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2021-02-01 15:02:25|
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起点商标网 专利名称：头孢菌素盐类及制备方法
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本发明涉及头孢菌素的新型盐类，它们不仅有良好的抗菌活性，而且由于药代动力学和理化性质的优点，适于注射，特别适用于人和兽的肌肉注射。
本发明涉及通式(Ⅰ)的头孢菌素盐，其中成盐〔头孢菌素〕m
×[B×H+]
n(Ⅰ)阴离子含抗菌活性的头孢菌素，该头孢菌素带有一个(m＝1)能形成阴离子的基团或数个(m＝2或3)这类基团，以及结构式为(B)的碱，
所说的碱能以纯光学异构体(+)或(-)存在，也能以外消旋体存在，在(B)中， 为含1至8个碳原子的直链或歧链烷基，该类烷基可以是非反代的烷基，也可以是由羟基、苯基或烷氧基或卤素取代的苯基取代的烷基，最好是甲基、乙基、丙基、丁基或苄基，R2、R3、R4和R5可以相同或不同。而且为氢原子或含1至4个碳原子的直链或歧链烷基，最好是R2为丙基、R3和R4为甲基，R5断氢原子，根据头孢菌素残基中盐形成基团的数目，m和n为1至3的整数，m最好是1和2，n为0，1至3，最好是0，1至2。
适用的头孢菌素组分是由于抗菌谱，药代动力学性质如被人及动物着色，能被用作抗菌素和能成盐的所有头孢菌素。它们的广泛可以带一个氢原子或7α-甲氯基(头孢霉素型)头孢菌素骨架中的硫原子可以被氧原子取代(1-氧代头孢菌素，或被亚甲基取代(1-碳代头孢菌素)。按照本发明能够成盐的头孢菌素的例子有已经描述的下述化合物头孢羟唑(cefamandol)、头孢唑啉(cefazolin)、氧哌羟苯唑头孢菌素(cefoperazon)、乙氧哌甲氧头孢菌素(cefbuperazon)、cefdaloxim、cefdenir、氨噻唑头孢菌素(cefodizim)、亚氨甲氧基噻唑基头孢菌素cefixim)、氨噻肟唑头孢菌素(cefmenoxim)、cefminox、头孢尼西(cefonicid)、头孢噻肟(cefotaxim)、氨甲苯唑头孢菌素(ceforamid)、双硫唑甲氧头孢菌素(cefotetan)、噻乙胺唑头孢菌素(cefotiam)、噻吩甲氧头孢菌素(cefoxitin)、cefpimizol、甲吡唑头孢菌素(cefpiramid)、噻甲羧肟头孢菌素(ceftazidim)、cefteram、去甲唑啉头孢菌素(ceftezol)、ceftibuten、ceftiofur、头孢唑肟(ceftizoxim)、FCE 20485、Me1206、E-0702、CP 0467、GR 69153、SR 44337、RO 09-1428、RO244383、RO 249424、Latamoxef、Flomoxef、CS 807、S 1090和FK037。第三代2-氨基噻唑-头孢菌素抗菌素应优先选择。特别优先的头孢菌素组分有cefordizim、头孢塞肟、头孢唑吲、头孢三嗪、头孢唑啉和头孢呋新。
在优先的实施化中，按照本发明的盐的碱组分B为麻醉药(±)articaine(B;R1＝R3＝R4＝CH3，R2＝CH2CH2CH3，R5＝H)，在文献中亦称ultracain或carticain〔见Merck Index，11th edition(1989)，page 285，＃1878〕、articaine的两种对映异构体，即(+)articaine和(-)articaine已证明特别适于成盐，它们可以获得纯的游离碱或盐，并以这种盐的形态应用。这些对映异构体的应用和制备的实例在实验部分给出。
结构上类似的articain，具有在(B)式中已经指明的取代基，性质与articain密切相关，而且与carticain一样能够与头孢菌素成盐。从原则上讲，德国专利说明书DE1，643，325中提到的噻吩衍生物可以用作artican的类似物。
按照本发明的盐的制备可以按照本质上已知的方法进行，例如按希望的比例将头孢菌素(C)以游离酸的形式与碱组分(B)混合，最好是水中，有机溶剂(例如甲醇)或溶剂混合物中以溶解或悬浮的形式混合。溶剂的用量或混合的比例取决于原料组分的溶解度。混合时应当注意通过冷却和搅拌等适宜的方式除去中和热和混合热。溶解度小的产物盐通常过滤分离得到，易溶的产物盐通过浓缩溶液或冷冻干燥分离得到。
另一个制备上的变化是以易溶解在水中的原料组分的形式存在的头孢菌素组分和articaine衍生物(8)的进行复分解反应，必要时，可以加入与水混溶的惰性有机溶剂。头孢菌素也可以作为游离酸使用，头孢菌素的溶液可以通过往其中加碱，例如加NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或NH4OH，直接制得。本发明还涉及头孢菌素的盐，这类盐含有多种不同的正离子组分，例如含B类型的articaine正离子，以及无机正离子，例如碱金属离子或碱土金属离子。所以通式(Ⅰ)中含的m和n数目不必相同，因为存在于分子中的补偿头孢菌素负离子电荷的正电荷也可以不是从麻醉活性的碱组分(B)衍生。这点特别适用于含有两个成盐羧基的头孢菌素，例如头孢三嗪、或cefodizim。
由于盐的有利的理化性质，与溶剂、浓度和温度有关的制备条件可以广泛变化。适当选择反应条件可以控制晶体的大小、室温下缓慢结晶可以生成大晶体，冷却并迅速合并组分可以导致细小的晶体。若有必要，本发明的盐可以通过重结晶或再沉淀进行纯化，溶剂的选择和用量取决于使用的溶剂的性质和反应产物。本发明权利要求的盐也可以通过研磨制得均一的粒度。
令人惊奇的是，已经发现，当头孢菌素与外消旋(±)articaine或衍生物反应时，压倒优势地形成不易溶解的头孢菌素(+)articaine盐的纯非对映异构体沉淀，而易溶解的非对映异构的(-)articaine盐开彻保留在溶液中，只有在冷却或浓缩之后才沉淀出来。当然可以通过冷冻干燥分离得到。
然而，(+)articaine和(-)articaine的头孢呋新和头唑啉的盐具有相似的溶解度。在这种情况下，若希望得到纯的非对映异构体，使用光学纯的碱组分B更有利。
随着碱B的亲脂性增加，例如当烷基R1链增长时，盐的水溶度下降而在有机溶剂，例如在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的溶解度增大。
作为一种规律，本发明的盐在干燥的固态下非常稳定，不吸潮且无色，具有高熔点或分解点。作为抗菌素使用时，它们可以溶解或悬浮在水中、水性缓冲溶液中、或有机溶剂例如石蜡油中。特别是含(+)articaine的盐在水系统或生理上可以接受的油中的悬浮液适宜于肌肉注射给药。常规的填料和辅加剂可以加到药物制剂中。本发明的产物也可以和其它的活性成分联用，例如与后面列出的头孢菌素或其它头孢菌素或来自喹诺酮-羧酸系列的化合物等的碱金属盐合用。同样可以使用头孢菌素的各种非对映异构体盐。
由于articaine组分(B)的局麻作用，本发明的头孢菌素盐注射用药时，避免了注射部位的疼痛。这是一个很大的优点，尤其是肌肉注射时如此。因而可以省去通常额外加入的局麻药。
这些盐的进一步的特别的优点是可以达到储存效应。这样可以导致周期(作用时间)的延长，在此期间抗菌素的水平保持在感染病原菌的最小抑制浓度(MIC)之上。对于头孢素来说，已经证明“高于MIC的周期”是一个重要的特性，而且与疗效有最好的相关性。对于头孢菌素，峰水平的绝对值没有什么重要性。
