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您当前的位置： 一种含氟甾体激素的制备的制作方法
2021-02-01 15:02:08|
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起点商标网 专利名称：一种含氟甾体激素的制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及留体化合物的制备方法，尤其是涉及氟可龙及其酯的制备。
背景技术：
氟可龙及其酯是含氟的供局部应用的皮质类固醇药物，具有抗炎活性，常以油膏 或乳膏的形式广泛应用于多种皮肤病问题，例如产品Ultralan是氟可龙和氟可龙丁酸酯 的复方制剂，用于治疗接触性皮肤病，湿疹，职业性湿疹，鱼鳞病，神经性皮肤炎，肛门湿疹， 出汗障碍性湿疹等多种皮肤问题。Schering AG上市了一种商品名为Ultraproct的产品， 是以氟可龙特戊酸酯和麻醉剂利多卡因为复方，能有效地減低因痔疮而引致的胀痛及肛门 口周边之红肿。氟可龙最早由先灵公司(ScheringAG)开发得到，主要合成文献见于美国专利 US3232839。该专利以16 α-甲基-Δ5-孕甾_3 β，21-二醇-20-酮-21-醋酸酯为起始物 经过Br-F加成得到16-甲基-5 α -溴-6 β -氟-3，21 二醇-20-酮-21-醋酸酯，然后通过 铬酐氧化将3位羟基转化为羰基，继而脱去溴，在酸性条件下将6位氟由β构象转化为α 构象，然后在微生物作用下，在11位引入羟基，同时发生皂化反应，21位酯水解，最后先将 21位酯化，然后在微生物作用下1，2位脱氢，同时21位皂化，得到氟可龙。反应路线如下 上述专利制备氟可龙的路线虽然可行，但是其在11位引入β _羟基以及1，2位脱 氢分别采用的微生物发酵法，投料量仅为0. 025 %，生产效率低，产率低，增加了生产成本， 不利于工业化的生产。另外，3位羟基转化为羰基用铬酐做氧化剂，污染性强，给清洁工艺带来困难。
发明内容
针对历史上氟可龙合成方法上的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新 的合成氟可龙及其酯的工艺路线，选择本公司生产醋酸肤轻松的中间体6 α -氟-9，11-环 氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为原料，经过9， 11位、16，17位改造和21位改造，得到氟可龙及其21位酯化物。我们工艺的优点是采用 公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，操作简便，原料易得，没有昂贵的辅料，无需用到 有毒有害试剂，适宜工业化生产；另外，利用现有的中间体，使我们肤轻松系列产品、氟尼缩 松系列产品(CN200810153605.9)以及氟可龙系列产品进行了并线生产，生产成本和工业 化条件大大降低。本发明提供了化合物(I)，即6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾_1，4_ 二 烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用。本发明提供了化合物(I)，即6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾_1，4_ 二 烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制备氟可龙中的应用。化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改 造和21位醋酸酯水解反应之后得到氟可龙，具体工艺条件如下(1)9,11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应，将式A 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴 的式B开环物，然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物；反应路线如下所示 由式A 9，11-环氧物开环生成式B开环物的反应中，反应溶剂优选甲酸，乙酸等低 级脂肪酸，最优选乙酸，反应温度优选0°C -40°c范围，最优选5°C -15°c。由式B开环物脱溴还原生成式Cll位羟基物的反应中，反应溶剂包括低级脂肪醇， 如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环 等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；最优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。使用的还原剂可 以是二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、氢化三 丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度-20°C到60°C，最优选-10°C到15°C。虽然在脱溴过程中用 到了铬等重金属，但是采用催化剂量，用量小，清洁工艺方便。(2) 16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造首先将式D化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E 16，17-双键物；然后将式E化合 物与格氏试剂反应得到式F 16位甲基化合物反应路线如下所示
其中脱酯反应步骤中，醋酸盐可选自醋酸钾、醋酸钠，优选醋酸钾；反应溶剂包括 低级脂肪醇；酮类；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如二氧六环；等等，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺。反应温度在80°C到溶剂沸点范围，优选100°C到 150°C。 在格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多 种；优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催化剂为铜的无机盐，优选氯化亚铜，碘化亚铜， 最优选氯化亚铜。格氏试剂的加入温度为-50 20°C，优选-20 5°C。反应温度保持 在-20 10°C，优选-15 5°C。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和 后将反应液稀释于氯化铵水溶液。(3)21位醋酸酯水解将式I留体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J留体21-位羟基物反应路线如下所示 由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种，优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；碱 优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，更优选氢氧化钠和氢氧化钾。碱的加入方式优选 为一定浓度的溶液形式；反应温度选自-10°C到40°C，优选-5°c到10°C。本发明提供了化合物(I)，即6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾_1，4_ 二 烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙中的应用，一共涉及了起始原料结构上三 个部位上的化学改造第一个部位9，11位涉及先后2个单元反应步骤，即溴羟、脱溴反应； 第二个部位16，17位涉及先后2个单元反应步骤，即脱酯、格氏反应；最后一个部位21位 涉及水解反应和酯化反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是一定的，但是通过 试验研究，三个部位改造的顺序，以及总的5个单元反应的顺序可以调整，也就是说化合物 (I) 6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾-1，4_ 二烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯 在制备氟可龙的过程中可有多条工艺过程路线供选择。化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改 造和21位醋酸酯水解和酯化反应改造后，得到氟可龙21位酯化物(Z)的具体工艺条件如 下(1)9, 11位溴羟改造、还原改造
首先进行溴羟反应，将式A' 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上 溴的式B'开环物，然后9位脱溴还原得式C' 11位羟基物；反应路线如下所示 由式A' 9，11-环氧物开环生成式B'开环物的反应中，反应溶剂优选甲酸，乙酸 等低级脂肪酸，最优选乙酸，反应温度优选0°C -40°c范围，最优选5°C -15°c。由式B'开环物脱溴还原生成式C' 11位羟基物的反应中，反应溶剂包括低级脂 肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二 氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；最优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。使用的还 原剂可以是二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、 氢化三丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度_20°C到60°C，最优选-10°C到15°C。虽然在脱溴过 程中用到了铬等重金属，但是采用催化剂量，用量小，清洁工艺方便。(2) 16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造首先将式D'化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E' 16，17-双键物；然后将式E' 化合物与格氏试剂反应得到式F' 16位甲基化合物反应路线如下所示 其中脱酯反应步骤中，醋酸盐可选自醋酸钾、醋酸钠，优选醋酸钾；反应溶剂包括 低级脂肪醇；酮类；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如二氧六环；等等，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺。反应温度在80°C到溶剂沸点范围，优选100°C到 150°C。在格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多 种；优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催化剂为铜的无机盐，优选氯化亚铜，碘化亚铜， 最优选氯化亚铜。格氏试剂的加入温度为-50 20°C，优选-20 5°C。反应温度保持 在-20 10°C，优选-15 5°C。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和 后将反应液稀释于氯化铵水溶液。(3)21位醋酸酯水解、酯化改造将式I ‘留体21位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J'留体21位羟基物，继而式J'与酰化试剂反应得到式K'的21位酯化物反应路线如下所示 R = OOCR1 ；其中R1 = 5个碳以下的烷基。由式I'经水解生成式J'的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选 用这些有机溶剂中的一种或多种，优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶 剂；碱优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，更优选氢氧化钠和氢氧化钾。