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2021-02-01 15:02:02|
282|
起点商标网 专利名称：喹诺酮类化合物改进的精制方法
技术领域：
本发明涉及一种新的有机化合物的制备工艺，特别涉及一种如下式结构的喹诺酮类化合物或其酸性盐
式中，A＝
等碱性基团，B1＝C、N;B2＝C、N;当B1＝C时，
R2＝-C2H5、
、烷基、环烷基、取代芳基等;B1＝N时，R1没有;当B2＝C时，Y＝F;B2＝N时，Y没有。
其反应过程是
适用于具有上述结构的诸化合物，如吡哌酸(Pipemidic acid)、氟哌酸(Norfloxacin)、氟啶酸(Enoxacin)、环丙氟哌酸(Ciprofloxacin)等。
现有技术在精制上述诸化合物时，系采用中和法即化合物(Ⅰ)的酸性盐用碱中和，化合物(Ⅰ)的的碱性盐用酸中和;或用有机溶剂对其重结晶。
现有技术的不足是中和法析出结晶不均匀，局部结晶较快，结晶中可能包裹有无机盐等杂质，对成品的纯度、炽灼残渣等检查项目有影响。
而有机溶剂重结晶法，则溶剂消耗高、成本高。且现有技术的精制方法，均有三废污染问题。
本发明的目的，就是克服现有技术的不足，研制一种结晶析出均匀，成品纯度高、质量好，消耗低，减少污染的精制方法。
本发明的任务是以如下技术方案实施的设计研制一种主要包括成盐、溶解、脱色、结晶等过程的，喹诺酮类化合物改进的精制方法，其特征是
1.起始原料可以是具有下式结构的喹诺酮类化合物或其酸性盐，
式中，A＝
等碱性基团，B1＝C、N;B2＝C、N;当B1＝C时，
，R2＝-C2H5、
、烷基、环烷基、取代芳基等;B1＝N时，R1没有;当B2＝C时，Y＝F;B2＝N时，Y没有。
2.其工艺过程是制成铵盐水溶液、络合剂去除金属离子、脱色过滤后脱氨结晶，制得喹诺酮类化合物精制品。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的制备铵盐是指将喹诺酮类化合物或其酸性盐与5～20%的氢氧化铵溶液作用制成喹诺酮类化合物的铵盐溶液。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的喹诺酮类化合物与氢氧化铵溶液之比例为1∶3～10。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的用络合剂去除金属离子，是指喹诺酮类化合物与EDTA之比为1∶0.001～0.006。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱色工艺为，喹诺酮类化合物∶活性炭＝1∶0.01～0.03，脱色温度40～80℃，脱色时间10～60min。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱氨工艺为，压力0.098～0.01MPa，温度≤90℃，终点PH值7～8。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱氨工艺为，温度≤90℃，终点PH值7～8。
本发明构思的依据是，化合物(Ⅰ)的分子结构中具有酸性基团(如羧基)和碱性基团(如亚胺基)，可以形成内盐;而化合物(Ⅰ)的胺盐属于不稳定的盐，即化合物(Ⅰ)的铵盐 ()/() 化合物(Ⅰ)+NH3↑此反应系一可逆过程，化合物(Ⅰ)的铵盐在脱氨过程中，平衡向右边移动，直至氨脱尽，化合物(Ⅰ)析出完全。
本发明的优点主要是结晶纯度高、晶形好、炽灼残渣低;脱出的氨用水吸收套用，因而氢氧化铵消耗低、成本低。
现以吡哌酸的精制为例，说明现有技术与本发明方法的对比效果
熔点，℃ 炽灼残渣％ 外观 产率％＃ 废水情况中和法 252～253 0.2淡黄色 88 处理量大脱氨法 255～256 0.03 类白色 88 处理量小(注)＃同样条件下的对照结果，均计算一次结晶率，母液回收品未计入。
实践表明，质量、消耗、环保等项指标均明显优于现有技术，质量效益、环境效益和经济效益显著，圆满地达到了本发明的预期目的。
以下结合实施例对本发明作进一步的详细阐述实施例一吡哌酸的铵盐法精制三水吡哌酸粗品 30份，10%的氨水 200份，搅拌下升温至50～60℃使溶解，加0.09份EDTA，络合反应10min，加0.3份活性炭于50～60℃脱色60min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.015～0.01MPa下，20～25℃，脱氨结晶，控制终点PH7.5，25℃过滤，水洗，干燥，得成品三水吡哌酸26.4份，产率88%，mp255～256℃(d)，炽灼残渣0.03%，其它检查均符合药典有关规定。
