，得到熔点为230～232℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-羟基)氨基-6-氰基-2，2-二氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(DMSO-d
)δ2.17(3H，s)，4.24-4.37(1H，m)，4.45-5.07(5H，m)，5.60(1H，d)，6.14(1H，d)，7.05(1H，d)，7.37(1H，s)，7.64(1H，dd).
实施例19 反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物19) 用与实施例15相同的方法，得到熔点为207～210℃的下式所表示的反式-4-(N-乙酰基-N-苄氧基)氨基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，4.10-5.70(8H，m)，6.55(1H，d)，7.00-7.50(5H，m)，7.90-8.30(2H，m).
实施例20 反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物20) 将0.36g的环戊烷-1，3-二酮溶解于40ml的四氢呋喃中，在氮气流下，于-20℃下边冷却边加入0.13g氢化钠(60%)，在室温下搅拌15分钟后，加入0.72g溴化铜(Ⅰ)·硫化二甲基配位化合物。将0.92g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃溶解于10mg的四氢呋喃中，并将其加入上述反应溶液中，搅拌6天。加入水，再加入少量浓硫酸，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将馏去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制后，再用硅胶柱层析(展开液AcOEt∶己烷＝1∶1)精制时，得到0.04g的熔点为165～167℃的下式所表示的反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3.4-二氢-4〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ2.34-2.87(4H，m)，4.12-4.38(2H，m)，4.82(4H，brd)，4.91-5.12(1H，m)，5.94(1H，s)，7.04(1H，d)，7.41(1H，brs)，7.50(1H，dd).
实施例21 反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物21) 用与实施例20中相同的方法，得到熔点为200～201℃的下式所示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ2.38-2.93(4H，m)，4.22-5.58(5H，m)，5.87(1H，s)，7.08(1H，d)，7.50-7.83(2H，m).
实施例22 反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物22) 用与实施例20相同的方法，得到熔点为206～208℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-4-〔(3-氧-1-环戊-1-烯基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ2.20-2.90(4H，m)，4.10-4.60(1H，m)，4.69(2H，d)，4.80(2H，d)，5.38(1H，d)，5.78(1H，s)，6.47(1H，d)，7.13(1H，d)，8.00-8.30(2H，m).
实施例23 反式-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3.4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物23) 将0.58g的3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、0.22g的3-羟基-1-甲基-1，6-二氢哒嗪-6-酮、0.16g的吡啶和5ml的乙醇的混合物回流5小时。将蒸去溶剂的得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制时，得到0.60g的熔点为189～191℃的下式所示的反式-6-五氟乙基-2.2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ3.64(3H，s)，4.23-4.60(1H，m)，4.73(2H，d)，4.81(2H，d)，5.00-5.37(1H，m)，5.00(1H，d)，6.81(1H，d)，7.00(1H，d)，7.04(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.53(1H，s).
实施例24 反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物24) 用与实施例23中相同的方法，得到熔点为215～217℃的下式所示的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-3.4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃-3-醇 200MHz-NMR(DMSO-d6)δ∶3.61(3H，s)，4.27(1H，dd)，4.47-5.01(4H，m)，5.87(1H，d)，8.46(1H，d)，7.00(1H，d)，7.11(1H，d)，7.23(1H，d)，7.72(1H，dd)，7.84(1H，d).
实施例25 反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物25) 用与实施例23中相同的方法，得到熔点为226-228℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ3.60(3H，s)，4.10-4.50(1H，m)，4.70(4H，d)，5.86(1H，d)，5.34(1H，d)，6.88(1H，d)，7.04(1H，d)，7.13(1H，d)，7.90-8.40(2H，m).
实施例26 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃(化合物26) 用与实施例8相同的方法，得到熔点为150～152℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-〔(1，6-二氢-1-甲基-6-氧-3-哒嗪基)氧〕-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ3.85(3H，s)，4.58(4H，brd)，5.30(1H，s)，7.01(1H，d)，7.02(1H，d)，7.18(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.57(1H，brs) MS m/z438(M+)
实施例27 反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-1-氧-1H-异吲哚-2-基)-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物27) (1)将0.53g的3，4-环氧-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃、15ml浓氨水和15ml乙醇的混合物在室温下搅拌42小时。馏去溶剂，加入二氯甲烷，用1N的盐酸水溶液萃取。向水层中加入2N氢氧化钠使之成碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗干燥后，将除去溶剂得到的残余物用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂再结晶时，得到0.32g4-氨基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3-DMSO-d4)δ2.80(3H，brs)，3.50-4.00(2H，m)，4.72(4H，d)，6.93(1H，d)，7.98(1H，dd)，8.50(1H，d).
(2)将0.25g的4-氨基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇、0.22g的2-溴甲基苯甲酸甲酯、0.40g碳酸钾、0.09g碘化钾和5ml的乙腈的混合物在75～85℃下搅拌6小时。加水，用乙酸乙酯和乙醚的混合物萃取。用1N盐酸洗涤有机层，干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液AcOEt∶己烷＝1∶1)精制，用乙酸乙酯-己烷的混合溶剂再结晶，得到0.15g的熔点为285～288℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-4-(2，3-二氢-1-氧-1H-异吲哚-2-基)-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
200MHz-NMR(CDCl3-DMSO-d4)δ4.16-5.20(7H，m)，5.50(1H，d)，6.45(1H，d)，7.18(1H，d)，7.50-7.75(4R，m)，7.82(1H，d)，8.06(1H，dd).
