联1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：：联1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明的技术方案涉及含1，2-二唑的杂环化合物，具体涉及含联1,2,3-噻二唑基团的化合物；利用这些化合物及其前体化合物来提高植物的免疫能力以抵御植物病害的侵染以及这些化合物在提高农业植物和园艺植物以及林业植物抵抗病毒病害和真菌病害以及细菌病害侵染上的用途。
背景技术：
：植物病害包括真菌病害、细菌病害和病毒病害每年给农业生产造成严重损失，探索利用植物自身抗病性进行病害防治具有广阔的应用前景，植物激活剂就是用化学的方法给植物"免疫"，植物激活剂BTH已在世界范围内广泛使用(BakulevVA,DehaenW.TheChemistryof1,2，3-thiadiazole,2004,JohnWiley&Sons,Inc.),TDL具有很好的诱导活性(倪长春，世界农药，2007，29(1):18-23),两者都是1，2，3-噻二唑的衍生物，发明人从基础研究出发，在国家自然科学基金(20872071和20672062以及20911120069)和天津市自然科学基金(07JCYBJC01200)的资助下，设计合成并发现N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-曱基-1,2,3-噻二唑-5-曱酰胺(过去的专利简称甲瘗酰胺，现已获得全国农药标准化技术委员会批准的暂定中文通用名称为曱噻诱胺)具有很好的生物活性(范志金等，ZL200610013185.5);考虑到N和S是生命体系中尤其是其中的各种蛋白质和氨基酸以及酶的重要组成元素，且1,2,3-噻二唑类杂环化合物有广泛的生物活性，如消炎、驱虫、除草、调节植物生长等(Boschelli,"a/.,J.Med.Chem.1993,36:1802;SaadH.，IndianJ.Chem,1996,35B:980;Bakulev，"a/"TheChemistryof1，2,3陽thiadiazole，2004,JohnWiley&Sons,Inc.),本发明创新性的以现有4-曱基-l,2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯为原料，在分子中再引入一个1，2，3-*二唑活性基团合成了联1,2,3-噻二唑-5-曱酸，并对合成的新化合物及其前体化合物进行了系统的生物活性评价，这些化合物的生物活性比一个噻二唑环的化合物的生物活性得到了显著的提高，本发明还探索了利用这些化合物及其前体化合物与商品化的农药组合使用来提高植物的免疫能力并防治植物病虫害的危害以及这些化合物在提高农业植物和园艺植物抵抗病虫害上的用途，本发明为高效、低毒而环境友好的新农药分子设计合成和开发提供了侯选化合物。
发明内容本发明所要解决的技术问题是提供新的联1,2,3-噻二唑-5-曱酸及其前体化合物的合成方法，提供了这类化合物抑制农业、园艺和林业病原真菌、细菌和植物病毒的生物活性以及诱导植物产生抗病活性的用途和这些药剂的加工方法，同时提供了这些化合物与商品化农药品种组合使用在农业领域和园艺领域以及林业领域中的应用及其与农业上可以接受的助剂或增效剂组合制备杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及植物激活剂的工艺和方法。本发明解决该技术问题所采用的技术方案是具有农业、园艺和林业杀菌活性、抗植物病毒活性及诱导植物产生抗病活性的联1，2，3-蓬二唑-5-曱酸及其前体化合物的化学结构通式如图I所示其中，R为选自曱基、乙基、丙基、丁基等直链烷基、环丙基、环丁基、环己基等C1-C8的环烷基、笨基、取代苯基、吡吱基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三。秦基、逸二唑基、氬、Na、K、Li的基团或原子或元素。本发明的联l,2,3-噻二唑-5-甲酸F及其前体化合物B、C、D、E的合成方法如下其中R为选自甲基、乙基、丙基、丁基等直链烷基、环丙基、环丁基、环己基等C1-C8的环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三嗪基、噻二唑基的基团；M为选自Li、Na、K的原子。具体分为以下步骤A.