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2021-02-01 15:02:53|
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起点商标网 专利名称：三环式化合物的制作方法
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本发明涉及一类具有缩胆囊肽(CCK)拮抗作用的新的三环式化合物及其在医疗领域的应用。
有几种三环式化合物是公知的，例如在WO92/03438中有所记载。
本发明涉及新的三环式化合物及其允许作为医药使用的盐类。
更具体地说，本发明是一种缩胆囊肽(CCK)拮抗物质，它涉及对胰腺炎、胆囊障碍(例如急性胆囊炎、结石等)、胃局部麻痹、胰腺癌、胰岛细胞瘤、恶心、呕吐、食欲减退、疼痛、伴随肠道平滑肌活性亢进引起的障碍(例如过敏性肠道症类、括约肌收缩等)、高胰岛素血症、消化不良等疾病可作为预防和/或治疗药物使用的新的三环式化合物及其允许作为医药使用的盐类。
本发明的三环式化合物可用以下的通式(1)来表示。 。
本发明的新三环式化合物(1)可以按照下面的反应式所示的制造方法来制造。
製造法1
製造法3
製造法4
製造法5
製造法6 原料化合物(Ⅱ)是新的，它可以按下面的制造方法来制造。
製造法A 。
原料化合物(Ⅵ)或其盐可以按照在制造例中公开的方法，或者按照与其相同的方法来制造。
化合物(Ⅰ)的适用的盐类是常用的，无毒性的，允许作为医药使用的盐类。作为其例子，可以举出与无机碱形成的盐，其例子有，例如，钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铵盐;与有机碱形成的盐，其例子有，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐等的有机胺盐;例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸加成盐;例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等有机羧酸加成盐或有机磺酸加成盐;例如与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的碱式氨基酸或酸式氨基酸形成的盐那样，与碱加成的盐或与酸加成的盐。
以下详细说明在本说明书的上文和下文中所记载的，在本发明范围内所包含的各种定义的适当例子。
所谓“低级”，如没有特别说明，一般指所含碳原子数为1至6个。
所谓“高级”，如没有特别说明，一般指所含碳原子数为7至20个。
作为合适的“被保护的羧基”、以及“被保护的羧基(低级)烷基”、“被保护的羧基(低级)烷酰基”以及“被保护的羧基(低级)烯酰基”的合适的“被保护的羧基部分”，可以举出酯化了的羧基等。
作为上述的酯的合适的例子，可以举出例如，甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯、1-环丙基乙酯等低级烷基酯;例如，乙烯酯、烯丙酯等低级链烯基酯;例如，己炔酯、丙炔酯等低级炔基酯;例如，甲氧基甲酯、乙氧基甲酯、异丙氧基甲酯、叔丁氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等低级烷氧基烷基酯;例如，甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、异丙硫基甲酯等低级烷硫基烷基酯;例如，2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等单(或二或三)卤代(低级)烷基酯;例如，乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、2-乙酰氧基乙酯、2-丙酰氧基乙酰等低级烷酰氧基(低级)烷基酯;例如，甲磺酰甲酯、2-甲磺酰乙酯等低级烷基磺酰(低级)烷基酯;苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、双(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苄酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄酯等可以具有1个以上适当取代基的苯基(低级)烷基酯那样的芳基(低级)烷基酯;例如，苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、
基酯、枯烯基酯、4-氯苯酯、4-甲氧基苯酯等取代的或非取代的苯酯那样可以具有1个以上取代基的芳基酯;三(低级)烷基甲硅烷基酯;例如，甲硫基酯、乙硫基酯等低级烷硫基酯等。
作为“低级烷基”和“羧基(低级)烷基”、“被保护的羧基(低级)烷基”以及“杂环羰基(低级)烷基”的合适的“低级烷基部分”，意指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基那样的直链状或支链状碳原子数为1-6的烷烃残基，作为其中最好的例子，可以举出C1-C4的烷基。
作为“羧基(低级)烷酰基”、“被保护的羧基(低级)烷酰基”以及“杂环羰基(低级)烷酰基”的合适的“低级烷酰基部分”，可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等低级烷酰基。
作为“羧基(低级)烯酰基”和“被保护的羧基(低级)烯酰基”的合适的“低级烯酰基部分”，可以举出丙烯酰基、丁烯酰基、甲基丙烯酰基、戊烯酰基、己烯酰基等低级的烯酰基。
作为R2的合适的“芳基”，可以举出苯基、萘基等，上述的芳基可以具有1个以上，最好是1-3个卤原子、氨基、低级烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等的适当的取代基。
作为合适的“卤原子”和“单(或二或三)卤代(低级)烷基”的合适的“卤原子部分”，可以举出氯、溴、氟和碘。
作为合适的“低级烷氧基”，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等直链或支链的烷氧基。
作为合适的“酰基”，可以举出氨基甲酰基、脂族酰基和含有作为芳族酰基示出的芳香环或作为杂环酰基示出的杂环的酰基。
这样的酰基，可以是例如由有机羧酸、有机碳酸、有机硫酸、有机磺酸和有机氨基甲酸衍生的酰基。
以下示出上述的酰基的合适的例子
氨基甲酰基;
低级或高级烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等);低级或高级的环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基等);低级或高级烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基等);低级或高级的烷氧基磺酰基(例如，甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等)等脂族酰是;
芳酰基(例如，苯酰基、甲苯酰基、萘酰基等);芳基(低级)烷酰基[例如，苯基(低级)烷酰基(例如，苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯异丁酰基、苯戊酰基、苯己酰基等)、萘基(低级)烷酰基(例如，萘乙酰基、萘丙酰基、萘丁酰基等)];芳基(低级)烯酰基[例如，苯基(低级)烯酰基(例如，苯丙烯酰基、苯丁烯酰基、苯甲基丙烯酰基、苯戊烯酰基、苯己烯酰基等)、萘基(低级)烯酰基(例如，萘丙烯酰基、萘丁烯酰基、萘戊烯酰基等)等];芳基(低级)烷氧基羰基[例如，苯基(低级)烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)等];芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基等);芳氧基(低级)烷酰基(例如，苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等);芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基等);芳硫基氨基甲酰基(例如，苯硫基氨基甲酰基等);芳基乙醛酰基(例如，苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等);芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基、萘基磺酰基等)之类芳族酰基;
杂环羰基;
杂环(低级)烷酰基(例如，噻吩乙酰基、噻吩丙酰基、噻吩丁酰基、噻吩戊酰基、噻吩己酰基、噻唑乙酰基、噻二唑乙酰基、四唑乙酰基等);杂环(低级)烯酰基(例如，杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等);
还可举出杂环乙醛酰基(例如，噻唑乙醛酰基、噻吩乙醛酰基等)之类杂环酰基。上述的“杂环羰基”、“杂环(低级)烷酰基”、“杂环(低级)烯酰基”和“杂环乙醛酰基”的杂环部分，更具体地是指含有1个以上的氧、硫、氮等杂原子，饱和或不饱和，单环或多环的杂环基。
作为优选的“杂环羰基”、“杂环(低级)烷酰基”、“杂环(低级)烯酰基”和“杂环乙醛酰基”的杂环基，可以举出含有1-4个氮原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-环氧化物、二氢化吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H-四唑基等)等;含有1-4个氮原子的饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、1-哌啶基、哌嗪基等;含有1-4个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚满基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，吗啉基、壬基等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等;含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，噻唑烷基等;含有1-2个硫原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，噻吩基、二氢噁嗪基、二氢二亚硫酰基等;含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等;含有1个氧原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，呋喃基等;含有1个氧原子和1-2个硫原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，二氢氧杂噁嗪基、等;含有1-2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻吩基(例如，苯并[b]噻吩基等)、苯并噁嗪基等;含有1个氧原子和1-2个硫原子的不饱和缩合杂环基，例如，苯并噁嗪基等;之类的杂环基。
上述的酰基部分可以具有1-5个选自下列取代基中相同或不相同的适当的取代基卤原子(例如，氟、氯、溴或碘);低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等);低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等);羟基;羧基、被保护的羟基;被保护的羧基;单(或二或三)卤代(低级)烷基;N，N-二(低级)烷基氨基(例如，N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二丁氨基、N，N-二戊氨基、N，N-二己氨基、N-甲基-N-丁氨基等)。
作为“可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷基”和“可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基”中的适当的“取代基”，可以举出上述的卤原子、羧基、上述的低级烷基、上述的被保护的羧基等。
作为合适的“氨基保护基”，可以举出;例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、己酰基等低级烷酰基;例如，氯乙酰基、溴乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基等单(或二或三)卤代(低级)烷酰基;例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等低级烷氧羰基;例如烯丙氧羰基等低级烯氧羰基、氨基甲酰基;例如，苯酰基、甲苯酰基、萘酰基等芳酰基;例如，苯乙酰基、苯丙酰基等芳基(低级)烷酰基;例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基等芳氧基羰基;例如，苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等芳氧基(低级)烷酰基;例如，苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等芳基乙醛酰基;例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等的，可以具有适当取代基的芳基(低级)烷氧基羰基等的酰基;例如，苄叉基、羟基苄叉基等取代的或非取代的烷基(低级)烷叉基;例如，苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等的单(或二或三)苯基(低级)烷基之类的芳基(低级)烷基等，其中，作为较好的例子，可以举出，C1-C4烷氧基羰基、C2-C4烯氧基羰基、可以具有硝基的芳基(C1-C4)烷氧基羰基，作为最好的例子，可以举出甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基。
作为合适的“低级亚烷基”，可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基之类的含有1-6个碳原子的直链亚烷基。
作为“可以具有适当取代基的哌嗪基或吡咯烷基”中的适当的“取代基”，可以举出，上述的卤原子，羧基、上述的低级烷基、上述被保护的羧基等。
作为在“杂环羰基(低级)烷基”和“杂环羰基(低级)烷酰基”中合适的杂环基，可以举出如前面例示的基团。
目标化合物(Ⅰ)中较好的例子如下所述R1表示羧基、被保护的羧基(优选是酯化的羧基，最好是低级烷氧基羰基或单(或二或三)苯基(低级)烷氧基羰基)、羧基低级烷基、被保护的羧基(低级)烷基(优选为酯化的羧基(低级)烷基，最好是低级烷氧基羰基(低级)烷基)、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基(优选为酯化的羧基(低级)烷酰基，最好是低级烷氧基羰基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基(优选为酯化的羧基(低级)烯酰基，最好是低级烷氧基羰基(低级)烯酰基)，可以具有1-3个(优选是1个)适当取代基的杂环羰基(低级)烷基(优选为可以具有低级烷基的杂环羰基(低级)烷基，最好是吡咯烷基羰基(低级)烷基，或者低级烷基哌嗪基羰基(低级)烷基)、或者可以具有1-3个(优选为1个)适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基[优选为可以具有从低级烷基、羧基和被保护的羧基(更优选为酯化的羧基，最好为单(或二或三)苯基(低级)烷氧基羰基)一组中选择的取代基的杂环羰基(低级)烷酰基，最好为低级烷基哌嗪基羰基(低级)烷酰基、羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基或者被保护的羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基];
R2表示可以具有1-3个(优选为1个)适当取代基的芳基(优选为可以具有1个适当取代基的苯基，最好是苯基或卤代苯基);以及R3表示杂环羰基(优选为吲哚基羰基)或者可以具有1-3个(优选为1个)适当取代基的芳基氨基甲酰基(优选为可以具有1个适当取代基的苯基氨基甲酰基，最好为卤代苯基苯基氨基甲酰基)。
下面详细地说明本发明的目的化合物(Ⅰ)的制造方法。
制造方法1目的化合物(Ⅰ)或其盐可以通过将化合物(Ⅱ)或其在氨基上具有反应性的衍生物或其盐进行酰化反应来制备。
适合于在这一酰化反应中使用的酰化剂例如有由化学式R3-OH(ⅩⅤ)(式中R3是酰基)表示的惯用的酰化剂或其反应性衍生物或其盐。
在化合物(Ⅱ)的氨基上的适宜的反应衍生物可以列举如下由化合物(Ⅱ)与醛、酮之类的羰基化合物进行反应而生成的席夫碱型的亚氨基化合物或其互变异构性烯胺型的异构体、由化合物(Ⅱ)与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺基、N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺之类的甲硅烷基化合物反应而生成的衍生物;由化合物(Ⅱ)与三氯化磷或碳酰氯反应而生成的衍生物等。
至于化合物(Ⅱ)和化合物(ⅩⅤ)的适宜的盐类，可以参照关于化合物(Ⅰ)而例示的盐类。
化合物(ⅩⅤ)的适宜的反应性衍生物可以举出酰基卤、酸酐、活性化酰胺、活性化酯、异氰酸酯等。适宜的例子有酰基氯;酸迭氮化物;与取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸，链烷基磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂族羧酸(如三甲基乙酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸或三氯乙酸等)或者芳族羧酸(如苯甲酸)之类的酸的混合酸酐;对称酸酐;环状酸酐;与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性化酰胺;或者活性化酯(如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯酯、炔丙酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮基苯酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基酯等)、或与N-羟基化合物(如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等)的酯;取代或未取代的芳基异氰酸酯;取代或未取代的低级烷基异氰酸酯等。这些反应性衍生物，可以根据所使用的化合物(ⅩⅤ)的种类，从中适当地选择。
通常，反应可以在水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶之类的常用溶剂或对反应无不良影响的任何其它有机溶剂中进行。这些常用的溶剂也可以与水混合使用。
将化合物(ⅩⅤ)以游离酸或其盐的形式用于该反应时，反应最好是在存在有通过与下列化合物反应而调整的所谓卑鲁斯玛亚试剂之类惯用缩合剂的情况下进行;所说化合物是
N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺;N-N′-二乙基碳化二亚胺;N-N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺;N，N′-羰基双-(2-甲基咪唑);戊撑甲酮-N-环己基亚胺;二苯基甲酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亚磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;磷酰氯;三氯化磷;氯化亚硫酰;草酰氯;三苯膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-(m-磺苯基)异噁唑氢氧化物分子的内盐;1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;N，N-二甲基甲酰胺与氯化亚硫酰、碳酰氯、磷酰氯等。
反应也可以在存在有烷基金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等无机碱或有机碱的情况下进行。
反应温度没有特别的限制，通常可以在冷却下或加热下进行。
制造方法2化合物(Ⅰb)可以通过将化合物(Ⅰa)或其盐进行脱羧基保护基反应来制备。
这一反应可以采用水解、还原等常规方法来进行。
(Ⅰ)水解水解最好是在有碱或酸存在下进行。作为适宜的碱，可以举出碱金属(例如钠、钾)及其氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶、1，5-二氮二环[4.3.0]壬-5-烷、1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮二环[5.4.0]-十一-7-碳烷等无机碱或有机碱。