为了测定本发明的头孢菌素-articaine盐的药代动力学性质，特别在大鼠和狗身上进行了研究。按治疗的常用剂量肌肉注射头孢菌素的articaine盐和对应的碱金属盐。在注射了抗菌素后的固定时间点上，从试验动物取血，通过琼脂渗滤试验测定血液或血清中的抗菌素含量。借助于计算机程序通过常用的途径确定它们的药代动力学特性。
通过与肌肉注射等剂量的头孢菌素的碱金属盐进行比较，头孢噻肟、头孢唑肟、头孢呋新和头孢唑啉一类的articaine盐具有明显的储存效应，有些情况下半衰期明显增长。
例如，仅管头孢噻在狗身上的半衰期仅0.8小时，但肌肉注射(+)-articaine-头孢噻肟的半衰期延长到4.1小时，对应的(+)-articaine丁酯衍生物的半衰期甚至达到6.6小时。由于延长了血清保持药物水平的时间，使得有可能在更长的间隔中使用抗菌素，并获得相同的疗效。结果是明显降低了治疗费用并增加了可塑性。
实施例1外消旋(±)-articaine拆分为对映异构体(+)-articaine和(-)-articaine
59.6g外消旋articaine碱结晶(文献中已有描述，参见The Merek Index，11th edition(1989)，＃1878)(m.p.57℃)溶于200ml沸腾的异丙醇中，并加入15gL-(+)-酒石酸与100ml异丙醇的沸腾溶液。L-(+)-酒石酸的(+)-articaine盐从热溶液中结晶析出，抽滤出结晶并用异丙醇(100ml)沸腾两次。(m.p.178-179℃)。
〔α〕D22＝+14.1(1%的甲醇溶液)C13H20N2O3S×1/2C4H6O6(359.4)计算值C50.13 H6.45 N7.80 O26.71 S8.92实测值C50.4 H6.7 N7.8 O26.6 S8.9
该生成的盐(25.0g)溶入100ml水中，用碳酸钠溶液调pH至大约9.5，并用乙醚萃取，每次100ml乙醚共3次，合并乙醚萃取液，无水硫酸钠干燥，去除乙醚，得到定量产率的(+)articaine碱，为轻油状物，长时放置后结晶(m.p.37℃)〔α〕D22＝+34°(1%的甲醇溶液)，并用直接用于制备β-内酰胺抗菌素的盐。
从母液中分离(-)-articaine碱。浓缩母液，残留物溶入200ml水中，用碳酸钠溶液调pH至9.5，并用乙醚彻底萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后溶入200ml热异丙醇中并用15gD(-)-酒石酸和150ml异丙醇的热溶液处理。5分钟后，热抽滤，滤出结晶性沉淀，用异丙醇沸腾2次，在干燥器中干燥。得37g(-)articaine-L(-)-酒石酸盐。m.p.182℃;〔α〕D22＝-14.6°(1%水溶液)。按照与制备(+)-articaine相同的方法，游离出(-)-articaine碱。
(-)-articaine〔〔α〕D20＝-36.9°(1%甲醇溶液)，〔α〕D20＝-38.6°(1%乙醇溶液)，为粘稠的轻质油，长时放置后结晶(m.p.36-37℃)，能够直接用于制备抗菌素的盐。
实施例2(+)-Articaine-头孢噻肟盐47.7g(0.1mol)头孢噻肟钠与1升水的过滤溶液(该溶液也可以通过把结晶性或无定型的头孢噻肟酸与等当量的碱，例如NaHCO3、Na2CO3或NaOH混合制备)在振摇下用32.1g(0.1mol)(±)-articaine盐酸盐与1升水的过滤溶液处理。数分钟后，(+)-articaine-头孢噻肟盐的结晶从澄清的溶液中沉淀析出。溶液在室温放置1小时后，冷至大约5℃并在5℃放置0.5小时，减压过滤，结晶性沉淀用冰水彻底洗数次，直至洗涤的水中不再含氯离子。该生成的盐在P2O5上真空干燥至恒重，含31.4g(+)-articaine-头孢噻肟盐。
分解点202-204℃。〔α〕D22＝+46.8°(1%甲醇溶液)C29H37O10S3(739.9)计算值C47.07 H5.05 N13.25 O21.63 S13.00实测值C47.3 H5.0 N13.1 O21.6 S13.0母液在室温减压浓缩至大约500ml时，又结晶析出大约4g(+)-articaine-头孢噻肟盐。
母液中含(-)-articaine-头孢噻肟盐，并可以通过冷冻干燥得到。所以，可以按如下办法制得(-)-articaine碱和它们的D(-)-酒石酸盐往母液中加300ml乙醚和8g无水碳酸钠，同时搅拌并用冰冷却，直至pH达到大约9.5。分离出乙醚萃取液，并再萃取2次，每次用100ml乙醚。合并乙醚萃取液，用100ml饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，然后去除溶剂。这样制得轻质油状(-)-articaine碱(14.0g，采用与实施例1类似的方法可以该产物与D(-)-酒石酸反应，可制得(-)-articaine-D(-)酒石酸盐。
M.P.182-184℃(-)-Articaine D(-)-酒石酸盐(C13H20N2O3S+1/2C4H16O6(359.4))计算值C50.13 H6.45 N7.80 O26.71 S8.92实测值C50.6 H6.1 N7.8 O26.6 S9.1由于突出的稳定性、低溶解度和结晶性，与温度、溶剂、浓度有关的(+)-articaine-头孢噻肟的制备条件可以在一个宽范围内变化。例如，若希望得到最高产率的(+)-articaine-头孢噻肟盐，在实施例2中，在指定量的水中，至少加0.2mol(64.2g)(±)-artiacine是有利的。这时(+)-articaine-头孢噻肟的产率增至52.0g。
选择合适的反应条件，可以使结晶的大小合乎药理要求。在结晶形成的过程中冷却并搅拌，可以得到更小的结晶。室温下或较高的温度下缓慢结晶可以得到大的结晶，这样的大结晶可以被研磨成期望的粒度。
实施例3(+)-Articaine-头孢噻肟盐(使用不同的制备方法)3.1.0.477g头孢噻肟钠溶入10ml水中，往该溶液中加入0.359g(+)-articaine的L(+)-酒石酸盐的澄清水溶液。无色结晶迅速沉淀析出。0.5小时后抽滤结晶用冰水洗。在P2O5中真空干燥之后，得0.553g(+)-articaine-头孢噻肟盐，分解点为202-204℃。分析数据与实施例2的数据相应。
3.2.0.955g头孢噻肟钠与20ml水的过滤溶液，在振摇下用0.641g(+)-articaine盐酸盐和20ml水的过滤溶液处理。大约1分钟后。(+)-articaine-头孢噻肟盐的结晶开始沉淀析出。混合物使室温放置1小时，冰溶中放置0.5小时，滤出结晶，用冰水洗至不含氯离子，然后在P2O5上真空干燥。产率1.158g;分解点为202-204℃;〔α〕D22＝45.3℃。该产物与实施例2的产物相同。
3.3. 0.455g头孢噻肟酸(用1N盐酸酸化头孢噻肟钠的水溶液制得)悬浮于5ml水中，并往里加0.284g(+)-articaine碱与5ml甲醇的溶液。滤去少量的不溶物，从澄清的滤液中(+)-articaine-头孢噻肟盐开始结晶。30分钟后滤出结晶并用1∶1的甲醇/水混合液反复洗。得产物0.46g，分解点为202-204℃;分析数据与实施例2的数据与实施例2的数据相应。
实施例4.