中间体B的制备将3.44克(20毫摩尔)4-曱基-l，2,3-噻二唑-5-甲酸乙酯和2.64克(30毫摩尔)乙酸乙酯加入到50毫升单口烧瓶中，冰浴冷却下，分批加入0.96克(20毫摩尔，50%)NaH,室温搅拌15分钟后，反应溶液变为黑褐色，加热回流3小时，冷却至室溫，冰乙酸中和，无水乙醚萃取，脱溶剂得到黑褐色油状物，最后用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度,CH3c_OHN=N的石油醚:乙酸乙酯)(体积比为3:1)得到棕色油状物B,产率为42.1%;将乙酸乙酯更换为相应的其他乙酸酯类化合物可以制备其他的中间体B;化合物B制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物B的化学结构见表1。B.中间体C的制备将2.14克(10毫摩尔)中间体B溶于10毫升无水乙醇中，分批加入1.14克(11毫摩尔)肼基甲酸乙酯的无水乙醇溶液5毫升，室温搅拌5小时，脱溶剂得棕褐色粘稠液体，静置3天得到棕褐色固体，水洗，红外灯下干燥，最后用200~300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(体积比为3:1)得到浅棕色固体C,产率为89.2%;化合物C制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物C的化学结构见表1。C.中间体D的制备将1.67克(14毫摩尔)S0Cl2加入到50毫升三口烧瓶中，水浴冷却下援慢滴加2.10克(7毫摩尔)中间体C的CH2Cl2溶液10毫升，20分钟滴加完毕，室温继续搅拌17小时，旋转蒸发除去CH2Cl2和S0C12,加入NaHC03饱和溶液中和，用01202萃取，收集有机层，无水石光酸钠干燥，脱溶，最后用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(体积比为5:1)得到黄棕色晶体D,产率为57.7%;化合物D制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物D的化学结构见表1。D.中间体E的制备将0.512克(2毫摩尔)中间体D溶于5毫升无水甲醇，緩慢滴加0.08克(2毫摩尔))NaOH的甲醇溶液5毫升，10分钟滴加完毕，室温下继续搅拌0.5小时，脱溶剂得到浅棕色固体E.产率为98.0%;用LiOH或KOH代替NaOH可以制备相应的Li盐和K盐，化合物E制备的量按相应比例扩大或缩小；化合物E的化学结构见表1。E.产物F的制备将适当量的中间体E溶于20毫升水，搅拌下滴加稀盐酸酸化，静置，抽滤，红外灯下干燥，得到黄棕色固体F，产率为95.0%;化合物F制备的量按相应比例扩大或縮小；化合物F的化学结构见表1。(i本发明的联1，2，3-逸二唑-5-曱酸及其前体化合物杀虫活性的测定杀虫活性的筛选方法蚕豆辨的测定方法采用浸渍法，具体操作步骤是将带有至少60头大,j、一致的健康蚕豆对的供试植林叶片从盆中剪下，在200微克/毫升的各待测药液200毫升中浸渍5秒钟，取出待药液自然风干后将试虫继续饲养放置24小时后检查害虫的死亡状况，标准为以轻轻触动试虫，能爬行或其中一条腿能剧烈运动的均为活虫，以清水为对照，以平均值计算校正死亡率，各药剂各浓度分别重复3次，同时进行以清水为对照的空白试验；小菜蛾或甜菜夜蛾的测定采用叶片药膜法，待测样本配制成200微克/毫升的溶液进行，取原药样本先用少量丙酮溶解，然后用0.5%。Triton-lOO水溶液稀释，0.5%。Triton-100水溶液为对照，每个浓度3次重复，每个重复处理10头试虫；取新鲜无污染的甘蓝叶片，在药液中浸10秒钟，于室内晾干(约2小时)后，》文入直径9厘米的培^i中，分别接入大小基本一致的小菜蛾3龄幼虫，用橡皮筋扎紧后置于小菜蛾恒温养虫室中，96小时后检查结果，以小毛笔或小锐镊子轻触虫体，不能协调运动作为死亡。H.联1，2，3-*^啖-5-甲酸及其前体化合物对病原真菌生长活性影响的测定本发明的联1,2,3-噻二唑-5-曱酸及其前体化合物抑菌活性的测定方法如下采用菌体生长率测定法，具体过程是，取5毫克样品溶解在适量二曱基曱酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养亚内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培#放在24±1度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2-3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种农业上常见植物病原菌，其名称和代号包括AS:番茄早疫病菌(Jteraan'ara/a"i);BC:黄瓜灰霉病菌(5o/o^yd"ewa);CA:花生褐斑病菌(Cemwporaarac嵐/co/a);CB:甜菜褐斑病菌(Cercospora6erico/a);CL:西瓜炭症病菌(GoZ/Wofr/cAww/agc"an'w附》FO:黄瓜才t婆病菌(尸iwar/w附o;xysjorw附》GZ:小麦赤霉病菌((^7)&^//0"0^);PG:水稻稻瘟病菌(？