作为适宜的酸，可以举出有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)，无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等)。使用三卤乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸)等路易斯酸的消去反应，最好是在有阳离子捕集剂(如苯甲醚、苯酚等)存在的情况下进行。
通常，反应可以在水、醇(如甲醇、乙醇)、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合物之类的溶剂或对反应无不良影响的任何其它溶剂中进行。也可以用液态碱或酸作为溶剂。
反应温度没有特别限制，通常反应可以在冷却下或加热下进行。
(Ⅱ)还原还原可以采用包括化学还原或接触还原在内的常规方法进行。
适用于化学还原的还原剂的例子有金属(如锡、锌、铁等)或金属化合物(如氯化铬、乙酸铬等)与有机酸或无机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合。
用于接触还原的适宜的催化剂是铂催化剂，如铂板、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等;钯催化剂，如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯-碳、胶态钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡等;镍催化剂，如还原镍、氧化镍、阮内镍等;钴催化剂，如还原钴、阮内钴等;铁催化剂，如还原铁、阮内铁等;铜催化剂，如还原铜、阮内铜、乌尔曼铜等。
通常，还原可以在水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等对反应没有不良影响的常用溶剂或它们的混合物中进行。另外，化学还原所使用的上述酸如果是液体的话，也可以把它们作为溶剂使用。
反应温度没有特别的限制，通常可以在冷却下或加热下进行反应。
制造方法3目的化合物(Ⅰd)或其盐可以通过使化合物(Ⅰc)或在羧基上的其反应性衍生物或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐进行反应来制备。
作为化合物(Ⅰc)的在羧基上的反应性衍生物的适宜的例子，可以举出酰基卤、酸酐、活性酸胺、活性酯等。举例来说有酰基氯;酰基迭氮;与取代的磷酸(如烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等)、二烷基亚磷酸、低级链烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、脂族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、二甲基乙酸、缬草酸、异缬草酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳族羧酸(如苯甲酸等)等酸的混合酸酐;对称酸酐;与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性酰胺;或者活性酯(如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮苯酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基酯等)或与N-羟基化合物(如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等)的酯;这些反应性衍生物，可以根据要使用的化合物(Ⅰc)的种类，从中适当地选择。
通常，反应可以在水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氮呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等常用溶剂或对反应没有不良影响的任何其它有机溶剂中进行。这些常用的溶剂也可以与水混合使用。
将化合物(Ⅰc)以游离酸或其盐的形式用于该反应时，反应最好是在有惯用的缩合剂存在的情况下进行，例如，使N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺;N-N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺;N，N′-羰基双-(2-甲基咪唑);戊亚甲基甲酮-N-环己基亚胺;二苯基甲酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;磷酸三甲酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;磷酰氯;三氯化磷;氯化亚硫酰;草酰氯;卤代甲酸低级烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸酸异丙酯等)。三苯膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-(m-磺苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐;1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;N，N-二甲基甲酰胺与氯化亚硫酰、碳酰氯、磷酰氯等反应而被调整的所谓卑鲁斯玛亚试剂之类的惯用缩合剂。
反应也可以在有碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等无机或有机碱存在的情况下进行。
反应温度没有特别的限制，通常可以在冷却乃至加温的条件下进行。
制造方法4目的化合物(Ⅰf)或其盐可以通过使化合物(Ⅰe)或在羧基上的其反应性衍生物或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐进行反应来制备。
关于这一反应，可以参阅上述制造方法3的说明。
制造方法5化合物(Ⅰg)或其盐可以通过将化合物(Ⅳ)或其盐进行脱氨基保护基反应来制备。
关于这一反应，可以参阅上述制造方法2的说明。
制造方法6目的化合物(Ⅰh)或其盐可以通过使化合物(Ⅰg)或其盐与化合物(Ⅴ)或在其羧基上的反应性衍生物或其盐进行反应来制备。
关于这一反应，可以参阅上述制造方法3的说明。
下面说明原料化合物(Ⅱ)的制造方法。
制造方法A-①化合物(Ⅷ)或其盐可以通过使化合物(Ⅵ)或其盐与化合物(Ⅶ)或其盐反应来制备。
这一反应可以按下述的制造例所述的方法进行，或者与其同样地进行。
制造方法A-②化合物(Ⅹ)或其盐可以通过使化合物(Ⅷ)或其盐与化合物(Ⅸ)反应来制备。
这一反应可以在有常用溶剂或没有常用溶剂的情况下进行。
反应温度没有特别限制，通常可以在常温、加温下或加热下进行反应。
制造方法A-③化合物(Ⅺ)或其盐可以通过将化合物(Ⅹ)或其盐水解来制造。
水解可以在有碱存在下进行，适宜的碱有碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，如氢氧化镁、氢氧化钙;碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾;碱土金属碳酸盐，如碳酸镁、碳酸钙等无机盐。
这个反应通常可以在水、醇(如甲醇、乙醇)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚等溶剂中进行或者在对反应没有不良影响的任何其它溶剂中进行。
反应温度没有特别限制，通常可在冷却下或加热下进行。
制造方法A-④化合物(ⅩⅢ)或其盐可以通过使化合物(Ⅺ)或其盐与化合物(Ⅻ)反应来制备。
这个反应通常可以在存在有三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二异丙胺);二(低级)烷基苯胺(如二甲基苯胺)之类的碱的情况下进行。
通常，反应是在苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚之类的溶剂中进行、或者在对反应没有不良影响的任何其它溶剂中进行。
反应温度没有特别限制，通常可以在冷却下或加热下进行。
制造方法A-⑤化合物(Ⅱ)或其盐可以通过使化合物(ⅩⅢ)或其盐与化合物(ⅩⅣ)或其盐进行反应来制备。
这个反应通常在醇(如甲醇、乙醇)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚之类的溶剂中进行、或者在对反应没有不良影响的任何其它溶剂中进行。
反应温度没有特别限制，通常可以在冷却下或加热下进行。
目的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐类是CCK拮抗物质，如上所述，可以用来作为呕吐、胰腺炎的予防和/或治疗药剂。
为了说明目的化合物(Ⅰ)的有用性，下面示出其有代表性的化合物的药理作用。
试验化合物1-[3-[(2S)-2-羧基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉试验结果试验化合物对[125Ⅰ]CCK-8的大鼠胰脏CCK受体结合的阻碍作用表1<
>本发明的目的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐，可以以胶囊、微胶囊、片剂、颗粒、粉剂、锭剂、糖浆、气雾剂、吸入剂、溶液、注射剂、悬浮液、乳剂、栓剂等常用医药制剂形式给哺乳动物(包括人)用药。
本发明的医药组合物可以含有下列医药上常用的有机或无机载体物质;赋形剂，如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等;粘合剂，如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等;崩解剂，如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基纤维素、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等;润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、月桂基硫酸钠等;芳香剂，如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橙末等;防腐剂，如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯等;稳定剂，如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等;悬浮剂、分散剂，如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等;水性稀释剂，如水;基腊，如可可豆脂、聚乙二醇、白煤油等。
有效成分通常按照单位给药量0.01mg/kg至50mg/kg，每天给药1-4次。上述给药量可根据患者年令、体重、条件及给药方式的不同作适当增减。
下面，按照制造例和实施例进一步详细说明本发明。
制造例1在冰浴及搅拌条件下，将16%三氯化硼的甲苯(24.2g)溶液滴入1，2，3，4-四氢化喹喔啉(4.02g)和2-氟苯甲腈(4.36g)的无水甲苯(80ml)溶液中。在室温下搅拌该混合物1小时。在冰浴下向这一反应混合物中缓慢加入氯化铝(4.40g)。在室温下搅拌0.5小时，然后回流4.5小时。向反应混合物中加入水(7ml)和2N盐酸(22ml)，所得混合物回流2.5小时。将水和乙酸乙酯加入反应混合物中，分离出有机层，用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。对残渣用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗提，得到纯的5-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(4.14g)红色油状物。
IR(フィルム)3310，1610，1512，1300，1274，1214，750cm-1NMR(CDCl3)δ3.40(2H，t，J＝4.4Hz)，3.64(2H，t，J＝4.4Hz)，6.33(1H，t，J＝7.8Hz)，6.57(1H，d，J＝7.8Hz)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.0-7.5(5H，m)，8.86(1H，br，s)制造例2按照与制造例1同样方法制得下述化合物。
5-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉NMR(CDCl3)δ3.25-3.45(2H，m)，3.56-3.65(2H，m)，3.87(1H，s)，6.36(1H，d，J＝7.6Hz)，6.59(1H，d，J＝6.9Hz)，6.89(1H，dd.J＝1.4Hz，8.2Hz)，7.35-7.65(5H，m)，8.53(1H，s)制造例3在搅拌条件下，依次将碳酸钾(3.45g)和溴乙酸乙酯(6.26g)加到5-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(6.40g)的甲基异丁基甲酮(120ml)溶液中。在搅拌该混合物的同时，回流5.5小时，在室温下放置一夜。再向混合物中加溴乙酸乙酯(1.05g)，回流3.5小时。一面强烈搅拌，一面向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。将分离出的有机层用水洗涤2次，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。放置残渣使之结晶，用二异丙基醚洗涤。过滤后得到纯的1-乙氧羰基甲基-5-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(6.19g)橙色结晶体。对滤液用硅胶色谱法提纯，用氯仿洗提，回收得到目的化合物(2.20g)。
质谱(m/e)342(M+)熔点 147-148℃IR(石蜡)3280，1736，1608cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，3.49(2H，t，J＝4.4Hz)，3.69(2H，t，J＝4.4Hz)，4.01(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，6.3-6.5(2H，m)，6.7-6.8(1H，m)，7.0-7.45(5H，m)，9.25(1H，br.s)制造例4使5-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(29.5g)和二叔丁基碳酸酯(34g)的氯仿溶液回流30小时。减压蒸去反应混合物中的溶剂。将残渣置于正己烷中重结晶，得到5-苯甲酰基-1-叔丁氧基-羰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(38.2g)。
熔点 115-117℃IR(石蜡)3320，1690，1620，1580，1505cm-1NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，3.54-3.60(2H，m)，3.76-3.82(2H，m)，6.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.39-7.62(6H，m)，8.86(1H，s)
制造例5在冰浴及搅拌条件下，将溴乙酰溴(240.8mg)的二氯甲烷(1ml)溶液滴入1-乙氧羰基甲基-5-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(340.1mg)和吡啶(120mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在该条件下搅拌混合物1小时，再加入溴乙酰溴(240.8g)和吡啶(200mg)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入氯仿，用水洗2次。分离出的有机层用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗提，得到1-乙氧羰基甲基-5-(2-氟苯甲酰基)-4-溴乙酰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(0.44g)的红色油状物。用含有少量甲醇的二异丙基醚使其粉碎，滤出所得到的结晶，用二异丙基醚洗涤，干燥，得到纯的目的物(267.5mg)，产品为橙色粉末。
Mass(m/e)462(M+-1)，463(M+)，463(M++1)，464(M++2)熔点117-118℃IR(石蜡)1740，1656，1608cm-1NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85(1H，dt，J＝4.4Hz，12.4Hz)，3.3-4.0(2H，m)，3.71(2H，s)，3.99(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.4Hz，12.8Hz)，6.7-7.85(7H，m)制造例6按照与制造例5同样方法，得到下述化合物。
5-苯甲酰基-4-溴乙酰基-1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉熔点63-75℃IR(石蜡)1700，1660，1590，1580cm-1NMR(CDCl3)δ1.53，1.56(9H，s)，2.78-2.93(1/2H，m)，3.63-4.06(5H，m)，4.60-4.70(1/2H，m)，7.05-8.11(8H，m)制造例7
将1-乙氧羰基甲基-5-(2-氟苯甲酰基)-4-溴乙酰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(起始化合物)(231.5mg)、羟基胺·盐酸盐(53.7mg)和三乙胺(151.8mg)在乙醇(5ml)中的混合物在70℃下边搅拌边加温1.5小时。减压蒸去溶剂，伴随着强烈搅拌，向残渣中加入水和乙酸乙酯。分离出的有机层用水洗涤2次，用硫酸镁干燥。除去溶剂，对残渣用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗提，得到无定形块状物。用甲醇和二异丙基使其粉碎，滤出所得到的结晶，用二异丙基醚洗涤，得到1-乙氧羰基甲基-5-氧-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(目的化合物)(93.2mg)的黄色粉末。
Mass(m/e)397(M+)，381(M+-16)熔点197-198℃IR(石蜡)1742，1685，752cm-1NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.13(1H，dt，J＝3.6Hz，12Hz)，3.57(1H，dd，J＝2.0Hz，10.4Hz)，3.72(1H，dt，J＝4.0Hz，12Hz)，4.11(2H，dd，J＝18.2Hz，41.8Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.77(2H，dd，J＝18.2Hz，41.8Hz)，4.99(1H，dd，J＝2.4Hz，12.8Hz)，6.39(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，t，J＝8Hz)，7.08-7.5(4H，m)制造例8在50-55℃，于5分钟内，将5-苯甲酰基-4-溴乙酰基-1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(56g)的乙醇(300ml)溶液滴加到羟基胺·盐酸盐(43.6g)和氢氧化钠(24g)的在水(200ml)和乙醇(218ml)混合液中的混合物内。在55-60℃下边搅拌边加热45分钟，用12N盐酸(168ml)在55-65℃下处理5分钟，在60-65℃下加热10分钟。除去乙醇，然后用氯仿萃取该混合物，萃取的有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。将残渣悬浮于热乙醇中，滤取所产生的沉淀物，得到5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氟化物(15.1g)。
熔点250-251℃IR(石蜡)3290，1670，1590，1540，1520cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.84-2.97(1H，m)，3.23-3.31(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，4.35(1H，d，J＝12.7Hz)，4.68-4.74(1H，m)，4.91(1H，d，J＝12.7Hz)，6.12(1H，dd，J＝1.3Hz，7.7Hz)，6.64(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝1.3Hz，7.7Hz)，6.93(1H，t，J＝7.7Hz)，7.30-7.44(3H，m)，7.56-7.62(2H，m)