4.1.(-)-Articaine-头孢噻肟盐将0.480g(-)-Articaine盐酸盐与15ml水的溶液加到0.715g头孢噻肟钠与15ml水的过滤溶液中。所得的溶液过滤并冷冻干燥。这种定量得到的(-)-articaine-头孢噻肟盐含有等当量的氯化钠。下面的实施例4.2描述了不含氯化钠的产品。
4.2. 1.37g头孢噻肟酸(该酸用2N盐酸酸化头孢噻肟钠即可制得)悬浮剂100ml水中，在振摇下缓慢往里加0.85g(-)-articaine碱与20ml甲醇的溶液。然后减压除去甲醇，剩余的水溶液冷冻干燥。这样定量得到的(-)-articaine-头孢噻肟盐为无定型。
实施例5(+)-Articaine-头孢唑肟盐0.864g头孢唑肟钠(参见Merek Index，11th edition 1989)＃1949)溶于5ml水中，溶液过滤，并往里加0.64g(+)-articaine盐酸盐与5ml水的澄清溶液。短时间后，(+)-articaine-头孢唑肟盐结晶析出。1小时后滤出结晶并洗至不含氯离子，然后将结晶置P2O5。上真空干燥。得1.02g(+)-articaine-头孢噻肟，分解点194-196℃。
C26H33N7O8S3(667.8)计算值C46.76 H4.98 N14.68 S14.41实测值C46.0 H4.7 N14.4 S14.1实施例6(-)-Articaine-头孢唑肟盐按照与实施例4.1和4.2类似的方法制备。(-)-articaine-头孢唑肟盐比对应的(+)-articaine-头孢唑肟盐易溶于水。
实施例77.1.(+)-Articaine-头孢呋新盐0.446g头孢呋新钠(参见Zinacef，Merck Index，11thedition(1989)＃1951)溶于5ml水中，过滤，并往所得的溶液中加0.321g(+)-articaine盐酸盐与5ml水的澄清溶液。短时间后，(+)-articaine-头孢呋新盐结晶析出。1小时后滤出盐，并用冰水洗至无氯离子，该难盐在P2O5上真空干燥。得0.64g(+)-articaine-头孢呋新盐，分解点为205-207℃。
C29H36N6O11S2(708.8)计算值C49.14 H5.12 N11.86 S9.05实测值C49.1 H4.8 N11.8 S9.37.2.5ml0.321g(+)-articaine盐酸盐溶液加到0.466g头孢呋新钠(参见Zinacef，Merck Index，11th edition(1989)＃1951)与5ml水的溶液中。短时间后，(+)-articaine-头孢呋新盐(0.31g)结晶析出，并按7.1项下的方法分离。母液中所含的易溶解的(-)-articaine-头孢呋新盐(分解点为188-190℃)仅在放置数小时后才结晶析出(参见实施例8)。
实施例8(-)-Articaine-头孢呋新盐0.446g头孢呋新钠(参见Zinacef，Merek Index，11th edition(1989)＃1951)溶于5ml水中，过滤，并往里加0.321g(-)-articaine盐酸盐与5ml水的澄清溶液。大约20小时后，(-)-articaine-头孢呋新盐结晶沉淀析出。减压抽滤出结晶，用冰水洗至不含氯离子，并在P2O5上真空干燥。得0.572g产物，分解点为188-190℃。
C29H36N6O11S2(708.8)计算值C49.14 H5.12 N11.86 S9.05实测值C48.9 H4.7 N11.8 S9.1实施例99.1.(-)-articaine-头孢唑啉盐0.476g头孢唑啉钠(参见Gramaxin，Merek Index，11th edition(1989)，＃1925)溶于5ml水中，往里加入0.32g(-)-articaine盐酸盐与5ml水所得的溶液。数分钟后开始结晶。2小时后，抽滤出结晶，用水洗至不含氯离子，并在P2O5上真空干燥。得0.64g(-)-articaine-头孢唑啉盐，分解点为197-199℃。
C27H34N10O7S4(738.9)计算值C43.89 H4.64 N18.96 S17.36实测值C43.8 H4.4 N18.8 S17.29.2.(+)-articaine-头孢唑啉盐按实施例9.1中的方法，使用0.476g头孢唑啉钠和0.32g(+)-articaine盐酸盐制备。得0.69g(+)-articaine-头孢唑啉盐，分解点为202-204℃。
C27H34N10O7S4(738.9)计算值C43.89 H4.64 N18.96 S17.36实测值C44.1 H4.3 N19.1 S17.3实施例10
(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯的头孢噻肟盐2.385g头孢噻肟溶于10ml水中，然后，依次加入10ml甲醇和1.81g(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基)丙酰胺基(-噻吩-2-羧酸正丁酯与10ml水及10ml甲醇的澄清溶液。数分钟后，产物盐结晶析出，冰浴冷却后滤出结晶，用1∶1水/甲醇混合溶剂洗，每次5ml，洗4次，洗至不含氯离子，在P2O5上真空干燥。得1.75g分解点为198-200℃的标题盐;〔α〕D22＝+42.8°(1%的甲醇溶液)。
C32H43N7O10S3(781.9)计算值C49.15 H5.54 N12.54 S12.3实测值C49.3 H5.4 N12.4 S12.4母液中含易溶的(-)-4-甲基-3-(2-正丙基氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯的头孢噻肟盐。
实施例11(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯的头孢噻肟盐2.387g头孢噻肟钠溶于25ml水中，并加入1.672g(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯盐酸盐与25ml水的澄清溶液的标题盐立即开始结晶析出。混合物先室温放置1小时，然后再冰浴冷却0.5小时。抽滤出结晶并用冰水洗至不含氯离子，在P2O5上真空干燥。得1.88g分解点为196-198℃的标题盐。
〔α〕D22＝+44.3°(1%的甲醇溶液)C30H39N7O10S3(753.9)计算值C47.8 H5.21 N13.01 S12.76实测值C48.3 H5.2 N13.0 S12.7易溶解的(-)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯-头孢噻肟盐得留在母液中，可以通过冷冻干燥分离出来。
实施例12(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯的头孢噻肟盐2.39g头孢噻肟钠溶于10ml水中，并加入10ml甲醇。往该溶液中加1.74g外消旋4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯盐酸盐与10ml水及10ml甲醇的过滤溶液。标题盐的结晶非常迅速沉淀出来。使室温放置1小时后再冰浴冷却0.5小时，滤出结晶并用1∶1水/甲醇混合溶剂反复混至不含氯离子，得1.49分解点为197-199℃的标题化合物。
〔α〕D22＝+43.8°(1%的甲醇溶液)计算值C48.49 H5.38 N12.77 S12.53实测值C49.4 H5.1 N12.7 S12.4易溶解的(-)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯的头孢噻肟盐按已经描述过的方式从母液中得到。