/jr/cw/an'agn;yefl！(Cooke)Sacc.);PI:马铃薯晚疫病菌(尸勿加;/^orfl[Zw/estom(Mont.)deBary);PP:苹果轮玟病菌CP/2"a/o^pora//"'co/a);PS:水稻纟丈枯病菌(jPe〃/cw/ar/amsaA7'z');RS:立枯丝核菌(ife'zocrowVso/oro'A:m/w),这些菌种具有4艮好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。。I.本发明的联1,2，3-噢二唑-5-甲酸及其前体化合物诱导抗病活性的测定本发明的联1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其前体化合物诱导烟草抗烟草花叶病毒(TMV)活性的筛选方法是(1).标准植物诱导抗病激活剂的选择选择噻酰菌胺(TDL)(纯度大于99.5%)为标准的植物激活剂；(2).联l，2,3-噻二唑-5-甲酸及其前体化合物诱导烟草抗TMV活性的筛选方法离体直接抗病毒活性的测定采用半叶法进行；活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分7别于接种前7天前处理过的烟苗，处理方式包括喷施供试化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤处理，每次10毫升，第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV,将烟苗置于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV的资导抗病毒效果，每一处理设3次重复，对照分空白对照和标准药剂处理对照2种CK-Ii=-xlOOCK其中，R为新化合物对烟草抗TMV的诱导效果，单位％CK为清水对照叶片的平均枯斑H单位个I为经化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数，单位个。本发明的有益效果是本发明制备了联1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其前体化合物，并对合成的新化合物及其前体化合物进行了抑菌活性和诱导抗病活性以及抗植物病毒活性的测定，这类化合物可以用于农业领域和林业领域以及园艺领域病害和病毒病害的植物保护。这类化合物可以与常见的杀虫剂和杀菌剂以及抗病毒药剂组合使用用于农业领域和林业领域以及园艺领域虫害、病害和病毒病害的植物保护。本发明将通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体地说明联1,2,3-嚷二唑-5-曱酸及其前体化合物的合成和生物活性及其应用，但所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性仅仅是举例说明，而不是限制本专利，具体实施方式如下实施例l:中间体B的制备将3.44克(20毫摩尔)4-甲基-l,2,3-噻二唑-5-曱酸乙酯和2.64克(30毫摩尔)乙酸乙酯加入到50毫升单口烧瓶中，冰浴冷却下分批加入0.96克(20毫摩尔,50。/。)NaH,室温搅拌15分钟后，反应溶液变为黑褐色，加热回流3小时，冷却至室温，冰乙酸中和，无水乙瞇萃取，脱溶剂得到黑褐色油状物，最后用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(体积比为3:1)得到棕色油状物B,产率为42.1%;ESI质谱在213.03处出现负离子的M-l峰；将乙酸乙酯更换为相应的其他酯可以制备其他的中间体B;化合物B的化学结构见表l.采用类似的方法可以合成R为选自曱基、乙基、丙基、丁基等直链烷基、环丙基、环丁基、环己基等C1-C8的环烷基、苯基、取代苯基、吡咬基、嘧咬基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三嚷基、瘗二哇基的基团的化合物。实施例2:中间体C的制备将2.14克(IO毫摩尔)中间体B溶于10毫升无水乙醇中，分批加入1.M克(11毫摩尔)肼基甲酸乙酯的无水乙醇溶液5毫升，室温搅拌5小时。