实施例二吡哌酸的铵盐法精制吡哌酸盐酸盐粗品 30份，15%的氨水150份，50～60℃溶解，加0.18份EDTA，络合反应10min，加0.9份活性炭，50～60℃脱色10min，20～25℃过滤，滤液于20～50℃脱氨结晶，控制终点PH8.0，25℃过滤，水洗，干燥，得三水吡哌酸26.25份，产率87.5%，mp255～256℃(d)，炽灼残渣0.04%，其它检查均符合药典有关规定。
实施例三氟啶酸的铵盐法精制三水氟啶酸粗品30份，13%的氨水160份，50～60℃溶解，加0.09份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭70～80℃脱色20min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，70～90℃，脱氨结晶，控制终点PH7.5，40℃过滤，水洗干燥，得成品氟啶酸26.2份，产率87.3%，mp225～226.5℃(d)，炽灼残渣0.025%，其它检查均符合药典有关规定。
实施例四氟啶酸的铵盐法精制无水氟啶酸粗品 30份，18%的氨水 90份，搅拌下升温至40～50℃使溶解，加0.09份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭于40～50℃脱色30min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，70～90℃，脱氨结晶，控制终点PH7.6，45℃过滤水洗，干燥，得成品氟啶酸27份，产率90%，mp255～256℃(d)，炽灼残渣0.03%，其它均符合药典有关规定。
实施例五氟哌酸的铵盐法精制氟哌酸粗品30份，5%的氨水300份，搅拌下升温至50～60℃使溶解，加0.18份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭于50～60℃脱色30min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，50～60℃脱氨结晶，控制终点PH7.2，25℃过滤，水洗，干燥，得成品氟哌酸26.5份，产率88.3%，mp～℃(d)，炽灼残渣0.%，226～227℃，其它检查均符合药典有关规定。
实施例六氟哌酸的铵盐法精制氟哌酸粗品30份，15%的氨水150份，搅拌下升温至50～60℃使溶解，加0.03份EDTA，络合反应10min，加0.6份活性炭于50～60℃脱色30min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，50～60℃，脱氨结晶，控制终点PH7.1，25℃结晶，过滤，水洗，干燥，得成品氟哌酸26.4份，产率88%，mp226～227℃，炽灼残渣0.03%，其它均符合药典有关规定。
实施例七环丙氟哌酸的铵盐法精制环丙氟哌酸粗品30份，20%的氨水90份，50～60℃溶解，加0.03份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭50～60℃脱色50min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，40～60℃，脱氨结晶，控制终点PH7.2，25℃过滤，水洗，干燥，得精品环丙氟哌酸26.4份，产率88%，mp256～257℃。
实施例八环丙氟哌酸的铵盐法精制环丙氟哌酸粗品30份，13%的氨水160份，50～60℃溶解，加0.05份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭50～60℃脱色30min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，30～60℃，脱氨结晶，控制终点PH7.0，25℃过滤，水洗，干燥，得精品环丙氟哌酸26.55份，产率88.5%，mp256～257℃。
权利要求
1.一种属于有机化合物制备工艺范畴的，主要包括成盐、溶解、脱色、结晶等过程的，喹诺酮类化合物改进的精制方法，其特征是1.1.起始原料可以是具有下式结构的喹诺酮类化合物或其酸性盐，