制造例9一面搅拌一面将苄酯基氯(0.12ml)滴入5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(0.20g)和吡啶(0.083ml)的无水二氯甲烷(8ml)溶液中，冷却到0℃。在该条件下搅拌2小时，然后用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤这一混合物。分离的有机层用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。用乙醚粉碎残渣，结晶化，得到1-苄氧羰基-5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(0.19g)。
IR(石蜡)1700，1690，1600，1580，1550，1530cm-1NMR(CDCl3)δ3.39-3.52(1H，m)，3.73-3.86(1H，m)，4.25-4.38(1H，m)，4.60-4.74(1H，m)，4.72(2H，ABq，J＝12.4Hz)，5.28(2H，ABq，J＝9.97Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.39Hz，8.04Hz)，7.16(1H，t，J＝8.04Hz)，7.30-7.45(8H，m)，7.65-7.72(2H，m)，7.96(1H，d，J＝8.04Hz)制造例10按照与制造例9同样方法，得到下述化合物。
1-甲氧羰基-5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物熔点110-108℃IR(石蜡)1710，1680，1590，1530cm-1NMR(CDCl3)δ3.40-3.55(2H，m)，3.70-3.90(1.5H，m)，3.86(3H，s)，4.21-4.37(1H，m)，4.63-4.81(2.5H，m)，6.90(1H，dd，J＝1.3Hz，8.0Hz)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.41(4H，m)，7.65-7.71(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.1Hz)
制造例11在搅拌下，将1-乙氧羰基甲基-5-氧-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(1.60g)与醋酸酐(10ml)的混合物在100℃加热10分钟。把反应混合物注入水中，用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，用水洗涤2次。用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。对残渣用硅胶色谱法提纯，用氯仿洗提，得到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-乙酰氧基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(1.95g)黄色粉末。该粉末用二异丙基醚粉碎，过滤后得到目的化合物(1.29g)。
Mass(m/e)439(M+)，366(M+-73)熔点161-162℃IR(石蜡)1740，1730，1692，1610，1578cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.32(3H，s)，3.10(1H，dt，J＝5.2Hz，12Hz)，3.54(1H，dd，J＝2.0Hz，8.2Hz)，3.67(1H，dt，J＝5.2Hz，8.2Hz)，4.10(2H，dd，J＝18Hz，21.8Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.96(1H，dd，J＝2.0Hz，12Hz)，6.06(1H，s)，6.56(1H，d，J＝7.6Hz)，6.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.9-7.7(5H，m)制造例12在5℃下，一面搅拌一面将0.1N氢氧化钠水溶液(5ml)滴加入1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-乙酰氧基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(219.7mg)在乙醇(11ml)中的悬浮液里。在同一条件下将悬浮液搅拌1.5小时。在冷却下用稀盐酸中和反应混合物，用碳酸氢钠水溶液调节至pH6.0。在减压下由混合物中除去乙醇，残渣用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，放置残渣使其结晶，用二异丙基醚将其粉碎，过滤后得到①1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(87.7mg)黄色粉末。用稀盐酸使水层成为酸性，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用水洗，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残渣用甲醇和二异丙基醚的混合物粉碎并使之结晶，过滤后得到②纯的1-羧甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-[1，4]二氮杂 喹喔啉(77.0mg)黄色粉末。
①的物理性质值Mass(m/e)397(M+)，368(M+-29)熔点157-162℃IR(石蜡)3400，1731，1668，1605cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，3.18(1H，dt，J＝3.6Hz，12Hz)，3.55(1H，dd，J＝1.8Hz，34Hz)，3.74(1H，dt，J＝4.0Hz，11.4Hz)，4.07(2H，dd，J＝18.2Hz，48Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.74(1H，br，s)，4.96(1H，dd，J＝1.8Hz，11.4Hz)，5.10(1H，s)，6.57(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(1H，t，J＝7.6Hz)，7.2-7.75(4H，m)②的物理性质值Mass(m/e)369(M+)，340(M+-29)熔点 228℃(分解)IR(石蜡)3400，1710(br.)，1676，1655，1610cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.95(1H，br.t，J＝8.2Hz)，3.34-3.52(3H，m)，4.20(2H，dd，J＝18.4Hz，45.4Hz)，4.82(2H，m)，6.36-7.58(7H，m)，12.82(1H，br.s)
制造例13在冰浴及搅拌下，将0.1N氢氧化钠水溶液(30ml)加到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-乙酰氧基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(1.0417g)的乙醇(25ml)中的悬浮液里。所得到的透明溶液在室温下搅拌2.5小时，再在50℃搅拌1小时。减压下除去乙醇。所得水溶液用乙酸乙酯洗涤2次，用6N盐酸调节至pH3。混合液用乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，残渣用二异丙基醚粉碎，过滤后得到纯的1-羧甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(0.66g)。
Mass(m/e)369(M+)，340(M+-29)熔点228℃(分解)IR(石蜡)3400，1710(br.)，1676，1655，1610cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.95(1H，br.t，J＝8.2Hz)，3.34-3.52(3H，m)，4.20(2H，dd，J＝18.4Hz，45.4Hz)，4.82(2H，m)，6.36-7.58(7H，m)，12.82(1H，br.s)制造例14将1-苄氧羰基-5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(0.17g)与三氟乙酸酐(0.17ml)的混合物在室混下搅拌2小时。减压下蒸去溶液中的溶剂，将残渣悬浮在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。分离的有机层用硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，将残渣置甲醇中结晶，得到1-苄氧羰基-5-氧-6-羟基-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(95mg)。
熔点 175-178℃IR(石蜡)3600，1710，1690，1600，1670cm-1NMR(CDCl3)δ3.43-3.56(1H，m)，3.65-3.82(1H，m)，4.32(1H，qulntet，J＝6.5Hz)，4.61(1H，qulntet，J＝6.5Hz)，5.05(1H，s)，5.29(2H，ABq，J＝12.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33-7.51(8H，m)，7.55-7.63(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)制造例15-①按照与制造例14同样方法，制得下述化合物。
1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉Mass(m/e)397(M+)，368(M+-29)熔点157-162℃IR(石蜡)3400，1731，1668，1605cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，3.18(1H，dt，J＝3.6Hz，12Hz)，3.55(1H，dd，J＝1.8Hz，34Hz)，3.74(1H，dt，J＝4.0Hz，11.4Hz)，4.07(2H，dd，J＝18.2Hz，48Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.74(1H，br.s)，4.96(1H，dd，J＝1.8Hz，11.4Hz)，5.10(1H，s)，6.57(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(1H，t，J＝7.6Hz)，7.2-7.75(4H，m)制造例15-②按照与实施例14同样方法，制得下述化合物。
1-甲氧羰基-5-氧-6-羟基-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉
IR(石蜡)3400，1690，1610，1575cm-1NMR(CDCl3)δ3.46-3.58(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，3.87(3H，s)，4.25-4.35(1H，m)，4.40-4.80(2H，m)，5.04(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33-7.51(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，8.30(1H，dd，J＝1.4Hz，7.9Hz)制造例16在冰浴下2-3℃，一面搅拌一面将甲磺酰氯(0.36ml)的二氯甲烷(2ml)溶液滴入1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(1.223g)和三乙胺(622.8mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中。在该条件下将混合物搅拌1.5小时。在30℃及搅拌下将反应混合物注入28%氨水溶液(10ml)的乙腈(10ml)溶液中。在该条件下搅拌混合物1小时。减压下蒸去反应混合物中的溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用水洗净，用硫酸镁干燥。除去溶剂，对残渣用硅胶色谱法提纯，依次用氯仿和氯仿/甲醇混合液(50∶1)洗提，得到纯净的1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-氨基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(0.91g)橙色无定形块状物。
Mass(m/e)396(M+)IR(フィルム)3360，3300，1740，1678，1610，745cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(2H，brood s)，3.10(1H，dt，J＝3.5Hz，12.0Hz)3.52(1H，d，J＝1.7Hz，7.7Hz)，3.71(1H，dt，J＝4.0Hz，11.4Hz)，4.11(2H，dd，J＝18.1Hz，46.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.62(1H，s)，5.00(1H，td，J＝2.3Hz，11.1Hz)
制造例17-①与制造例16同样，制得下述化合物。
1-甲氧羰基-5-氧-6-氨基-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉NMR(DMSO)δ3.20-4.00(2H，m)，3.30-3.50(1H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，4.0-4.20(1H，m)，4.30-4.50(1H，m)，4.56(1H，s)，7.04(1H，d，J＝6.7Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40-7.70(5H，m)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)制造例17-②与制造例16同样，制得下述化合物。
1-苄氧羰基-5-氧-6-氨基-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉NMR(CDCl3)δ2.17(2H，s)，3.34-3.50(1H，m)，3.69-3.82(1H，m)，4.28(1H，qulntet，J＝5.6Hz)，4.55(1H，s)，4.62(1H，qulntet，J＝5.6Hz)，5.28(2H，ABq，J＝12.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.8Hz，7.9Hz)，7.21(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34-7.50(8H，m)，7.56-7.61(2H，m)，8.05(1H，d，J＝7.9Hz)实施例1
在室温及搅拌下，依次将N-羟基苯并三唑(0.11g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(0.16g)和三乙胺(83mg)加到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-氨基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(起始化合物)(0.27g)和吲哚基-2-羧酸(0.13g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。在该条件下搅拌15小时，往反应混合物中加入乙酸乙酯，然后加水，用稀碳酸氢钠水溶液调节至pH8.0。将所得混合物强烈搅拌0.5小时。分离的有机层用水洗，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂。对残渣用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗提，得到油状物。用二异丙基醚将其粉碎。得到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(目的化合物)(279.0mg)黄色粉末。
Mass(m/e)539(M+)熔点243-248℃(分解)IR(石蜡)3340，1726，1665(sh)，1650，743cm-1NMR(DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，3.03(1H，br.t，J＝9.9Hz)，3.51(2H，br.t，J＝10.9Hz)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，ABq，J＝18.3Hz，39.3Hz)，4.81(1H，br.d，J＝12.2Hz)，5.72(1H，d，J＝8.1Hz)，6.47-7.67(12H，m)，9.62(1H，d，J＝8.1Hz)，11.66(1H，s)实施例2-(1)与实施例1同样，制得下述化合物。
1-苄氧羰基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点202-206℃IR(石蜡)3290，1720，1695，1640，1540cm-1NMR(DMSO-d6)δ3.70-3.46(1H，m)，3.75-3.95(1H，m)，4.37-4.57(1H，m)，5.26(2H，ABq，J＝12.7Hz)，5.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02-7.68(17H，m)，8.15(1H，d，J＝7.6Hz)，9.54(1H，d，J＝7.9Hz)，11.65(1H，s)实施例2-(2)与实施例1同样，制得下述化合物。
1-甲氧羰基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点286-288℃IR(石蜡)3340，3260，1700，1630，1540cm-1NMR(DMSO)δ3.35-3.55(1H，m)，3.70-3.85(1H，m)，3.78(3H，s)，4.05-4.20(1H，m)，4.38-4.50(1H，m)，5.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02-7.67(12H，m)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，9.55(1H，d，J＝8.0Hz)，11.65(1H，s)实施例3在室温及搅拌下，将4-氯苯基异氰酸酯(70mg)加到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-氨基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(0.18g)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中，将混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加二异丙基醚(15ml)，一面搅拌一面在冰浴中冷却0.5小时。滤出所产生的沉淀，用二异丙基醚洗涤，得到纯的1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(198.3mg)白色粉末。
Mass(m/e)549(M+)，550(M++1)，551(M++1)熔点259-261℃IR(石蜡)3300，1728，1670，1639，1595cm-1NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，3.02(1H，m)，3.54(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35(2H，ABq，J＝18.3Hz，40.7Hz)，4.79(1H，d，J＝12.4Hz)，5.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.46(1H，d，J＝7.5Hz)，6.86(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07(1H，t，J＝7.5Hz)，7.17-7.6(9H，m)，9.19(1H，s)实施例4与实施例3同样，制得下述化合物。