脱溶剂得棕褐色粘稠液体，静置3天得到棕褐色固体，水洗，红外灯下干燥，最后用200-300目石圭胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(体积比为3:1)得到浅棕色固体C,产率为89.2%;ESI质谱在301.29处出正离子M+1峰；iH丽R(溶剂CDC13,化学位移)1.300(t，3H，CH3)，1.360(t，3H,CH3)，2.931(s，3H,CH3),3.740(s，2H,CH2)，4.245(q,2H,CH2),4.343(q，2H,CH2)，9.325(s,lH，NH);该化合物的！HNMR的数据显示与其化学结构相一致。采用类似的方法可合成R为选自曱基、乙基、丙基、丁基等直链烷基、环丙基、环丁基、环己基等C1-C8的环烷基、苯基、取代苯基、吡。定基、嘧咬基、噻唑基、三唑基、p比峻基、1,3,5-三°秦基、噻二唑基的基团的化合物。实施例3:中间体D的制备将1.67克(14毫摩尔)SOCl2加入到50毫升三口烧瓶中，水浴冷却下緩慢滴加2.10克(7毫摩尔)中间体C的CH2Cl2溶液10毫升，20分钟滴加完毕，室温继续搅拌17小时，旋转蒸发除去CH2Cb和S0C12,加入NaHC03饱和溶液中和，用CH2Cl2萃取，收集有机层，无水石克酸钠千燥，脱溶，最后用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(体积比为5:1)得到黄棕色晶体D，产率为57.7%;ESI质语在257.25处出正离子M+l峰；力NMR(溶剂CDC13，化学位移)1.410(t，3H，CH3),1.360(t,3H，CH3)，2.910(s,3H，CH3)，4.450(q,2H,CH2);13CNMR(溶剂CDC13，化学位移):13.955(s),14.532(s)，63.627(s)，137.027(s),142.297(s),151.592(s)，158.386(s),160.209(s),该化合物的^NMR数据显示与其化学结构相一致。采用类似的方法可以合成R为选自甲基、乙基、丙基、丁基等直链烷基、环丙基、环丁基、环己基等C1-C8的环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三嚷基、噻二唑基的基团的化合物。实施例4:中间体E的制备将0.512克(2毫摩尔)中间体D溶于5毫升无水曱醇，緩慢滴加0.08克(2毫摩尔))LiOH、NaOH或KOH的曱醇溶液5毫升，10分钟滴加完毕，室温下继续搅拌0.5小时，脱溶剂得到浅棕色固体E,产率为98.0%;ESI质谱在250.34处出正离子IvT峰；&NMR(溶剂:CDCb，化学位移)2.730(s，3H,CH3);该化合物的iHNMR数据显示与其化学结构相一致。实施例5:产物F的制备将适当量的中间体E溶于20毫升水，搅拌下滴加稀盐酸酸化，静置，抽滤，红外灯下干燥，得到黄椋色固体F,产率为95.0%;ESI质谱在227.06处出正离子M-1峰；化合物F的化学结构见表1。实施例6:本发明的联l，2，3-漆二唑-5-甲酸及其前体化合物的抑菌活性本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号包括AS:番茄早疫04/fewan'aso/aw/);BC:黄瓜灰霉病菌(5orA7泡d"ewa);RC:未谷丝核菌(及/^o"o"!V5Tcerea/的；CR:花生褐斑(Ceraw/warac/nWco/a);TC:水稻纹枯病菌(77朋a哗/zora51cwcwwter/s(Frank)Domk);PI:马铃薯晚疫病菌(Pto;^/;20raz'"/estora(Mont.)deBary);PG:7jC稻稻瘟病菌(/Vy〃'CM/a〃'agn、ea);GZ:<|、麦赤霉(0/666;^//0SS:油菜菌核病菌(5t/erorim.asc/ero"orw附)；MK:苹果轮纹(iWflCTop/Kwmfow"&Mto0，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，本发明合成的联1，2,3-遙二唑-5-甲酸及其前体化合物对测定的部分病原真菌的生长具有不同程度抑菌作用在50微克/毫升时，化合物B、C、D、F对BC的活性大于50%;B、C、D对GZ的活性大于50%;化合物B对PG的活性和F对RC的活性也大于50%;化合物B、D、E对SS的活性大于50。/。；化合物B、D、F对TC的活性大于50%;这些联1,2,3-噻二唑-5-曱酸及其前体化合物的活性几乎均高于阳性对照药剂TDL的抑制作用。实施例7:本发明的联1，2，3-^哇-5-甲酸及其前体化合物诱导烟草抗烟草花叶病毒的效果诱导活性的测定试验的结果表明，标准的植物诱导抗病激活剂BTH和噻酰菌胺能诱导烟草产生对TMV的抗性，本发明的联1，2，3-噻二唑-5-曱酸及其前体化合物具有较好的诱导烟草抗TMV的活性，其在100微克/毫升灌根10毫升时的诱导效果达到了85%,均高于相同浓度下的阳性对照药剂TDL的诱导活性50%。