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2021-02-01 15:02:10|
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起点商标网 专利名称：茼蒿素类新化合物的制作方法
茼蒿又名蓬蒿，为菊料菊属植物，学名Chrysanthemum Segetum L(Compositae)，在江南地区为春秋二季中的普通蔬菜。茼蒿有独特香味，不受一般昆虫侵袭。从茼蒿中分离得的茼蒿素(Juan Francisco Sanz等，Liebigs Ann Chem 1990，303-305;F.Bohlmann等，Chem，Ber.97(1964)1179)，可望用于农作物抗病虫害，有可能发展为一类新农药。但从天然的茼蒿中来分离得活性成份是不能满足需求的，因为由于含量低，要化很多劳力才能获得一点产物，并在分离过程中，其活性组份易变，如通过合成工作，还可进一步改进其活性，因此开展设计合成研究茼蒿素及其类似物是一项十分有意义的工作。
为此，本发明目的是设计并合成一类茼蒿素类新化合物。
本发明茼蒿素类新化合物具有下列化学式A或B
A呋喃式茼蒿素类似物 B螺环式茼蒿素类似物式中R为不饱和烃基如
;R1CH＝CH;R2C≡C;
杂环如
，
X为H;推电子基团如OCH3，OC2H5;吸电子基团如NO2，CNR1为烷基，优先C1-C5，R2为烷基;烯基;炔基，三者优先C1-C5;
。
杂环如
我们在对茼蒿中所含拒食成份的研究中分离到了一个主要活性成份茼蒿素，它的学名为1.6-二氧杂螺环[4，4]-壬-3-烯-2-(2，4-己二炔义)，其中己二炔义基构型可为E型或Z型(式1)。在分离检定工作之际，我们也观察到茼蒿素化合物在一定条件下，如在硅胶存在下可发生螺环-呋喃的平衡反应(式2)。根据这一平衡反应的信息，本发明设计了一个十分简便的合成方法，可以制得一类茼蒿素类的新化合物。本发明茼蒿素类新化合物的合成方法如式3的反应式所示。采用价廉易得的糠醛(化合物1)作原料，按已知方法(Org.Sny.CollⅢ，425)制备得呋喃丙烯酸(化合物2)，2用Raney镍还原得呋喃丙酸(化合物3)，再用氢化铝锂还原得呋喃丙醇(化合物4)，4与丁基锂作用得5-位锂化合物，再在同一反应并中与不饱和醛反应，即可得一类呋喃式茼蒿素类似物5，5用酸处理即可环化得螺环式茼蒿素类似物6。式3反应式中R为不饱和烃基，与本发明茼蒿素类新化合物化学式A或B中的R基团相同，当R为CH3-C≡C-C≡C-时即为茼蒿素。
本发明是一类具有茼蒿素结构的新化合物，通过本发明设计的合成方法，利用价廉易得的糠醛作原料，经简单步骤即可制得。由于这类化合物是模拟天然茼蒿素的结构，可望具有对昆虫的拒食活性及其它生理作用，用于农作物抗病虫害，又因茼蒿素来自于食用蔬菜，因此可望它们将发展为一类高效无公害的新农药。
为了更好地理介本发明，下面以实施例说明之，但不限止本发明的范围。
实施例1 化合物2的制备185g糠醛与200g丙二酸溶于93ml吡啶中，反应液加热至100℃，并继续保持2小时，冷至室温，加入200ml水稀释反应液，再加浓氨水溶解生成的不饱和酸，滤去固体，滤液用10%稀盐酸中和至pH4，冰箱放置过夜，析出固体，过滤，干燥得化合物2固体产物238g，产率89.5%。
实施例2 化合物3的制备在0℃下，138g化合物2溶于11含42g NaOH的水溶液中，加入100g Raney镍，然后再补加40g NaOH及300ml水，升至室温，继续搅拌2小时，TLC跟踪显示反应完全，滤去固体，滤液用500ml 35%(重量%)的草酸处理，再进一步加入150ml浓盐酸，反应液用乙酸乙酯萃取，(10ml×5)，有机相水洗三次(50ml×3)，MgSO4干燥，浓缩得127g化合物3，产率90%，化合物3的物理常数与文献报道值相同。
实施例3 化合物4的制备126g化合物3加入500ml含有40g LiAlH4的乙醚溶液中，加入速度保持反应体系微沸状态，反应半小时后，冷到0℃，用500ml 20%的草酸溶液破坏剩余的LiAlH4，然后再加入300ml浓盐酸，用乙醚萃取，醚层依次用5% NaOH，盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得化合物4无色油90.2g，产率79.5%，化合物4的物理常数与文献报道值相同。
