碳2位取代型头孢菌素衍生物及其合成方法与应用的制作方法

专利名称：：碳2位取代型头孢菌素衍生物及其合成方法与应用的制作方法
技术领域：
：本发明属于药物合成
技术领域：
，涉及取代型头孢菌素衍生物，特别是一类新的具有抗菌活性和13-内酰胺酶抑制能力的碳2位取代型头孢菌素衍生物及其合成方法与应用。
背景技术：
：头孢菌素是一类广谱半合成抗生素，兴起于20世纪60年代中期，80年代达到高潮。共合成5万余种，得到了50余种广谱、高效、长效、耐酶的半合成头孢菌素。在抗感染治疗中头孢菌素以其菌谱广,抗菌活力强,耐酸,耐酶,疗效高,毒副作用相对较小等优点而广泛应用于临床,为人类战胜各种细菌感染作出极大的贡献。头孢菌素的品种根据抗菌谱、抗菌活性、对6-内酰胺酶的稳定性以及肾毒性分类，已从第一代发展至第四代。进入20世纪90年代后，其发展趋势已日渐平稳，但临床广泛的应用使得耐药性菌引起的传染病呈上升趋势。有资料显示，一些革兰氏阴性杆菌，如克雷白杆菌、摩根杆菌、肠杆菌和不动杆菌等，对第三代头孢菌素的耐药率已达到70%80%左右。流感杆菌对第三代头孢菌素的耐药率已从1.7%增至7%，且有不断上升态势。近年来流感杆菌对第三代头孢菌素的耐药率己达到31.7%,由此可见，头孢菌素的耐药问题已成为目前十分严重的临床问题。由于现有药物尚难有效控制此等耐药菌感染，促使药物化学家努力研制新型抗耐药性细菌药物，设计并筛选具有新化学结构、新作用机制或新作用靶位的新抗菌药。通过改造头孢菌素结构从而获得新型头孢菌素衍生物是解决菌种耐药性的有效方法。如对头孢母核7位侧链的改造；3位引入各种官能团以修饰原有结构；l位硫原子用生物电子等排体-O-、-碳112-取代的新6-内酰胺抗生素。但关于碳-2位取代的头孢菌素类化合物在J3-内酰胺类抗生素中一直未进行深入探讨，原因是在早期研究中发现该类化合物仅具有中等抗菌活性。但是自从人白细胞胰蛋白酶和B-内酰胺酶抑制剂被发现后，这种状况大大改变。碳-2位取代的头孢菌素类化合物可以增强对人白细胞胰蛋白酶和fi-内酰胺酶的抑制能力。若l-位硫为氧化形式，其抑制能力更强。
发明内容本发明的一个目的是提供一系列碳-2位取代型头孢菌素衍生物。本发明的另一目的是提供碳-2位取代型头孢菌素衍生物的制备方法。它以GCLE及其衍生物为原料，分别经Mannich縮合引入双键、甲基化反应及在Mannich縮合基础上进行的Michael加成反应对头孢菌素母核的2位进行了修饰，得到一系列碳-2位取代的新化合物。本发明的再一目的是提供碳-2位取代型头孢菌素衍生物作为活性成分的药物组合物。本发明的还一个目的是提供碳-2位取代1位亚砜型头孢菌素衍生物在治疗金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白杆菌药物方面的应用。本发明已成功合成一系列在碳-2位具有取代基的头孢菌素衍生物以及1位S为亚砜形式的头孢菌素衍生物，其通式如下碳-2位取代型头孢菌素衍生物，其特征用如下通式表示其中，&为16个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基、210个碳的有机酸酯取代烷基；R2为16个碳原子的直链垸基或19个含有氮、硫、氧等杂原子的直链或杂环烷基；R3为独立氢原子、16个碳原子的直链或支链的烷基、被12个碳原子的烷基取代的或未取代的37个碳原子的环烷基或取代及未取代的苄基；X为碳、硫、氧、亚砜等杂原子。通式(I)化合物优选以下结构化合物7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>R,选自甲基；亚甲基；二甲基；二乙氧甲酰基乙基；2-乙氧甲酰基-2-乙酰基乙R2为1-甲基四氮唑基-5-巯甲基；R3为独立氢原子苄基；X选自硫原子；亚砜基。一系列碳-2位取代型头孢菌素衍生物，优选的化合物化学名称如下7-甲酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-l-亚砜(以下简称化合物A);7-甲酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(化合物B);7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-l-亚砜(以下简称化合物C);7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(以下简称化合物D);7-苯乙酰氨基-3-U-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2，2-二乙氧甲酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-1-亚砜(以下简称化合物E);7