1-苄氧羰基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点217-218℃IR(石蜡)3310，1700，1675，1640，1600，1540cm-1NMR(DMSO)δ3.30-3.50(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.05-4.25(1H，m)，4.40-4.55(1H，m)，5.24(1H，ABq，J＝12.5Hz)，5.33(1H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.3Hz，7.8Hz)，7.25-7.58(16H，m)，8.13(1H，d，J＝7.1Hz)，9.21(1H，s)实施例5在室温及搅拌下，将0.1N氢氧化钠水溶液(13.2ml)加到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(660mg)的乙醇(35ml)中的悬浮液中。所得混合物在搅拌下于80℃加热1小时。减压下除去乙醇，得到黄色水溶液，用稀盐酸使之成为酸性，得到沉淀。滤出所得沉淀，然后用水洗数次，在干燥器中于减压下用五氧化二磷干燥，得到纯的1-羧甲基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(606.1mg)白色粉末。
Mass(m/e)477(M+-44)，478[(M++1)-44]，479[(M++2)-44]，450[(M++3)-44]熔点227-232℃(分解)IR(石蜡)3270，2800-2300(brood)，1740，1665，1638，820，750cm-1NMR(DMSO-d6)δ3.0(1H，br.t)，3.55(2H，br.s)，4.12(2H，ABq，J＝18.1Hz，38.9Hz)，4.75(1H，br.d)，5.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.41(1H，d，J＝7.3Hz)，6.8-7.6(11H，m)，9.24(1H，s)实施例6与实施例5同样，制得下述化合物。
1-羧甲基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]-二氮杂 喹喔啉Mass(m/e)467(M+-44)熔点280-283℃(分解)IR(石蜡)3300，2700-2300(brood)，1718，1690，1635，770，742cm-1NMR(DMSO-d6)δ3.02(1H，br.t)，3.56(2H，br.s)，4.24(2H，ABq，J＝18.4Hz，35.6Hz)，4.80(1H，br.d，J＝12.5Hz)，5.71(1H，d，J＝8.1Hz)，6.47(1H，d，J＝7.4Hz)，6.86(1H，d，J＝7.4Hz)，7.0-7.7(10H，m)，9.61(1H，d，J＝8.1Hz)，11.66(1H，s)，12.6-13.2(1H，brood)
实施例7在室温下将0.5N氢氧化锂水溶液(7.9ml)加到1-(3-甲氧羰基丙酰基)-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(2.17g)在二噁烷(65ml)和甲醇(22ml)混合溶剂中的混合物里。在该条件下搅拌18小时，然后将反应混合物在50℃下边搅拌边加热2.5小时。在室温下向反应混合物中加入0.5N氢氧化锂水溶液(3ml)，在该温度下搅拌16小时。用1N盐酸(5.45ml)中和该混合物，减压下蒸去溶剂，使残渣在氯仿和水之间进行分配，然后滤掉不溶物质。减压下蒸去分离的有机层的溶剂。对残渣用硅胶(200ml)色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合液(50∶1体积比)洗提。合并含有目的化合物的部分，减压下蒸去溶剂。残渣用乙醚粉碎。滤出生成的沉淀，得到1-(3-羧基丙酰基)-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(90mg)。
熔点185-195℃IR(石蜡)3250，1640，1530cm-1NMR(DMSO)δ2.60-3.80(6H，m)，4.0-4.30(1H，m)，4.50-4.70(1H，m)，5.60-5.75(1H，m)，7.02-7.68(13H，m)，7.95(1H，d，J＝7.2Hz)，9.56(1H，d，J＝7.9Hz)，11.73(1H，s)实施例8将1-[3-[(2S)-苄氧羰基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(65mg)、活性碳载体上的钯(10%，30mg)和四氢呋喃(4ml)的混合物在常压下接触还原10小时。滤去催化剂，减压浓缩滤液。使残渣悬浮于乙醚中，滤取结晶，得到1-[3-[(2S)-2-羧基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(47mg)。
熔点184-192℃IR(石蜡)3250，1630，1530cm-1NMR(CDCl3)δ1.15-1.35(2H，m)，1.80-2.05(3H，m)，3.05-3.30(1H，m)，3.40-3.80(2H，m)，4.20-4.55(2H，m)，4.80-5.10(1H，m)，5.85-5.95(1H，m)，7.0-7.80(14H，m)，8.05-8.20(1H，m)，9.60-9.85(1H，m)实施例9在室温及搅拌下，依次将1-甲基哌嗪(34.6mg)N-羟基苯并三唑(46.7mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(663mg)和三乙胺(35.0mg)加到1-羧甲基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(150mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。在该条件下搅拌19小时。一面搅拌一面将反应混合物注入水中，滤取所产生的沉淀，用水洗净，风干。对所得粉末(148.5mg)用硅胶色谱法纯化，用二氮甲烷和甲醇的混合液(50∶1-30∶1)洗提。合并含有目的化合物的部分，减压下蒸去溶剂。残渣用二异丙基醚粉碎，过滤后得到1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰甲基]-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(40.1mg)白色粉末。
FAB Mass(m/e)604(M+)，605(M++1)，606(M++2)熔点173-177℃(分解)IR(石蜡)3320，1660cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.38(8H，m)，3.02(1H，m)，3.34-3.6(5H，m)，4.40(2H，ABq，J＝17.8Hz，43.6Hz)，4.77(1H，d，J＝12.0Hz)，5.33(1H，J＝8.4Hz)，6.39(1H，d，J＝7.4Hz)，6.76-7.57(11H，m)，9.20(1H，s)实施例10-(1)与实施例9同样，制得下述化合物。
1-(1-吡咯烷基羰基甲基)-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉Mass(m/e)463(M+-112)熔点179-182℃(分解)IR(石蜡)3325，1675，1655，1610cm-1NMR(DMSO-d6)δ1.59(4H，br.s)，2.50(4H，br.s)，3.02(1H，br.t)，3.43(2H，br.s)，4.39(2H，ABq，J＝17.5Hz，42.6Hz)，4.77(1H，br.d，J＝12.3Hz)，5.33(1H，d，J＝8.3Hz)，6.39(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，7.17-7.58(9H，m)，9.21(1H，s)实施例10-(2)与实施例9同样，制得下述化合物。
1-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉
FAB Mass618(M++1)熔点175-185℃IR(石蜡)3250，1630，1530cm-1NMR(DMSO)δ1.85-2.0(3H，m)，2.04(3H，s)，2.10-2.35(3H，m)，2.55-2.75(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.95-4.20(1H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.67(1H，d，J＝8.2Hz)，7.0-7.95(13H，m)，9.40(1H，d，J＝8.0Hz)，11.68(1H，s)实施例10-(3)与实施例9同样，制得下述化合物。
1-[3-[(2S)-2-苄氧羰基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉FAB Mass723(M++1)熔点156-165℃IR(石蜡)3250，1730，1630，1530cm-1NMR(CDCl3)δ1.15-1.45(2H，m)，1.80-2.20(4H，m)，2.45-2.85(6H，m)，3.05-3.4(2H，m)，3.60-3.95(1H，m)，4.30-4.95(3H，m)，6.55-6.60(1H，m)，6.75-7.75(15H，m)，8.25-8.40(1H，m)，8.41(1H，d，J＝4.2Hz)，8.50-8.65(1H，m)实施例11使用活性碳载体上的钯(10%)作为催化剂，在氢气氛(1大气压)及室温条件下，将1-苄氧羰基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(0.13g)在乙酸乙酯(5ml)和甲醇(7.5ml)混合液中的混合物搅拌1小时。滤去催化剂，减压蒸去滤液中的溶剂。用乙酸乙酯使残渣悬浮，滤取形成的沉淀，得到5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(99mg)。
熔点155-165℃IR(石蜡)3340，3280，1660，1640，1610，1590，1540，1510cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.80-3.00(1H，m)，3.15-3.30(1H，m)，3.50-3.65(1H，m)，4.65-4.75(1H，m)，5.73(1H，d，J＝8.1Hz)，6.47(1H，d，J＝6.4Hz)，6.75-6.81(1H，m)，6.89(1H，d，J＝6.8Hz)，7.06(2H，t，J＝7.7Hz)，7.21(1H，t，J＝6.9Hz)，7.40-7.62(8H，m)，9.52(1H，d，J＝8.1Hz)，11.65(1H，s)实施例12与实施例11同样，制得下述化合物。
5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点270-272℃(分解)IR(石蜡)3300，1670，1630，1590，1545cm-1NMR(DMSO)δ2.80-2.95(1H，m)，3.10-3.30(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，4.60-4.75(1H，m)，5.36(1H，d，J＝8.3Hz)，6.41-6.45(1H，m)，6.70-6.80(1H，m)，6.84-6.88(1H，m)，7.04(1H，t，J＝7.9Hz)，7.15-7.53(10H，m)实施例13将富马酸-乙基酯(20mg)、氯化亚硫酰(0.02ml)及无水二甲基甲酰胺(3mg)在无水二氯甲烷中的混合物搅拌回流3小时。在室温及搅拌下，将所得到的酰基氯溶液加到5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(47mg)及N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.13ml)在无水二噁烷(1.5ml)中的混合物里。在该条件下搅拌2小时，然后减压蒸去混合物中的溶剂。将残渣在氯仿和水之间进行分配。分离的有机层依次用水和食盐洗净，用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。对残渣用硅胶(20ml)色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合液(100∶1容积比)洗提。合并含有目的化合物的部分，减压馏去溶剂。用乙醚将残渣悬浮。滤取生成的沉淀，得到1-((E)-3-乙氧羰基丙烯酰基)-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(22mg)。
熔点219-221℃IR(石蜡)3350，3275，1710，1670，1630，1540cm-1NMR(DMSO)δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，3.33-3.59(1H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.74(1H，d，J＝8.0Hz)，6.73(1H，d，J＝15.5Hz)，7.05-7.68(14H，m)，9.43(1H，d，J＝8.0Hz)，11.69(1H，s)实施例14在室温及搅拌下，将3-甲酯基丙酰氯(2.26ml)加到5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(2.0g)和吡啶(1.6ml)在四氢呋喃(80ml)中的混合物里。在该条件下搅拌22小时，然后减压下蒸去反应混合物中的溶剂。将残渣悬浮于水中。滤取所得的沉淀，再使其悬浮在甲醇中。滤取所期望的沉淀，得到1-(3-甲氧羰基丙酰基)-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(2.25g)。
熔点236-237℃IR(石蜡)3350，3280，1730，1675，1655，1630，1540cm-1NMR(DMSO)δ2.50-3.10(4H，m)，3.20-3.8(2H，m)，3.56(3H，s)，4.05-4.30(1H，m)，4.0-4.75(1H，m)，5.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，t，J＝7.0Hz)，7.18-7.68(11H，m)，7.93(1H，d，J＝7.3Hz)，9.53(1H，d，J＝8.1Hz)，11.67(1H，s)实施例15与实施例14同样，制得下述化合物。
1-(3-甲氧羰基丙酰基)-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点246-248℃(分解)IR(石蜡)3340，1740，1675，1645，1605，1545cm-1NMR(DMSO)δ2.50-3.00(4H，m)，3.10-3.70(2H，m)，3.54(3H，s)，5.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.61(12H，m)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，9.23(1H，s)
权利要求
1.一种由下列通式表示的化合物及其允许作为医药使用的盐，该通式为
式中，R1表示氢、羧基、被保护的羧基、羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷基或者可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基；R2表示可以具有适当取代基的芳基；R3表示酰基。
2.权利要求1中记载的化合物，其中，R1表示氢、羧基、被保护的羧基、羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、可以具有1-3个适当取代基的杂环羰基(低级)烷基或者可以具有1-3个适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基;R2是可以具有1-3个适当取代基的芳基。
3.权利要求2中记载的化合物，其中，R1表示氢;羧基;酯化了的羧基;羧基(低级)烷基;酯化了的羧基(低级)烷基;羧基(低级)烷酰基;酯化了的羧基(低级)烷酰基;羧基(低级)烯酰基;脂化了的羧基(低级)烯酰基;可以具有低级烷基的杂环羰基(低级)烷基;或者可以具有从低级烷基、羧基和被保护的羧基中选出的取代基的杂环羰基(低级)烷酰基;R2表示可以具有1个适当取代基的苯基;R3表示杂环羰基或可以具有1-3个适当取代基的芳基氨基甲酰基。
4.权利要求3中记载的化合物，其中，R1表示氢、羧基、低级烷氧基羰基、单(或二或三)苯基(低级)烷氧基羰基、羰基(低级)烷基、低级烷氧基羰基(低级)烷基;羧基(低级)烷酰基、低级烷氧基羰基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、低级烷氧基羰基(低级)烯酰基、吡咯烷基羰基(低级)烷基、低级烷基哌嗪基羰基(低级)烷基、低级烷基哌嗪基羰基(低级)烷酰基、羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基或者被保护的羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基;R2表示苯基或卤代苯基;R3表示吲哚基羰基或者可以具有1个适当取代基的苯基氨基甲酰基。
5.权利要求4中记载的化合物，其中，R3是吲哚基羰基或者卤代苯基氨基甲酰基。
6.权利要求5中记载的化合物，其中，R1是羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基;R2是苯基;R3是吲哚基羰基。
7.权利要求6中记载的化合物，它是1-[3-[((2S)-2-羧基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧代-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢-1H-[1，4]二氮杂
[1，7，6-de]喹喔啉。
8.由下列通式表示的化合物或其盐的制造方法，
式中，R1表示氢、羧基、被保护的羧基、羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷基或者可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基;R2表示可以具有适当取代基的芳基;R3表示酰基。其特征在于，(1)将下列通式
[式中，R1和R2的定义同上]表示的化合物或在其氨基上的反应性衍生物或其盐进行酰基化反应，得到由下列通式
[式中，R1和R2的定义同上，R3是酰基]表示的化合物或其盐;或者，(2)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上，R1a表示被保护的羧基、被保护的羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、或者具有被保护的羧基的杂环羰基(低级)烷酰基]表示的化合物或其盐进行羧基保护基的脱除反应，得到由通式
[式中，R2和R3的定义同上，R1b表示羧基、羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、或者具有羧基的杂环羰基(低级)烷酰基]表示的化合物或其盐;或者(3)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上，A表示低级亚烷基]表示的化合物或在其羧基上的反应性衍生物或其盐与由下列通式
[式中
表示可以具有适当取代基的哌嗪基或吡咯烷基]表示的化合物进行反应，得到由下列通式
[式中，R2、R3、A及
的定义同上]表示的化合物或其盐，或者(4)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上，A1表示C1-C5的亚烷基]表示的化合物或在其羧基上的反应性衍生物或其盐与由通式
[式中
的定义同上]表示的化合物或其盐进行反应，得到由通式
[式中，R2、R3、A及
的定义同上]表示的化合物或其盐，或者(5)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上，R4表示亚氨基保护基]表示的化合物或其盐进行亚氨基保护基的脱除反应，得到由下列通式
()/() [式中，R2和R3的定义同上]表示的化合物或其盐;或者(6)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上]表示的化合物或其盐与由通式R1C-OH[式中，R1C表示羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、或者可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基]表示的化合物或在其羧基上的反应性衍生物或其盐进行反应，得到由下列通式
[式中，R2、R3和R1C的定义同上]表示的化合物或其盐。
9.由下列通式表示的化合物及其盐
式中，R1表示氢、羧基、被保护的羧基、羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷基或者可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基;R2表示可以具有适当取代基的芳基。
10.以权利要求1记载的化合物或其允许作为医药使用的盐作为活性成分与允许作为医药使用的载体混合而成的医药组合物。