实施例4 化合物5的制备在0℃下，将23mmole正丁基锂滴加入15ml含有10mmole化合物4及23mmoll四甲基乙二胺的四氢呋喃溶液中，升至室温，搅拌2小时后，冷至-78℃，滴加入15ml含有20mmole相应醛(RCHO)的四氢呋喃溶液。升至0℃，搅拌2小时，用10ml饱和氯化铵水溶液中止反应。乙醚萃取(200ml×3)，乙醚层依次用盐水50ml，水50ml洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产物，再经硅胶柱层析分离得纯产物化合物5(见表1)。
实施例5将1mmole化合物5溶于5ml氯仿中，冷至0℃，滴加入浓盐酸约50μl，搅拌30分钟，加入干燥K2CO3固体吸水，滤去固体，滤液浓缩得粗产物，用中性氯化铝柱层析分离得纯产物化合物(见表2)。
权利要求
1.一类茼蒿素类化合物，其特征是具有下列化学式A或B，式中R为不饱和烃基，
A呋喃式茼蒿素类 B螺环式茼蒿素类
2.如权得要求1所述的一类茼蒿类化合物，其特征是R不饱和烃基为
;R1CH＝CH;R2C≡C;杂环，式中X＝H;推电子基团;吸电子基团，R1＝烷基，R2＝烷基;烯基;炔基
3.如权利要求2所述的一类茼蒿素类化合物，其特征是杂环为
X代表的推电子基团是OCH3;OC2H5，吸电子基团是NO2;CN，R1烷基是C1-C5，R2烷基，烯基，炔基三者是C1-C5。
4.如权利要求1所述的一类茼蒿素类化合物的合成方法，其特征是由采用糠醛作原料制得的呋喃丙烯酸出发，用Raney镍还原得呋喃丙酸，接着用氢化铝锂还原得呋喃丙醇，再先后与丁基锂及不饱和醛RCHO反应得呋喃式茼蒿素类化合物，再用酸处理得螺环式茼蒿素类化合物，R为不饱和烃基，其含义与权利要求1，2和3中所述相同。
全文摘要
本发明设计并合成一类茼蒿素类新化合物，利用价廉易得的糠醛作原料，合成方法简便。这类化合物是模拟天然苘蒿素的结构，可望具有对昆虫的拒食活性，将发展为一类高效无公害的农药。
文档编号C07D307/42GK1095717SQ9311244
公开日1994年11月30日 申请日期1993年5月24日 优先权日1993年5月24日
发明者吴毓林, 吴文连, 叶斌, 周榕 申请人:中国科学院上海有机化学研究所
茼蒿又名蓬蒿，为菊料菊属植物，学名Chrysanthemum Segetum L(Compositae)，在江南地区为春秋二季中的普通蔬菜。茼蒿有独特香味，不受一般昆虫侵袭。从茼蒿中分离得的茼蒿素(Juan Francisco Sanz等，Liebigs Ann Chem 1990，303-305;F.Bohlmann等，Chem，Ber.97(1964)1179)，可望用于农作物抗病虫害，有可能发展为一类新农药。但从天然的茼蒿中来分离得活性成份是不能满足需求的，因为由于含量低，要化很多劳力才能获得一点产物，并在分离过程中，其活性组份易变，如通过合成工作，还可进一步改进其活性，因此开展设计合成研究茼蒿素及其类似物是一项十分有意义的工作。
为此，本发明目的是设计并合成一类茼蒿素类新化合物。
本发明茼蒿素类新化合物具有下列化学式A或B
A呋喃式茼蒿素类似物 B螺环式茼蒿素类似物式中R为不饱和烃基如
;R1CH＝CH;R2C≡C;
杂环如
，
X为H;推电子基团如OCH3，OC2H5;吸电子基团如NO2，CNR1为烷基，优先C1-C5，R2为烷基;烯基;炔基，三者优先C1-C5;
。
杂环如
我们在对茼蒿中所含拒食成份的研究中分离到了一个主要活性成份茼蒿素，它的学名为1.6-二氧杂螺环[4，4]-壬-3-烯-2-(2，4-己二炔义)，其中己二炔义基构型可为E型或Z型(式1)。在分离检定工作之际，我们也观察到茼蒿素化合物在一定条件下，如在硅胶存在下可发生螺环-呋喃的平衡反应(式2)。根据这一平衡反应的信息，本发明设计了一个十分简便的合成方法，可以制得一类茼蒿素类的新化合物。本发明茼蒿素类新化合物的合成方法如式3的反应式所示。采用价廉易得的糠醛(化合物1)作原料，按已知方法(Org.Sny.CollⅢ，425)制备得呋喃丙烯酸(化合物2)，2用Raney镍还原得呋喃丙酸(化合物3)，再用氢化铝锂还原得呋喃丙醇(化合物4)，4与丁基锂作用得5-位锂化合物，再在同一反应并中与不饱和醛反应，即可得一类呋喃式茼蒿素类似物5，5用酸处理即可环化得螺环式茼蒿素类似物6。式3反应式中R为不饱和烃基，与本发明茼蒿素类新化合物化学式A或B中的R基团相同，当R为CH3-C≡C-C≡C-时即为茼蒿素。