实施例28 2-(6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物28) (1)将0.20g的6-氰基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮、3.09g二甲氨基吡啶和12ml的干燥二氯甲烷的混合物在冰冷搅拌下，滴入0.35ml的无水三氟甲磺酸，搅拌15分钟。接着在室温下搅拌1小时。加水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2∶己烷＝1∶1)精制，得到0.12g的油状下式所示的6-氰基-4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ∶4.59(4H，d)，5.80(1H，s)，6.99(1H，d)，7.72-7.39(2H，m). MS m/z369(M-)
(2)将120mg的6-氰基-4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃、87mg的2-三甲基甲锡烷基吡啶、25.4mg的三二联苄叉乙酰氯仿二钯(O)、12.8mg三苯基膦、110mg氯化锂和6ml的干燥四氢呋喃的混合物回流6.5小时。冷却后，加入乙醚，用次乙酰塑料(Calite)膜过滤。将母液的有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2)精制，得到80mg的油状的下式所表示的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.58(4H，d)，5.93(1H，s)，6.97(1H，d)，7.18-7.99(5R，m)，8.53-8.83(1H，m). MS m/z298(M+)
(3)将80mg的6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶解于30ml的二氯甲烷中，在冰冷搅拌下，加入75.7mg的m-氯过苯甲酸(70%)，在室温下搅拌15小时。再加入28mg的m-氯过苯甲酸(70%)，再搅拌19小时。加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到30mg的2-(6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ4.63(4H，d)，5.89(1H，s)，6.82-7.52(5H，m)，8.13-8.47(1H，m). MS m/z314(M-)
实施例29 2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物29) (1)以2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-酮为初始原料，用与实施例28相同的方法，得到油状的下式所示的4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.54(4H，d)，5.74(1H，s)，6.93(1H，d)，7.88-8.21(2H，m). MS m/z389(M-)
(2)用实施例28中相同的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.62(4H，d)，5.98(1H，s)，7.00(1H，d)，7.18-7.57(2H，n)，7.75(1H，dd)，8.07(1H，dd)，8.27(1H，d)，8.60-8.83(1H，m). MS m/z318(M-)
(3)用实施例28中相同的方法，得到熔点为183～184℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ4.65(4H，d)，5.95(1H，s)，7.00(1H，d)，7.35-7.88(4H，m)，8.07(1H，dd)，8.20-8.50(1H，m). MS m/z334(M-)
实施例30 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-1，3-苯并恶嗪(化合物30) (1)将0.09g的2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪-4-酮、0.18g的5氯化磷和1ml的氯氧化磷的混合物在室温下搅拌20分钟后，在40～60℃下搅拌3小时。将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2)精制，得到0.10g的熔点为75～77℃的下式所示的4-氯-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪。
NMR(CDCl3)δ4.66(4H，d)，7.07(1H，d)，8.38(1H，dd)，8.55(1H，d). MS m/z275(M-)
(2)将62mg的2-吡咯烷酮溶解于1ml的N，N-二甲基甲酰胺中，在氮气流下加入35mg氢化钠(60%)，在室温下搅拌20分钟后，加入将90mg的4-氯-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并恶嗪溶解于2ml的N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液，在45～55℃下搅拌5小时。加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到50mg的熔点为195～198℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1，3-苯并恶嗪。
NMR(CDCl3)δ1.80-2.70(4H，n)，3.62(2H，t)，4.66(2H，dd)，4.85(2H，d)，7.12(1H，d)，8.33(1H，dd)，8.65(1H，d).
实施例31 反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-4-吡啶氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物31) 将250mg的6-氰基-3，4-环氧-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃、116mg的2，4-二羟基吡啶、4ml的乙醇、0.084ml的吡啶的混合物加热回流4小时。将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到71mg的反式-6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-4-吡啶氧基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.17(1H，brs)，4.49(1H，d)，4.66-4.97(4H，m)，5.38(1H，d)，5.96(1H，dd)，6.16(1H，d)，6.48(1H，brs)，7.13(1H，d)，7.31(1H，d)，7.76(1H，dd)，7.82(1H，s).
实施例32 反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物32) (1)将4.4g的2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃、34.3g的七氟丁酸钾、26.2g的碘化亚铜、40ml的甲苯和100ml的N，N-二甲基甲酰胺的混合物在110℃下加热搅拌1小时，进一步在150℃下用时3小时边蒸馏除去甲苯，边加热搅拌。向反应混合物中加入2当量盐酸和乙酸乙酯的混合溶液，用次乙酰塑料滤除不溶物。将滤液用乙酸乙酯萃取，用10%的亚硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗净后，用硫酸钠干燥，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液L己烷∶CH2Cl2＝5∶1)精制，得到2.5g的油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.49(4H，d)，5.60(1H，d)，6.55(1H，d)，6.83(1H，d)，7.11(1H，d)，7.28(1H，dd). MS m/z364(M+)
(2)将3.1g的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃、4.20g的m-氯过苯甲酸(70%)和50ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌27小时。过滤分离出析出的结晶后，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液己烷∶CH2Cl2＝5∶1)精制，得到1.44g油状的下式所表示的3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ3.85(1H，d)，4.06(1H，d)，4.69(4H，d)，7.00(1H，d)，7.54(1H，dd)，7.61(1H，d). MS m/z 380(M+)
(3)使用3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，用实施例1中相同的方法，得到熔点为174～175℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.90-2.75(4H，m)，2.75-3.70(2H，m)，4.05-4.50(1H，m)，4.73(4H，d)，4.80-5.30(1H，m)，5.43(1H，d)，7.04(1H，d)，7.10(1H，d)，7.43(1H，dd).