实施例13(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸苄酯的头孢噻肟盐4.77g头孢噻肟钠溶于20ml水中，并加入20ml甲醇。往该溶液中加2.6g(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸苄酯与20ml水20ml甲醇和10ml1N盐酸的溶液。混合物于室温放置45分钟后抽滤，固体用1∶1甲醇/水混合溶剂洗4次，每次10ml。抽滤得到的盐在P2O5上真空干燥。得3.47g标题化合物，分解点为189-191℃。
〔α〕D22＝+39.2°(1%的甲醇溶液)C35H41N7O10S3(816.0)计算值C51.42 H5.07 N12.02 O19.61 S11.79实测值C51.1 H4.9 N12.0 O19.5 S11.6由对映异构的左旋与头孢噻肟生成的盐溶解度大，不立即结晶析出。小心浓缩可从母液中分离出来。
实施例144-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯的头孢三嗪盐0.657g头孢三嗪钠盐(参见Rocephin，Merck Index，11thedition(1989)，＃1950)，溶于4ml水中，往里缓慢加入0.725g4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)噻吩-2-羧酸正丁酯盐酸盐与12ml水的溶液。迅速沉淀出无色盐，NMR分析表明，该盐中152头孢三嗪含2分子朋机碱。起始分解点为140℃。
实施例15(±)-4.5-二甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯盐酸盐的头孢三嗪盐0.477g头孢三嗪钠溶于5ml水中，并加入0.344g(±)-4.5-二甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯盐酸盐(文献DE专利说明书1，643，325)的溶液。该溶液冷冻干燥。得到的标题化合物粉末按常规方法脱去氯化钠。
实施例1616.1.制备(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯盐酸盐往200ml正丁醇中加入0.73g金属钠，加热沸腾至生成澄清的溶液。所得溶液冷至室温，加入8.2g4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯，在45分钟内蒸去生成的甲醇和正丁醇。存留的黄色溶液冷却后用1N盐酸调pH至7。并于旋转蒸发仪上用水泵减压蒸发至干，残留物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层并用无水硫酸钠干燥、浓缩。得油状物，该油状物用醇性氯化氢处理得4.5g盐酸盐，即是标题化合物，m.p.173-174℃。
C16H26N2O3S×HCl(392.92)计算值C53.0 H7.5 N7.5 Cl9.8实测值C53.1 H7.5 N7.4 Cl10.1按照类似的途径，由4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯和对应的醇制得下述化合物16.2(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯盐酸盐，m.p186-189°。
C14H22N2O3S×HCl(334.85)计算值N 8.4 Cl10.6实测值N8.4 Cl10.816.3(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯盐酸盐，m.p.161-164℃。
C15H24N2O3S×HCl(348.89)计算值C51.6 H7.2 N8.0 Cl10.2实测值C51.9 H7.2 N8.2 Cl10.516.4(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正辛酯盐酸盐，m.p.109-110℃。
C20H34N2O3S×HCl(419.02)计算值C57.4 H8.4 N6.7 Cl8.5
实测值C57.8 H8.4 N6.7 Cl8.416.5(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸苄酯盐酸盐，m.p.84℃。
C19H24N2O3S(360.47)计算值C63.3 H6.7 N7.8实测值C63.2 H7.0 N7.7实施例17(±)-Articaine盐酸盐2.5(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯-(+)-酒石酸盐溶于10ml水中，该溶液用稀碳酸钠溶液游离出(+)-Articaine碱。后者用乙醚萃取3次，萃入乙醚层。乙醚层用无水硫酸钠干燥，并用醚性氯化氢沉出标题化合物盐酸盐。倾去上清液乙醚，盐酸盐用丙酮沸腾。得产物2.2g，m.p.169-170℃。
〔α〕D22＝+1.6°(1%的水溶液)C12H21N2O3S×HCl(320.9)计算值C48.7 H6.6 N8.7 Cl10.1实施值C49.0 H6.6 N8.4 Cl10.8实施例18(-)-Articaine盐酸盐2.8g(-)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯(-)-酒石酸盐按实施例17所述反应，得2.5标题化合物，m.p.168-169℃。
〔α〕D22＝1.6°(1%的水溶液)C12H21N2O3S×HCl(320.9)计算值C48.7 H6.6 N8.7 Cl11.1实测值C49.3 H6.8 N9.7 Cl11.权利要求
1.通式(Ⅰ)的头孢菌素盐[C]m
×[B×H+]
n(Ⅰ)其中C为成盐的头孢菌素、B为通式(Ⅱ)的成盐的噻吩衍生物
其中R′为直链或歧链，取代或非取代的含1至8个碳原子的烷基，最好是甲基、乙基、丙基、丁基或苄基、R2、R3、R4和R5可以相同或不同，并为氢原子或含1至4个碳原子的直链或歧链烷基，最好是甲基，m为1至3的整数，n为0、1或2。
2.权利要求1中的头孢菌素的盐，其中C选自下面的头孢菌素组头孢羟唑、头孢唑啉、氧哌羟苯唑头孢菌素、乙氧哌甲氧头孢菌素、cefdaloxim、cefdenir、氨噻唑头孢菌素、亚氨甲氧基噻唑基头孢菌素、氨噻肟唑头孢菌素、cefminox、头孢尼西、头孢噻肟、氨甲苯唑头孢菌素、双硫唑甲氧头孢菌素、噻乙胺唑头孢菌素、噻吩甲氧头孢菌素、cefpimizol、甲吡唑头孢菌素、噻甲羧肟头孢菌素、cefteram、去甲唑啉头孢菌素、ceftibuten、ceftiofur、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢呋新、cefuzonam、头孢噻吩、SR4 4337、RO 09-1428、RO 244383、RO 249424 Latamoxef、Flomoxef、CS 807、和S 1090。
3.权利要求1要求的头孢菌素盐，其中C选自cefodizim、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢唑啉和头孢呋新。
4.权利要求1至3中任一要求的头孢菌素盐，其中B为噻吩衍生物Articaine。
5.权利要求4要求的头孢菌素盐，其中B为(+)-articaine。
6.权利要求4要求的头孢菌素盐，其中B为(-)-articaine、
7.权利要求4要求的头孢菌素盐，该盐的头孢菌素组分C为头孢噻肟。