碱的加入方 式优选为一定浓度的溶液形式；反应温度选自-10°C到40°C，优选_5°C到10°C。酯化反应是将反应物与酰化试剂在有机溶剂中反应得到相应的酯。选用的有机溶 剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；醚类，如乙醚、四氢呋喃 等；碱性溶剂，如吡啶，嘧啶。选用这些有机溶剂中一种或多种。优选四氢呋喃，吡啶，嘧啶， 更优选吡啶和嘧啶。酰化试剂包括酸酐，酰卤等。反应温度为0°c到溶剂沸点，优选30 60 "C。本发明还提供了化合物(I)，即6 α -氟_9，11-环氧_17，21_ 二羟基-孕甾_1， 4- 二烯_3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制备氟可龙21位酯化物中的应用，一共涉及了起 始原料结构上三个部位上的化学改造第一个部位9，11位涉及先后2个单元反应步骤，即 溴羟、脱溴反应；第二个部位16，17位涉及先后2个单元反应步骤，即脱酯、格氏反应；最后 一个部位21位涉及水解反应和酯化反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是一 定的，但是通过试验研究，三个部位改造的顺序，以及总的6个单元反应的顺序可以调整， 也就是说化合物(1)6 α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17， 21- 二醋酸酯在制备氟可龙21位酯化物的过程中可有多条工艺过程路线供选择。本发明提供了化合物(1)，即60-氟-9，11-环氧-17，21_二羟基孕甾_1，4_ 二 烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物中的应用，其具体工艺过 程路线优选下面的五条路线，路线一
具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(I-II) ； (二)将开环 物(I-II)与还原剂反应生成还原物(1-111)。(三)还原物(I-III)脱酯得到16，17双键 物(I-IV)；(四)将16，17双键物(I-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(I-V)；(五) 将16位甲基物(I-V)在碱性条件下水解得到氟可龙。(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位 酯化物(I-VI)。路线二 R = OOCR1 ；其中R1 = 5个碳以下的烷基。
具体过程是(一)将化合物⑴脱酯生成16，17位双键物(2-II) ； (二)将化 合物(2-II)与氢溴酸反应生成开环物(2-III)；(三)(2-III)与还原剂反应生成还原物 (2-IV)；(四)(2-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(2-V)；(五)(2-V)水解，得氟可龙； (六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(2-VI)。路线三 具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(3-II) ； (二)化合物 (3-II)脱酯生成16，17位双键物(3-III)；(三)(3-III)与还原剂反应生成还原物(3-IV)； (四)(3-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(3-V)；(五)(3-V)水解，得氟可龙。(六) 氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(3-VI)。路线四
15 R = OOCR1 ；其中R1 = 5个碳以下的烷基。具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(4-II) ； (二)将化合物(4-II)与格 氏试剂反应生成得到16位甲基物(4-III)；(三)(4-111)21位酯水解生成(4-IV)；(四) (4-IV)经酯化得到21位酯化物(4-V)；(五)(4-V)与氢溴酸反应得到开环物(4-VI)；(六) (4-VI)与还原剂反应得到氟可龙21位酯化物(4-VII)。路线五 R = OOCR1 ；其中R1 = 5个碳以下的烷基。
具体过程是(一)将化合物⑴脱酯生成(5-II) ； (二)将化合物(5-II)与格氏 试剂反应生成得到16位甲基物(5-III)；(三)(5-III)与氢溴酸反应生成开环物(5-IV)； (四)(5-IV)与还原剂反应脱溴得(5-V)；(五)(5-V) 21位酯水解生成氟可龙；(六)氟可 龙经酯化得氟可龙21位酯化物。具体工艺过程优选以上五条路线的合理性在于21位酯水解反应应放在格氏反应 之后，因为21位酯水解生成的伯羟基对格氏反应会有影响；水解反应和格氏反应的前体不 能是9位上溴，11位上羟的开环物，因为水解和格氏反应都是在强的碱性环境下反应，在碱 性条件下9位上溴，11位上羟的开环物容易生成9，11位环氧物。试验表明，化合物(I)，即 6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基孕甾1，4_ 二烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制备 氟可龙及其酯中的应用是非常成功的，各步反应步骤的独立性较好，有多条路线可供选择， 线路简洁，操作简便，原料易得，尤其是采用公司现有的中间体为起始原料，使我们多个产 品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
具体实施例方式下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进 一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例1氟可龙和氟可龙21-特戊酸酯的制备以6 α -氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17，21- 二 醋酸酯(I)为起始物，依次经过9，11_环氧开环，9位脱溴还原，17位脱酯生成16，17位双 键，格氏反应16位上甲基，得氟可龙21-醋酸酯，经水解得氟可龙，氟可龙经酯化得氟可龙 21位特戊酸酯。反应路线如下所示
17 (1. 1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二酮-17， 21-二醋酸酯(I-II)的制备将IOg(I)和40ml醋酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至10°C，然后将IOml氢溴酸 滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 5小时，将反应液倒入50 倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得11 g粗品化合 物(1-11)。(1. 2)6 α -氟-11，17，21-三羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17, 21- 二醋酸 酯(I-III)的制备将0. 8gCrCl3，40mlDMF投入反应瓶中，降温至0°C，通入N2,加入7ml巯基乙酸， 1.5g锌粉并快速搅拌，将上述混合液冷却到0°C，将Ilg上步得到的开环物粗品(I-II)的 40mlDMF溶液加入反应瓶中，通入N2,控制反应液的温度在0-5°C，反应时间0. 5-1小时。 用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无 DMF，干燥恒重，得8. 5g化合物(I-III)。(1. 3)6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯 (I-IV)的制备将8. 5g化合物(I-III)，60ml 二甲基甲酰胺，6g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮 气，搅拌，在135°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至30°C以下， 将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得 6. 8g 化合物(I-IV)。 (1. 4) 16-甲基-6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(I-V)制备 将50ml的四氢呋喃，0. Ig氯化亚铜和6. 8g化合物(I-IV)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到-10°C，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在_5°C下1. 5小时，加入6ml 10%醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置，过 滤，出料，干燥，得到6. 5g化合物(I-V)。(1. 5)氟可龙的制备将6. 5g氟可龙21-醋酸酯(I-V)，20ml氯仿，20ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，降 温到0°c，加入5% KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应结 束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘 干至恒重得5. 7g氟可龙。(1. 6)氟可龙特戊酸酯的制备将5. 7g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入5. 2ml 特戊酸酐，升温至60°C反应0.5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时， 静置1小时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. 3g产物氟可龙戊酸酯。实施例2氟可龙和氟可龙21- 丁酸酯的制备反应以6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯-3，20- 二酮-17， 21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，9，11_环氧开环，9位 脱溴还原，16，17位双键经格氏反应16位上甲基，21-醋酸酯水解，得氟可龙，继而酯化得到 氟可龙21-丁酸酯。