式中，
等碱性基团，B1=C、N；B2=C、N；当B1=C时，
R2=-C2H5、
、烷基、环烷基、取代芳基等；B1=N时，R1没有；当B2=C时，Y=F；B2=N时，Y没有。1.2.其工艺过程是制成铵盐水溶液、络合剂去除金属离子、脱色过滤后脱氨结晶，制得喹诺酮类化合物精制品。
2.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的制备铵盐是指将喹诺酮类化合物或其酸性盐与5～20%的氢氧化铵溶液作用制成喹诺酮类化合物的铵盐溶液。
3.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的喹诺酮类化合物与氢氧化铵溶液之比例为1∶3～10。
4.照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的用络合剂去除金属离子，是指喹诺酮类化合物与EDTA之比例为1∶0.001～0.006。
5.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱色工艺为，喹诺酮类化合物∶活性炭＝1∶0.01～0.03，脱色温度40～80℃，脱色时间10～60min。
6.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱氨工艺为，压力0.098～0.01MPa，温度≤90℃，终点PH值7～8。
7.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱氨工艺为，温度≤90℃，终点PH值7～8。
全文摘要
一种属于有机化合物制备工艺范畴的，主要包括成盐、溶解、脱色、结晶等过程的改进的喹诺酮类化合物精制方法。由喹诺酮类化合物或其酸性盐粗品起，经制成铵盐水溶液、络合剂去除金属离子、脱色、过滤和脱氨结晶，制得喹诺酮类化合物精品。适于吡哌酸、氟哌酸、氟啶酸、环丙氟哌酸等的精制。与中和法或有机溶剂重结晶法相比，有产品纯度高，质量好，消耗低，减少污染等优点。
文档编号C07D487/04GK1093364SQ93110380
公开日1994年10月12日 申请日期1993年4月7日 优先权日1993年4月7日
发明者吴树春, 高澍长, 高荣长, 陈超英 申请人:山东新华制药厂
技术领域：
本发明涉及一种新的有机化合物的制备工艺，特别涉及一种如下式结构的喹诺酮类化合物或其酸性盐
式中，A＝
等碱性基团，B1＝C、N;B2＝C、N;当B1＝C时，
R2＝-C2H5、
、烷基、环烷基、取代芳基等;B1＝N时，R1没有;当B2＝C时，Y＝F;B2＝N时，Y没有。
其反应过程是
适用于具有上述结构的诸化合物，如吡哌酸(Pipemidic acid)、氟哌酸(Norfloxacin)、氟啶酸(Enoxacin)、环丙氟哌酸(Ciprofloxacin)等。
现有技术在精制上述诸化合物时，系采用中和法即化合物(Ⅰ)的酸性盐用碱中和，化合物(Ⅰ)的的碱性盐用酸中和;或用有机溶剂对其重结晶。
现有技术的不足是中和法析出结晶不均匀，局部结晶较快，结晶中可能包裹有无机盐等杂质，对成品的纯度、炽灼残渣等检查项目有影响。
而有机溶剂重结晶法，则溶剂消耗高、成本高。且现有技术的精制方法，均有三废污染问题。
本发明的目的，就是克服现有技术的不足，研制一种结晶析出均匀，成品纯度高、质量好，消耗低，减少污染的精制方法。
本发明的任务是以如下技术方案实施的设计研制一种主要包括成盐、溶解、脱色、结晶等过程的，喹诺酮类化合物改进的精制方法，其特征是
1.起始原料可以是具有下式结构的喹诺酮类化合物或其酸性盐，
式中，A＝
等碱性基团，B1＝C、N;B2＝C、N;当B1＝C时，
，R2＝-C2H5、
、烷基、环烷基、取代芳基等;B1＝N时，R1没有;当B2＝C时，Y＝F;B2＝N时，Y没有。