实施例33 2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物33) 将反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为初始原料，用与实施例10相同的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.00-2.80(4H，m)，3.61(2H，t)，4.54(4H，d)，5.64(1H，s)，6.99(1H，d)，7.13(1H，d)，7.40(1H，dd). MS m/z447(M+)
实施例34 反式-2，2-双氟甲基-6-三氧甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物34) (1)使用2，2-双氟甲基-6-碘-2H-苯并吡喃和三氟乙酸钾，用与实施例32(1)同样的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.48(4H，d)，5.62(1H，d)，6.55(1H，d)，6.85(1H，d)，7.22(1H，d)，7.35(1H，dd). MS m/z264(M+)
(2)使用2，2-双氟甲基-6-三氢甲基-2H-1-苯并吡喃，用与实施例32(2)同样的方法，得到油状的下式所示的3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ3.78(1H，d)，4.00(1H，d)，4.65(4H，d)，6.90(1H，d)，7.33-7.67(2H，m). MS m/z280(M+)
(3)使用3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃，用与实施例1同样的方法，得到熔点为186-187℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
270MHz-NMR(CDCl3)δ2.12-2.14(2H，m)，2.56-2.64(2H，m)，3.06-3.25(1H，m)，3.28-3.36(2H，m)，4.23-4.29(1H，m)，4.63-4.91(4H，m)，5.47(1H，d)，7.07(1H，d)，7.19(1H，d)，7.48(1H，dd).
实施例35 2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物35) 将反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用与实施例10同样的方法，得到熔点为125-127℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.01-2.78(4H，m)，3.63(2H，t)，4.55(4H，d)，5.65(1H，s)，6.96(1H，d)，7.20(1H，d)，7.43(1H，dd). MS m/z347(M+)
实施例36 反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物36) 将3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例4同样的方法，得到熔点为156-157℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.50-2.20(4H，m)，2.35-3.55(4H，m)，4.05-4.65(1H，m)，4.74(4H，d)，4.86(1H，d)，6.05(1H，dd)，7.06(1H，d)，7.14(1H，d)，7.45(1H，dd).
实施例37 2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物37) 用反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用实施例10相同的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.60-2.20(4H，m)，2.30-2.80(2H，m)，3.20-3.70(2H，m)，4.59(4H，d)，5.65(1H，s)，6.97(1H，d)，7.04(1H，d)，7.38(1H，dd). MS m/z461(M+)
实施例38 反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物38) 用3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例4相同的方法，得到了熔点为184-187℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ1.58-2.11(4H，m)，2.33-2.71(2H，m)，2.85-3.23(2H，m)，4.72(4H，d)，4.76-4.94(1H，m)，5.79-6.17(1H，m)，6.98(1H，d)，7.12(1H，d)，7.39(1H，dd).
实施例39 2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-氧-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物39) 用反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用与实施例10同样的方法，得到熔点为166-168℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-氧-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.62-2.08(2H，m)，2.32-2.72(2H，m)，2.81-3.15(2H，m)，3.30-3.61(2H，m)，4.64(4H，dd)，5.63(1H，s)，6.81-7.26(2H，m)，7.40(1H，dd). MS m/z361(M+)
实施例40 反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物40) 将3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例7同样的方法，得到了熔点为111-113℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
NMR(CDCl3)δ4.20-4.60(1H，m)，4.79(4H，d)，5.10-5.50(1H，m)，6.10-6.75(3H，m)，6.85-7.15(2H，m)，7.27(1H，dd)，7.40(1H，d)，7.51(1H，dd).
实施例41 2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃(化合物41) 将反式-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用与实施例10同样的方法，得到了熔点101-104℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.69(4H，d)，5.84(1H，s)，6.28(1H，dt)，6.64(1H，dd)，6.90(1H，d)，7.05(1H，d)，7.10-7.60(3H，m). MS m/z457(M+)
实施例42 反式-2，2-双氟甲基-6-三氢甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)2H-1-苯并吡喃-3-醇(化合物42) 将3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例7相同的方法，得到了熔点为210-212℃的下式所示的反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
270MHz-NMR(CDCl3)δ4.33(1H，d)，4.68-4.89(4H，m)，6.30(1H，t)，6.49(1H，d)，6.71(1H，d)，6.95(1H，d)，7.04(1H，bs)，7.16(1H，d)，7.40-7.47(2H，m)，7.53(1H，d).