8.权利要求1要求的头孢菌素盐，该盐除含有正离子组分B外，至少还含一种正离子组分。
9.权利要求8要求的头孢菌素盐，该盐除含正离子组分B外，也含有碱金属正离子。
10.权利要求1要求的通式(Ⅰ)的头孢菌素盐的制备方法，[C]m
×[B×H+]
n(Ⅰ)该方法包括用对应量的头孢菌素C与对应量的碱组分(B)反应，若适宜的话，与别的碱反应。
11.权利要求1要求的头孢菌素盐作为药用。
12.权利要求1要求的头孢菌素盐作为药用并具有抗菌性能。
13.权利要求1要求的头孢菌素盐用于肌肉注射。
14.用权利要求1要求的头孢菌素将权利要求1要求的结构B的外消旋碱析分成纯对映异构体。
15.含有一种或多种权利要求1要求的通式(Ⅰ)的头孢菌素盐的药物制剂。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的头孢菌素盐，[头孢菌素]
文档编号C07D333/40GK1093089SQ9311278
公开日1994年10月5日 申请日期1993年12月23日 优先权日1992年12月24日
发明者W·杜克海莫, D·伊瑟特, R·里伯尔, R·兰宫瓦拉, H·道纳尔 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及头孢菌素的新型盐类，它们不仅有良好的抗菌活性，而且由于药代动力学和理化性质的优点，适于注射，特别适用于人和兽的肌肉注射。
本发明涉及通式(Ⅰ)的头孢菌素盐，其中成盐〔头孢菌素〕m
×[B×H+]
n(Ⅰ)阴离子含抗菌活性的头孢菌素，该头孢菌素带有一个(m＝1)能形成阴离子的基团或数个(m＝2或3)这类基团，以及结构式为(B)的碱，
所说的碱能以纯光学异构体(+)或(-)存在，也能以外消旋体存在，在(B)中， 为含1至8个碳原子的直链或歧链烷基，该类烷基可以是非反代的烷基，也可以是由羟基、苯基或烷氧基或卤素取代的苯基取代的烷基，最好是甲基、乙基、丙基、丁基或苄基，R2、R3、R4和R5可以相同或不同。而且为氢原子或含1至4个碳原子的直链或歧链烷基，最好是R2为丙基、R3和R4为甲基，R5断氢原子，根据头孢菌素残基中盐形成基团的数目，m和n为1至3的整数，m最好是1和2，n为0，1至3，最好是0，1至2。
适用的头孢菌素组分是由于抗菌谱，药代动力学性质如被人及动物着色，能被用作抗菌素和能成盐的所有头孢菌素。它们的广泛可以带一个氢原子或7α-甲氯基(头孢霉素型)头孢菌素骨架中的硫原子可以被氧原子取代(1-氧代头孢菌素，或被亚甲基取代(1-碳代头孢菌素)。按照本发明能够成盐的头孢菌素的例子有已经描述的下述化合物头孢羟唑(cefamandol)、头孢唑啉(cefazolin)、氧哌羟苯唑头孢菌素(cefoperazon)、乙氧哌甲氧头孢菌素(cefbuperazon)、cefdaloxim、cefdenir、氨噻唑头孢菌素(cefodizim)、亚氨甲氧基噻唑基头孢菌素cefixim)、氨噻肟唑头孢菌素(cefmenoxim)、cefminox、头孢尼西(cefonicid)、头孢噻肟(cefotaxim)、氨甲苯唑头孢菌素(ceforamid)、双硫唑甲氧头孢菌素(cefotetan)、噻乙胺唑头孢菌素(cefotiam)、噻吩甲氧头孢菌素(cefoxitin)、cefpimizol、甲吡唑头孢菌素(cefpiramid)、噻甲羧肟头孢菌素(ceftazidim)、cefteram、去甲唑啉头孢菌素(ceftezol)、ceftibuten、ceftiofur、头孢唑肟(ceftizoxim)、FCE 20485、Me1206、E-0702、CP 0467、GR 69153、SR 44337、RO 09-1428、RO244383、RO 249424、Latamoxef、Flomoxef、CS 807、S 1090和FK037。第三代2-氨基噻唑-头孢菌素抗菌素应优先选择。特别优先的头孢菌素组分有cefordizim、头孢塞肟、头孢唑吲、头孢三嗪、头孢唑啉和头孢呋新。
在优先的实施化中，按照本发明的盐的碱组分B为麻醉药(±)articaine(B;R1＝R3＝R4＝CH3，R2＝CH2CH2CH3，R5＝H)，在文献中亦称ultracain或carticain〔见Merck Index，11th edition(1989)，page 285，＃1878〕、articaine的两种对映异构体，即(+)articaine和(-)articaine已证明特别适于成盐，它们可以获得纯的游离碱或盐，并以这种盐的形态应用。这些对映异构体的应用和制备的实例在实验部分给出。
结构上类似的articain，具有在(B)式中已经指明的取代基，性质与articain密切相关，而且与carticain一样能够与头孢菌素成盐。从原则上讲，德国专利说明书DE1，643，325中提到的噻吩衍生物可以用作artican的类似物。
按照本发明的盐的制备可以按照本质上已知的方法进行，例如按希望的比例将头孢菌素(C)以游离酸的形式与碱组分(B)混合，最好是水中，有机溶剂(例如甲醇)或溶剂混合物中以溶解或悬浮的形式混合。溶剂的用量或混合的比例取决于原料组分的溶解度。混合时应当注意通过冷却和搅拌等适宜的方式除去中和热和混合热。溶解度小的产物盐通常过滤分离得到，易溶的产物盐通过浓缩溶液或冷冻干燥分离得到。
另一个制备上的变化是以易溶解在水中的原料组分的形式存在的头孢菌素组分和articaine衍生物(8)的进行复分解反应，必要时，可以加入与水混溶的惰性有机溶剂。头孢菌素也可以作为游离酸使用，头孢菌素的溶液可以通过往其中加碱，例如加NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或NH4OH，直接制得。本发明还涉及头孢菌素的盐，这类盐含有多种不同的正离子组分，例如含B类型的articaine正离子，以及无机正离子，例如碱金属离子或碱土金属离子。所以通式(Ⅰ)中含的m和n数目不必相同，因为存在于分子中的补偿头孢菌素负离子电荷的正电荷也可以不是从麻醉活性的碱组分(B)衍生。这点特别适用于含有两个成盐羧基的头孢菌素，例如头孢三嗪、或cefodizim。
由于盐的有利的理化性质，与溶剂、浓度和温度有关的制备条件可以广泛变化。适当选择反应条件可以控制晶体的大小、室温下缓慢结晶可以生成大晶体，冷却并迅速合并组分可以导致细小的晶体。若有必要，本发明的盐可以通过重结晶或再沉淀进行纯化，溶剂的选择和用量取决于使用的溶剂的性质和反应产物。本发明权利要求的盐也可以通过研磨制得均一的粒度。
令人惊奇的是，已经发现，当头孢菌素与外消旋(±)articaine或衍生物反应时，压倒优势地形成不易溶解的头孢菌素(+)articaine盐的纯非对映异构体沉淀，而易溶解的非对映异构的(-)articaine盐开彻保留在溶液中，只有在冷却或浓缩之后才沉淀出来。当然可以通过冷冻干燥分离得到。
然而，(+)articaine和(-)articaine的头孢呋新和头唑啉的盐具有相似的溶解度。在这种情况下，若希望得到纯的非对映异构体，使用光学纯的碱组分B更有利。
随着碱B的亲脂性增加，例如当烷基R1链增长时，盐的水溶度下降而在有机溶剂，例如在甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的溶解度增大。
作为一种规律，本发明的盐在干燥的固态下非常稳定，不吸潮且无色，具有高熔点或分解点。作为抗菌素使用时，它们可以溶解或悬浮在水中、水性缓冲溶液中、或有机溶剂例如石蜡油中。特别是含(+)articaine的盐在水系统或生理上可以接受的油中的悬浮液适宜于肌肉注射给药。常规的填料和辅加剂可以加到药物制剂中。本发明的产物也可以和其它的活性成分联用，例如与后面列出的头孢菌素或其它头孢菌素或来自喹诺酮-羧酸系列的化合物等的碱金属盐合用。同样可以使用头孢菌素的各种非对映异构体盐。