2.其工艺过程是制成铵盐水溶液、络合剂去除金属离子、脱色过滤后脱氨结晶，制得喹诺酮类化合物精制品。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的制备铵盐是指将喹诺酮类化合物或其酸性盐与5～20%的氢氧化铵溶液作用制成喹诺酮类化合物的铵盐溶液。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的喹诺酮类化合物与氢氧化铵溶液之比例为1∶3～10。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的用络合剂去除金属离子，是指喹诺酮类化合物与EDTA之比为1∶0.001～0.006。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱色工艺为，喹诺酮类化合物∶活性炭＝1∶0.01～0.03，脱色温度40～80℃，脱色时间10～60min。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱氨工艺为，压力0.098～0.01MPa，温度≤90℃，终点PH值7～8。
上述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱氨工艺为，温度≤90℃，终点PH值7～8。
本发明构思的依据是，化合物(Ⅰ)的分子结构中具有酸性基团(如羧基)和碱性基团(如亚胺基)，可以形成内盐;而化合物(Ⅰ)的胺盐属于不稳定的盐，即化合物(Ⅰ)的铵盐 ()/() 化合物(Ⅰ)+NH3↑此反应系一可逆过程，化合物(Ⅰ)的铵盐在脱氨过程中，平衡向右边移动，直至氨脱尽，化合物(Ⅰ)析出完全。
本发明的优点主要是结晶纯度高、晶形好、炽灼残渣低;脱出的氨用水吸收套用，因而氢氧化铵消耗低、成本低。
现以吡哌酸的精制为例，说明现有技术与本发明方法的对比效果
熔点，℃ 炽灼残渣％ 外观 产率％＃ 废水情况中和法 252～253 0.2淡黄色 88 处理量大脱氨法 255～256 0.03 类白色 88 处理量小(注)＃同样条件下的对照结果，均计算一次结晶率，母液回收品未计入。
实践表明，质量、消耗、环保等项指标均明显优于现有技术，质量效益、环境效益和经济效益显著，圆满地达到了本发明的预期目的。
以下结合实施例对本发明作进一步的详细阐述实施例一吡哌酸的铵盐法精制三水吡哌酸粗品 30份，10%的氨水 200份，搅拌下升温至50～60℃使溶解，加0.09份EDTA，络合反应10min，加0.3份活性炭于50～60℃脱色60min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.015～0.01MPa下，20～25℃，脱氨结晶，控制终点PH7.5，25℃过滤，水洗，干燥，得成品三水吡哌酸26.4份，产率88%，mp255～256℃(d)，炽灼残渣0.03%，其它检查均符合药典有关规定。
实施例二吡哌酸的铵盐法精制吡哌酸盐酸盐粗品 30份，15%的氨水150份，50～60℃溶解，加0.18份EDTA，络合反应10min，加0.9份活性炭，50～60℃脱色10min，20～25℃过滤，滤液于20～50℃脱氨结晶，控制终点PH8.0，25℃过滤，水洗，干燥，得三水吡哌酸26.25份，产率87.5%，mp255～256℃(d)，炽灼残渣0.04%，其它检查均符合药典有关规定。
实施例三氟啶酸的铵盐法精制三水氟啶酸粗品30份，13%的氨水160份，50～60℃溶解，加0.09份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭70～80℃脱色20min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，70～90℃，脱氨结晶，控制终点PH7.5，40℃过滤，水洗干燥，得成品氟啶酸26.2份，产率87.3%，mp225～226.5℃(d)，炽灼残渣0.025%，其它检查均符合药典有关规定。
实施例四氟啶酸的铵盐法精制无水氟啶酸粗品 30份，18%的氨水 90份，搅拌下升温至40～50℃使溶解，加0.09份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭于40～50℃脱色30min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，70～90℃，脱氨结晶，控制终点PH7.6，45℃过滤水洗，干燥，得成品氟啶酸27份，产率90%，mp255～256℃(d)，炽灼残渣0.03%，其它均符合药典有关规定。
实施例五氟哌酸的铵盐法精制氟哌酸粗品30份，5%的氨水300份，搅拌下升温至50～60℃使溶解，加0.18份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭于50～60℃脱色30min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，50～60℃脱氨结晶，控制终点PH7.2，25℃过滤，水洗，干燥，得成品氟哌酸26.5份，产率88.3%，mp～℃(d)，炽灼残渣0.%，226～227℃，其它检查均符合药典有关规定。