实施例43 2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)2H-1-苯并吡喃(化合物43) 将反式-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃-3-醇作为起始原料，用与实施例10相同的方法，得到了熔点为139-140℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.57(4H，d)，5.71(1H，s)，6.16(1H，dt)，6.51(1H，d)，6.71-7.02(2H，m)，7.06-7.50(3H，m). MS m/z357(M+)
实施例44 4-(2-氰亚氨基-1-吡咯烷基)-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃(化合物44) (1)将6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例13相同的方法，得到了熔点为110-112℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.95-2.57(2H，m)，3.17(2H，t)，3.84(2H，t)，4.59(4H，brd)，5.72(1H，s)，6.92(1H，d)，6.94(1H，d)，7.35(1H，dd). MS m/z413(M+)
(2)将0.05g的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃、0.20g的碘甲烷、0.05g氨基氰和3ml的四氢呋喃的混合物在冰冷搅拌下，加入0.06g的氢化钠(60%)，搅拌30分钟，接着在室温下搅拌17小时。加入冰水，用二氯甲烷萃取，将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到49mg的熔点为207-210℃的下式所示的4-(2-氰亚氨基-1-吡咯烷基)-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.14-2.60(2H，m)，3.13(2H，t)，3.80(2H，t)，4.55(2H，d)，4.60(2H，d)，5.76(1H，s)，6.86-7.13(2H，m)，7.45(1H，dd). MS m/z 421(M+)
实施例45 6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硝基亚甲基-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃(化合物45) 将0.16g的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃、0.78g的碘甲烷、0.41g硝基甲烷和6ml的四氢呋喃的混合物在室温搅拌下，加入0.10g的氢化钠(60%)，加热回流2小时。加入冰水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到了0.02g的熔点为195-197℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硝基亚甲基-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ2.03-2.40(2H，m)，3.32-3.88(4H，m)，4.53(2H，d)，4.58(2H，d)，5.75(1H，s)，6.49(1H，s)，6.83-7.58(3H，m). MS m/z 440(M+)
实施例46 4-(2-氰亚氨基-1-哌啶基)-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃(化合物46) (1)将6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-氧-1-吡咯烷基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例13同样的方法，得到了熔点为118-120℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.65-2.21(4H，m)，2.90-3.29(2H，m)，3.35-3.70(2H，m)，4.65(4H，brd)，5.65(1H，s)，6.98(1H，d)，7.00(1H，d)，7.41(1H，dd). MS m/z427(M+)
(2)用6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-硫代-1-哌啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例44相同的方法，得到了熔点为196-197℃的下式所示的4-(2-氰亚氨基-1-哌啶基)-6-五氧乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ1.75-2.20(4H，m)，2.80-3.20(2H，m)，3.32-3.70(2H，m)，4.60(4H，brd)，5.70(1H，s)，6.89(1H，d)，7.01(1H，d)，7.44(1H，dd). MS m/z435(M+)
实施例47 4-(2-氰亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基)-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃(化合物47) (1)将6-五氧乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例13同样的方法，得到了熔点为122-123℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.65(2H，d)，4.69(2H，d)，5.79(1H，s)，6.50-6.84(2H，m)，7.03(1H，d)，7.17-7.79(4H，m). MS m/z423(M+)
(2)用6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(1，2-二氢-2-硫代-1-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例44同样的方法，得到了熔点为196-198℃的下式所示的4-(2-氰亚氨基-1，2-二氢-1-吡啶基(-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.58(2H，d)，4.61(2H，d)，5.85(1H，s)，6.43-6.75(2H，m)，7.03(1H，d)，7.18-7.80(4H，m). MS m/z431(M+)
实施例48 2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶N-氧化物(化合物48) (1)将6.2g的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、11.7g的氯化亚锡和80ml的乙醇的混合物加热回流3小时。蒸馏除去溶剂，加入氢氧化钠水溶液至强碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层用2当量的盐酸萃取。向水层中加入2当量的氢氧化钠至强碱性后，用二氯甲烷萃取。将有机层用水洗涤、干燥后，蒸馏出熔剂得到4.8g的6-氨基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。在冰冷搅拌下，向4.8g这种6-氨基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、1.0ml的浓硫酸和80ml的混合物中加入1.20g亚硝酸钠熔解于10ml水中形成的溶液，搅拌20分钟后，加入3.31g碘化钾溶解于10ml水中形成的溶液，加入100ml二氯甲烷，在室温下搅拌2小时。加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用氢氧化钠水溶液洗涤、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到4，50g油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.56(4H，brd)，5.86(1H，s)，6.68(1H，brd)，7.09-7.88(5H，m)，8.62(1H，brd). MS m/z399(M+)