本发明是一类具有茼蒿素结构的新化合物，通过本发明设计的合成方法，利用价廉易得的糠醛作原料，经简单步骤即可制得。由于这类化合物是模拟天然茼蒿素的结构，可望具有对昆虫的拒食活性及其它生理作用，用于农作物抗病虫害，又因茼蒿素来自于食用蔬菜，因此可望它们将发展为一类高效无公害的新农药。
为了更好地理介本发明，下面以实施例说明之，但不限止本发明的范围。
实施例1 化合物2的制备185g糠醛与200g丙二酸溶于93ml吡啶中，反应液加热至100℃，并继续保持2小时，冷至室温，加入200ml水稀释反应液，再加浓氨水溶解生成的不饱和酸，滤去固体，滤液用10%稀盐酸中和至pH4，冰箱放置过夜，析出固体，过滤，干燥得化合物2固体产物238g，产率89.5%。
实施例2 化合物3的制备在0℃下，138g化合物2溶于11含42g NaOH的水溶液中，加入100g Raney镍，然后再补加40g NaOH及300ml水，升至室温，继续搅拌2小时，TLC跟踪显示反应完全，滤去固体，滤液用500ml 35%(重量%)的草酸处理，再进一步加入150ml浓盐酸，反应液用乙酸乙酯萃取，(10ml×5)，有机相水洗三次(50ml×3)，MgSO4干燥，浓缩得127g化合物3，产率90%，化合物3的物理常数与文献报道值相同。
实施例3 化合物4的制备126g化合物3加入500ml含有40g LiAlH4的乙醚溶液中，加入速度保持反应体系微沸状态，反应半小时后，冷到0℃，用500ml 20%的草酸溶液破坏剩余的LiAlH4，然后再加入300ml浓盐酸，用乙醚萃取，醚层依次用5% NaOH，盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩得化合物4无色油90.2g，产率79.5%，化合物4的物理常数与文献报道值相同。
实施例4 化合物5的制备在0℃下，将23mmole正丁基锂滴加入15ml含有10mmole化合物4及23mmoll四甲基乙二胺的四氢呋喃溶液中，升至室温，搅拌2小时后，冷至-78℃，滴加入15ml含有20mmole相应醛(RCHO)的四氢呋喃溶液。升至0℃，搅拌2小时，用10ml饱和氯化铵水溶液中止反应。乙醚萃取(200ml×3)，乙醚层依次用盐水50ml，水50ml洗涤，用硫酸钠干燥，除去溶剂得粗产物，再经硅胶柱层析分离得纯产物化合物5(见表1)。
实施例5将1mmole化合物5溶于5ml氯仿中，冷至0℃，滴加入浓盐酸约50μl，搅拌30分钟，加入干燥K2CO3固体吸水，滤去固体，滤液浓缩得粗产物，用中性氯化铝柱层析分离得纯产物化合物(见表2)。
权利要求
1.一类茼蒿素类化合物，其特征是具有下列化学式A或B，式中R为不饱和烃基，
A呋喃式茼蒿素类 B螺环式茼蒿素类
2.如权得要求1所述的一类茼蒿类化合物，其特征是R不饱和烃基为
;R1CH＝CH;R2C≡C;杂环，式中X＝H;推电子基团;吸电子基团，R1＝烷基，R2＝烷基;烯基;炔基
3.如权利要求2所述的一类茼蒿素类化合物，其特征是杂环为
X代表的推电子基团是OCH3;OC2H5，吸电子基团是NO2;CN，R1烷基是C1-C5，R2烷基，烯基，炔基三者是C1-C5。
4.如权利要求1所述的一类茼蒿素类化合物的合成方法，其特征是由采用糠醛作原料制得的呋喃丙烯酸出发，用Raney镍还原得呋喃丙酸，接着用氢化铝锂还原得呋喃丙醇，再先后与丁基锂及不饱和醛RCHO反应得呋喃式茼蒿素类化合物，再用酸处理得螺环式茼蒿素类化合物，R为不饱和烃基，其含义与权利要求1，2和3中所述相同。
全文摘要
本发明设计并合成一类茼蒿素类新化合物，利用价廉易得的糠醛作原料，合成方法简便。这类化合物是模拟天然苘蒿素的结构，可望具有对昆虫的拒食活性，将发展为一类高效无公害的农药。
文档编号C07D307/42GK1095717SQ9311244
公开日1994年11月30日 申请日期1993年5月24日 优先权日1993年5月24日
发明者吴毓林, 吴文连, 叶斌, 周榕 申请人:中国科学院上海有机化学研究所
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