(2. 1) 6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(2-ΙΙ)的制备 将IOg化合物(I)，70ml 二甲基甲酰胺，7g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮气，搅 拌，在125°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至40°C以下，将反 应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8. 3g 化合物(2-11)。 (2. 2) 6 α -氟-9—溴 _11，21- 二羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯(2-III)的制备将上步得到的8. 3g(2-II)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至5°C，然后 将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 5小时，将 反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得 8. 7g粗品化合物(2-111)。(2. 3)6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯 (2-IV)的制备将0. 7gCrCl3，40mlDMF投入反应瓶中，降温至_10°C，通入N2，加入7ml巯基乙 酸，1. 4g锌粉并快速搅拌，将上述混合液冷却到0°C以下，将8. 7g上步得到的开环物粗品 (2-III)与40mlDMF加入反应瓶中，通入N2,控制反应液的温度在-5°C，反应时间0.5小时。 用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无 DMF,干燥恒重，得6. 5g化合物(2-IV)。(2. 4)氟可龙-21-醋酸酯的制备将40ml的四氢呋喃，0. Ig氯化亚铜和6. 5g化合物(2_IV)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到_15°C，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在-10°C下1. 5小时，加入6mll0% 醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置1小 时，过滤，出料，干燥，得到6. 3g化合物(2-V)。(2. 5)氟可龙的制备将6. 3g氟可龙21-醋酸酯(2-V)，20ml氯仿，20ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，室 温加入2% KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应结束，加入 少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重 得5. 6g氟可龙。(2. 6)氟可龙21- 丁酸酯的制备将5. 6g氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入4. 6ml 丁酸 酐，升温到55°C反应0. 5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1 小时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. Og化合物氟可龙21- 丁酸酯。实施例3氟可龙和氟可龙21-丙酸酯的制备以6α -氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二酮-17，21-二 醋酸酯(I)为起始物，依次经过9，11_环氧开环，17位脱酯生成16，17位双键，9位脱溴还 原，格氏反应16位上甲基，得氟可龙21-醋酸酯，经水解得氟可龙，继而酯化得到氟可龙 21-丙酸酯。反应路线如下所示 (3. 1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二酮-17， 21-二醋酸酯(3-ΙΙ)的制备将IOg化合物(I)和40ml乙酸在搅拌下投入反应瓶中，温度控制在25°C，然后将 12ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 5小时，将 反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得 10. 8g粗品化合物(3-11)。(3. 2) 6 α -氟-9 α -溴-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋 酸酯(3-ΙΙΙ)的制备将10.8g化合物(3-11)，70ml 二氧六环，8g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮气， 搅拌，在105°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1. 5小时，冷却至20°C，将反 应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8. 7g 化合物(3-111)。(3. 3)6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾-1,4,16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯 (3-IV)的制备将0. 8gCrCl3，40mlDMF投入反应瓶中，降温至0°C，通入N2，加入7ml巯基乙酸， 1. 5g锌粉并快速搅拌，，将上述混合液冷却到0°C，将8. 7g上步得到的开环物粗品(3-III) 与40mlDMF加入反应瓶中，通入N2,控制反应液的温度在10°C，反应时间0. 5小时。用薄层 色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无DMF，干 燥恒重，得8. 4g化合物(3-IV)。(3. 4) 16-甲基-6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(3-V)制备将60ml的四氢呋喃，0. 3g碘化亚铜和8. 4g化合物(3_IV)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到0°c，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在2°C下1. 5小时，加入10mll0%醋 酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置1小时， 过滤，出料，干燥，得到6. 4g化合物(3-V)。(3.5)氟可龙的制备将6. 4g氟可龙21-醋酸酯(3-V)，30ml 二氯甲烷，30ml甲醇加入反应瓶中，通入 N2,降温到0°C，加入5% KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后 反应结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得5. 7g氟可龙。(3.6)氟可龙21-丙酸酯的制备将5. 7g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入3ml丙 酰氯，10°C下反应0. 5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1小 时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. Ig产物氟可龙丙酸酯。实施例4氟可龙21- 丁酸酯的制备反应以6 α -氟-9，11-环氧-17, 21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17, 21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，16，17位双键经格氏 反应16位上甲基，21-醋酸酯水解，21位上丁酸酯，9，11-环氧开环，9位脱溴还原得氟可龙 21位丁酸酯。 (4. 1) 6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(4-ΙΙ)的制备将IOg化合物(I)，50ml 二甲基甲酰胺，20ml 二氧六环，7g醋酸钠依次投入反应瓶 中，通入氮气，搅拌，在115°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1.5小时，冷却 至40°C以下，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺， 抽干，烘干，得9. 4g化合物(4-11)。(4. 2) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-醋酸酯(4-ΙΙΙ)的制备将60ml的四氢呋喃，0. Ig氯化亚铜和9. 4g化合物(4_11)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到5°C，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在_15°C下1. 5小时，加入IOml 10% 醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置1小 时，过滤，出料，干燥，得到8. Ig化合物(4-III)。(4. 3) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二酮(4-IV)的制备8. Ig化合物(4-III)，60ml氯仿，加入反应瓶中，通入N2,降温到_5°C，加入5% NaOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应结束，加入少许醋酸 中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得6. Sg化 合物(4-IV)。(4. 4) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-丁酸酯(4-V)的制备将6.8g化合物(4-IV)和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入5. 6ml 丁酸酐，升温至50°C反应0.5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静 置1小时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到7. 3g化合物(4-V)。(4. 5) 16 α -甲基 _6 α -氟-9 α -溴-11，21-二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-丁酸酯的制备(4-VI)将上步得到的7. 3g(4-V)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至10°C，然后 将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 6小时，将 反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得 7. 7g粗品化合物(4-VI)。(4. 6)氟可龙21- 丁酸酯的制备反应瓶中加入7. 7g上步得到的粗品(4-VI)，DMFlOOml，通氮气，加热控温在80°C， 快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡，反应1小时后，降温至30°C，倒入800ml饱和氯化钠溶 液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得6. 5g化合物氟可龙21-丁酸酯。实施例5氟可龙21-戊酸酯的制备反应以6 α -氟-9，11-环氧-17, 21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17, 21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，16，17位双键经格氏反 应16位上甲基，9，11-环氧开环，9位脱溴还原，21-醋酸酯水解，得氟可龙，继续酯化得氟可 龙戊酸酯。