11.作为缩胆囊肽拮抗剂使用的在权利要求1中的记载的化合物或其允许作为医药使用的盐的使用方法。
12.将权利要求1中记载的化合物或其允许作为医药使用的盐给人或动物用药从而治疗或预防缩胆囊肽传染病的方法。
全文摘要
由下列通式表示的作为医药有用的三环式化合物及其允许作为医药使用的盐。式中，R
文档编号C07D487/06GK1092070SQ93112698
公开日1994年9月14日 申请日期1993年11月10日 优先权日1992年11月11日
发明者佐藤良也, 井谷弘道 申请人:藤泽药品工业株式会社
技术领域：
本发明涉及一类具有缩胆囊肽(CCK)拮抗作用的新的三环式化合物及其在医疗领域的应用。
有几种三环式化合物是公知的，例如在WO92/03438中有所记载。
本发明涉及新的三环式化合物及其允许作为医药使用的盐类。
更具体地说，本发明是一种缩胆囊肽(CCK)拮抗物质，它涉及对胰腺炎、胆囊障碍(例如急性胆囊炎、结石等)、胃局部麻痹、胰腺癌、胰岛细胞瘤、恶心、呕吐、食欲减退、疼痛、伴随肠道平滑肌活性亢进引起的障碍(例如过敏性肠道症类、括约肌收缩等)、高胰岛素血症、消化不良等疾病可作为预防和/或治疗药物使用的新的三环式化合物及其允许作为医药使用的盐类。
本发明的三环式化合物可用以下的通式(1)来表示。 。
本发明的新三环式化合物(1)可以按照下面的反应式所示的制造方法来制造。
製造法1
製造法3
製造法4
製造法5
製造法6 原料化合物(Ⅱ)是新的，它可以按下面的制造方法来制造。
製造法A 。
原料化合物(Ⅵ)或其盐可以按照在制造例中公开的方法，或者按照与其相同的方法来制造。
化合物(Ⅰ)的适用的盐类是常用的，无毒性的，允许作为医药使用的盐类。作为其例子，可以举出与无机碱形成的盐，其例子有，例如，钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土金属盐，铵盐;与有机碱形成的盐，其例子有，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基亚乙基二胺盐等的有机胺盐;例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸加成盐;例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等有机羧酸加成盐或有机磺酸加成盐;例如与精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的碱式氨基酸或酸式氨基酸形成的盐那样，与碱加成的盐或与酸加成的盐。
以下详细说明在本说明书的上文和下文中所记载的，在本发明范围内所包含的各种定义的适当例子。
所谓“低级”，如没有特别说明，一般指所含碳原子数为1至6个。
所谓“高级”，如没有特别说明，一般指所含碳原子数为7至20个。
作为合适的“被保护的羧基”、以及“被保护的羧基(低级)烷基”、“被保护的羧基(低级)烷酰基”以及“被保护的羧基(低级)烯酰基”的合适的“被保护的羧基部分”，可以举出酯化了的羧基等。
作为上述的酯的合适的例子，可以举出例如，甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯、1-环丙基乙酯等低级烷基酯;例如，乙烯酯、烯丙酯等低级链烯基酯;例如，己炔酯、丙炔酯等低级炔基酯;例如，甲氧基甲酯、乙氧基甲酯、异丙氧基甲酯、叔丁氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等低级烷氧基烷基酯;例如，甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、异丙硫基甲酯等低级烷硫基烷基酯;例如，2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等单(或二或三)卤代(低级)烷基酯;例如，乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、2-乙酰氧基乙酯、2-丙酰氧基乙酰等低级烷酰氧基(低级)烷基酯;例如，甲磺酰甲酯、2-甲磺酰乙酯等低级烷基磺酰(低级)烷基酯;苄酯、4-甲氧基苄酯、4-硝基苄酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、双(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基苄酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄酯等可以具有1个以上适当取代基的苯基(低级)烷基酯那样的芳基(低级)烷基酯;例如，苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、
基酯、枯烯基酯、4-氯苯酯、4-甲氧基苯酯等取代的或非取代的苯酯那样可以具有1个以上取代基的芳基酯;三(低级)烷基甲硅烷基酯;例如，甲硫基酯、乙硫基酯等低级烷硫基酯等。
作为“低级烷基”和“羧基(低级)烷基”、“被保护的羧基(低级)烷基”以及“杂环羰基(低级)烷基”的合适的“低级烷基部分”，意指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基那样的直链状或支链状碳原子数为1-6的烷烃残基，作为其中最好的例子，可以举出C1-C4的烷基。
作为“羧基(低级)烷酰基”、“被保护的羧基(低级)烷酰基”以及“杂环羰基(低级)烷酰基”的合适的“低级烷酰基部分”，可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等低级烷酰基。
作为“羧基(低级)烯酰基”和“被保护的羧基(低级)烯酰基”的合适的“低级烯酰基部分”，可以举出丙烯酰基、丁烯酰基、甲基丙烯酰基、戊烯酰基、己烯酰基等低级的烯酰基。
作为R2的合适的“芳基”，可以举出苯基、萘基等，上述的芳基可以具有1个以上，最好是1-3个卤原子、氨基、低级烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等的适当的取代基。
作为合适的“卤原子”和“单(或二或三)卤代(低级)烷基”的合适的“卤原子部分”，可以举出氯、溴、氟和碘。
作为合适的“低级烷氧基”，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等直链或支链的烷氧基。
作为合适的“酰基”，可以举出氨基甲酰基、脂族酰基和含有作为芳族酰基示出的芳香环或作为杂环酰基示出的杂环的酰基。
这样的酰基，可以是例如由有机羧酸、有机碳酸、有机硫酸、有机磺酸和有机氨基甲酸衍生的酰基。
以下示出上述的酰基的合适的例子
氨基甲酰基;
低级或高级烷酰基(例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一烷酰基、十二烷酰基、十三烷酰基、十四烷酰基、十五烷酰基、十六烷酰基、十七烷酰基、十八烷酰基、十九烷酰基、二十烷酰基等);低级或高级的环烷基羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基等);低级或高级烷基磺酰基(例如，甲磺酰基、乙磺酰基等);低级或高级的烷氧基磺酰基(例如，甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基等)等脂族酰是;
芳酰基(例如，苯酰基、甲苯酰基、萘酰基等);芳基(低级)烷酰基[例如，苯基(低级)烷酰基(例如，苯乙酰基、苯丙酰基、苯丁酰基、苯异丁酰基、苯戊酰基、苯己酰基等)、萘基(低级)烷酰基(例如，萘乙酰基、萘丙酰基、萘丁酰基等)];芳基(低级)烯酰基[例如，苯基(低级)烯酰基(例如，苯丙烯酰基、苯丁烯酰基、苯甲基丙烯酰基、苯戊烯酰基、苯己烯酰基等)、萘基(低级)烯酰基(例如，萘丙烯酰基、萘丁烯酰基、萘戊烯酰基等)等];芳基(低级)烷氧基羰基[例如，苯基(低级)烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基等)等];芳氧基羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基等);芳氧基(低级)烷酰基(例如，苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等);芳基氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基等);芳硫基氨基甲酰基(例如，苯硫基氨基甲酰基等);芳基乙醛酰基(例如，苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等);芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基、萘基磺酰基等)之类芳族酰基;
杂环羰基;
杂环(低级)烷酰基(例如，噻吩乙酰基、噻吩丙酰基、噻吩丁酰基、噻吩戊酰基、噻吩己酰基、噻唑乙酰基、噻二唑乙酰基、四唑乙酰基等);杂环(低级)烯酰基(例如，杂环丙烯酰基、杂环丁烯酰基、杂环戊烯酰基、杂环己烯酰基等);
还可举出杂环乙醛酰基(例如，噻唑乙醛酰基、噻吩乙醛酰基等)之类杂环酰基。上述的“杂环羰基”、“杂环(低级)烷酰基”、“杂环(低级)烯酰基”和“杂环乙醛酰基”的杂环部分，更具体地是指含有1个以上的氧、硫、氮等杂原子，饱和或不饱和，单环或多环的杂环基。
作为优选的“杂环羰基”、“杂环(低级)烷酰基”、“杂环(低级)烯酰基”和“杂环乙醛酰基”的杂环基，可以举出含有1-4个氮原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-环氧化物、二氢化吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如，1H-四唑基、2H-四唑基等)等;含有1-4个氮原子的饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，吡咯烷基、咪唑烷基、1-哌啶基、哌嗪基等;含有1-4个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚满基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二氢喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，吗啉基、壬基等;含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基等;含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)、二氢噻嗪基等;含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，噻唑烷基等;含有1-2个硫原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，噻吩基、二氢噁嗪基、二氢二亚硫酰基等;含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等;含有1个氧原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，呋喃基等;含有1个氧原子和1-2个硫原子的不饱和3-8员(更好是5或6员)杂单环基，例如，二氢氧杂噁嗪基、等;含有1-2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻吩基(例如，苯并[b]噻吩基等)、苯并噁嗪基等;含有1个氧原子和1-2个硫原子的不饱和缩合杂环基，例如，苯并噁嗪基等;之类的杂环基。
上述的酰基部分可以具有1-5个选自下列取代基中相同或不相同的适当的取代基卤原子(例如，氟、氯、溴或碘);低级烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等);低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等);羟基;羧基、被保护的羟基;被保护的羧基;单(或二或三)卤代(低级)烷基;N，N-二(低级)烷基氨基(例如，N，N-二甲氨基、N，N-二乙氨基、N，N-二丙氨基、N，N-二丁氨基、N，N-二戊氨基、N，N-二己氨基、N-甲基-N-丁氨基等)。
作为“可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷基”和“可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基”中的适当的“取代基”，可以举出上述的卤原子、羧基、上述的低级烷基、上述的被保护的羧基等。
作为合适的“氨基保护基”，可以举出;例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、己酰基等低级烷酰基;例如，氯乙酰基、溴乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基等单(或二或三)卤代(低级)烷酰基;例如，甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等低级烷氧羰基;例如烯丙氧羰基等低级烯氧羰基、氨基甲酰基;例如，苯酰基、甲苯酰基、萘酰基等芳酰基;例如，苯乙酰基、苯丙酰基等芳基(低级)烷酰基;例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基等芳氧基羰基;例如，苯氧基乙酰基、苯氧基丙酰基等芳氧基(低级)烷酰基;例如，苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等芳基乙醛酰基;例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等的，可以具有适当取代基的芳基(低级)烷氧基羰基等的酰基;例如，苄叉基、羟基苄叉基等取代的或非取代的烷基(低级)烷叉基;例如，苄基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基等的单(或二或三)苯基(低级)烷基之类的芳基(低级)烷基等，其中，作为较好的例子，可以举出，C1-C4烷氧基羰基、C2-C4烯氧基羰基、可以具有硝基的芳基(C1-C4)烷氧基羰基，作为最好的例子，可以举出甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、苄氧基羰基。
作为合适的“低级亚烷基”，可以举出亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基或六亚甲基之类的含有1-6个碳原子的直链亚烷基。
作为“可以具有适当取代基的哌嗪基或吡咯烷基”中的适当的“取代基”，可以举出，上述的卤原子，羧基、上述的低级烷基、上述被保护的羧基等。
作为在“杂环羰基(低级)烷基”和“杂环羰基(低级)烷酰基”中合适的杂环基，可以举出如前面例示的基团。
目标化合物(Ⅰ)中较好的例子如下所述R1表示羧基、被保护的羧基(优选是酯化的羧基，最好是低级烷氧基羰基或单(或二或三)苯基(低级)烷氧基羰基)、羧基低级烷基、被保护的羧基(低级)烷基(优选为酯化的羧基(低级)烷基，最好是低级烷氧基羰基(低级)烷基)、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基(优选为酯化的羧基(低级)烷酰基，最好是低级烷氧基羰基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基(优选为酯化的羧基(低级)烯酰基，最好是低级烷氧基羰基(低级)烯酰基)，可以具有1-3个(优选是1个)适当取代基的杂环羰基(低级)烷基(优选为可以具有低级烷基的杂环羰基(低级)烷基，最好是吡咯烷基羰基(低级)烷基，或者低级烷基哌嗪基羰基(低级)烷基)、或者可以具有1-3个(优选为1个)适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基[优选为可以具有从低级烷基、羧基和被保护的羧基(更优选为酯化的羧基，最好为单(或二或三)苯基(低级)烷氧基羰基)一组中选择的取代基的杂环羰基(低级)烷酰基，最好为低级烷基哌嗪基羰基(低级)烷酰基、羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基或者被保护的羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基];
R2表示可以具有1-3个(优选为1个)适当取代基的芳基(优选为可以具有1个适当取代基的苯基，最好是苯基或卤代苯基);以及R3表示杂环羰基(优选为吲哚基羰基)或者可以具有1-3个(优选为1个)适当取代基的芳基氨基甲酰基(优选为可以具有1个适当取代基的苯基氨基甲酰基，最好为卤代苯基苯基氨基甲酰基)。
下面详细地说明本发明的目的化合物(Ⅰ)的制造方法。
制造方法1目的化合物(Ⅰ)或其盐可以通过将化合物(Ⅱ)或其在氨基上具有反应性的衍生物或其盐进行酰化反应来制备。
适合于在这一酰化反应中使用的酰化剂例如有由化学式R3-OH(ⅩⅤ)(式中R3是酰基)表示的惯用的酰化剂或其反应性衍生物或其盐。
在化合物(Ⅱ)的氨基上的适宜的反应衍生物可以列举如下由化合物(Ⅱ)与醛、酮之类的羰基化合物进行反应而生成的席夫碱型的亚氨基化合物或其互变异构性烯胺型的异构体、由化合物(Ⅱ)与N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺基、N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺之类的甲硅烷基化合物反应而生成的衍生物;由化合物(Ⅱ)与三氯化磷或碳酰氯反应而生成的衍生物等。
至于化合物(Ⅱ)和化合物(ⅩⅤ)的适宜的盐类，可以参照关于化合物(Ⅰ)而例示的盐类。
化合物(ⅩⅤ)的适宜的反应性衍生物可以举出酰基卤、酸酐、活性化酰胺、活性化酯、异氰酸酯等。适宜的例子有酰基氯;酸迭氮化物;与取代的磷酸(如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸，链烷基磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂族羧酸(如三甲基乙酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸或三氯乙酸等)或者芳族羧酸(如苯甲酸)之类的酸的混合酸酐;对称酸酐;环状酸酐;与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性化酰胺;或者活性化酯(如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯酯、炔丙酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮基苯酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基酯等)、或与N-羟基化合物(如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等)的酯;取代或未取代的芳基异氰酸酯;取代或未取代的低级烷基异氰酸酯等。这些反应性衍生物，可以根据所使用的化合物(ⅩⅤ)的种类，从中适当地选择。
通常，反应可以在水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶之类的常用溶剂或对反应无不良影响的任何其它有机溶剂中进行。这些常用的溶剂也可以与水混合使用。
将化合物(ⅩⅤ)以游离酸或其盐的形式用于该反应时，反应最好是在存在有通过与下列化合物反应而调整的所谓卑鲁斯玛亚试剂之类惯用缩合剂的情况下进行;所说化合物是
N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺;N-N′-二乙基碳化二亚胺;N-N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺;N，N′-羰基双-(2-甲基咪唑);戊撑甲酮-N-环己基亚胺;二苯基甲酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亚磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;磷酰氯;三氯化磷;氯化亚硫酰;草酰氯;三苯膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-(m-磺苯基)异噁唑氢氧化物分子的内盐;1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;N，N-二甲基甲酰胺与氯化亚硫酰、碳酰氯、磷酰氯等。
反应也可以在存在有烷基金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等无机碱或有机碱的情况下进行。
反应温度没有特别的限制，通常可以在冷却下或加热下进行。
制造方法2化合物(Ⅰb)可以通过将化合物(Ⅰa)或其盐进行脱羧基保护基反应来制备。
这一反应可以采用水解、还原等常规方法来进行。
(Ⅰ)水解水解最好是在有碱或酸存在下进行。作为适宜的碱，可以举出碱金属(例如钠、钾)及其氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)，甲基吡啶、1，5-二氮二环[4.3.0]壬-5-烷、1，4-二氮二环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮二环[5.4.0]-十一-7-碳烷等无机碱或有机碱。