由于articaine组分(B)的局麻作用，本发明的头孢菌素盐注射用药时，避免了注射部位的疼痛。这是一个很大的优点，尤其是肌肉注射时如此。因而可以省去通常额外加入的局麻药。
这些盐的进一步的特别的优点是可以达到储存效应。这样可以导致周期(作用时间)的延长，在此期间抗菌素的水平保持在感染病原菌的最小抑制浓度(MIC)之上。对于头孢素来说，已经证明“高于MIC的周期”是一个重要的特性，而且与疗效有最好的相关性。对于头孢菌素，峰水平的绝对值没有什么重要性。
为了测定本发明的头孢菌素-articaine盐的药代动力学性质，特别在大鼠和狗身上进行了研究。按治疗的常用剂量肌肉注射头孢菌素的articaine盐和对应的碱金属盐。在注射了抗菌素后的固定时间点上，从试验动物取血，通过琼脂渗滤试验测定血液或血清中的抗菌素含量。借助于计算机程序通过常用的途径确定它们的药代动力学特性。
通过与肌肉注射等剂量的头孢菌素的碱金属盐进行比较，头孢噻肟、头孢唑肟、头孢呋新和头孢唑啉一类的articaine盐具有明显的储存效应，有些情况下半衰期明显增长。
例如，仅管头孢噻在狗身上的半衰期仅0.8小时，但肌肉注射(+)-articaine-头孢噻肟的半衰期延长到4.1小时，对应的(+)-articaine丁酯衍生物的半衰期甚至达到6.6小时。由于延长了血清保持药物水平的时间，使得有可能在更长的间隔中使用抗菌素，并获得相同的疗效。结果是明显降低了治疗费用并增加了可塑性。
实施例1外消旋(±)-articaine拆分为对映异构体(+)-articaine和(-)-articaine
59.6g外消旋articaine碱结晶(文献中已有描述，参见The Merek Index，11th edition(1989)，＃1878)(m.p.57℃)溶于200ml沸腾的异丙醇中，并加入15gL-(+)-酒石酸与100ml异丙醇的沸腾溶液。L-(+)-酒石酸的(+)-articaine盐从热溶液中结晶析出，抽滤出结晶并用异丙醇(100ml)沸腾两次。(m.p.178-179℃)。
〔α〕D22＝+14.1(1%的甲醇溶液)C13H20N2O3S×1/2C4H6O6(359.4)计算值C50.13 H6.45 N7.80 O26.71 S8.92实测值C50.4 H6.7 N7.8 O26.6 S8.9
该生成的盐(25.0g)溶入100ml水中，用碳酸钠溶液调pH至大约9.5，并用乙醚萃取，每次100ml乙醚共3次，合并乙醚萃取液，无水硫酸钠干燥，去除乙醚，得到定量产率的(+)articaine碱，为轻油状物，长时放置后结晶(m.p.37℃)〔α〕D22＝+34°(1%的甲醇溶液)，并用直接用于制备β-内酰胺抗菌素的盐。
从母液中分离(-)-articaine碱。浓缩母液，残留物溶入200ml水中，用碳酸钠溶液调pH至9.5，并用乙醚彻底萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，浓缩，然后溶入200ml热异丙醇中并用15gD(-)-酒石酸和150ml异丙醇的热溶液处理。5分钟后，热抽滤，滤出结晶性沉淀，用异丙醇沸腾2次，在干燥器中干燥。得37g(-)articaine-L(-)-酒石酸盐。m.p.182℃;〔α〕D22＝-14.6°(1%水溶液)。按照与制备(+)-articaine相同的方法，游离出(-)-articaine碱。
(-)-articaine〔〔α〕D20＝-36.9°(1%甲醇溶液)，〔α〕D20＝-38.6°(1%乙醇溶液)，为粘稠的轻质油，长时放置后结晶(m.p.36-37℃)，能够直接用于制备抗菌素的盐。
实施例2(+)-Articaine-头孢噻肟盐47.7g(0.1mol)头孢噻肟钠与1升水的过滤溶液(该溶液也可以通过把结晶性或无定型的头孢噻肟酸与等当量的碱，例如NaHCO3、Na2CO3或NaOH混合制备)在振摇下用32.1g(0.1mol)(±)-articaine盐酸盐与1升水的过滤溶液处理。数分钟后，(+)-articaine-头孢噻肟盐的结晶从澄清的溶液中沉淀析出。溶液在室温放置1小时后，冷至大约5℃并在5℃放置0.5小时，减压过滤，结晶性沉淀用冰水彻底洗数次，直至洗涤的水中不再含氯离子。该生成的盐在P2O5上真空干燥至恒重，含31.4g(+)-articaine-头孢噻肟盐。
分解点202-204℃。〔α〕D22＝+46.8°(1%甲醇溶液)C29H37O10S3(739.9)计算值C47.07 H5.05 N13.25 O21.63 S13.00实测值C47.3 H5.0 N13.1 O21.6 S13.0母液在室温减压浓缩至大约500ml时，又结晶析出大约4g(+)-articaine-头孢噻肟盐。
母液中含(-)-articaine-头孢噻肟盐，并可以通过冷冻干燥得到。所以，可以按如下办法制得(-)-articaine碱和它们的D(-)-酒石酸盐往母液中加300ml乙醚和8g无水碳酸钠，同时搅拌并用冰冷却，直至pH达到大约9.5。分离出乙醚萃取液，并再萃取2次，每次用100ml乙醚。合并乙醚萃取液，用100ml饱和氯化钠溶液洗，用无水硫酸钠干燥，然后去除溶剂。这样制得轻质油状(-)-articaine碱(14.0g，采用与实施例1类似的方法可以该产物与D(-)-酒石酸反应，可制得(-)-articaine-D(-)酒石酸盐。
M.P.182-184℃(-)-Articaine D(-)-酒石酸盐(C13H20N2O3S+1/2C4H16O6(359.4))计算值C50.13 H6.45 N7.80 O26.71 S8.92实测值C50.6 H6.1 N7.8 O26.6 S9.1由于突出的稳定性、低溶解度和结晶性，与温度、溶剂、浓度有关的(+)-articaine-头孢噻肟的制备条件可以在一个宽范围内变化。例如，若希望得到最高产率的(+)-articaine-头孢噻肟盐，在实施例2中，在指定量的水中，至少加0.2mol(64.2g)(±)-artiacine是有利的。这时(+)-articaine-头孢噻肟的产率增至52.0g。
选择合适的反应条件，可以使结晶的大小合乎药理要求。在结晶形成的过程中冷却并搅拌，可以得到更小的结晶。室温下或较高的温度下缓慢结晶可以得到大的结晶，这样的大结晶可以被研磨成期望的粒度。
实施例3(+)-Articaine-头孢噻肟盐(使用不同的制备方法)3.1.0.477g头孢噻肟钠溶入10ml水中，往该溶液中加入0.359g(+)-articaine的L(+)-酒石酸盐的澄清水溶液。无色结晶迅速沉淀析出。0.5小时后抽滤结晶用冰水洗。在P2O5中真空干燥之后，得0.553g(+)-articaine-头孢噻肟盐，分解点为202-204℃。分析数据与实施例2的数据相应。
3.2.0.955g头孢噻肟钠与20ml水的过滤溶液，在振摇下用0.641g(+)-articaine盐酸盐和20ml水的过滤溶液处理。大约1分钟后。(+)-articaine-头孢噻肟盐的结晶开始沉淀析出。混合物使室温放置1小时，冰溶中放置0.5小时，滤出结晶，用冰水洗至不含氯离子，然后在P2O5上真空干燥。产率1.158g;分解点为202-204℃;〔α〕D22＝45.3℃。该产物与实施例2的产物相同。
3.3. 0.455g头孢噻肟酸(用1N盐酸酸化头孢噻肟钠的水溶液制得)悬浮于5ml水中，并往里加0.284g(+)-articaine碱与5ml甲醇的溶液。滤去少量的不溶物，从澄清的滤液中(+)-articaine-头孢噻肟盐开始结晶。30分钟后滤出结晶并用1∶1的甲醇/水混合液反复洗。得产物0.46g，分解点为202-204℃;分析数据与实施例2的数据与实施例2的数据相应。
实施例4.