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2，2-二乙氧甲酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(以下简称化合物F);7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2-乙氧甲酰基，2-乙酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-1-亚砜(以下简称化合物G);7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2-乙氧甲酰基，2-乙酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(以下简称化合物H);碳2位取代型头孢菌素衍生物的制备方法，包括以下步骤-(1)将GCLE(X)或(X')与溶剂溶解的甲巯四氮唑、有机碱反应，得到化合物(II);(X)(x')(2)化合物(II)与酸酐及氧化剂反应得到化合物(III);R3\tiR3、(II)(III)(3)化合物(III)与有机碱以摩尔比为l:2-4进行Mannich縮合反应，得到化合物(IV);R3\HVR3、(IV)(V)(4)将化合物固体(IV)还原得化合物固体(V)或将化合物固体(IV)与有机酸酯进行Michael加成反应，得产物(VI);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(VI)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(VII)(6)将化合物固体(VI)以还原剂还原后处理得化合物固体(VII);其中的R3为独立氢原子、16个碳原子的直链或支链的烷基、被12个碳原子的垸基取代的或未取代的37个碳原子的环垸基或取代及未取代的苄基。典型的(M)，(N)化合物的制备方法步骤如下(1)将甲巯四氮唑以适量溶剂溶解，滴加有机碱。(2)将步骤1所得的澄清溶液与7-苯乙酰氨基一3-氯甲基一头孢一3-烯一4-酸对甲氧基苄酯(GCLE)或GCLE衍生物反应。(3)用无机碱溶液洗涤步骤2所得的反应液至中性。浓缩干燥得固体。(4)将步骤3所得固体以适当有机溶剂溶解。滴加酸酐及过氧化氢氧化剂反应。(5)反应完毕以无机碱中和步骤4反应液。过滤得固体。(6)步骤5所得固体与二乙胺进行Mannich縮合的摩尔比为1:4，优选1:2。反应温度控制在306(TC，优选5053。C。反应时间为14h，优选2h。得化合物固体。(7)将步骤6所得产物以还原刑还原处理得化合物固体或将步骤6所得产物与有机酸酯进行Michael加成反应，产物以还原剂还原处理得化合物固体。其中可选用合适的有机溶剂有二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿、甲苯等；可选用的有机碱有三乙胺、三丁胺、二乙胺、苯胺、四甲基胍等；可选用的酸酐有乙酸酐、丙酸酐等；可选用的无机碱有碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、氢氧化钠溶液；氧化剂系指过氧化氢、过氧乙酸；还原剂系指三氯化磷。典型的(M)，(N)化合物合成路线如下:(vn)其中的R3为独立氢原子、16个碳原子的直链或支链的烷基、被12个碳原子的垸基取代的或未取代的37个碳原子的环垸基或苯基。本发明化合物AD的制备方法步骤如下X为硫原子或亚砜基团；R3为独立氢原子或苄基。(1)将甲巯四氮唑以适量溶剂溶解。05'C下滴加有机碱。(2)将步骤1所得的澄清溶液与7-苯乙酰氨基一3-氯甲基一头孢一3-烯一4-酸对甲氧基苄酯(GCLE)或其衍生物反应l~12h。以无机碱溶液洗涤反应液至中性。浓縮干燥得固体。(3)将步骤2所得固体以适当有机溶剂溶解。05"C下滴加酸酐及过氧化氢反应。(4)反应05h，以无机碱中和步骤3反应液。过滤得固体。(5)步骤4所得固体与二乙胺进行Mannich缩合的摩尔比为1:2。反应温度控制在53°C。反应时间为2h。将反应液滴入适量水中过滤得化合物A(C)固体。(6)将步骤5所得产物以适量有机溶剂溶解，05'C加入三氯化磷还原剂反应l~5h，水洗后以有机溶剂提取，浓縮得化合物B(D)固体。PCI,B(D)化合物E~H的制备方案步骤如下:为二乙氧甲酰基乙基、2-乙氧甲酰基、2-乙酰基乙基。1、将有机酸酯以适量有机溶剂混合，溶解。2、05'C条件下，滴加有机碱，与化合物碳进行加成反应。3、反应02h后，加水终止反应。R30A(C)Mannich0134、以有机溶剂提取，水洗，干燥有机层，浓缩得化合物固体E(G)。5、将步骤4产物固体以有机溶剂溶解，05'C加入还原剂。6、反应l5h，加水终止反应，水洗，合并有机层，干燥浓缩得化合物固体F(H)。