作为适宜的酸，可以举出有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)，无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等)。使用三卤乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸)等路易斯酸的消去反应，最好是在有阳离子捕集剂(如苯甲醚、苯酚等)存在的情况下进行。
通常，反应可以在水、醇(如甲醇、乙醇)、四氢呋喃、二氯甲烷或它们的混合物之类的溶剂或对反应无不良影响的任何其它溶剂中进行。也可以用液态碱或酸作为溶剂。
反应温度没有特别限制，通常反应可以在冷却下或加热下进行。
(Ⅱ)还原还原可以采用包括化学还原或接触还原在内的常规方法进行。
适用于化学还原的还原剂的例子有金属(如锡、锌、铁等)或金属化合物(如氯化铬、乙酸铬等)与有机酸或无机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合。
用于接触还原的适宜的催化剂是铂催化剂，如铂板、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等;钯催化剂，如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯-碳、胶态钯、钯-硫酸钡、钯-碳酸钡等;镍催化剂，如还原镍、氧化镍、阮内镍等;钴催化剂，如还原钴、阮内钴等;铁催化剂，如还原铁、阮内铁等;铜催化剂，如还原铜、阮内铜、乌尔曼铜等。
通常，还原可以在水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等对反应没有不良影响的常用溶剂或它们的混合物中进行。另外，化学还原所使用的上述酸如果是液体的话，也可以把它们作为溶剂使用。
反应温度没有特别的限制，通常可以在冷却下或加热下进行反应。
制造方法3目的化合物(Ⅰd)或其盐可以通过使化合物(Ⅰc)或在羧基上的其反应性衍生物或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐进行反应来制备。
作为化合物(Ⅰc)的在羧基上的反应性衍生物的适宜的例子，可以举出酰基卤、酸酐、活性酸胺、活性酯等。举例来说有酰基氯;酰基迭氮;与取代的磷酸(如烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等)、二烷基亚磷酸、低级链烷磺酸(如甲磺酸、乙磺酸等)、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、脂族羧酸(如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、二甲基乙酸、缬草酸、异缬草酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)或芳族羧酸(如苯甲酸等)等酸的混合酸酐;对称酸酐;与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性酰胺;或者活性酯(如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基偶氮苯酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基酯等)或与N-羟基化合物(如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等)的酯;这些反应性衍生物，可以根据要使用的化合物(Ⅰc)的种类，从中适当地选择。
通常，反应可以在水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氮呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶等常用溶剂或对反应没有不良影响的任何其它有机溶剂中进行。这些常用的溶剂也可以与水混合使用。
将化合物(Ⅰc)以游离酸或其盐的形式用于该反应时，反应最好是在有惯用的缩合剂存在的情况下进行，例如，使N，N′-二环己基碳化二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺;N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺;N，N′-二乙基碳化二亚胺;N-N′-二异丙基碳化二亚胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺;N，N′-羰基双-(2-甲基咪唑);戊亚甲基甲酮-N-环己基亚胺;二苯基甲酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;磷酸三甲酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;磷酰氯;三氯化磷;氯化亚硫酰;草酰氯;卤代甲酸低级烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸酸异丙酯等)。三苯膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-(m-磺苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐;1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;N，N-二甲基甲酰胺与氯化亚硫酰、碳酰氯、磷酰氯等反应而被调整的所谓卑鲁斯玛亚试剂之类的惯用缩合剂。
反应也可以在有碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等无机或有机碱存在的情况下进行。
反应温度没有特别的限制，通常可以在冷却乃至加温的条件下进行。
制造方法4目的化合物(Ⅰf)或其盐可以通过使化合物(Ⅰe)或在羧基上的其反应性衍生物或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐进行反应来制备。
关于这一反应，可以参阅上述制造方法3的说明。
制造方法5化合物(Ⅰg)或其盐可以通过将化合物(Ⅳ)或其盐进行脱氨基保护基反应来制备。
关于这一反应，可以参阅上述制造方法2的说明。
制造方法6目的化合物(Ⅰh)或其盐可以通过使化合物(Ⅰg)或其盐与化合物(Ⅴ)或在其羧基上的反应性衍生物或其盐进行反应来制备。
关于这一反应，可以参阅上述制造方法3的说明。
下面说明原料化合物(Ⅱ)的制造方法。
制造方法A-①化合物(Ⅷ)或其盐可以通过使化合物(Ⅵ)或其盐与化合物(Ⅶ)或其盐反应来制备。
这一反应可以按下述的制造例所述的方法进行，或者与其同样地进行。
制造方法A-②化合物(Ⅹ)或其盐可以通过使化合物(Ⅷ)或其盐与化合物(Ⅸ)反应来制备。
这一反应可以在有常用溶剂或没有常用溶剂的情况下进行。
反应温度没有特别限制，通常可以在常温、加温下或加热下进行反应。
制造方法A-③化合物(Ⅺ)或其盐可以通过将化合物(Ⅹ)或其盐水解来制造。
水解可以在有碱存在下进行，适宜的碱有碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾;碱土金属氢氧化物，如氢氧化镁、氢氧化钙;碱金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾;碱土金属碳酸盐，如碳酸镁、碳酸钙等无机盐。
这个反应通常可以在水、醇(如甲醇、乙醇)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚等溶剂中进行或者在对反应没有不良影响的任何其它溶剂中进行。
反应温度没有特别限制，通常可在冷却下或加热下进行。
制造方法A-④化合物(ⅩⅢ)或其盐可以通过使化合物(Ⅺ)或其盐与化合物(Ⅻ)反应来制备。
这个反应通常可以在存在有三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺、二异丙胺);二(低级)烷基苯胺(如二甲基苯胺)之类的碱的情况下进行。
通常，反应是在苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚之类的溶剂中进行、或者在对反应没有不良影响的任何其它溶剂中进行。
反应温度没有特别限制，通常可以在冷却下或加热下进行。
制造方法A-⑤化合物(Ⅱ)或其盐可以通过使化合物(ⅩⅢ)或其盐与化合物(ⅩⅣ)或其盐进行反应来制备。
这个反应通常在醇(如甲醇、乙醇)、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙醚之类的溶剂中进行、或者在对反应没有不良影响的任何其它溶剂中进行。
反应温度没有特别限制，通常可以在冷却下或加热下进行。
目的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐类是CCK拮抗物质，如上所述，可以用来作为呕吐、胰腺炎的予防和/或治疗药剂。
为了说明目的化合物(Ⅰ)的有用性，下面示出其有代表性的化合物的药理作用。
试验化合物1-[3-[(2S)-2-羧基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉试验结果试验化合物对[125Ⅰ]CCK-8的大鼠胰脏CCK受体结合的阻碍作用表1<
>本发明的目的化合物(Ⅰ)及其可药用的盐，可以以胶囊、微胶囊、片剂、颗粒、粉剂、锭剂、糖浆、气雾剂、吸入剂、溶液、注射剂、悬浮液、乳剂、栓剂等常用医药制剂形式给哺乳动物(包括人)用药。
本发明的医药组合物可以含有下列医药上常用的有机或无机载体物质;赋形剂，如蔗糖、淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙、碳酸钙等;粘合剂，如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等;崩解剂，如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基纤维素、乙二醇淀粉钠、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等;润滑剂，如硬脂酸镁、滑石、月桂基硫酸钠等;芳香剂，如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸、橙末等;防腐剂，如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯等;稳定剂，如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸等;悬浮剂、分散剂，如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸铝等;水性稀释剂，如水;基腊，如可可豆脂、聚乙二醇、白煤油等。
有效成分通常按照单位给药量0.01mg/kg至50mg/kg，每天给药1-4次。上述给药量可根据患者年令、体重、条件及给药方式的不同作适当增减。
下面，按照制造例和实施例进一步详细说明本发明。
制造例1在冰浴及搅拌条件下，将16%三氯化硼的甲苯(24.2g)溶液滴入1，2，3，4-四氢化喹喔啉(4.02g)和2-氟苯甲腈(4.36g)的无水甲苯(80ml)溶液中。在室温下搅拌该混合物1小时。在冰浴下向这一反应混合物中缓慢加入氯化铝(4.40g)。在室温下搅拌0.5小时，然后回流4.5小时。向反应混合物中加入水(7ml)和2N盐酸(22ml)，所得混合物回流2.5小时。将水和乙酸乙酯加入反应混合物中，分离出有机层，用水洗涤2次，用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。对残渣用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗提，得到纯的5-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(4.14g)红色油状物。
IR(フィルム)3310，1610，1512，1300，1274，1214，750cm-1NMR(CDCl3)δ3.40(2H，t，J＝4.4Hz)，3.64(2H，t，J＝4.4Hz)，6.33(1H，t，J＝7.8Hz)，6.57(1H，d，J＝7.8Hz)，6.74(1H，d，J＝7.8Hz)，7.0-7.5(5H，m)，8.86(1H，br，s)制造例2按照与制造例1同样方法制得下述化合物。
5-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉NMR(CDCl3)δ3.25-3.45(2H，m)，3.56-3.65(2H，m)，3.87(1H，s)，6.36(1H，d，J＝7.6Hz)，6.59(1H，d，J＝6.9Hz)，6.89(1H，dd.J＝1.4Hz，8.2Hz)，7.35-7.65(5H，m)，8.53(1H，s)制造例3在搅拌条件下，依次将碳酸钾(3.45g)和溴乙酸乙酯(6.26g)加到5-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(6.40g)的甲基异丁基甲酮(120ml)溶液中。在搅拌该混合物的同时，回流5.5小时，在室温下放置一夜。再向混合物中加溴乙酸乙酯(1.05g)，回流3.5小时。一面强烈搅拌，一面向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。将分离出的有机层用水洗涤2次，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂。放置残渣使之结晶，用二异丙基醚洗涤。过滤后得到纯的1-乙氧羰基甲基-5-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(6.19g)橙色结晶体。对滤液用硅胶色谱法提纯，用氯仿洗提，回收得到目的化合物(2.20g)。
质谱(m/e)342(M+)熔点 147-148℃IR(石蜡)3280，1736，1608cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，3.49(2H，t，J＝4.4Hz)，3.69(2H，t，J＝4.4Hz)，4.01(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，6.3-6.5(2H，m)，6.7-6.8(1H，m)，7.0-7.45(5H，m)，9.25(1H，br.s)制造例4使5-苯甲酰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(29.5g)和二叔丁基碳酸酯(34g)的氯仿溶液回流30小时。减压蒸去反应混合物中的溶剂。将残渣置于正己烷中重结晶，得到5-苯甲酰基-1-叔丁氧基-羰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(38.2g)。
熔点 115-117℃IR(石蜡)3320，1690，1620，1580，1505cm-1NMR(CDCl3)δ1.53(9H，s)，3.54-3.60(2H，m)，3.76-3.82(2H，m)，6.50(1H，t，J＝8.0Hz)，7.23-7.28(1H，m)，7.39-7.62(6H，m)，8.86(1H，s)
制造例5在冰浴及搅拌条件下，将溴乙酰溴(240.8mg)的二氯甲烷(1ml)溶液滴入1-乙氧羰基甲基-5-(2-氟苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(340.1mg)和吡啶(120mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中。在该条件下搅拌混合物1小时，再加入溴乙酰溴(240.8g)和吡啶(200mg)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时。在反应混合物中加入氯仿，用水洗2次。分离出的有机层用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗提，得到1-乙氧羰基甲基-5-(2-氟苯甲酰基)-4-溴乙酰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(0.44g)的红色油状物。用含有少量甲醇的二异丙基醚使其粉碎，滤出所得到的结晶，用二异丙基醚洗涤，干燥，得到纯的目的物(267.5mg)，产品为橙色粉末。
Mass(m/e)462(M+-1)，463(M+)，463(M++1)，464(M++2)熔点117-118℃IR(石蜡)1740，1656，1608cm-1NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85(1H，dt，J＝4.4Hz，12.4Hz)，3.3-4.0(2H，m)，3.71(2H，s)，3.99(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.58(1H，dd，J＝4.4Hz，12.8Hz)，6.7-7.85(7H，m)制造例6按照与制造例5同样方法，得到下述化合物。
5-苯甲酰基-4-溴乙酰基-1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉熔点63-75℃IR(石蜡)1700，1660，1590，1580cm-1NMR(CDCl3)δ1.53，1.56(9H，s)，2.78-2.93(1/2H，m)，3.63-4.06(5H，m)，4.60-4.70(1/2H，m)，7.05-8.11(8H，m)制造例7
将1-乙氧羰基甲基-5-(2-氟苯甲酰基)-4-溴乙酰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(起始化合物)(231.5mg)、羟基胺·盐酸盐(53.7mg)和三乙胺(151.8mg)在乙醇(5ml)中的混合物在70℃下边搅拌边加温1.5小时。减压蒸去溶剂，伴随着强烈搅拌，向残渣中加入水和乙酸乙酯。分离出的有机层用水洗涤2次，用硫酸镁干燥。除去溶剂，对残渣用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗提，得到无定形块状物。用甲醇和二异丙基使其粉碎，滤出所得到的结晶，用二异丙基醚洗涤，得到1-乙氧羰基甲基-5-氧-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(目的化合物)(93.2mg)的黄色粉末。
Mass(m/e)397(M+)，381(M+-16)熔点197-198℃IR(石蜡)1742，1685，752cm-1NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，3.13(1H，dt，J＝3.6Hz，12Hz)，3.57(1H，dd，J＝2.0Hz，10.4Hz)，3.72(1H，dt，J＝4.0Hz，12Hz)，4.11(2H，dd，J＝18.2Hz，41.8Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.77(2H，dd，J＝18.2Hz，41.8Hz)，4.99(1H，dd，J＝2.4Hz，12.8Hz)，6.39(1H，d，J＝8Hz)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，6.99(1H，t，J＝8Hz)，7.08-7.5(4H，m)制造例8在50-55℃，于5分钟内，将5-苯甲酰基-4-溴乙酰基-1-叔丁氧基羰基-1，2，3，4-四氢化喹喔啉(56g)的乙醇(300ml)溶液滴加到羟基胺·盐酸盐(43.6g)和氢氧化钠(24g)的在水(200ml)和乙醇(218ml)混合液中的混合物内。在55-60℃下边搅拌边加热45分钟，用12N盐酸(168ml)在55-65℃下处理5分钟，在60-65℃下加热10分钟。除去乙醇，然后用氯仿萃取该混合物，萃取的有机层用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。将残渣悬浮于热乙醇中，滤取所产生的沉淀物，得到5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氟化物(15.1g)。
熔点250-251℃IR(石蜡)3290，1670，1590，1540，1520cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.84-2.97(1H，m)，3.23-3.31(1H，m)，3.51-3.57(1H，m)，4.35(1H，d，J＝12.7Hz)，4.68-4.74(1H，m)，4.91(1H，d，J＝12.7Hz)，6.12(1H，dd，J＝1.3Hz，7.7Hz)，6.64(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝1.3Hz，7.7Hz)，6.93(1H，t，J＝7.7Hz)，7.30-7.44(3H，m)，7.56-7.62(2H，m)