(2)将1.11g的2，2-双氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃、1.17g的五氟丙酸钾、1.18g碘化亚铜、20ml的N，N-二甲基甲酰胺和7ml甲苯的混合物在氮气气氛下，边除去甲苯，边在160℃下加热搅拌3小时。加入乙醚，加水用次乙酰塑料膜过滤。将母液用乙醚萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到了0.86g的油状的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双氢甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.59(4H，brd)，5.90(1H，s)，6.98(1H，d)，7.08-7.82(5H，m)，8.59(1H，brd). MS m/z391(M+)
(3)在冰冷搅拌下，向0.50g的6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和15ml二氯甲烷的混合物中，加入0.70g的m-氯过苯甲酸(70%)，搅拌1小时，接着在室温下搅拌16小时。加入碳酸钾水溶液用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，最初从馏出的组分中得到0.50g的熔点为125-128℃的下式所示的2-(3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ3.80(1H，s)，4.81(2H，d)，4.85(2H，d)，6.94(1H，d)，7.10(1H，d)，7.24-7.83(4H，m)，8.18-8.45(1H，m). MS m/z423(M+)
接着，从馏出的组分中得到0.04g的熔点为105-107℃的下式所示的2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ4.63(4H，d)，5.88(1H，s)，6.87(1H，d)，6.99(1H，d)，7.12-7.56(4H，m)，8.06-8.41(1H，m). MS m/z407(M+)
(4)将0.50g的2-(3，4-环氧-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物，0.10g的10%钯/碳和15ml的甲醇的混合物在氢气流下，室温搅拌。将反应液经吸滤除去催化剂，将蒸馏除去母液得到的残余物溶解于10ml的二恶烷中，加入0.82g的钠滑石，加热回流1小时。将反应液经吸滤除去不溶物，向母液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到0.18g的2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
实施例49 2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物49) (1)向1.04g2，2-双氟乙基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和20ml的二氯甲烷的混合物中，在冰冷搅拌下，加入0.78g的m-氯过苯甲酸(70%)，搅拌1小时，接着在室温下搅拌25小时。加入碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到了0.25g的油状的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ4.58(4H，brd)，5.80(1H，s)，6.65(1H，d)，6.92(1H，d)，7.17-7.57(4H，m)，8.10-8.40(1H，m). MS m/z415(M+)
(2)使用2-(2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物，用与实施例48(2)相同的方法，得到了实施例4g(3)中所示的2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
实施例50 2-(2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物50) (1)使用2，2-双氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和三氟乙酸钾，用与实施例48(2)同样的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.63(4H，d)，5.96(1H，s)，7.03(1H，d)，7.23-7.68(5H，m)，8.60-8.83(1H，m). MS m/z341(M+)
(2)使用2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，用与实施例48(3)相同的方法，得到油状的下式所示的2-(3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ3.75(1H，s)，4.77(4H，d)，6.88-7.13(2H，m)，7.20-7.72(4H，m)，8.12-8.30(1H，m). MS m/z373(M+)
(3)使用2-(3，4-环氧-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物，用与实施例48(4)相同的方法，得到熔点为169-170℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物 270MHz-NMR(CDCl3)δ4.51-4.84(4H，m)，5.91(1H，s)，6.95(1H，d)，7.03(1H，d)，7.34-7.42(3H，m)，7.46(1H，dd)，8.32-8.35(1H，m). MS m/z357(M+)
实施例51 2-(2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物51) (1)用2，2-双氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-苯并吡喃和七氟丁酸钾，用与实施例48(2)同样的方法，得到油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ4.68(4H，d)，6.05(1H，s)，7.11(1H，d)，7.33-8.00(5H，m)，8.55-9.00(1H，brs). MS m/z441(M+)
(2)使用2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，用与实施例28(3)同样的方法，得到油状的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
270MHz-NMR(CDCl3)δ4.51-4.84(4H，m)，5.95(1H，s)，6.90(1H，d)，7.06(1H，d)，7.36-7.43(4H，m)，8.38-8.41(1H，m). MS m/z457(M+)
实施例52 2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺(化合物52) 在室温搅拌下，向200mg的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和2ml的二氯甲烷的混合物中滴入135mg的(O-
磺酰)羟胺和3ml的二氯甲烷的混合物后，搅拌1小时。向反应混合物中加入乙醚，滤出析出的结晶，得到240mg的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓米磺酸盐。在冰冷搅拌下，向60mg得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的翁
磺酸盐和1ml的二甲基甲酰胺的混合物中加入5mg氢化钠和36mg的溴化氰，冰冷下搅拌1小时。加入水，用乙醚萃取。将有机层水洗干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝5∶95)精制，得到11mg的熔点为212-214℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.58-4.92(4H，m)，6.22(1H，s)，7.20(1H，d)，7.38(1H，d)，7.75-7.83(1H，m)，7.89-7.97(2H，m)，8.13(1H，dd)，9.00-9.09(1H，m) MS m/z358(M+)