23 (5. 1) 6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(5-ΙΙ)的制备将IOg化合物(I)，60ml 二甲基亚砜，6g醋酸钠依次投入反应瓶中，通入氮气，搅 拌，在140°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1-1. 5小时，冷却至40°C以下， 将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基亚砜，抽干，烘干，得 8. 3g 化合物(5-11)。(5. 2) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4_ 二烯-3，20-二 酮-21-醋酸酯(5-ΙΙΙ)的制备将60ml的二氧六环，0. 2g氯化亚铜和8. 3g化合物(5_11)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到-10°C，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在5°C下1. 5小时，加入IOml 10% 醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的500ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置1小 时，过滤，出料，干燥，得到6. 9g化合物(5-III)。(5. 3) 16 α -甲基 _6 α -氟-9 α -溴-11，21-二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-醋酸酯(5-IV)的制备将上步得到的6.9g(5_III)和20ml乙酸在搅拌下投入反应瓶中，温度控制在 30°C，然后将8ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间 0. 5小时，将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中 性，烘干，得7. 6g粗品化合物(5-IV)。(5. 4)氟可龙21-醋酸酯(5-V)的制备将0.8gCrCl3，40ml四氢呋喃投入反应瓶中，降温至0°C，通入N2，加入7ml巯基 乙酸，1. 7g镍粉并快速搅拌，，将上述混合液冷却到0°C，将7. 6g上步得到的开环物粗品 (5-IV)与70mlDMF加入反应瓶中，通入N2,控制反应液的温度在15°C，反应时间0. 5-1小 时。用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至 无DMF，干燥恒重，得5. 8g化合物(5-V)。(5. 5)氟可龙的制备将5. 8g氟可龙21-醋酸酯(5_V)，50ml甲醇加入反应瓶中，通入N2,降温到5°C， 加入4% KOH/甲醇溶液40ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应结束，加入少 许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得 5. 3g氟可龙。(5. 6)氟可龙戊酸酯的制备将5. 3g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入4. 5ml 戊酸酐，升温到60°C反应0. 5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静 置1小时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. Og产物氟可龙戊酸酯。
权利要求
化合物(I)，6β 氟 9，11 环氧 17，21 二羟基 孕甾 1，4 二烯 3，20 二酮 17，21 二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用，R或OOCR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。F2009100694079C0000011.tif
2.如权利要求1所述的化合物(I)在制备氟可龙中的应用，其特征在于化合物(I)经 过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解反 应之后得到氟可龙，具体工艺条件如下 (1)9，11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应，将式A 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴的式 B开环物，然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物；反应路线如下所示 (2) 16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造首先将式D化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E 16，17-双键物；然后将式E化合物与 格氏试剂反应得到式F 16位甲基化合物 反应路线如下所示D(3)21位醋酸酯水解 将式I留体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J留体21-位羟基物 反应路线如下所示
3.如权利要求2所述的化合物(I)在制备氟可龙中的应用，其特征在于化合物(I)经 过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解反 应改造之后，得到氟可龙的具体工艺条件优选如下(1)由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂优选甲酸，乙酸等低级脂肪酸，反应温度优 选0°C -40°C范围；(2)由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选 用这些有机溶剂中的一种或多种。使用的还原剂是二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍 粉、锡粉等金属还原剂，反应温度-20°C到60°C ；(3)由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐优选醋酸钾、醋酸钠；反应溶剂是低级脂肪 醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；反应温度在80°C到溶剂沸点 范围；(4)由式E生成式F的格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中 的一种或多种；格氏反应催化剂为铜的无机盐；格氏试剂的加入温度为-50 20°C;反应温 度保持在-20 10°C ；(5)由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；碱优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式 优选为一定浓度的溶液形式；反应温度选自-10°C到40°C。
4.如权利要求1所述的化合物⑴在制备氟可龙21位酯化物⑵中的应用，其特征在 于化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21 位醋酸酯水解和酯化反应改造之后，得到氟可龙21位酯化物(Z)，的具体工艺条件如下(1)9，11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应，将式A' 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴的 式B'开环物，然后9位脱溴还原得式C' 11位羟基物；反应路线如下所示 (2) 16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造 首先将式D'化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E' 16，17-双键物；然后将式E'化合 物与格氏试剂反应得到式F' 16位甲基化合物 反应路线如下所示 (3)21位醋酸酯水解、酯化改造将式I'留体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J' 与酰化试剂反应得到式K'的21位酯化物 反应路线如下所示甾体21-位羟基物，继而式代表留环 ；其中队=5个碳以下的烷基。
5.如权利要求4所述的化合物(I)在制备氟可龙21位酯化物中的应用，其特征所述具 体工艺条件更优选如下(1)由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂最优选乙酸；反应温度最优选5°C-15°C ；(2)由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃；使用 的金属还原剂最优选二价铬盐，氢化三丁基锡、镍粉、锡粉；反应温度优选-10°C到15°C ；(3)由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐最优选醋酸钾；反应溶剂最优选二甲基甲酰 胺；反应温度优选100°C到150°C ；(4)由式E生成式F的格氏反应中，有机溶剂最优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催 化剂优选氯化亚酮，碘化亚酮；格氏试剂的加入温度优选-20 5°C。反应温度优选-15 5°C ；(5)由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两 种或多种混合溶剂；碱优选氢氧化钠和氢氧化钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式；反应温度优选_5°C到10°C。
6.如权利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制备氟可龙及其21位酯化物⑵中 的应用，其特征在于具体工艺路线如下所示 具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(1-II) ；(二)将开环物 (1-II)与还原剂反应生成还原物(1-III)；(三)还原物(1-III)脱酯得到16，17双键物 (1-IV)；(四)将16，17双键物(1-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(1-V)；(五)将 16位甲基物(1-V)在在碱性条件下水解得到氟可龙；(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯 化物(1-VI)。
7.如权利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制备氟可龙及其21位酯化物⑵中 的应用，其特征在于具体工艺路线如下所示 R = OOCRi ；其中队=5个碳以下的烷基；具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成16，17位双键物(2-II) ； (二)将化合物 (2-II)与氢溴酸反应生成开环物(2-III)；(三)(2-IH)与还原剂反应生成还原物(2-IV)； (四)(2-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(2-V)；(五)(2-V)水解，得氟可龙；(六) 氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(2-VI)。
8.如权利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制备氟可龙及其21位酯化物⑵中 的应用，其特征在于具体工艺路线如下所示其中队=5个碳以下的烷基；具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(3-II) ； (二)化合物(3-II) 脱酯生成16，17位双键物(3-III)；(三)(3-III)与还原剂反应生成还原物(3-IV)；(四) (3-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(3-V)；(五)(3-V)水解，得氟可龙；(六)氟可龙 经酯化得氟可龙21位酯化物(3-VI)。
9.如权利要求1至5中任一所述的化合物(I)在制备氟可龙21位酯化物(Z)中的应 用，其特征在于具体工艺路线如下所示 R = OOCRi ；其中队=5个碳以下的烷基；具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(4-II) ； (二)将化合物(4-II)与格氏试剂 反应生成得到16位甲基物(4-III)；(三)(4-111)21位酯水解生成(4-IV)；(四)(4-IV) 经酯化得到21位酯化物(4-V)；(五)(4-V)与氢溴酸反应得到开环物(4-VI)；(六)(4-VI) 与还原剂反应得到氟可龙21位酯化物(4-VII)。