4.1.(-)-Articaine-头孢噻肟盐将0.480g(-)-Articaine盐酸盐与15ml水的溶液加到0.715g头孢噻肟钠与15ml水的过滤溶液中。所得的溶液过滤并冷冻干燥。这种定量得到的(-)-articaine-头孢噻肟盐含有等当量的氯化钠。下面的实施例4.2描述了不含氯化钠的产品。
4.2. 1.37g头孢噻肟酸(该酸用2N盐酸酸化头孢噻肟钠即可制得)悬浮剂100ml水中，在振摇下缓慢往里加0.85g(-)-articaine碱与20ml甲醇的溶液。然后减压除去甲醇，剩余的水溶液冷冻干燥。这样定量得到的(-)-articaine-头孢噻肟盐为无定型。
实施例5(+)-Articaine-头孢唑肟盐0.864g头孢唑肟钠(参见Merek Index，11th edition 1989)＃1949)溶于5ml水中，溶液过滤，并往里加0.64g(+)-articaine盐酸盐与5ml水的澄清溶液。短时间后，(+)-articaine-头孢唑肟盐结晶析出。1小时后滤出结晶并洗至不含氯离子，然后将结晶置P2O5。上真空干燥。得1.02g(+)-articaine-头孢噻肟，分解点194-196℃。
C26H33N7O8S3(667.8)计算值C46.76 H4.98 N14.68 S14.41实测值C46.0 H4.7 N14.4 S14.1实施例6(-)-Articaine-头孢唑肟盐按照与实施例4.1和4.2类似的方法制备。(-)-articaine-头孢唑肟盐比对应的(+)-articaine-头孢唑肟盐易溶于水。
实施例77.1.(+)-Articaine-头孢呋新盐0.446g头孢呋新钠(参见Zinacef，Merck Index，11thedition(1989)＃1951)溶于5ml水中，过滤，并往所得的溶液中加0.321g(+)-articaine盐酸盐与5ml水的澄清溶液。短时间后，(+)-articaine-头孢呋新盐结晶析出。1小时后滤出盐，并用冰水洗至无氯离子，该难盐在P2O5上真空干燥。得0.64g(+)-articaine-头孢呋新盐，分解点为205-207℃。
C29H36N6O11S2(708.8)计算值C49.14 H5.12 N11.86 S9.05实测值C49.1 H4.8 N11.8 S9.37.2.5ml0.321g(+)-articaine盐酸盐溶液加到0.466g头孢呋新钠(参见Zinacef，Merck Index，11th edition(1989)＃1951)与5ml水的溶液中。短时间后，(+)-articaine-头孢呋新盐(0.31g)结晶析出，并按7.1项下的方法分离。母液中所含的易溶解的(-)-articaine-头孢呋新盐(分解点为188-190℃)仅在放置数小时后才结晶析出(参见实施例8)。
实施例8(-)-Articaine-头孢呋新盐0.446g头孢呋新钠(参见Zinacef，Merek Index，11th edition(1989)＃1951)溶于5ml水中，过滤，并往里加0.321g(-)-articaine盐酸盐与5ml水的澄清溶液。大约20小时后，(-)-articaine-头孢呋新盐结晶沉淀析出。减压抽滤出结晶，用冰水洗至不含氯离子，并在P2O5上真空干燥。得0.572g产物，分解点为188-190℃。
C29H36N6O11S2(708.8)计算值C49.14 H5.12 N11.86 S9.05实测值C48.9 H4.7 N11.8 S9.1实施例99.1.(-)-articaine-头孢唑啉盐0.476g头孢唑啉钠(参见Gramaxin，Merek Index，11th edition(1989)，＃1925)溶于5ml水中，往里加入0.32g(-)-articaine盐酸盐与5ml水所得的溶液。数分钟后开始结晶。2小时后，抽滤出结晶，用水洗至不含氯离子，并在P2O5上真空干燥。得0.64g(-)-articaine-头孢唑啉盐，分解点为197-199℃。
C27H34N10O7S4(738.9)计算值C43.89 H4.64 N18.96 S17.36实测值C43.8 H4.4 N18.8 S17.29.2.(+)-articaine-头孢唑啉盐按实施例9.1中的方法，使用0.476g头孢唑啉钠和0.32g(+)-articaine盐酸盐制备。得0.69g(+)-articaine-头孢唑啉盐，分解点为202-204℃。
C27H34N10O7S4(738.9)计算值C43.89 H4.64 N18.96 S17.36实测值C44.1 H4.3 N19.1 S17.3实施例10
(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯的头孢噻肟盐2.385g头孢噻肟溶于10ml水中，然后，依次加入10ml甲醇和1.81g(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基)丙酰胺基(-噻吩-2-羧酸正丁酯与10ml水及10ml甲醇的澄清溶液。数分钟后，产物盐结晶析出，冰浴冷却后滤出结晶，用1∶1水/甲醇混合溶剂洗，每次5ml，洗4次，洗至不含氯离子，在P2O5上真空干燥。得1.75g分解点为198-200℃的标题盐;〔α〕D22＝+42.8°(1%的甲醇溶液)。
C32H43N7O10S3(781.9)计算值C49.15 H5.54 N12.54 S12.3实测值C49.3 H5.4 N12.4 S12.4母液中含易溶的(-)-4-甲基-3-(2-正丙基氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯的头孢噻肟盐。
实施例11(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯的头孢噻肟盐2.387g头孢噻肟钠溶于25ml水中，并加入1.672g(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯盐酸盐与25ml水的澄清溶液的标题盐立即开始结晶析出。混合物先室温放置1小时，然后再冰浴冷却0.5小时。抽滤出结晶并用冰水洗至不含氯离子，在P2O5上真空干燥。得1.88g分解点为196-198℃的标题盐。
〔α〕D22＝+44.3°(1%的甲醇溶液)C30H39N7O10S3(753.9)计算值C47.8 H5.21 N13.01 S12.76实测值C48.3 H5.2 N13.0 S12.7易溶解的(-)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯-头孢噻肟盐得留在母液中，可以通过冷冻干燥分离出来。
实施例12(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯的头孢噻肟盐2.39g头孢噻肟钠溶于10ml水中，并加入10ml甲醇。往该溶液中加1.74g外消旋4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯盐酸盐与10ml水及10ml甲醇的过滤溶液。标题盐的结晶非常迅速沉淀出来。使室温放置1小时后再冰浴冷却0.5小时，滤出结晶并用1∶1水/甲醇混合溶剂反复混至不含氯离子，得1.49分解点为197-199℃的标题化合物。
〔α〕D22＝+43.8°(1%的甲醇溶液)计算值C48.49 H5.38 N12.77 S12.53实测值C49.4 H5.1 N12.7 S12.4易溶解的(-)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯的头孢噻肟盐按已经描述过的方式从母液中得到。
实施例13(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸苄酯的头孢噻肟盐4.77g头孢噻肟钠溶于20ml水中，并加入20ml甲醇。往该溶液中加2.6g(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸苄酯与20ml水20ml甲醇和10ml1N盐酸的溶液。混合物于室温放置45分钟后抽滤，固体用1∶1甲醇/水混合溶剂洗4次，每次10ml。抽滤得到的盐在P2O5上真空干燥。得3.47g标题化合物，分解点为189-191℃。