制造例9一面搅拌一面将苄酯基氯(0.12ml)滴入5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(0.20g)和吡啶(0.083ml)的无水二氯甲烷(8ml)溶液中，冷却到0℃。在该条件下搅拌2小时，然后用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤这一混合物。分离的有机层用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。用乙醚粉碎残渣，结晶化，得到1-苄氧羰基-5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(0.19g)。
IR(石蜡)1700，1690，1600，1580，1550，1530cm-1NMR(CDCl3)δ3.39-3.52(1H，m)，3.73-3.86(1H，m)，4.25-4.38(1H，m)，4.60-4.74(1H，m)，4.72(2H，ABq，J＝12.4Hz)，5.28(2H，ABq，J＝9.97Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.39Hz，8.04Hz)，7.16(1H，t，J＝8.04Hz)，7.30-7.45(8H，m)，7.65-7.72(2H，m)，7.96(1H，d，J＝8.04Hz)制造例10按照与制造例9同样方法，得到下述化合物。
1-甲氧羰基-5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物熔点110-108℃IR(石蜡)1710，1680，1590，1530cm-1NMR(CDCl3)δ3.40-3.55(2H，m)，3.70-3.90(1.5H，m)，3.86(3H，s)，4.21-4.37(1H，m)，4.63-4.81(2.5H，m)，6.90(1H，dd，J＝1.3Hz，8.0Hz)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.41(4H，m)，7.65-7.71(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7.1Hz)
制造例11在搅拌下，将1-乙氧羰基甲基-5-氧-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(1.60g)与醋酸酐(10ml)的混合物在100℃加热10分钟。把反应混合物注入水中，用碳酸氢钠中和。用乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，用水洗涤2次。用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。对残渣用硅胶色谱法提纯，用氯仿洗提，得到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-乙酰氧基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(1.95g)黄色粉末。该粉末用二异丙基醚粉碎，过滤后得到目的化合物(1.29g)。
Mass(m/e)439(M+)，366(M+-73)熔点161-162℃IR(石蜡)1740，1730，1692，1610，1578cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，2.32(3H，s)，3.10(1H，dt，J＝5.2Hz，12Hz)，3.54(1H，dd，J＝2.0Hz，8.2Hz)，3.67(1H，dt，J＝5.2Hz，8.2Hz)，4.10(2H，dd，J＝18Hz，21.8Hz)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.96(1H，dd，J＝2.0Hz，12Hz)，6.06(1H，s)，6.56(1H，d，J＝7.6Hz)，6.68(1H，d，J＝7.6Hz)，6.9-7.7(5H，m)制造例12在5℃下，一面搅拌一面将0.1N氢氧化钠水溶液(5ml)滴加入1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-乙酰氧基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(219.7mg)在乙醇(11ml)中的悬浮液里。在同一条件下将悬浮液搅拌1.5小时。在冷却下用稀盐酸中和反应混合物，用碳酸氢钠水溶液调节至pH6.0。在减压下由混合物中除去乙醇，残渣用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，放置残渣使其结晶，用二异丙基醚将其粉碎，过滤后得到①1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(87.7mg)黄色粉末。用稀盐酸使水层成为酸性，用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用水洗，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂，残渣用甲醇和二异丙基醚的混合物粉碎并使之结晶，过滤后得到②纯的1-羧甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-[1，4]二氮杂 喹喔啉(77.0mg)黄色粉末。
①的物理性质值Mass(m/e)397(M+)，368(M+-29)熔点157-162℃IR(石蜡)3400，1731，1668，1605cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，3.18(1H，dt，J＝3.6Hz，12Hz)，3.55(1H，dd，J＝1.8Hz，34Hz)，3.74(1H，dt，J＝4.0Hz，11.4Hz)，4.07(2H，dd，J＝18.2Hz，48Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.74(1H，br，s)，4.96(1H，dd，J＝1.8Hz，11.4Hz)，5.10(1H，s)，6.57(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(1H，t，J＝7.6Hz)，7.2-7.75(4H，m)②的物理性质值Mass(m/e)369(M+)，340(M+-29)熔点 228℃(分解)IR(石蜡)3400，1710(br.)，1676，1655，1610cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.95(1H，br.t，J＝8.2Hz)，3.34-3.52(3H，m)，4.20(2H，dd，J＝18.4Hz，45.4Hz)，4.82(2H，m)，6.36-7.58(7H，m)，12.82(1H，br.s)
制造例13在冰浴及搅拌下，将0.1N氢氧化钠水溶液(30ml)加到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-乙酰氧基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(1.0417g)的乙醇(25ml)中的悬浮液里。所得到的透明溶液在室温下搅拌2.5小时，再在50℃搅拌1小时。减压下除去乙醇。所得水溶液用乙酸乙酯洗涤2次，用6N盐酸调节至pH3。混合液用乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液，用水洗涤，用硫酸镁干燥。除去溶剂，残渣用二异丙基醚粉碎，过滤后得到纯的1-羧甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(0.66g)。
Mass(m/e)369(M+)，340(M+-29)熔点228℃(分解)IR(石蜡)3400，1710(br.)，1676，1655，1610cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.95(1H，br.t，J＝8.2Hz)，3.34-3.52(3H，m)，4.20(2H，dd，J＝18.4Hz，45.4Hz)，4.82(2H，m)，6.36-7.58(7H，m)，12.82(1H，br.s)制造例14将1-苄氧羰基-5-氧-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉-7-氧化物(0.17g)与三氟乙酸酐(0.17ml)的混合物在室混下搅拌2小时。减压下蒸去溶液中的溶剂，将残渣悬浮在二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。分离的有机层用硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，将残渣置甲醇中结晶，得到1-苄氧羰基-5-氧-6-羟基-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(95mg)。
熔点 175-178℃IR(石蜡)3600，1710，1690，1600，1670cm-1NMR(CDCl3)δ3.43-3.56(1H，m)，3.65-3.82(1H，m)，4.32(1H，qulntet，J＝6.5Hz)，4.61(1H，qulntet，J＝6.5Hz)，5.05(1H，s)，5.29(2H，ABq，J＝12.2Hz)，7.12(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，7.25(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33-7.51(8H，m)，7.55-7.63(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)制造例15-①按照与制造例14同样方法，制得下述化合物。
1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉Mass(m/e)397(M+)，368(M+-29)熔点157-162℃IR(石蜡)3400，1731，1668，1605cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，3.18(1H，dt，J＝3.6Hz，12Hz)，3.55(1H，dd，J＝1.8Hz，34Hz)，3.74(1H，dt，J＝4.0Hz，11.4Hz)，4.07(2H，dd，J＝18.2Hz，48Hz)，4.20(2H，q，J＝7.2Hz)，4.74(1H，br.s)，4.96(1H，dd，J＝1.8Hz，11.4Hz)，5.10(1H，s)，6.57(1H，d，J＝7.6Hz)，6.64(1H，d，J＝7.6Hz)，7.01(1H，t，J＝7.6Hz)，7.2-7.75(4H，m)制造例15-②按照与实施例14同样方法，制得下述化合物。
1-甲氧羰基-5-氧-6-羟基-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉
IR(石蜡)3400，1690，1610，1575cm-1NMR(CDCl3)δ3.46-3.58(1H，m)，3.65-3.77(1H，m)，3.87(3H，s)，4.25-4.35(1H，m)，4.40-4.80(2H，m)，5.04(1H，s)，7.13(1H，dd，J＝1.7Hz，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.33-7.51(3H，m)，7.58-7.63(2H，m)，8.30(1H，dd，J＝1.4Hz，7.9Hz)制造例16在冰浴下2-3℃，一面搅拌一面将甲磺酰氯(0.36ml)的二氯甲烷(2ml)溶液滴入1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-羟基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(1.223g)和三乙胺(622.8mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中。在该条件下将混合物搅拌1.5小时。在30℃及搅拌下将反应混合物注入28%氨水溶液(10ml)的乙腈(10ml)溶液中。在该条件下搅拌混合物1小时。减压下蒸去反应混合物中的溶剂，残渣用乙酸乙酯萃取2次。合并萃取液，用水洗净，用硫酸镁干燥。除去溶剂，对残渣用硅胶色谱法提纯，依次用氯仿和氯仿/甲醇混合液(50∶1)洗提，得到纯净的1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-氨基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(0.91g)橙色无定形块状物。
Mass(m/e)396(M+)IR(フィルム)3360，3300，1740，1678，1610，745cm-1NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(2H，brood s)，3.10(1H，dt，J＝3.5Hz，12.0Hz)3.52(1H，d，J＝1.7Hz，7.7Hz)，3.71(1H，dt，J＝4.0Hz，11.4Hz)，4.11(2H，dd，J＝18.1Hz，46.0Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.62(1H，s)，5.00(1H，td，J＝2.3Hz，11.1Hz)
制造例17-①与制造例16同样，制得下述化合物。
1-甲氧羰基-5-氧-6-氨基-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉NMR(DMSO)δ3.20-4.00(2H，m)，3.30-3.50(1H，m)，3.60-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，4.0-4.20(1H，m)，4.30-4.50(1H，m)，4.56(1H，s)，7.04(1H，d，J＝6.7Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.40-7.70(5H，m)，8.03(1H，d，J＝8.0Hz)制造例17-②与制造例16同样，制得下述化合物。
1-苄氧羰基-5-氧-6-氨基-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉NMR(CDCl3)δ2.17(2H，s)，3.34-3.50(1H，m)，3.69-3.82(1H，m)，4.28(1H，qulntet，J＝5.6Hz)，4.55(1H，s)，4.62(1H，qulntet，J＝5.6Hz)，5.28(2H，ABq，J＝12.2Hz)，7.09(1H，dd，J＝1.8Hz，7.9Hz)，7.21(1H，t，J＝7.9Hz)，7.34-7.50(8H，m)，7.56-7.61(2H，m)，8.05(1H，d，J＝7.9Hz)实施例1
在室温及搅拌下，依次将N-羟基苯并三唑(0.11g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(0.16g)和三乙胺(83mg)加到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-氨基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(起始化合物)(0.27g)和吲哚基-2-羧酸(0.13g)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。在该条件下搅拌15小时，往反应混合物中加入乙酸乙酯，然后加水，用稀碳酸氢钠水溶液调节至pH8.0。将所得混合物强烈搅拌0.5小时。分离的有机层用水洗，用硫酸镁干燥。减压除去溶剂。对残渣用硅胶色谱法纯化，用氯仿洗提，得到油状物。用二异丙基醚将其粉碎。得到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(目的化合物)(279.0mg)黄色粉末。
Mass(m/e)539(M+)熔点243-248℃(分解)IR(石蜡)3340，1726，1665(sh)，1650，743cm-1NMR(DMSO-d6)δ1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，3.03(1H，br.t，J＝9.9Hz)，3.51(2H，br.t，J＝10.9Hz)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.36(2H，ABq，J＝18.3Hz，39.3Hz)，4.81(1H，br.d，J＝12.2Hz)，5.72(1H，d，J＝8.1Hz)，6.47-7.67(12H，m)，9.62(1H，d，J＝8.1Hz)，11.66(1H，s)实施例2-(1)与实施例1同样，制得下述化合物。
1-苄氧羰基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点202-206℃IR(石蜡)3290，1720，1695，1640，1540cm-1NMR(DMSO-d6)δ3.70-3.46(1H，m)，3.75-3.95(1H，m)，4.37-4.57(1H，m)，5.26(2H，ABq，J＝12.7Hz)，5.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.02-7.68(17H，m)，8.15(1H，d，J＝7.6Hz)，9.54(1H，d，J＝7.9Hz)，11.65(1H，s)实施例2-(2)与实施例1同样，制得下述化合物。
1-甲氧羰基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点286-288℃IR(石蜡)3340，3260，1700，1630，1540cm-1NMR(DMSO)δ3.35-3.55(1H，m)，3.70-3.85(1H，m)，3.78(3H，s)，4.05-4.20(1H，m)，4.38-4.50(1H，m)，5.68(1H，d，J＝8.0Hz)，7.02-7.67(12H，m)，8.10(1H，d，J＝8.0Hz)，9.55(1H，d，J＝8.0Hz)，11.65(1H，s)实施例3在室温及搅拌下，将4-氯苯基异氰酸酯(70mg)加到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-氨基-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(0.18g)的无水四氢呋喃(2ml)溶液中，将混合物搅拌1.5小时。向反应混合物中加二异丙基醚(15ml)，一面搅拌一面在冰浴中冷却0.5小时。滤出所产生的沉淀，用二异丙基醚洗涤，得到纯的1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(198.3mg)白色粉末。
Mass(m/e)549(M+)，550(M++1)，551(M++1)熔点259-261℃IR(石蜡)3300，1728，1670，1639，1595cm-1NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，t，J＝7.1Hz)，3.02(1H，m)，3.54(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7.1Hz)，4.35(2H，ABq，J＝18.3Hz，40.7Hz)，4.79(1H，d，J＝12.4Hz)，5.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.46(1H，d，J＝7.5Hz)，6.86(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07(1H，t，J＝7.5Hz)，7.17-7.6(9H，m)，9.19(1H，s)实施例4与实施例3同样，制得下述化合物。
1-苄氧羰基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点217-218℃IR(石蜡)3310，1700，1675，1640，1600，1540cm-1NMR(DMSO)δ3.30-3.50(1H，m)，3.75-3.90(1H，m)，4.05-4.25(1H，m)，4.40-4.55(1H，m)，5.24(1H，ABq，J＝12.5Hz)，5.33(1H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，dd，J＝1.3Hz，7.8Hz)，7.25-7.58(16H，m)，8.13(1H，d，J＝7.1Hz)，9.21(1H，s)实施例5在室温及搅拌下，将0.1N氢氧化钠水溶液(13.2ml)加到1-乙氧羰基甲基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(660mg)的乙醇(35ml)中的悬浮液中。所得混合物在搅拌下于80℃加热1小时。减压下除去乙醇，得到黄色水溶液，用稀盐酸使之成为酸性，得到沉淀。滤出所得沉淀，然后用水洗数次，在干燥器中于减压下用五氧化二磷干燥，得到纯的1-羧甲基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(606.1mg)白色粉末。