(G)冊本发明进一步公开了碳-2位取代型头孢菌素衍生物的系列化合物作为抗菌剂在治疗感染性疾病药物中的应用，例如金黄色葡萄球菌(ATCC29213),肺炎克雷白杆菌等,引起的上呼吸道感染，皮肤软组织感染，急性支气管炎，肺炎等等。具体药理实验如下一、微量稀释法测定本发明的8种新化合物对标准菌的最小抑菌浓度样品化合物固体AH对照品LXI—头孢克肟；LXII—头孢地尼；Lxm—头孢唑啉。试剂二甲基亚砜(DMSO),无菌生理盐水培养基M-H肉汤培养基，M-H琼脂培养基菌株标准金黄色葡萄球菌(ATCC29213);标准肺炎克雷白杆菌(ATCC-26114-7)均购自中国生物制品鉴定所(北京)。药液的配制精确称量1.6mg样品，加l-2mLDMSO溶解后，加生理盐水稀释到5mL，用0.22iim直径滤膜过滤除菌得2mL，再用无菌生理盐水稀释到5mL，得到浓度为128ng/mL的药液，然后用肉汤培养基进行倍比稀释得到浓度为64,32，16,8,4,2ug/mL的药液备用。菌液的配制在无菌条件下，用无菌接种环取2-3个湿润的菌落，加入到5mL生理盐水中，浊度相当于第一个麦氏管的浊度，此时，菌液中的细菌含量是lX108CFU/mL备用o样品的测定:在96孔板上的第A行与第H行分别加入200uL的肉汤培养基和200yL的菌液作为对照，第1列-第8列依次加入8个样品，浓度从B到G由大到小(32,16,8,4，2,1)样品及对照品对标准菌的MIC(吗/mL)化合物标准金黄色葡萄球菌标准肺炎克雷白杆菌LXI<12LXII<1<1LXIII<1<1A〉32>32B88C41615D<18E1632F832G8>32H832结果本类结构具有抗G+菌的抑制作用。其中，化合物D对标准金黄色葡萄球菌的抗菌活性较优。二、定量测定本发明新化合物对6种临床耐药菌的抑菌活性样品LXIII—头孢唑啉、化合物D对照品万古霉素试剂二甲基亚砜(DMSO)，无菌生理盐水培养基M-H肉汤培养基，M-H琼脂培养基菌株临床金葡分离菌株(520，092615，0721，1264，1026，2)药液的配制精确称量1.6mg样品，加l-2mLDMSO溶解后，加生理盐水稀释到5mL，用0.22ym直径滤膜过滤除菌得2mL，再用肉汤稀释到5mL，得到浓度为128yg/mL的药液，然后用肉汤培养基进行倍比稀释得到浓度为64,32，16，8，4，2ng/mL的药液备用。菌液的配制在无菌条件下，用无菌接种环取2-3个湿润的菌落，加入到5mL生理盐水中，浊度相当于第一个麦氏管的浊度，此时，菌液中的细菌含量是lX108CFU/mL备用。样品的测定；在96孔板上的第A行与第H行分别加入200UL的肉汤培养基和200"L的菌液作为对照，第1歹i」-第8列依次加入8个样品，浓度从B到G由大到小(32,16,8,4，2,1).结果样品及对照品对6种临床耐药菌的MIC(ng/mL)临床菌520092615721126410262对照品万古霉素<1<1<1<1<1<1对照品Lxin<1<1>32>32>32>32DS4164>32>32结果化合物D对这6;种临床耐药菌抑菌活'B三、本发明8种新化合物对P-内酰胺酶作用的影响样品化合物AH对照品LXIII—头孢唑啉。试剂二甲基亚砜(DMSO),PBS缓冲液(pH-6)培养基M-H肉汤培养基，M-H琼脂培养基菌株临床金葡分离菌株(0721、1264、1026、1226)药液的配制精确称量0.375mg样品，加l-2mLDMS0溶解后，加灭菌的PBS缓冲液稀释到5mL，得到浓度为75iig/mL的药液，用0.22um直径滤膜过滤除菌得2mL，再用PBS缓冲液稀释到5mL，然后用肉汤培养基进行稀释得到浓度为30，10,10/3yg/mL的药液备用。菌液的配制在无菌条件下，用无菌接种环取2-3个湿润的菌落，加入到5mL生理盐水中，浊度相当于第一个麦氏管的浊度，此时，菌液中的细菌含量是lX10sCFU/mL备用。样品的测定取2个96孔板，在96孔板上的第l-4列与7-10列分别加入100iiL的2种菌液，第5,11列加入200nL的菌液作为对照，第6列加入肉汤200iiL。向第1，7列分别加入100yL的LXIII,按照A-F顺序依次向2-4列，8-10列按照浓度由低至高加入样品60ixL，以及40yL的LXIII，此时样品终浓度为1,3,9iig/mL，LXIII终浓度为5yg/mL，将96孔板放入培养箱24小时后观察结果。结果含5吗/mLLXIII的样品对4种临床耐药菌的MIC(吗/mL)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>结果含5吗/mL对照品LXIII的化合物A和化合物C两个样品对4种临床菌抗菌活性较好，从而显出对)3-内酰胺酶的抑制能力较强。