实施例53 2-(6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺(化合物53) 将6-氰基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例52同样的方法，得到了熔点为251-253℃的下式所示的2-(6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.73(4H，brd)，6.11(1H，s)，7.12(1H，d)，7.28(1H，d)，7.66-7.91(4H，m)，8.96-8.99(1H，m). MS m/z338(M+)
实施例54 2-(2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺(化合物54) 将2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例52同样的方法，得到了熔点为228-230℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.61-4.88(4H，m)，6.12(1H，s)，6.88(1H，d)，7.16(1H，d)，7.59(1H，dd)，7.75-7.78(1H，m)，7.88-7.91(2H，m)，9.00-9.03(1H，m). MS m/z381(M+)
实施例55 2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺(化合物55) 用6-五氧乙基-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用与实施例52相同的方法，得到了熔点为190-191℃的下式所示的2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.48-4.94(4H，m)，5.88(1H，s)，6.70(1H，d)，7.08(1H，d)，7.41-7.76(4H，m)，9.01-9.11(1H，m) MS m/z431(M+)
实施例56 2-(2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰基胺(化合物56) 将2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃作为起始原料，用实施例52相同的方法，得到了熔点为162-163℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氰亚胺。
NMR(CDCl3)δ4.66(4H，d)，5.90(1H，s)，6.68(1H，d)，7.06(1H，d)，7.33-7.82(4H，m)，8.94-9.13(1H，m). MS m/z481(M+)
实施例57 2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)噻唑的N-氰亚胺(化合物57) (1)将3g的4-氰基-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃和20ml的硫酸的混合物搅拌36小时。将反应混合物注入冰水中，滤取析出的结晶。将得到的结晶用乙酸乙酯稀释，将有机层水洗、干燥后，蒸馏除去溶剂的得到3g下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-脲。
NMR(CDCl3-CD3OD)δ4.59(4H，dd)，6.18(1H，s)，6.97(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.46(1H，d). MS m/z284(M+)
(2)将2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-脲作为起始原料，用与实施例13同样的方法，得到下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫羰酰胺。
NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ4.64(4H，d)，5.92(1H，s)，7.03(1H，d)，8.09(1H，dd)，8.42(1H，d)，9.80(2H，brd). MS m/z300(M+)
(3)将600mg的2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫羰酰胺、1.2ml的溴代乙醛缩二甲醇、11mg氢氧化钾和3ml苯的混合物加热回流1小时。加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液∶己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到380mg的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)噻唑。
NMR(CDCl3)δ4.63(4H，dd)，6.22(1H，s)，6.98(1H，d)，7.36(1H，d)，7.89(1H，d)，8.06(1H，dd)，8.96(1H，d). MS m/z324(M+)
(4)将2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)噻唑作为起始原料，除将实施例52中碱基的氢化钠换成碳酸钾之外，用与实施例52同样的方法，得到熔点为193-194℃的下式所示的2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)噻唑的N-氰亚胺 270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.60-4.92(4H，m)，6.56(1H，s)，7.21(1H，d)，7.70(1H，d)，8.17(1H，dd)，8.31(1H，d)，8.53(1H，d). MS m/z364(M+)
实施例58 2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1-氧撑-2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪的3-氧化物(化合物58) (1)向1.0g的2，2-双氟甲基-6-硝基-3，4-二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-4-酮中加入50ml的二氯甲烷，冰冷下加入0.98ml的无水三氟甲磺酸，接着加入0.98ml的2，6-二甲基吡啶，搅拌23小时。蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2)精制，得到1.48g的油状的下式所示的4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-6-硝基-1，3-苯并噁嗪。
NMR(CDCl3)δ4.68(4H，d)，7.09(1H，d)，8.28(1H，d)，8.36(1H，dd). MS m/z390(M+)
(2)在氮气气氛下，于-78℃下，向0.21ml的2-溴吡啶的3ml无水四氢呋喃溶液中滴入1.38ml的1.68M的正丁基锂己烷溶液。30分钟后，加入4，26ml的0.5M的氯化锌的无水四氢呋喃溶液，-78℃下搅拌15分钟，冰冷下搅拌15分钟。接着在冰冷下，加入65mg四(三苯基膦)钯(0)和330mg的4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1，3-苯并噁嗪。升温至室温，再搅拌36小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸馏除去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱层析(展开液AcOEt∶己烷＝1∶5)精制，得到110mg的油状的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪。
NMR(CDCl3)δ4.73(4H，d)，7.03(1H，d)，7.25-8.03(3H，m)，8.29(1H，dd)，8.68-8.85(1H，m)，9.00-9.13(1H，m). MS m/z319(M+)