10.如权利要求1至5中任一所述的化合物(1)，60-氟-9，11-环氧-17，21-二羟 基-孕留-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中 的应用，其特征在于具体工艺路线如下所示 R = OOCRi ；其中队=5个碳以下的烷基；具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(5-II) ； (二)将化合物(5-II)与格氏试剂 反应生成得到16位甲基物(5-III)；(三)(5-III)与氢溴酸反应生成开环物(5-IV)；(四) (5-IV)与还原剂反应脱溴得(5-V)；(五)(5-V) 21位酯水解生成氟可龙；(六)氟可龙经酯 化得氟可龙21位酯化物(5-VI)。
全文摘要
化合物(I)，6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用，化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解、酯化反应之后得到氟可龙及其21位酯化物(Z)。
文档编号C07J5/00GK101928318SQ20091006940
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月24日 优先权日2009年6月24日
发明者李桢, 李金禄 申请人:天津金耀集团有限公司
技术领域：
本发明涉及留体化合物的制备方法，尤其是涉及氟可龙及其酯的制备。
背景技术：
氟可龙及其酯是含氟的供局部应用的皮质类固醇药物，具有抗炎活性，常以油膏 或乳膏的形式广泛应用于多种皮肤病问题，例如产品Ultralan是氟可龙和氟可龙丁酸酯 的复方制剂，用于治疗接触性皮肤病，湿疹，职业性湿疹，鱼鳞病，神经性皮肤炎，肛门湿疹， 出汗障碍性湿疹等多种皮肤问题。Schering AG上市了一种商品名为Ultraproct的产品， 是以氟可龙特戊酸酯和麻醉剂利多卡因为复方，能有效地減低因痔疮而引致的胀痛及肛门 口周边之红肿。氟可龙最早由先灵公司(ScheringAG)开发得到，主要合成文献见于美国专利 US3232839。该专利以16 α-甲基-Δ5-孕甾_3 β，21-二醇-20-酮-21-醋酸酯为起始物 经过Br-F加成得到16-甲基-5 α -溴-6 β -氟-3，21 二醇-20-酮-21-醋酸酯，然后通过 铬酐氧化将3位羟基转化为羰基，继而脱去溴，在酸性条件下将6位氟由β构象转化为α 构象，然后在微生物作用下，在11位引入羟基，同时发生皂化反应，21位酯水解，最后先将 21位酯化，然后在微生物作用下1，2位脱氢，同时21位皂化，得到氟可龙。反应路线如下 上述专利制备氟可龙的路线虽然可行，但是其在11位引入β _羟基以及1，2位脱 氢分别采用的微生物发酵法，投料量仅为0. 025 %，生产效率低，产率低，增加了生产成本， 不利于工业化的生产。另外，3位羟基转化为羰基用铬酐做氧化剂，污染性强，给清洁工艺带来困难。
发明内容
针对历史上氟可龙合成方法上的不足，我们利用本公司的技术优势，设计了全新 的合成氟可龙及其酯的工艺路线，选择本公司生产醋酸肤轻松的中间体6 α -氟-9，11-环 氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯(I)为原料，经过9， 11位、16，17位改造和21位改造，得到氟可龙及其21位酯化物。我们工艺的优点是采用 公司现有的中间体为起始原料，线路简洁，操作简便，原料易得，没有昂贵的辅料，无需用到 有毒有害试剂，适宜工业化生产；另外，利用现有的中间体，使我们肤轻松系列产品、氟尼缩 松系列产品(CN200810153605.9)以及氟可龙系列产品进行了并线生产，生产成本和工业 化条件大大降低。本发明提供了化合物(I)，即6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾_1，4_ 二 烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用。本发明提供了化合物(I)，即6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾_1，4_ 二 烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制备氟可龙中的应用。化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改 造和21位醋酸酯水解反应之后得到氟可龙，具体工艺条件如下(1)9,11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应，将式A 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴 的式B开环物，然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物；反应路线如下所示 由式A 9，11-环氧物开环生成式B开环物的反应中，反应溶剂优选甲酸，乙酸等低 级脂肪酸，最优选乙酸，反应温度优选0°C -40°c范围，最优选5°C -15°c。由式B开环物脱溴还原生成式Cll位羟基物的反应中，反应溶剂包括低级脂肪醇， 如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二氧六环 等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；最优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。使用的还原剂可 以是二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、氢化三 丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度-20°C到60°C，最优选-10°C到15°C。虽然在脱溴过程中用 到了铬等重金属，但是采用催化剂量，用量小，清洁工艺方便。(2) 16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造首先将式D化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E 16，17-双键物；然后将式E化合 物与格氏试剂反应得到式F 16位甲基化合物反应路线如下所示
其中脱酯反应步骤中，醋酸盐可选自醋酸钾、醋酸钠，优选醋酸钾；反应溶剂包括 低级脂肪醇；酮类；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如二氧六环；等等，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺。反应温度在80°C到溶剂沸点范围，优选100°C到 150°C。 在格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多 种；优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催化剂为铜的无机盐，优选氯化亚铜，碘化亚铜， 最优选氯化亚铜。格氏试剂的加入温度为-50 20°C，优选-20 5°C。反应温度保持 在-20 10°C，优选-15 5°C。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和 后将反应液稀释于氯化铵水溶液。(3)21位醋酸酯水解将式I留体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J留体21-位羟基物反应路线如下所示 由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种，优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶剂；碱 优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，更优选氢氧化钠和氢氧化钾。碱的加入方式优选 为一定浓度的溶液形式；反应温度选自-10°C到40°C，优选-5°c到10°C。本发明提供了化合物(I)，即6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾_1，4_ 二 烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙中的应用，一共涉及了起始原料结构上三 个部位上的化学改造第一个部位9，11位涉及先后2个单元反应步骤，即溴羟、脱溴反应； 第二个部位16，17位涉及先后2个单元反应步骤，即脱酯、格氏反应；最后一个部位21位 涉及水解反应和酯化反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是一定的，但是通过 试验研究，三个部位改造的顺序，以及总的5个单元反应的顺序可以调整，也就是说化合物 (I) 6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾-1，4_ 二烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯 在制备氟可龙的过程中可有多条工艺过程路线供选择。化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改 造和21位醋酸酯水解和酯化反应改造后，得到氟可龙21位酯化物(Z)的具体工艺条件如 下(1)9, 11位溴羟改造、还原改造
首先进行溴羟反应，将式A' 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上 溴的式B'开环物，然后9位脱溴还原得式C' 11位羟基物；反应路线如下所示 由式A' 9，11-环氧物开环生成式B'开环物的反应中，反应溶剂优选甲酸，乙酸 等低级脂肪酸，最优选乙酸，反应温度优选0°C -40°c范围，最优选5°C -15°c。由式B'开环物脱溴还原生成式C' 11位羟基物的反应中，反应溶剂包括低级脂 肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如乙醚，四氢呋喃，二 氧六环等，选用这些有机溶剂中的一种或多种；最优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃。使用的还 原剂可以是二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍粉、锡粉等金属还原剂，优选二价铬盐、 氢化三丁基锡、锡粉和镍粉。反应温度_20°C到60°C，最优选-10°C到15°C。虽然在脱溴过 程中用到了铬等重金属，但是采用催化剂量，用量小，清洁工艺方便。(2) 16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造首先将式D'化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E' 16，17-双键物；然后将式E' 化合物与格氏试剂反应得到式F' 16位甲基化合物反应路线如下所示 其中脱酯反应步骤中，醋酸盐可选自醋酸钾、醋酸钠，优选醋酸钾；反应溶剂包括 低级脂肪醇；酮类；酰胺类，如二甲基甲酰胺；醚类，如二氧六环；等等，选用这些有机溶剂 中的一种或多种；优选二甲基甲酰胺。反应温度在80°C到溶剂沸点范围，优选100°C到 150°C。在格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中的一种或多 种；优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催化剂为铜的无机盐，优选氯化亚铜，碘化亚铜， 最优选氯化亚铜。格氏试剂的加入温度为-50 20°C，优选-20 5°C。反应温度保持 在-20 10°C，优选-15 5°C。反应结束后，应使用酸中和，酸为有机酸，优选醋酸。中和 后将反应液稀释于氯化铵水溶液。