生物活性测定结果显示在本发明涉及的碳2位取代型头孢菌素衍生物显示出对G+菌的活性，尤其是化合物结构中1-位为硫形式、2-位为亚甲基形式、7位为苯乙酰氨基形式的化合物(化合物D)对标准菌的抗菌活性较优，但对临床耐药菌的抗菌活性相对较弱。显示出本发明化合物具有的抗菌药物用途。本发明的碳2位取代型头孢菌素衍生物的生物活性测定结果还显示出对P-内酰胺酶具有较强的结合能力，尤其当结构中1位亚砜形式的化合物(化合物A和化合物C)强于1位硫形式的化合物。本发明的化合物与己上市的头孢菌素类药物采取的是协同试验方法测定对临床耐药菌的MIC，数据显示出对恢复已上市的头孢菌素类药物(头孢唑啉)对耐药菌的敏感性有一定的效果，从而显示出成为P-内酰胺酶抑制剂的用途。本发明公开了一种药物组合，它包括含有通式(M、N)的化合物为活性成分以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药用组合物。本发明的系列化合物通常是以药物组合物的形式服用的，可口服或非口服给药，或者以和药学上可接受的载体、赋形剂及其它添加剂形成的化合物(如片剂、缓释制剂、胶囊剂、注射剂、溶液剂)安全的口服或非口服给药。当口服给药时，组合物可配制成片剂、糖衣剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采用乳糖或淀粉做载体，明胶，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素、聚乙烯吡咯垸酮等是合适的结合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素，常以滑石粉，胶体硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如，可通过压制湿颗粒来制备片剂。活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物，该混合物与粘合剂的含水溶液，醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化，干燥颗粒随后加入其它的崩解剂，润滑剂和抗粘剂将此混合物压片。本发明的系列化合物可以注射剂形式给药，虽然剂量依治疗对象、给药方式、症状及其它因素而改变。当非肠道给药时，本发明的组合物被制成注射制剂。具体实施例方式以下结合较佳实施例，对依据本发明提供的具体实施方式详细说明如下；同时为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。18实施例17-甲酰氨基-合成(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯11-1的(n-i)将甲巯四氮唑(3.250g、28mmo1)、150mL二氯甲垸加入反应瓶中，滴加三乙胺(3.65mL、28.7mmo1)，滴毕后再加入甲酰物(10.012g、25.2mm.ol),反应4h后过滤得白色固体11.661g，收率97.1%。.实施例27-甲酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-1-亚砜的合成(in-i):(in-i)将化合物(II-l)(9.526g、20mrno1)、120mL甲苯加入反应瓶中，冰浴条件下加入乙酸酐(21.32mL、226mmo1)、过氧化氣(30%)(10.66mL、104mmo1)，2h后反应基本完毕，加饱和碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液以中和过量的乙酸酐和过氧化氢，过滤得8.985g白色固体，收率91.26%。实施例37-甲酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-l-亚砜(A)的合成19将化合物(ni-l)(4.920g、lOmmol)、二乙胺(2.05mL、20mmol)、三氟乙酸a.48mL、20mmo1)、甲醛(37%)(1.90mL、20mmo1)、11.86mL叔丁醇、45mLl,4-二氧六环在50-53'C条件下反应2h，然后将反应液滴至400mL水中，过滤，得4.526g土黄色固体，收率89.80%。实施例47-甲酰氨基-3-(卜甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基节酯(B)的合成将化合物(A)(1.009g、2mmo1)、20mL二氯甲垸、0.5mLN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，冰浴条件下加入三氯化磷(0.7mL、8mmo1)，2h后加水以终止反应，水洗，二氯甲烷抽提水层，合并二氯甲烷层干燥，浓缩得棕黄色固体0.412g，收率42.21%，经柱层析纯化，HPLC测得样品的纯度为95.59%。