(3)将110mg的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪溶解于二氯甲烷中，在冰冷搅拌下，加入116mg的m-氯过苯甲酸(67%)，在室温下搅拌16小时。加入小苏打水，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸出溶剂，将得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，用乙酸乙酯-己烷混合溶剂再结晶，得到9mg的熔点为197-200℃的下式所示的2，2-双氟甲基-6-硝基-4-(1-氧撑-2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪的3-氧化物 NMR(CDCl3)δ4.78(4H，d)，7.06(1H，d)，7.43-7.54(3H，m)，7.84(1H，d)，8.27(1H，dd)，8.29-8.32(1H，m) MS m/z351(M+)
实施例59 N-乙酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物59) 将200mg实施例52中得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐、2ml的醋酐和1ml的乙酰氯的混合物在40℃下搅拌10小时。减压浓缩后，用二氯甲烷稀释，用10%的氯氧化钠水溶液洗净，干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液氨水∶MeOH∶CHCl3＝1∶10∶100)精制，得到96mg的熔点为202-204℃的下式所示的N-乙酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶。
NMR(CDCl3)δ1.83(3H，s)，4.12-5.20(4H，m)，6.02(1H，s)，7.02(1H，d)，7.48-8.28(5H，m)，8.63(1H，dd)
实施例60 N-甲磺酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物60) 将100mg的实施例52中得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐和2ml的甲磺酰氯的混合物在40℃下搅拌3小时。将该反应混合物注入冰水中，用二氯甲烷稀释，用20%的氢氧化钠水溶液洗净、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝3∶97)精制，得到20mg的熔点为197-198℃的下式所示的N-甲磺酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ2.58(3H，s)，4.60-4.95(4H，m)，6.37(1H，s)，7.20(1H，d)，7.37(1H，d)，7.96-8.07(2H，m)，8.14(1H，dd)，8.30-8.38(1H，m)，9.01(1H，d)
实施例61 N-苯酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物61) 在冰冷却下向350mg的实施例52中得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐和1ml的20%氢氧化钠水溶液的混合物中加入0.2ml的苯酰氯，室温下搅拌48小时。滤取得到的生成物后，用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝5∶95)精制，得到40mg的熔点为189-190℃的下式所示的N-苯酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶。
NMR(CDCl3)δ3.70-5.10(4H，m)，5.98(1H，s)，6.90(1H，d)，7.05-8.12(10H，m)，8.79(1H，dd)
实施例62 N-硝亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物62) 在冰冷却下，向200mg的实施例52中得到的N-氨基-2(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐，1ml的醋酐和0.5ml乙酸的混合物中加入0.09ml的硝酸和1ml醋酐的混合物，在该温度下，搅拌2小时。减压浓缩后，用二氯甲烷稀释，用10%氢氧化钠水溶液洗净，干燥后，通过使蒸馏除去溶剂得到的残余物再结晶(再结晶溶剂EtOH)进行精制，得到14mg的熔点为262-264℃的下式所表示的N-硝亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃)-4-吡啶。
270MHz-NMR(DMSO-d6)δ4.50-4.90(4H，m)，6.22(1H，s)，7.22(1H，d)，7.45(1H，d)，8.14-8.30(3H，m)，8.66(1H，t)，9.10(1H，d)
实施例63 N-苯氨基甲酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶(化合物63) 在室温搅拌下，向100ml的实施例52中得到的N-氨基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶鎓
磺酸盐和4ml的二氯甲烷的混合物中加入0.03ml的苯基异氰酸酯，搅拌4小时。加水，用二氯甲烷萃取。将有机层经水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝5∶95)精制，得到40mg的熔点为103-105℃的下式所示的N-苯氨基甲酰亚胺基-2-(2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶。
270MHz-NMR(acetone-d6)δ4.45-4.96(4H，m)，6.18(1H，s)，6.71(1H，t)，6.95-7.18(3H，m)，7.22-7.48(3H，m)，7.59(1H，d)，7.81-8.19(4H，m)，9.11(1H，d)
实施例64 6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-4-(1-氧撑-2-吡啶基)2H-1，3-苯并噁嗪的3-氧化物(化合物64) (1)用1.60g的6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-3，4二氢-2H-1，3-苯并噁嗪-4-酮、60ml和二氯甲烷、1.61ml的无水三氟甲磺酸、1.72ml的2，6-二甲基吡啶，以实施例58(1)中的同样方法，得到1.16g的下式所示的6-溴-7-氯-4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氟甲基-2H-1，3-苯并噁嗪。
NMR(CDCl3)δ4.62(4H，d)，7.06(1H，s)，7.58(1H，s). MS m/z457(M+)
(2)用0.63ml的2-溴吡啶的9ml的无水四氢呋喃溶液、4.32ml的1.61M的正丁基锂己烷溶液、液12.8ml的0.5M氯化锌的无水四氢呋喃溶液、193ml的四(三苯基膦)钯(O)和1.16g的6-溴-7-氯-4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双氧甲基-2H-1，3-苯并噁嗪，以实施例58(2)中的同样方法，得到230mg的下式所示的6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)2H-1，3-苯并噁嗪。
NMR(acetone-d6)δ4.73(4H，d)，7.08(1H，s)，7.31-7.60(1H，m)，7.76-8.00(2H，m)，8.41(1H，s)，8.51-8.68(1H，m). MS m/z386(M+)
(3)用50mg的6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪、32mg的m-氯过苯甲酸(67%)，以实施例58(3)中同样的方法，得到5mg的熔点为146-148℃的下式所示的6-溴-7-氯-2，2-双氟甲基-4-(1-氧撑-2-吡啶基)-2H-1，3-苯并噁嗪的3-氧化物。
270MHz-NMR(CDCl3)δ4.74(4H，d)，7.10(1H，s)，7.18(1H，s)，7.39-7.48(3H，m)，8.27-8.30(1H，m). MS m/z418(M+)
实施例65 2-(2，2-双三氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物65)。