(3)21位醋酸酯水解、酯化改造将式I ‘留体21位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J'留体21位羟基物，继而式J'与酰化试剂反应得到式K'的21位酯化物反应路线如下所示 R = OOCR1 ；其中R1 = 5个碳以下的烷基。由式I'经水解生成式J'的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选 用这些有机溶剂中的一种或多种，优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两种或多种混合溶 剂；碱优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，更优选氢氧化钠和氢氧化钾。碱的加入方 式优选为一定浓度的溶液形式；反应温度选自-10°C到40°C，优选_5°C到10°C。酯化反应是将反应物与酰化试剂在有机溶剂中反应得到相应的酯。选用的有机溶 剂包括低级脂肪醇，如甲醇或乙醇；酮类，如丙酮；卤代烃，如氯仿；醚类，如乙醚、四氢呋喃 等；碱性溶剂，如吡啶，嘧啶。选用这些有机溶剂中一种或多种。优选四氢呋喃，吡啶，嘧啶， 更优选吡啶和嘧啶。酰化试剂包括酸酐，酰卤等。反应温度为0°c到溶剂沸点，优选30 60 "C。本发明还提供了化合物(I)，即6 α -氟_9，11-环氧_17，21_ 二羟基-孕甾_1， 4- 二烯_3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制备氟可龙21位酯化物中的应用，一共涉及了起 始原料结构上三个部位上的化学改造第一个部位9，11位涉及先后2个单元反应步骤，即 溴羟、脱溴反应；第二个部位16，17位涉及先后2个单元反应步骤，即脱酯、格氏反应；最后 一个部位21位涉及水解反应和酯化反应。虽然每个部位内单元反应的先后顺序步骤是一 定的，但是通过试验研究，三个部位改造的顺序，以及总的6个单元反应的顺序可以调整， 也就是说化合物(1)6 α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17， 21- 二醋酸酯在制备氟可龙21位酯化物的过程中可有多条工艺过程路线供选择。本发明提供了化合物(1)，即60-氟-9，11-环氧-17，21_二羟基孕甾_1，4_ 二 烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物中的应用，其具体工艺过 程路线优选下面的五条路线，路线一
具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(I-II) ； (二)将开环 物(I-II)与还原剂反应生成还原物(1-111)。(三)还原物(I-III)脱酯得到16，17双键 物(I-IV)；(四)将16，17双键物(I-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(I-V)；(五) 将16位甲基物(I-V)在碱性条件下水解得到氟可龙。(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位 酯化物(I-VI)。路线二 R = OOCR1 ；其中R1 = 5个碳以下的烷基。
具体过程是(一)将化合物⑴脱酯生成16，17位双键物(2-II) ； (二)将化 合物(2-II)与氢溴酸反应生成开环物(2-III)；(三)(2-III)与还原剂反应生成还原物 (2-IV)；(四)(2-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(2-V)；(五)(2-V)水解，得氟可龙； (六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(2-VI)。路线三 具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(3-II) ； (二)化合物 (3-II)脱酯生成16，17位双键物(3-III)；(三)(3-III)与还原剂反应生成还原物(3-IV)； (四)(3-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(3-V)；(五)(3-V)水解，得氟可龙。(六) 氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(3-VI)。路线四
15 R = OOCR1 ；其中R1 = 5个碳以下的烷基。具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(4-II) ； (二)将化合物(4-II)与格 氏试剂反应生成得到16位甲基物(4-III)；(三)(4-111)21位酯水解生成(4-IV)；(四) (4-IV)经酯化得到21位酯化物(4-V)；(五)(4-V)与氢溴酸反应得到开环物(4-VI)；(六) (4-VI)与还原剂反应得到氟可龙21位酯化物(4-VII)。路线五 R = OOCR1 ；其中R1 = 5个碳以下的烷基。
具体过程是(一)将化合物⑴脱酯生成(5-II) ； (二)将化合物(5-II)与格氏 试剂反应生成得到16位甲基物(5-III)；(三)(5-III)与氢溴酸反应生成开环物(5-IV)； (四)(5-IV)与还原剂反应脱溴得(5-V)；(五)(5-V) 21位酯水解生成氟可龙；(六)氟可 龙经酯化得氟可龙21位酯化物。具体工艺过程优选以上五条路线的合理性在于21位酯水解反应应放在格氏反应 之后，因为21位酯水解生成的伯羟基对格氏反应会有影响；水解反应和格氏反应的前体不 能是9位上溴，11位上羟的开环物，因为水解和格氏反应都是在强的碱性环境下反应，在碱 性条件下9位上溴，11位上羟的开环物容易生成9，11位环氧物。试验表明，化合物(I)，即 6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基孕甾1，4_ 二烯-3，20- 二酮-17，21- 二醋酸酯在制备 氟可龙及其酯中的应用是非常成功的，各步反应步骤的独立性较好，有多条路线可供选择， 线路简洁，操作简便，原料易得，尤其是采用公司现有的中间体为起始原料，使我们多个产 品进行了并线生产，生产成本和工业化条件大大降低。
具体实施例方式下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进 一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改 进，仍属于本发明的保护范围之内。实施例1氟可龙和氟可龙21-特戊酸酯的制备以6 α -氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17，21- 二 醋酸酯(I)为起始物，依次经过9，11_环氧开环，9位脱溴还原，17位脱酯生成16，17位双 键，格氏反应16位上甲基，得氟可龙21-醋酸酯，经水解得氟可龙，氟可龙经酯化得氟可龙 21位特戊酸酯。反应路线如下所示
17 (1. 1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二酮-17， 21-二醋酸酯(I-II)的制备将IOg(I)和40ml醋酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至10°C，然后将IOml氢溴酸 滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 5小时，将反应液倒入50 倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得11 g粗品化合 物(1-11)。(1. 2)6 α -氟-11，17，21-三羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17, 21- 二醋酸 酯(I-III)的制备将0. 8gCrCl3，40mlDMF投入反应瓶中，降温至0°C，通入N2,加入7ml巯基乙酸， 1.5g锌粉并快速搅拌，将上述混合液冷却到0°C，将Ilg上步得到的开环物粗品(I-II)的 40mlDMF溶液加入反应瓶中，通入N2,控制反应液的温度在0-5°C，反应时间0. 5-1小时。 用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无 DMF，干燥恒重，得8. 5g化合物(I-III)。(1. 3)6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯 (I-IV)的制备将8. 5g化合物(I-III)，60ml 二甲基甲酰胺，6g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮 气，搅拌，在135°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至30°C以下， 将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得 6. 8g 化合物(I-IV)。 (1. 4) 16-甲基-6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(I-V)制备 将50ml的四氢呋喃，0. Ig氯化亚铜和6. 8g化合物(I-IV)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到-10°C，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在_5°C下1. 5小时，加入6ml 10%醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置，过 滤，出料，干燥，得到6. 5g化合物(I-V)。(1. 5)氟可龙的制备将6. 5g氟可龙21-醋酸酯(I-V)，20ml氯仿，20ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，降 温到0°c，加入5% KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应结 束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘 干至恒重得5. 7g氟可龙。(1. 6)氟可龙特戊酸酯的制备将5. 7g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入5. 2ml 特戊酸酐，升温至60°C反应0.5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时， 静置1小时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. 3g产物氟可龙戊酸酯。实施例2氟可龙和氟可龙21- 丁酸酯的制备反应以6 α -氟-9，11-环氧-17，21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯-3，20- 二酮-17， 21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，9，11_环氧开环，9位 脱溴还原，16，17位双键经格氏反应16位上甲基，21-醋酸酯水解，得氟可龙，继而酯化得到 氟可龙21-丁酸酯。