实施例8:本发明的联1，2，3-漆二唑-5-曱酸及其前体化合物与抗病毒剂组合在防治农业和林业以及园艺植物病毒病中的应用生物测定试验的结果表明，本发明的联1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其前体化合物与现有的抗植物病毒药剂BTH、TDL、4-甲基-l,2,3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-卩-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、安托芬和噻酰胺、曱噻诱胺和水杨酸、二氯异烟酸以及烯丙异噱唑中任意1个或2个化合物组合可以用于诱导烟草抗TMV或用于直接防治TMV，也可以用于诱导辣椒抗辣椒病毒病或直接防治辣椒病毒病等其他的病毒病害，还可以用于诱导西红柿抗番茄病毒病或直接防治番茄病毒病，这些组合物之间均表现出相加作用或增效作用，其抗病毒活性的效果均大于任何一个化合物单独使用的效果，所有测定的结果均大于80%;没有发现具有颉颃作用的组合物，而且组合物的药效持效期均超过了21天。这些组合物适用的主要作物包括谷类作物(包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高粱等)、薯类作物(包括甘薯、马铃薯、木薯等)、豆类作物(包括大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆等)和纤维作物(棉花、麻类、蚕桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向日葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、々大料作物(茶叶、咖啡、可可等)、嗜好作物(烟叶等)、药用作物(人参、贝母等)、热带作物(橡胶、椰子、油棕、剑麻等)等粮食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、烟草、中药材等经济作物以及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜(含各种山野菜等)、竹斧、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物等园艺作物如烟草(烤烟，晾烟、晒烟)、蔬菜、(番茄、辣椒、萝卜、黄瓜、白菜、芹菜、榨菜、甜菜、油菜、葱、蒜等)、瓜类(西瓜、甜瓜、哈密瓜、木瓜等)、豆类(大豆、蚕豆、荷兰豆等)、马铃薯、小麦、玉米、？K稻、花生、果树、(苹果、香蕉、柑桔，桃树、番木瓜)、花卉(如兰花)、盆景等；病毒病害包括烟草花叶病毒病、各种瓜类病毒病、各种茄果类病毒病、豆类病毒病、十字花科病毒病、粮油作物病毒病、棉花病毒病及各种果树病毒病等，其中危害严重的主要有烟草病毒病、辣甜椒病毒病、番茄病毒病、大白菜病毒病、水稻病毒病包括水稻矮缩病、黄矮病、条紋叶枯病、番茄蕨叶病毒病、辣椒花叶病毒病和烟草脉坏死病毒病、玉米矮花叶病、花椰菜花叶病毒、柑橘病毒病、建兰花叶病毒、建兰环斑病毒等。实施例9:本发明的联1，2,3-^峻-5-曱酸及其前体化合物与杀菌剂组合防治农业和林业以及园艺植物病害中的应用初步的生物测定试验的结果表明，本发明的所有联1,2，3-噻二唑-5-曱酸及其前体化合物与现有的杀菌剂如霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、曱基硫菌灵、百菌清、敌可松、多菌灵、腐霉利、异菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌灵、环唑醇、磺菌威、苯锈啶、恶酰胺、三唑酮、曱基托布津、曱霜灵、精曱霜灵、苯霜灵、土菌消、烯酰吗淋、氟吗啉、十三吗啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、恶霉灵、恶醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙环唑、苯并逸二唑、水杨酸、噻酰菌胺、噻酰胺、曱噻诱胺等其它已知任何可作为杀菌剂中的任意一种或两种组合使用可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝嚢霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病等多种粮食作物