(1)将2，2-双三氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-酮作为起始原料，用实施例28(1)同样的方法，得到了熔点为60-61℃的下式所示和4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双三氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.87(1H，s)，7.13(1H，d)，8.14-8.39(2H，m). MS m/z461(M+)
(2)在氮气氛下，于-78℃下，向0.16ml的2-溴吡啶的5ml的无水四氢呋喃溶液中滴入1.0ml的1.61M的正丁基锂己烷熔液。30分钟后，加入3.2ml的0.5M的氯化锌的无水四氢呋喃溶液，-78℃下搅拌15分钟，冰冷却下搅拌15分钟。接着在冰冷却下，加入将50mg的四(三苯基膦)钯(O)和300mg的4-三氟甲磺酰氧基-2，2-双三氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃溶解于5ml无水四氢呋喃中形成的溶液。将温度升至室温，再搅拌15小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层经水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液CH2Cl2∶己烷＝1∶1)精制，得到200mg的熔点为105-107℃的下式所示的2，2-双三氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.91(1H，s)，7.06(1H，d)，7.04-8.41(5H，m)，8.58-8.77(1H，m). MS m/z390(M+)
(3)将200mg的2，2-双三氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃溶解于4ml的二氯甲烷中，在冰冷搅拌下，加入210mg的m-氯过苯甲酸(67%)，室温下搅拌14小时。加入碳酸钾水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层经水洗、干燥后，将蒸馏除去溶剂得到的残余物用硅胶柱层析(展开液MeOH∶CH2Cl2＝1∶99)精制，得到140mg的熔点为208-210℃的下式所示的2-(2，2-双三氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ5.96(1H，s)，7.15(1H，d)，7.33-7.60(3H，m)，8.16(1H，dd)，8.25-8.46(1H，m). MS m/z406(M+)
实施例66 2-(6-三氟甲基-2，2-双三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物66) (1)用2，2-双三氟甲基-6-硝基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，以实施例48(1)同样的方法，得到油状的下式表示的2，2-双三氟甲-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.74(1H，s)，6.66(1H，d)，7.06-7.80(5H，m)，8.45-8.68(1H，m). MS m/z471(M+)
(2)用2，2-双三氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和三氟乙酸钾，以实施例48(2)同样的方法，得到的油状的下式所示的6-三氟甲基-2，2-双三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.81(1H，s)，7.00(1H，d)，7.01-7.90(5H，m)，8.52-8.73(1H，m). MS m/z413(M+)
(3)6-三氟甲基-2，2-双三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，以实施例65(3)同样的方法，得到下式所示的2-(6-三氟甲基-2，2-双三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ5.87(1H，s)，6.93-7.65(6H，m)，8.22-8.40(1H，m). MS m/z429(M+)
实施例67 2-(6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物(化合物67) (1)用2，2-双三氟甲基-6-碘-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃和五氟丙酸钾，以实施例48(2)同样的方法，得到熔点为92-93℃的下式所示的6-五氟乙基-2，2-双三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃。
NMR(CDCl3)δ5.95(1H，s)，7.16(1H，d)，7.19-8.01(5H，m)，8.61-8.87(1H，m). MS m/z463(M+)
(2)用6-五氟乙基-2，2-双三氟甲基-4-(2-吡啶基)-2H-1-苯并吡喃，以实施例65(3)同样的方法，得到油状的下式所示的2-(6-五氟乙基-2，2-双三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基)吡啶的N-氧化物。
NMR(CDCl3)δ5.83(1H，s)，6.81-7.52(6H，m)，8.04-8.29(1H，m). MS m/z479(M+)
以下通过试验例，对本发明化合物对K+通道的优异作用活性进行说明。
试验例1 用摘出的大鼠的大动脉试验 从雄性Sprague Dawley大鼠(450-550g)体上取出胸部大动脉，作成幅宽为2mm和轮状标本。将该标本以2g的张力悬垂于含有Krebs-Henseleit溶液(NaCl119、KCl4.8、CaCl2·H2O2.53、KH2PO4∶1.2、MgSO4∶7H2O∶1.2、NaHCO3∶24.8葡萄糖10(mM)、37℃)的10ml的器官浴(Organ bath)，通入95%O2、5%CO2气体。用FD Pick-up仪等尺性地记录标本的收缩反应。1-1.5小时平衡化之后，为使组织收缩加入30mM KCl，作为使由KCl产生的持续收缩变得弛缓的试验化合物的活性，通过求出50%的抑制浓度(IC50)进行评价。
试验化合物使用的是上述实施例中得到的本发明化合物和作为比较对照化合物的克罗马卡利姆。结果示于表1中。
试验例2 用天竺鼠气管进行试验 从雄性Hartley系的天竺鼠(450-550g)体中取出气管，作成锁状标本。将该标本悬垂于含有通入95%O2、5%CO2气体的上述Krebs-Henseleit溶液(37℃)的浴中，在1g强力下等尺性地记录标本的收缩反应。以对于自发张力氨基非林1mM的弛缓作用为100%时，求出表示试验化合物的50%弛缓活性的浓度(IC50)，进行了评价。
所用试验化合物与试验例1相同。结果示于表1。
表 1
权利要求
1、新的苯并吡喃和苯并噁嗪衍生物，该化合物如下式(Ⅰ)所示
(式中，R1和R2为相同或不同的低级卤代烷基；R3为氢原子，或与X直接连结的单键；R4为取代的或未取代的氨基、饱和或不饱和的杂环基、或A-O-(A为饱和或不饱和的碳环基、或饱和或不饱和的杂环基)；R5和R6为相同或不同的氢原子、卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、硝基或氰基；X为=N-、N+-O-或R7-C-R8，R7和R8为相同或不同的氢原子、羟基或低级酰氧基，或R7与R3直接连结形成单键)。
全文摘要
具有K+通道作用活性的新的苯并吡喃和苯并嗪衍生物。该化合物如式(I)所示。 式中，R1和R2为低级卤代烷基；R3为氢原子或与X直接结合的单键；R4为氨基、杂环基，或A-O-(A为碳环基或杂环基)；R5和R6为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级卤代烷基、硝基或氰基；X为＝N-，N+-O-或R7-C-R8，这里的R7和R8为氢原子、羟基或低级酰氧基，或R7与R3直接连结形成单键。
文档编号C07D417/04GK1086817SQ9310929
公开日1994年5月18日 申请日期1993年8月17日 优先权日1992年8月17日
发明者古贺弘, 佐藤晴彦, 石泽武宜, 名畑博之 申请人:中外制药株式会社
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