(2. 1) 6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(2-ΙΙ)的制备 将IOg化合物(I)，70ml 二甲基甲酰胺，7g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮气，搅 拌，在125°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1小时，冷却至40°C以下，将反 应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8. 3g 化合物(2-11)。 (2. 2) 6 α -氟-9—溴 _11，21- 二羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯(2-III)的制备将上步得到的8. 3g(2-II)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至5°C，然后 将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 5小时，将 反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得 8. 7g粗品化合物(2-111)。(2. 3)6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯 (2-IV)的制备将0. 7gCrCl3，40mlDMF投入反应瓶中，降温至_10°C，通入N2，加入7ml巯基乙 酸，1. 4g锌粉并快速搅拌，将上述混合液冷却到0°C以下，将8. 7g上步得到的开环物粗品 (2-III)与40mlDMF加入反应瓶中，通入N2,控制反应液的温度在-5°C，反应时间0.5小时。 用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无 DMF,干燥恒重，得6. 5g化合物(2-IV)。(2. 4)氟可龙-21-醋酸酯的制备将40ml的四氢呋喃，0. Ig氯化亚铜和6. 5g化合物(2_IV)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到_15°C，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在-10°C下1. 5小时，加入6mll0% 醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置1小 时，过滤，出料，干燥，得到6. 3g化合物(2-V)。(2. 5)氟可龙的制备将6. 3g氟可龙21-醋酸酯(2-V)，20ml氯仿，20ml甲醇加入反应瓶中，通入N2，室 温加入2% KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应结束，加入 少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重 得5. 6g氟可龙。(2. 6)氟可龙21- 丁酸酯的制备将5. 6g氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入4. 6ml 丁酸 酐，升温到55°C反应0. 5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1 小时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. Og化合物氟可龙21- 丁酸酯。实施例3氟可龙和氟可龙21-丙酸酯的制备以6α -氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二酮-17，21-二 醋酸酯(I)为起始物，依次经过9，11_环氧开环，17位脱酯生成16，17位双键，9位脱溴还 原，格氏反应16位上甲基，得氟可龙21-醋酸酯，经水解得氟可龙，继而酯化得到氟可龙 21-丙酸酯。反应路线如下所示 (3. 1)6α-氟-9α-溴-11，17，21-三羟基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二酮-17， 21-二醋酸酯(3-ΙΙ)的制备将IOg化合物(I)和40ml乙酸在搅拌下投入反应瓶中，温度控制在25°C，然后将 12ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 5小时，将 反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得 10. 8g粗品化合物(3-11)。(3. 2) 6 α -氟-9 α -溴-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋 酸酯(3-ΙΙΙ)的制备将10.8g化合物(3-11)，70ml 二氧六环，8g醋酸钾依次投入反应瓶中，通入氮气， 搅拌，在105°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1. 5小时，冷却至20°C，将反 应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺，抽干，烘干，得8. 7g 化合物(3-111)。(3. 3)6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾-1,4,16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸酯 (3-IV)的制备将0. 8gCrCl3，40mlDMF投入反应瓶中，降温至0°C，通入N2，加入7ml巯基乙酸， 1. 5g锌粉并快速搅拌，，将上述混合液冷却到0°C，将8. 7g上步得到的开环物粗品(3-III) 与40mlDMF加入反应瓶中，通入N2,控制反应液的温度在10°C，反应时间0. 5小时。用薄层 色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至无DMF，干 燥恒重，得8. 4g化合物(3-IV)。(3. 4) 16-甲基-6 α -氟-11，21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(3-V)制备将60ml的四氢呋喃，0. 3g碘化亚铜和8. 4g化合物(3_IV)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到0°c，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在2°C下1. 5小时，加入10mll0%醋 酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置1小时， 过滤，出料，干燥，得到6. 4g化合物(3-V)。(3.5)氟可龙的制备将6. 4g氟可龙21-醋酸酯(3-V)，30ml 二氯甲烷，30ml甲醇加入反应瓶中，通入 N2,降温到0°C，加入5% KOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后 反应结束，加入少许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得5. 7g氟可龙。(3.6)氟可龙21-丙酸酯的制备将5. 7g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入3ml丙 酰氯，10°C下反应0. 5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静置1小 时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. Ig产物氟可龙丙酸酯。实施例4氟可龙21- 丁酸酯的制备反应以6 α -氟-9，11-环氧-17, 21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17, 21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，16，17位双键经格氏 反应16位上甲基，21-醋酸酯水解，21位上丁酸酯，9，11-环氧开环，9位脱溴还原得氟可龙 21位丁酸酯。 (4. 1) 6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(4-ΙΙ)的制备将IOg化合物(I)，50ml 二甲基甲酰胺，20ml 二氧六环，7g醋酸钠依次投入反应瓶 中，通入氮气，搅拌，在115°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1.5小时，冷却 至40°C以下，将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基甲酰胺， 抽干，烘干，得9. 4g化合物(4-11)。(4. 2) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-醋酸酯(4-ΙΙΙ)的制备将60ml的四氢呋喃，0. Ig氯化亚铜和9. 4g化合物(4_11)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到5°C，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在_15°C下1. 5小时，加入IOml 10% 醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的450ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置1小 时，过滤，出料，干燥，得到8. Ig化合物(4-III)。(4. 3) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二酮(4-IV)的制备8. Ig化合物(4-III)，60ml氯仿，加入反应瓶中，通入N2,降温到_5°C，加入5% NaOH/甲醇溶液30ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应结束，加入少许醋酸 中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得6. Sg化 合物(4-IV)。(4. 4) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾-1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-丁酸酯(4-V)的制备将6.8g化合物(4-IV)和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入5. 6ml 丁酸酐，升温至50°C反应0.5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静 置1小时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到7. 3g化合物(4-V)。(4. 5) 16 α -甲基 _6 α -氟-9 α -溴-11，21-二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-丁酸酯的制备(4-VI)将上步得到的7. 3g(4-V)和35ml甲酸在搅拌下投入反应瓶中，降温至10°C，然后 将15ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间0. 6小时，将 反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中性，烘干，得 7. 7g粗品化合物(4-VI)。(4. 6)氟可龙21- 丁酸酯的制备反应瓶中加入7. 7g上步得到的粗品(4-VI)，DMFlOOml，通氮气，加热控温在80°C， 快速滴入还原剂20ml氢化三丁基锡，反应1小时后，降温至30°C，倒入800ml饱和氯化钠溶 液中稀释，搅拌1小时，静置1小时，过滤，水洗至中性，干燥，得6. 5g化合物氟可龙21-丁酸酯。实施例5氟可龙21-戊酸酯的制备反应以6 α -氟-9，11-环氧-17, 21- 二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20- 二酮-17, 21-二醋酸酯(I)为起始物，依次经过，17位脱酯生成16，17位双键，16，17位双键经格氏反 应16位上甲基，9，11-环氧开环，9位脱溴还原，21-醋酸酯水解，得氟可龙，继续酯化得氟可 龙戊酸酯。