化合物A和B的^-NMR数据<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>实施例67-苯乙酰氨基-3-0-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯的合成(II-2):)、750mL二氯甲垸加入反应瓶中，冰浴条件下加三乙胺(I5mL、108mL)，滴毕后加入GCLE(50.083g、103mmol)，反应8h,用饱和碳酸钠溶液洗反应液至中性，干燥，浓缩得白色固体55.819g，收率95.94%。实施例77-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-1-亚砜的合成(III-2):将化合物(II-2)(29.000g、51mmo1)、360mL甲苯加入反应瓶中，冰浴条件下加入乙酸酐(27.5mL、291mmo1)、过氧化氢(30%)(15mL、0.147mmo1)，2h后反应基本完毕，加饱和碳酸氢钠溶液和亚硫酸氢钠溶液以中和过量的乙酸酐和过氧化氢，过滤得25.300g白色固体，收率84.84°/。。实施例87-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-l-亚砜(C)的合成将化合物(III-2)(25細g、42.9腿o1)、二乙胺(8.87mL、85.8mmo1)、三氟乙酸(6.6mL、85.8腿o1)、甲醛(37%)(8.5mL、85.8醒o1)、75mL叔丁醇、205mLl,4-二氧六环在50-53'C条件下反应2h，然后将反应液滴至400mL水中，过滤，得20.500g土黄色固体，收率80.39%，经柱层析纯化，HPL碳测得样品的纯度为92.22%。实施例97-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(D)的合成将化合物(C)(5.946g，lOmmol)、100mL二氯甲烷、lOmLN，N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，冰浴条件下加入三氯化磷(3.5mL、40mmo1)，2h后加水以终止反应，水洗，二氯甲烷提取水层，合并二氯甲垸层千燥，浓縮得棕黄色固体4.639g，收率80.15%。化合物C和D的iH-NMR数据cD3.561,3.664(2H，d，d,J-14Hz)3.487,3.539(2H,d,d,J=14Hz)3.740(3H,s)3.738(3H，s)3.876(3H,s)3細(3H,s)4.314,4.697(2H，d,d,J=13.6Hz)4.364，4.741(2H,d,d,J=13.6Hz)5.024(1H,d，J=4.8Hz)5,198(1H,d,M8Hz)5.196(2H，s)5掘(2H,s)5.876(1H,dd,J-8.0Hz,J=4.8Hz)5.737(lH,dd，J=8Hz,J=4.8Hz)6.234，6.496(2H,d,d,J=l.2Hz)5.740,6.105(2H,d,d,J=l.2Hz)6.905(2H,d，J=8.8Hz)6.898(2H,d,J=8.8Hz)7.27.3(5H,m)7.2~7.3(5H,m)7.360(2H,d,J-8.8Hz)7.339(2H,d，J=8.8Hz)8.494(lH,d,J=8.0Hz)9.224(lH，d,J=8.0Hz)实施例107-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2，2-二乙氧甲酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-1-亚砜(E)的合成将丙二酸二乙酯(1.66mL、llmmol)、30mLN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，冰浴条件下加入甲醇钠(0.594g、llmmol)和化合物(C)(5.947g、lO腿ol)，0.5h后加水以终止反应，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥乙酸乙酯层，浓縮得到浅黄色固体5.816g，收率77.05%。实施例117-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2，2-二乙氧甲酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基节酯(F)的合成22将化合物(E)(2.500g，3.312mmol)、50mL二氯甲垸、5mLN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，冰浴条件下加入三氯化磷(5.8mL、66.24mmo1)，3h后加水以终止反应，水洗，二氯甲烷提取水层，合并二氯甲烷层干燥，浓縮得棕黄色固体1.174g，收率47.98%。