和经济作物的其他病害等，使用的剂型可以是可湿性粉剂、緩释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可*浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、」微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂等等，本发明的联1,2,3-漆二唑-5-曱酸及其前体化合物在组合物中的比例可以是1%-90%,药剂的防治效果好，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物。11利用类似的方法可以确定本发明的联1,2,3-遂二唑-5-甲酸及其前体化合物与上述商品化的杀菌剂之间的组合可以用于诱导农业作物和林业植物以及园艺植物抗植物病原细菌和植物病原真菌引起的病害。这些作物包括谷类作物(包括稻谷、小麦、大麦、燕麦、玉米、谷子、高粱等)、薯类作物(包括甘薯、马铃薯、木薯等)、豆类作物(包括大豆、蚕豆、豌豆、绿豆、小豆等)纤维作物(棉花、麻类、蚕桑等)、油料作物(花生、油菜、芝麻、大豆、向曰葵等)、糖料作物(甜菜、甘蔗等)、饮料作物(茶叶、咖啡、可可等)、嗜好作物(烟叶等)、药用作物(人参、贝母等)、热带作物(橡胶、椰子、油棕、剑麻等)等粮食作物和水果、花卉、油料、糖料以及棉、麻、茶、烟草、中药材等经济作物以及种植瓜、果、茶、蚕桑、蔬菜(含各种山野菜等)、竹笋、花卉及观赏植物、啤酒花、药材、胡椒、种苗及其他园艺作物等园艺作物。实施例10:本发明的联1，2，3-漆二唑-5-甲酸及其前体化合物与杀虫剂组合防治农业和林业以及园艺植物虫害中的应用本发明的所有联1,2,3-噻二唑-5-甲酸及其前体化合物和商品化的其他杀虫剂的组合物在两者相对比列在1%:99%到99%:1%的范围内可以是直接兑水后喷雾，其制剂中包含农业上可以接受的溶剂和乳化剂以及助溶剂，主要的剂型包括可湿性粉剂、緩释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂；可以防治的虫害有棉铃虫、红蜘蛛、粉虱、蚜虫、叶蝉、蓟马、线虫、黏虫、烟青虫、棉铃虫、红铃虫、食心虫、菜青虫、小菜蛾、螟虫、飞虱、蝽象和飞虱以及蚊蜗等卫生害虫，防治方式同时也包括兼治；本发明的联1,2,3-噻二唑-5-曱酸及其前体化合物可与下组的杀虫剂中的一种或多种混合使用毒死蜱、地亚哝、啶虫脒、曱氨基阿维菌素、阿维菌素、氯氰菊酯、高效氯氰菊酯、噻虫嗪、氰戊菊酯、炔螨特、丁醚脲、丙硫克百威、三唑锡、逸唤酮、醚菊酯、灭线磷、氟虫腈、氟虫脲、杀虫单、杀虫双、吡虫啉、氟虫脲、定虫隆、阿维菌素、多杀菌素和虫酰肼以及氯虫苯甲酰胺和氟虫酰胺，，组合药剂的防治效果好，且药效发挥稳定。实施例98:本发明的联1，2，3-虔二唑-5-甲酸及其前体化合物与商品化农药复配制剂的加工工艺和稳定性本发明的联1，2,3-噻二唑-5-甲酸及其前体化合物与常见农药的混合制剂加工工艺见表3，表3可见，大部分药剂均可按照表述的方法进行加工，液体制剂主要的组分为有效成分和助溶剂以及表面活性剂以及增效剂和抗冻剂等其他的组分，固体制剂的组成主要包括有效成分、表面活性剂以及填料等其他农业上可以接受的助剂组分，对加工的制剂进行冷储试验，液体制剂在0±2度放置1周无沉淀析出，固体制剂在54±2度放置2周，药剂不出现结块现象，所有制剂储存放置前后的药剂药效无显著差异，混合有效成分的分解率在5%以内，说明药剂稳定性合格。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>权利要求1.联1，2，3-噻二唑-5-甲酸，其特征在于具有I式的化学结构其中，R为选自甲基、乙基、丙基、丁基等直链烷基、环丙基、环丁基、环己基等C1-C8的环烷基、苯基、取代苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1，3，5-三嗪基、噻二唑基、氢、Na、K、Li的基团或原子或元素。2.权利要求1所述的联1,2,3-噻二唑-5-曱酸的合成方法，其具体的合成路线如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R为选自曱基、乙基、丙基、丁基等直链烷基、环丙基、环丁基、环己基等C1-C8的环烷基、苯基、取代苯基、吡咬基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、吡唑基、1,3,5-三溱基、漆二喳基的基团；M为选自Li、Na、K的原子；具体分为以下步骤(1).