〔α〕D22＝+39.2°(1%的甲醇溶液)C35H41N7O10S3(816.0)计算值C51.42 H5.07 N12.02 O19.61 S11.79实测值C51.1 H4.9 N12.0 O19.5 S11.6由对映异构的左旋与头孢噻肟生成的盐溶解度大，不立即结晶析出。小心浓缩可从母液中分离出来。
实施例144-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯的头孢三嗪盐0.657g头孢三嗪钠盐(参见Rocephin，Merck Index，11thedition(1989)，＃1950)，溶于4ml水中，往里缓慢加入0.725g4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)噻吩-2-羧酸正丁酯盐酸盐与12ml水的溶液。迅速沉淀出无色盐，NMR分析表明，该盐中152头孢三嗪含2分子朋机碱。起始分解点为140℃。
实施例15(±)-4.5-二甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯盐酸盐的头孢三嗪盐0.477g头孢三嗪钠溶于5ml水中，并加入0.344g(±)-4.5-二甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯盐酸盐(文献DE专利说明书1，643，325)的溶液。该溶液冷冻干燥。得到的标题化合物粉末按常规方法脱去氯化钠。
实施例1616.1.制备(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丁酯盐酸盐往200ml正丁醇中加入0.73g金属钠，加热沸腾至生成澄清的溶液。所得溶液冷至室温，加入8.2g4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯，在45分钟内蒸去生成的甲醇和正丁醇。存留的黄色溶液冷却后用1N盐酸调pH至7。并于旋转蒸发仪上用水泵减压蒸发至干，残留物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层并用无水硫酸钠干燥、浓缩。得油状物，该油状物用醇性氯化氢处理得4.5g盐酸盐，即是标题化合物，m.p.173-174℃。
C16H26N2O3S×HCl(392.92)计算值C53.0 H7.5 N7.5 Cl9.8实测值C53.1 H7.5 N7.4 Cl10.1按照类似的途径，由4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯和对应的醇制得下述化合物16.2(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸乙酯盐酸盐，m.p186-189°。
C14H22N2O3S×HCl(334.85)计算值N 8.4 Cl10.6实测值N8.4 Cl10.816.3(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正丙酯盐酸盐，m.p.161-164℃。
C15H24N2O3S×HCl(348.89)计算值C51.6 H7.2 N8.0 Cl10.2实测值C51.9 H7.2 N8.2 Cl10.516.4(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸正辛酯盐酸盐，m.p.109-110℃。
C20H34N2O3S×HCl(419.02)计算值C57.4 H8.4 N6.7 Cl8.5
实测值C57.8 H8.4 N6.7 Cl8.416.5(±)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸苄酯盐酸盐，m.p.84℃。
C19H24N2O3S(360.47)计算值C63.3 H6.7 N7.8实测值C63.2 H7.0 N7.7实施例17(±)-Articaine盐酸盐2.5(+)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯-(+)-酒石酸盐溶于10ml水中，该溶液用稀碳酸钠溶液游离出(+)-Articaine碱。后者用乙醚萃取3次，萃入乙醚层。乙醚层用无水硫酸钠干燥，并用醚性氯化氢沉出标题化合物盐酸盐。倾去上清液乙醚，盐酸盐用丙酮沸腾。得产物2.2g，m.p.169-170℃。
〔α〕D22＝+1.6°(1%的水溶液)C12H21N2O3S×HCl(320.9)计算值C48.7 H6.6 N8.7 Cl10.1实施值C49.0 H6.6 N8.4 Cl10.8实施例18(-)-Articaine盐酸盐2.8g(-)-4-甲基-3-(2-正丙氨基丙酰胺基)-噻吩-2-羧酸甲酯(-)-酒石酸盐按实施例17所述反应，得2.5标题化合物，m.p.168-169℃。
〔α〕D22＝1.6°(1%的水溶液)C12H21N2O3S×HCl(320.9)计算值C48.7 H6.6 N8.7 Cl11.1实测值C49.3 H6.8 N9.7 Cl11.权利要求
1.通式(Ⅰ)的头孢菌素盐[C]m
×[B×H+]
n(Ⅰ)其中C为成盐的头孢菌素、B为通式(Ⅱ)的成盐的噻吩衍生物
其中R′为直链或歧链，取代或非取代的含1至8个碳原子的烷基，最好是甲基、乙基、丙基、丁基或苄基、R2、R3、R4和R5可以相同或不同，并为氢原子或含1至4个碳原子的直链或歧链烷基，最好是甲基，m为1至3的整数，n为0、1或2。
2.权利要求1中的头孢菌素的盐，其中C选自下面的头孢菌素组头孢羟唑、头孢唑啉、氧哌羟苯唑头孢菌素、乙氧哌甲氧头孢菌素、cefdaloxim、cefdenir、氨噻唑头孢菌素、亚氨甲氧基噻唑基头孢菌素、氨噻肟唑头孢菌素、cefminox、头孢尼西、头孢噻肟、氨甲苯唑头孢菌素、双硫唑甲氧头孢菌素、噻乙胺唑头孢菌素、噻吩甲氧头孢菌素、cefpimizol、甲吡唑头孢菌素、噻甲羧肟头孢菌素、cefteram、去甲唑啉头孢菌素、ceftibuten、ceftiofur、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢呋新、cefuzonam、头孢噻吩、SR4 4337、RO 09-1428、RO 244383、RO 249424 Latamoxef、Flomoxef、CS 807、和S 1090。
3.权利要求1要求的头孢菌素盐，其中C选自cefodizim、头孢噻肟、头孢唑肟、头孢三嗪、头孢唑啉和头孢呋新。
4.权利要求1至3中任一要求的头孢菌素盐，其中B为噻吩衍生物Articaine。
5.权利要求4要求的头孢菌素盐，其中B为(+)-articaine。
6.权利要求4要求的头孢菌素盐，其中B为(-)-articaine、
7.权利要求4要求的头孢菌素盐，该盐的头孢菌素组分C为头孢噻肟。
8.权利要求1要求的头孢菌素盐，该盐除含有正离子组分B外，至少还含一种正离子组分。
9.权利要求8要求的头孢菌素盐，该盐除含正离子组分B外，也含有碱金属正离子。
10.权利要求1要求的通式(Ⅰ)的头孢菌素盐的制备方法，[C]m
×[B×H+]
n(Ⅰ)该方法包括用对应量的头孢菌素C与对应量的碱组分(B)反应，若适宜的话，与别的碱反应。
11.权利要求1要求的头孢菌素盐作为药用。
12.权利要求1要求的头孢菌素盐作为药用并具有抗菌性能。
13.权利要求1要求的头孢菌素盐用于肌肉注射。
14.用权利要求1要求的头孢菌素将权利要求1要求的结构B的外消旋碱析分成纯对映异构体。
15.含有一种或多种权利要求1要求的通式(Ⅰ)的头孢菌素盐的药物制剂。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的头孢菌素盐，[头孢菌素]
文档编号C07D333/40GK1093089SQ9311278
公开日1994年10月5日 申请日期1993年12月23日 优先权日1992年12月24日
发明者W·杜克海莫, D·伊瑟特, R·里伯尔, R·兰宫瓦拉, H·道纳尔 申请人:赫彻斯特股份公司
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