23 (5. 1) 6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4，16-三烯 _3，20- 二酮-21-醋酸 酯(5-ΙΙ)的制备将IOg化合物(I)，60ml 二甲基亚砜，6g醋酸钠依次投入反应瓶中，通入氮气，搅 拌，在140°C下反应，用薄层色谱监测至反应结束，反应时间1-1. 5小时，冷却至40°C以下， 将反应液倒入50倍冰水中搅拌稀释，静置，过滤，用水洗至无二甲基亚砜，抽干，烘干，得 8. 3g 化合物(5-11)。(5. 2) 16 α -甲基 _6 α -氟-9，11-环氧-21-羟基-孕甾 _1，4_ 二烯-3，20-二 酮-21-醋酸酯(5-ΙΙΙ)的制备将60ml的二氧六环，0. 2g氯化亚铜和8. 3g化合物(5_11)加入反应瓶中，通氮气， 搅拌，降温到-10°C，加入配好的CH3MgBr格氏试剂，保温在5°C下1. 5小时，加入IOml 10% 醋酸水溶液，将反应液稀释于配好的500ml 10%氯化铵水中，0-5°C搅拌1小时，静置1小 时，过滤，出料，干燥，得到6. 9g化合物(5-III)。(5. 3) 16 α -甲基 _6 α -氟-9 α -溴-11，21-二羟基-孕甾 _1，4_ 二烯 _3，20-二 酮-21-醋酸酯(5-IV)的制备将上步得到的6.9g(5_III)和20ml乙酸在搅拌下投入反应瓶中，温度控制在 30°C，然后将8ml氢溴酸滴加入反应瓶中，用薄层色谱监测至无原料反应结束，反应时间 0. 5小时，将反应液倒入50倍冰水中稀释，析出结晶，静置，过滤得粗品，用水将滤饼洗至中 性，烘干，得7. 6g粗品化合物(5-IV)。(5. 4)氟可龙21-醋酸酯(5-V)的制备将0.8gCrCl3，40ml四氢呋喃投入反应瓶中，降温至0°C，通入N2，加入7ml巯基 乙酸，1. 7g镍粉并快速搅拌，，将上述混合液冷却到0°C，将7. 6g上步得到的开环物粗品 (5-IV)与70mlDMF加入反应瓶中，通入N2,控制反应液的温度在15°C，反应时间0. 5-1小 时。用薄层色谱监测至无原料，过滤，滤液稀释于50倍的冰水中，静置，过滤，滤饼用水洗至 无DMF，干燥恒重，得5. 8g化合物(5-V)。(5. 5)氟可龙的制备将5. 8g氟可龙21-醋酸酯(5_V)，50ml甲醇加入反应瓶中，通入N2,降温到5°C， 加入4% KOH/甲醇溶液40ml，用薄层色谱监测反应的进程，1-1. 5小时后反应结束，加入少 许醋酸中和，将反应液浓缩，加入30倍的冰水稀释，静置，过滤，用水洗滤饼，烘干至恒重得 5. 3g氟可龙。(5. 6)氟可龙戊酸酯的制备将5. 3g产物氟可龙和15ml吡啶投入50ml三口反应瓶中，搅拌溶清，加入4. 5ml 戊酸酐，升温到60°C反应0. 5小时，取样点板，TLC板层合格后，稀释于水中，搅拌2小时，静 置1小时，过滤，水洗至中性(PH = 6. 5-7)，出料，干燥，得到6. Og产物氟可龙戊酸酯。
权利要求
化合物(I)，6β 氟 9，11 环氧 17，21 二羟基 孕甾 1，4 二烯 3，20 二酮 17，21 二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用，R或OOCR1；其中R1＝5个碳以下的烷基。F2009100694079C0000011.tif
2.如权利要求1所述的化合物(I)在制备氟可龙中的应用，其特征在于化合物(I)经 过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解反 应之后得到氟可龙，具体工艺条件如下 (1)9，11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应，将式A 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴的式 B开环物，然后9位脱溴还原得式C 11位羟基物；反应路线如下所示 (2) 16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造首先将式D化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E 16，17-双键物；然后将式E化合物与 格氏试剂反应得到式F 16位甲基化合物 反应路线如下所示D(3)21位醋酸酯水解 将式I留体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J留体21-位羟基物 反应路线如下所示
3.如权利要求2所述的化合物(I)在制备氟可龙中的应用，其特征在于化合物(I)经 过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解反 应改造之后，得到氟可龙的具体工艺条件优选如下(1)由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂优选甲酸，乙酸等低级脂肪酸，反应温度优 选0°C -40°C范围；(2)由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，酮类，酰胺类，醚类，选 用这些有机溶剂中的一种或多种。使用的还原剂是二价铬盐，氢化三丁基锡、铁粉，锌粉、镍 粉、锡粉等金属还原剂，反应温度-20°C到60°C ；(3)由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐优选醋酸钾、醋酸钠；反应溶剂是低级脂肪 醇，酮类，酰胺类，醚类，选用这些有机溶剂中的一种或多种；反应温度在80°C到溶剂沸点 范围；(4)由式E生成式F的格氏反应中，选用的有机溶剂包括卤代烃、醚类，选用这些溶剂中 的一种或多种；格氏反应催化剂为铜的无机盐；格氏试剂的加入温度为-50 20°C;反应温 度保持在-20 10°C ；(5)由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂是低级脂肪醇，卤代烃类，醚类，选用这 些有机溶剂中的一种或多种；碱优选氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾；碱的加入方式 优选为一定浓度的溶液形式；反应温度选自-10°C到40°C。
4.如权利要求1所述的化合物⑴在制备氟可龙21位酯化物⑵中的应用，其特征在 于化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21 位醋酸酯水解和酯化反应改造之后，得到氟可龙21位酯化物(Z)，的具体工艺条件如下(1)9，11位溴羟改造、还原改造首先进行溴羟反应，将式A' 9，11-环氧物与氢溴酸反应，生成11位上羟，9位上溴的 式B'开环物，然后9位脱溴还原得式C' 11位羟基物；反应路线如下所示 (2) 16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造 首先将式D'化合物与醋酸盐反应，脱酯生成式E' 16，17-双键物；然后将式E'化合 物与格氏试剂反应得到式F' 16位甲基化合物 反应路线如下所示 (3)21位醋酸酯水解、酯化改造将式I'留体21-位醋酸酯在碱性条件下水解生成式J' 与酰化试剂反应得到式K'的21位酯化物 反应路线如下所示甾体21-位羟基物，继而式代表留环 ；其中队=5个碳以下的烷基。
5.如权利要求4所述的化合物(I)在制备氟可龙21位酯化物中的应用，其特征所述具 体工艺条件更优选如下(1)由式A开环生成式B的反应中，反应溶剂最优选乙酸；反应温度最优选5°C-15°C ；(2)由式B脱溴还原生成式C的反应中，反应溶剂优选二甲基甲酰胺和四氢呋喃；使用 的金属还原剂最优选二价铬盐，氢化三丁基锡、镍粉、锡粉；反应温度优选-10°C到15°C ；(3)由式D脱酯生成式E的反应中，醋酸盐最优选醋酸钾；反应溶剂最优选二甲基甲酰 胺；反应温度优选100°C到150°C ；(4)由式E生成式F的格氏反应中，有机溶剂最优选二氧六环或四氢呋喃。格氏反应催 化剂优选氯化亚酮，碘化亚酮；格氏试剂的加入温度优选-20 5°C。反应温度优选-15 5°C ；(5)由式I经水解生成式J的反应中，反应溶剂优选甲醇，二氯甲烷和四氢呋喃及其两 种或多种混合溶剂；碱优选氢氧化钠和氢氧化钾；碱的加入方式优选为一定浓度的溶液形 式；反应温度优选_5°C到10°C。
6.如权利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制备氟可龙及其21位酯化物⑵中 的应用，其特征在于具体工艺路线如下所示 具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(1-II) ；(二)将开环物 (1-II)与还原剂反应生成还原物(1-III)；(三)还原物(1-III)脱酯得到16，17双键物 (1-IV)；(四)将16，17双键物(1-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(1-V)；(五)将 16位甲基物(1-V)在在碱性条件下水解得到氟可龙；(六)氟可龙经酯化得氟可龙21位酯 化物(1-VI)。
7.如权利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制备氟可龙及其21位酯化物⑵中 的应用，其特征在于具体工艺路线如下所示 R = OOCRi ；其中队=5个碳以下的烷基；具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成16，17位双键物(2-II) ； (二)将化合物 (2-II)与氢溴酸反应生成开环物(2-III)；(三)(2-IH)与还原剂反应生成还原物(2-IV)； (四)(2-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(2-V)；(五)(2-V)水解，得氟可龙；(六) 氟可龙经酯化得氟可龙21位酯化物(2-VI)。
8.如权利要求1至5中任一所述的化合物⑴在制备氟可龙及其21位酯化物⑵中 的应用，其特征在于具体工艺路线如下所示其中队=5个碳以下的烷基；具体过程是(一)将化合物(I)与氢溴酸反应生成开环物(3-II) ； (二)化合物(3-II) 脱酯生成16，17位双键物(3-III)；(三)(3-III)与还原剂反应生成还原物(3-IV)；(四) (3-IV)与格氏试剂反应得到16位甲基物(3-V)；(五)(3-V)水解，得氟可龙；(六)氟可龙 经酯化得氟可龙21位酯化物(3-VI)。
9.如权利要求1至5中任一所述的化合物(I)在制备氟可龙21位酯化物(Z)中的应 用，其特征在于具体工艺路线如下所示 R = OOCRi ；其中队=5个碳以下的烷基；具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(4-II) ； (二)将化合物(4-II)与格氏试剂 反应生成得到16位甲基物(4-III)；(三)(4-111)21位酯水解生成(4-IV)；(四)(4-IV) 经酯化得到21位酯化物(4-V)；(五)(4-V)与氢溴酸反应得到开环物(4-VI)；(六)(4-VI) 与还原剂反应得到氟可龙21位酯化物(4-VII)。
10.如权利要求1至5中任一所述的化合物(1)，60-氟-9，11-环氧-17，21-二羟 基-孕留-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中 的应用，其特征在于具体工艺路线如下所示 R = OOCRi ；其中队=5个碳以下的烷基；具体过程是(一)将化合物(I)脱酯生成(5-II) ； (二)将化合物(5-II)与格氏试剂 反应生成得到16位甲基物(5-III)；(三)(5-III)与氢溴酸反应生成开环物(5-IV)；(四) (5-IV)与还原剂反应脱溴得(5-V)；(五)(5-V) 21位酯水解生成氟可龙；(六)氟可龙经酯 化得氟可龙21位酯化物(5-VI)。
全文摘要
化合物(I)，6α-氟-9，11-环氧-17，21-二羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯在制备氟可龙及其21位酯化物(Z)中的应用，化合物(I)经过9，11位溴羟、还原改造；16，17位脱酯、格氏反应16位上甲基改造和21位醋酸酯水解、酯化反应之后得到氟可龙及其21位酯化物(Z)。
文档编号C07J5/00GK101928318SQ20091006940
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月24日 优先权日2009年6月24日
发明者李桢, 李金禄 申请人:天津金耀集团有限公司
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