中间体B的制备将3.44克(20毫摩尔)4-曱基-l,2,3-噻二唑-5-曱酸乙酯和2.64克(30毫摩尔)乙酸乙酯加入到50毫升单口烧瓶中，水浴冷却下，分批加入0.96克(20毫摩尔，50%)NaH,室温搅拌15分钟后，反应溶液变为黑褐色，加热回流3小时，冷却至室温，冰乙酸中和，无水乙醚萃取，脱溶剂得到黑褐色油状物，最后用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(体积比为3:1)得到棕色油状物B，干燥得到粗产物，才艮据所得纯品计算收率、测定熔点、MS和&NMR;将乙酸乙酯更换为相应的其他乙酸酯类化合物可以制备其他的中间体B;化合物B制备的量按相应比例扩大或缩小；(2).中间体C的制备将2.14克(10毫摩尔)中间体B溶于IO毫升无水乙醇中，分批加入1.14克(ll毫摩尔)肼基甲酸乙酯的无水乙醇溶液5毫升，室温搅拌5小时，脱溶剂得棕褐色粘稠液体，静置3天得到棕褐色固体，水洗，红外灯下干燥，最后用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(体积比为3:1)得到浅棕色固体C，干燥得到粗产物，根据所得纯品计算收率、测定熔点、MS和&NMR;化合物C制备的量按相应比例扩大或缩小；(3).中间体D的制备将1.67克(14毫摩尔)SOCl2加入到50毫升三口烧瓶中，水浴冷却下緩慢滴加2.10克(7毫摩尔)中间体C的CH2Cl2溶液10毫升，20分钟滴加完毕，室温继续搅拌17小时，旋转蒸发除去CH2Cl2和S0C12,加入NaHC03饱和溶液中和，用CH2C12萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，脱溶，最后用200-300目硅胶柱层析(洗脱剂为60-90度的石油醚:乙酸乙酯)(体积比为5:1)得到黄棕色晶体D，干燥得到粗产物，根据所得纯品计算收率、测定熔点、MS和iHNMR;化合物D制备的量按相应比例扩大或缩小；(4).中间体E的制备将0.512克(2毫摩尔)中间体D溶于5毫升无水曱醇，緩慢滴加0.08克(2毫摩尔))NaOH的曱醇溶液5毫升，IO分钟滴加完毕，室温下继续搅拌0.5小时，脱溶剂得到浅棕色固体E,干燥得到粗产物，才艮据所得纯品计算收率、测定熔点、MS和^NMR;用LiOH或KOH代替NaOH可以制备相应的Li盐和K盐，化合物E制备的量按相应比例扩大或缩小；(5).产物F的制备将适当量的中间体E溶于20毫升水，搅拌下滴加稀盐酸酸化，静置，抽滤，红外灯下干燥，得到黄棕色固体F，干燥得到粗产物，根据所得纯品计算收率、测定熔点、MS和&NMR;化合物F制备的量按相应比例扩大或缩小。3.权利要求1所述的联1,2,3-噻二唑-5-甲酸与农业上可接受的助剂在制备抗植物病毒剂和诱导植物抗植物病毒药剂中的用途。4.权利要求1所述的联1,2，3-噻二唑-5-曱酸与农业上可接受的助剂在制备杀菌剂中的用途。5.权利要求1所述的联1,2,3-噻二唑-5-曱酸与农业上可接受的助剂以及与说明书中指出的抗病毒药剂组合在制备抗植物病毒剂中的用途。6.权利要求1所述的联1,2,3-噻二唑-5-曱酸与农业上可接受的助剂以及与说明书中指出的杀虫剂组合在制备杀虫剂中的用途。7.权利要求1所述的联1,2,3-噻二唑-5-曱酸与农业上可接受的助剂以及与说明书中指出的杀菌剂组合在制备杀菌剂中的用途用。8.权利要求1所述的联1,2,3-噻二唑-5-曱酸与说明书中指出的商品农药组合形成制剂的加工工艺。全文摘要本发明提供了联1，2，3-噻二唑-5-甲酸及其制备方法和用途，本发明涉及含1，2-二唑的杂环化合物，具体为1，2，3-噻二唑的衍生物，它们具有如图I所示的化学结构通式。本发明公开了联1，2，3-噻二唑-5-甲酸的化学结构和合成方法及这些衍生物在用作杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及诱导农业植物和经济植物及园艺植物和林业植物抗病原微生物和植物病毒中的用途，它们与农业上可以接受的助剂或增效剂混合在制备杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及植物激活剂的工艺。同时还公开了这些化合物与现有常见商品化杀虫剂、杀菌剂和抗植物病毒药剂及植物激活剂组合使用在防治农业、林业和园艺病虫及病毒病害中的用途和制备方法。文档编号C07D417/14GK101591307SQ200910069469公开日2009年12月2日申请日期2009年6月26日优先权日2009年6月26日发明者国丹丹,翔左,杨知昆,唤王,娜米,范志金,晖赵申请人:南开大学

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