Mass(m/e)477(M+-44)，478[(M++1)-44]，479[(M++2)-44]，450[(M++3)-44]熔点227-232℃(分解)IR(石蜡)3270，2800-2300(brood)，1740，1665，1638，820，750cm-1NMR(DMSO-d6)δ3.0(1H，br.t)，3.55(2H，br.s)，4.12(2H，ABq，J＝18.1Hz，38.9Hz)，4.75(1H，br.d)，5.33(1H，d，J＝8.4Hz)，6.41(1H，d，J＝7.3Hz)，6.8-7.6(11H，m)，9.24(1H，s)实施例6与实施例5同样，制得下述化合物。
1-羧甲基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]-二氮杂 喹喔啉Mass(m/e)467(M+-44)熔点280-283℃(分解)IR(石蜡)3300，2700-2300(brood)，1718，1690，1635，770，742cm-1NMR(DMSO-d6)δ3.02(1H，br.t)，3.56(2H，br.s)，4.24(2H，ABq，J＝18.4Hz，35.6Hz)，4.80(1H，br.d，J＝12.5Hz)，5.71(1H，d，J＝8.1Hz)，6.47(1H，d，J＝7.4Hz)，6.86(1H，d，J＝7.4Hz)，7.0-7.7(10H，m)，9.61(1H，d，J＝8.1Hz)，11.66(1H，s)，12.6-13.2(1H，brood)
实施例7在室温下将0.5N氢氧化锂水溶液(7.9ml)加到1-(3-甲氧羰基丙酰基)-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(2.17g)在二噁烷(65ml)和甲醇(22ml)混合溶剂中的混合物里。在该条件下搅拌18小时，然后将反应混合物在50℃下边搅拌边加热2.5小时。在室温下向反应混合物中加入0.5N氢氧化锂水溶液(3ml)，在该温度下搅拌16小时。用1N盐酸(5.45ml)中和该混合物，减压下蒸去溶剂，使残渣在氯仿和水之间进行分配，然后滤掉不溶物质。减压下蒸去分离的有机层的溶剂。对残渣用硅胶(200ml)色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇混合液(50∶1体积比)洗提。合并含有目的化合物的部分，减压下蒸去溶剂。残渣用乙醚粉碎。滤出生成的沉淀，得到1-(3-羧基丙酰基)-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(90mg)。
熔点185-195℃IR(石蜡)3250，1640，1530cm-1NMR(DMSO)δ2.60-3.80(6H，m)，4.0-4.30(1H，m)，4.50-4.70(1H，m)，5.60-5.75(1H，m)，7.02-7.68(13H，m)，7.95(1H，d，J＝7.2Hz)，9.56(1H，d，J＝7.9Hz)，11.73(1H，s)实施例8将1-[3-[(2S)-苄氧羰基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(65mg)、活性碳载体上的钯(10%，30mg)和四氢呋喃(4ml)的混合物在常压下接触还原10小时。滤去催化剂，减压浓缩滤液。使残渣悬浮于乙醚中，滤取结晶，得到1-[3-[(2S)-2-羧基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(47mg)。
熔点184-192℃IR(石蜡)3250，1630，1530cm-1NMR(CDCl3)δ1.15-1.35(2H，m)，1.80-2.05(3H，m)，3.05-3.30(1H，m)，3.40-3.80(2H，m)，4.20-4.55(2H，m)，4.80-5.10(1H，m)，5.85-5.95(1H，m)，7.0-7.80(14H，m)，8.05-8.20(1H，m)，9.60-9.85(1H，m)实施例9在室温及搅拌下，依次将1-甲基哌嗪(34.6mg)N-羟基苯并三唑(46.7mg)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(663mg)和三乙胺(35.0mg)加到1-羧甲基-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(150mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。在该条件下搅拌19小时。一面搅拌一面将反应混合物注入水中，滤取所产生的沉淀，用水洗净，风干。对所得粉末(148.5mg)用硅胶色谱法纯化，用二氮甲烷和甲醇的混合液(50∶1-30∶1)洗提。合并含有目的化合物的部分，减压下蒸去溶剂。残渣用二异丙基醚粉碎，过滤后得到1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰甲基]-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(40.1mg)白色粉末。
FAB Mass(m/e)604(M+)，605(M++1)，606(M++2)熔点173-177℃(分解)IR(石蜡)3320，1660cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.38(8H，m)，3.02(1H，m)，3.34-3.6(5H，m)，4.40(2H，ABq，J＝17.8Hz，43.6Hz)，4.77(1H，d，J＝12.0Hz)，5.33(1H，J＝8.4Hz)，6.39(1H，d，J＝7.4Hz)，6.76-7.57(11H，m)，9.20(1H，s)实施例10-(1)与实施例9同样，制得下述化合物。
1-(1-吡咯烷基羰基甲基)-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-(2-氟苯基)-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉Mass(m/e)463(M+-112)熔点179-182℃(分解)IR(石蜡)3325，1675，1655，1610cm-1NMR(DMSO-d6)δ1.59(4H，br.s)，2.50(4H，br.s)，3.02(1H，br.t)，3.43(2H，br.s)，4.39(2H，ABq，J＝17.5Hz，42.6Hz)，4.77(1H，br.d，J＝12.3Hz)，5.33(1H，d，J＝8.3Hz)，6.39(1H，d，J＝7.5Hz)，6.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，t，J＝7.5Hz)，7.17-7.58(9H，m)，9.21(1H，s)实施例10-(2)与实施例9同样，制得下述化合物。
1-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉
FAB Mass618(M++1)熔点175-185℃IR(石蜡)3250，1630，1530cm-1NMR(DMSO)δ1.85-2.0(3H，m)，2.04(3H，s)，2.10-2.35(3H，m)，2.55-2.75(4H，m)，3.55-3.70(1H，m)，3.95-4.20(1H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.67(1H，d，J＝8.2Hz)，7.0-7.95(13H，m)，9.40(1H，d，J＝8.0Hz)，11.68(1H，s)实施例10-(3)与实施例9同样，制得下述化合物。
1-[3-[(2S)-2-苄氧羰基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉FAB Mass723(M++1)熔点156-165℃IR(石蜡)3250，1730，1630，1530cm-1NMR(CDCl3)δ1.15-1.45(2H，m)，1.80-2.20(4H，m)，2.45-2.85(6H，m)，3.05-3.4(2H，m)，3.60-3.95(1H，m)，4.30-4.95(3H，m)，6.55-6.60(1H，m)，6.75-7.75(15H，m)，8.25-8.40(1H，m)，8.41(1H，d，J＝4.2Hz)，8.50-8.65(1H，m)实施例11使用活性碳载体上的钯(10%)作为催化剂，在氢气氛(1大气压)及室温条件下，将1-苄氧羰基-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(0.13g)在乙酸乙酯(5ml)和甲醇(7.5ml)混合液中的混合物搅拌1小时。滤去催化剂，减压蒸去滤液中的溶剂。用乙酸乙酯使残渣悬浮，滤取形成的沉淀，得到5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(99mg)。
熔点155-165℃IR(石蜡)3340，3280，1660，1640，1610，1590，1540，1510cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.80-3.00(1H，m)，3.15-3.30(1H，m)，3.50-3.65(1H，m)，4.65-4.75(1H，m)，5.73(1H，d，J＝8.1Hz)，6.47(1H，d，J＝6.4Hz)，6.75-6.81(1H，m)，6.89(1H，d，J＝6.8Hz)，7.06(2H，t，J＝7.7Hz)，7.21(1H，t，J＝6.9Hz)，7.40-7.62(8H，m)，9.52(1H，d，J＝8.1Hz)，11.65(1H，s)实施例12与实施例11同样，制得下述化合物。
5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点270-272℃(分解)IR(石蜡)3300，1670，1630，1590，1545cm-1NMR(DMSO)δ2.80-2.95(1H，m)，3.10-3.30(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，4.60-4.75(1H，m)，5.36(1H，d，J＝8.3Hz)，6.41-6.45(1H，m)，6.70-6.80(1H，m)，6.84-6.88(1H，m)，7.04(1H，t，J＝7.9Hz)，7.15-7.53(10H，m)实施例13将富马酸-乙基酯(20mg)、氯化亚硫酰(0.02ml)及无水二甲基甲酰胺(3mg)在无水二氯甲烷中的混合物搅拌回流3小时。在室温及搅拌下，将所得到的酰基氯溶液加到5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(47mg)及N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(0.13ml)在无水二噁烷(1.5ml)中的混合物里。在该条件下搅拌2小时，然后减压蒸去混合物中的溶剂。将残渣在氯仿和水之间进行分配。分离的有机层依次用水和食盐洗净，用硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂。对残渣用硅胶(20ml)色谱法纯化，用二氯甲烷与甲醇的混合液(100∶1容积比)洗提。合并含有目的化合物的部分，减压馏去溶剂。用乙醚将残渣悬浮。滤取生成的沉淀，得到1-((E)-3-乙氧羰基丙烯酰基)-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(22mg)。
熔点219-221℃IR(石蜡)3350，3275，1710，1670，1630，1540cm-1NMR(DMSO)δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，3.33-3.59(1H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，5.74(1H，d，J＝8.0Hz)，6.73(1H，d，J＝15.5Hz)，7.05-7.68(14H，m)，9.43(1H，d，J＝8.0Hz)，11.69(1H，s)实施例14在室温及搅拌下，将3-甲酯基丙酰氯(2.26ml)加到5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(2.0g)和吡啶(1.6ml)在四氢呋喃(80ml)中的混合物里。在该条件下搅拌22小时，然后减压下蒸去反应混合物中的溶剂。将残渣悬浮于水中。滤取所得的沉淀，再使其悬浮在甲醇中。滤取所期望的沉淀，得到1-(3-甲氧羰基丙酰基)-5-氧-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉(2.25g)。
熔点236-237℃IR(石蜡)3350，3280，1730，1675，1655，1630，1540cm-1NMR(DMSO)δ2.50-3.10(4H，m)，3.20-3.8(2H，m)，3.56(3H，s)，4.05-4.30(1H，m)，4.0-4.75(1H，m)，5.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，t，J＝7.0Hz)，7.18-7.68(11H，m)，7.93(1H，d，J＝7.3Hz)，9.53(1H，d，J＝8.1Hz)，11.67(1H，s)实施例15与实施例14同样，制得下述化合物。
1-(3-甲氧羰基丙酰基)-5-氧-6-(3-(4-氯苯基)脲基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢化-1H-[1，4]二氮杂 喹喔啉熔点246-248℃(分解)IR(石蜡)3340，1740，1675，1645，1605，1545cm-1NMR(DMSO)δ2.50-3.00(4H，m)，3.10-3.70(2H，m)，3.54(3H，s)，5.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.18-7.61(12H，m)，7.88(1H，d，J＝8.3Hz)，9.23(1H，s)
权利要求
1.一种由下列通式表示的化合物及其允许作为医药使用的盐，该通式为
式中，R1表示氢、羧基、被保护的羧基、羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷基或者可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基；R2表示可以具有适当取代基的芳基；R3表示酰基。
2.权利要求1中记载的化合物，其中，R1表示氢、羧基、被保护的羧基、羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、可以具有1-3个适当取代基的杂环羰基(低级)烷基或者可以具有1-3个适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基;R2是可以具有1-3个适当取代基的芳基。
3.权利要求2中记载的化合物，其中，R1表示氢;羧基;酯化了的羧基;羧基(低级)烷基;酯化了的羧基(低级)烷基;羧基(低级)烷酰基;酯化了的羧基(低级)烷酰基;羧基(低级)烯酰基;脂化了的羧基(低级)烯酰基;可以具有低级烷基的杂环羰基(低级)烷基;或者可以具有从低级烷基、羧基和被保护的羧基中选出的取代基的杂环羰基(低级)烷酰基;R2表示可以具有1个适当取代基的苯基;R3表示杂环羰基或可以具有1-3个适当取代基的芳基氨基甲酰基。
4.权利要求3中记载的化合物，其中，R1表示氢、羧基、低级烷氧基羰基、单(或二或三)苯基(低级)烷氧基羰基、羰基(低级)烷基、低级烷氧基羰基(低级)烷基;羧基(低级)烷酰基、低级烷氧基羰基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、低级烷氧基羰基(低级)烯酰基、吡咯烷基羰基(低级)烷基、低级烷基哌嗪基羰基(低级)烷基、低级烷基哌嗪基羰基(低级)烷酰基、羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基或者被保护的羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基;R2表示苯基或卤代苯基;R3表示吲哚基羰基或者可以具有1个适当取代基的苯基氨基甲酰基。
5.权利要求4中记载的化合物，其中，R3是吲哚基羰基或者卤代苯基氨基甲酰基。
6.权利要求5中记载的化合物，其中，R1是羧基吡咯烷基羰基(低级)烷酰基;R2是苯基;R3是吲哚基羰基。
7.权利要求6中记载的化合物，它是1-[3-[((2S)-2-羧基吡咯烷-1-基)羰基]丙酰基]-5-氧代-6-(2-吲哚基羰基氨基)-8-苯基-2，3，5，6-四氢-1H-[1，4]二氮杂
[1，7，6-de]喹喔啉。
8.由下列通式表示的化合物或其盐的制造方法，
式中，R1表示氢、羧基、被保护的羧基、羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷基或者可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基;R2表示可以具有适当取代基的芳基;R3表示酰基。其特征在于，(1)将下列通式
[式中，R1和R2的定义同上]表示的化合物或在其氨基上的反应性衍生物或其盐进行酰基化反应，得到由下列通式
[式中，R1和R2的定义同上，R3是酰基]表示的化合物或其盐;或者，(2)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上，R1a表示被保护的羧基、被保护的羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、或者具有被保护的羧基的杂环羰基(低级)烷酰基]表示的化合物或其盐进行羧基保护基的脱除反应，得到由通式
[式中，R2和R3的定义同上，R1b表示羧基、羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、或者具有羧基的杂环羰基(低级)烷酰基]表示的化合物或其盐;或者(3)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上，A表示低级亚烷基]表示的化合物或在其羧基上的反应性衍生物或其盐与由下列通式
[式中
表示可以具有适当取代基的哌嗪基或吡咯烷基]表示的化合物进行反应，得到由下列通式
[式中，R2、R3、A及
的定义同上]表示的化合物或其盐，或者(4)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上，A1表示C1-C5的亚烷基]表示的化合物或在其羧基上的反应性衍生物或其盐与由通式
[式中
的定义同上]表示的化合物或其盐进行反应，得到由通式
[式中，R2、R3、A及
的定义同上]表示的化合物或其盐，或者(5)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上，R4表示亚氨基保护基]表示的化合物或其盐进行亚氨基保护基的脱除反应，得到由下列通式
()/() [式中，R2和R3的定义同上]表示的化合物或其盐;或者(6)将下列通式
[式中，R2和R3的定义同上]表示的化合物或其盐与由通式R1C-OH[式中，R1C表示羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、或者可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基]表示的化合物或在其羧基上的反应性衍生物或其盐进行反应，得到由下列通式
[式中，R2、R3和R1C的定义同上]表示的化合物或其盐。
9.由下列通式表示的化合物及其盐
式中，R1表示氢、羧基、被保护的羧基、羧基(低级)烷基、被保护的羧基(低级)烷基、羧基(低级)烷酰基、被保护的羧基(低级)烷酰基、羧基(低级)烯酰基、被保护的羧基(低级)烯酰基、可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷基或者可以具有适当取代基的杂环羰基(低级)烷酰基;R2表示可以具有适当取代基的芳基。
10.以权利要求1记载的化合物或其允许作为医药使用的盐作为活性成分与允许作为医药使用的载体混合而成的医药组合物。
11.作为缩胆囊肽拮抗剂使用的在权利要求1中的记载的化合物或其允许作为医药使用的盐的使用方法。
12.将权利要求1中记载的化合物或其允许作为医药使用的盐给人或动物用药从而治疗或预防缩胆囊肽传染病的方法。
全文摘要
由下列通式表示的作为医药有用的三环式化合物及其允许作为医药使用的盐。式中，R
文档编号C07D487/06GK1092070SQ93112698
公开日1994年9月14日 申请日期1993年11月10日 优先权日1992年11月11日
发明者佐藤良也, 井谷弘道 申请人:藤泽药品工业株式会社
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