实施例六氟哌酸的铵盐法精制氟哌酸粗品30份，15%的氨水150份，搅拌下升温至50～60℃使溶解，加0.03份EDTA，络合反应10min，加0.6份活性炭于50～60℃脱色30min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，50～60℃，脱氨结晶，控制终点PH7.1，25℃结晶，过滤，水洗，干燥，得成品氟哌酸26.4份，产率88%，mp226～227℃，炽灼残渣0.03%，其它均符合药典有关规定。
实施例七环丙氟哌酸的铵盐法精制环丙氟哌酸粗品30份，20%的氨水90份，50～60℃溶解，加0.03份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭50～60℃脱色50min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，40～60℃，脱氨结晶，控制终点PH7.2，25℃过滤，水洗，干燥，得精品环丙氟哌酸26.4份，产率88%，mp256～257℃。
实施例八环丙氟哌酸的铵盐法精制环丙氟哌酸粗品30份，13%的氨水160份，50～60℃溶解，加0.05份EDTA，络合反应10min，加0.5份活性炭50～60℃脱色30min，降温至20～25℃过滤，滤液于压力0.098～0.01MPa下，30～60℃，脱氨结晶，控制终点PH7.0，25℃过滤，水洗，干燥，得精品环丙氟哌酸26.55份，产率88.5%，mp256～257℃。
权利要求
1.一种属于有机化合物制备工艺范畴的，主要包括成盐、溶解、脱色、结晶等过程的，喹诺酮类化合物改进的精制方法，其特征是1.1.起始原料可以是具有下式结构的喹诺酮类化合物或其酸性盐，
式中，
等碱性基团，B1=C、N；B2=C、N；当B1=C时，
R2=-C2H5、
、烷基、环烷基、取代芳基等；B1=N时，R1没有；当B2=C时，Y=F；B2=N时，Y没有。1.2.其工艺过程是制成铵盐水溶液、络合剂去除金属离子、脱色过滤后脱氨结晶，制得喹诺酮类化合物精制品。
2.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的制备铵盐是指将喹诺酮类化合物或其酸性盐与5～20%的氢氧化铵溶液作用制成喹诺酮类化合物的铵盐溶液。
3.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的喹诺酮类化合物与氢氧化铵溶液之比例为1∶3～10。
4.照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的用络合剂去除金属离子，是指喹诺酮类化合物与EDTA之比例为1∶0.001～0.006。
5.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱色工艺为，喹诺酮类化合物∶活性炭＝1∶0.01～0.03，脱色温度40～80℃，脱色时间10～60min。
6.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱氨工艺为，压力0.098～0.01MPa，温度≤90℃，终点PH值7～8。
7.按照权利要求1所述的喹诺酮类化合物改进的精制方法，其限定部分是所述的喹诺酮类化合物的铵盐溶液的脱氨工艺为，温度≤90℃，终点PH值7～8。
全文摘要
一种属于有机化合物制备工艺范畴的，主要包括成盐、溶解、脱色、结晶等过程的改进的喹诺酮类化合物精制方法。由喹诺酮类化合物或其酸性盐粗品起，经制成铵盐水溶液、络合剂去除金属离子、脱色、过滤和脱氨结晶，制得喹诺酮类化合物精品。适于吡哌酸、氟哌酸、氟啶酸、环丙氟哌酸等的精制。与中和法或有机溶剂重结晶法相比，有产品纯度高，质量好，消耗低，减少污染等优点。
文档编号C07D487/04GK1093364SQ93110380
公开日1994年10月12日 申请日期1993年4月7日 优先权日1993年4月7日
发明者吴树春, 高澍长, 高荣长, 陈超英 申请人:山东新华制药厂
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