实施例127-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2-乙氧甲酰基，2-乙酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-1-亚砜(G)的合成将丙二酸二乙酯(1.5mL、12mrao1)、50mLN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，冰浴条件下加入甲醇钠(0.648g、12mmo1)和化合物(C)(5.947g、lOmmol)，0.5h后加水以终止反应，乙酸乙酯萃取，水洗，干燥乙酸乙酯层，浓縮得到浅黄色固体5.990g，收率82.64%。实施例137-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2-乙氧甲酰基，2-乙酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(H)的合成将化合物(G)(5.500g，7.59mmo1)、100mL二氯甲烷、lOmLN,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，冰浴条件下加入三氯化磷(13.24mL、152mmo1)，3h后加水以终止反应，水洗，二氯甲垸提取水层，合并二氯甲垸层干燥，浓縮得棕黄色固体3.242g，收率60.28%。化合物E和F的1H-NMR数据EF1.142(6H,m)U27(6H,m;)1.800,2.353(2H,m)1.985,2.443(2H,m)3.548,3.668(2H，d，d,J=14Hz)3.469,3.529(2H,d,d,J=14Hz)3.742(3H,s)3.739(3H，s)3841(2H,dd，J=9.6Hz,2.8Hz)3.654(2H，dd,J=8.8Hz,5.2Hz)3駕(3H,s)3.919(3H,s)3.957(IH,dd,J=10Hz，2.8Hz)3.875(lH,dd,J=9.2Hz，2.8Hz)4.040,4.123(4H,q，q,J=6.8Hz)4.033,4.098(4H,q,q，J=6.8Hz)4.148,4,340(2H,d，d，J=13.6Hz)4.107,4.289(2H，d，d，J=13.6Hz)23<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>权利要求1、碳-2位取代型头孢菌素衍生物，用如下的通式表示其中，R1为1～6个碳原子的直链或支链的饱和或不饱和烷基、2～10个碳的有机酸酯取代烷基；R2为1～6个碳原子的直链烷基或1～9个含有氮、硫、氧杂原子的直链或杂环烷基；R3为独立氢原子、1～6个碳原子的直链或支链的烷基、被1～2个碳原子的烷基取代的或未取代的3～7个碳原子的环烷基或取代及未取代的苄基；X为碳、硫、氧、亚砜杂原子。2、如权利要求l所述的碳-2位取代型头孢菌素衍生物，其化学结构式为N、-N、SF0(M)(N)其中R!为甲基、亚甲基、二甲基或二乙氧甲酰基乙基、2-乙氧甲酰基或2-乙酰基乙基；R3为独立氢原子或苄基。3、如权利要求l或2所述碳-2位取代型头孢菌素衍生物，其典型的化合物如下7-甲酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-l-亚砜；7-甲酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯；7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-l-亚砜；7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-亚甲基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯；7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2，2-二乙氧甲酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯-1-亚砜；7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2，2-二乙氧甲酰基)乙基-头孢-3-烯-4-羧酸对甲氧基苄酯；7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2-乙氧甲酰基，2-乙酰基)乙基-头孢_3-稀_4-羧酸对甲氧基苄酯-1-亚砜；7-苯乙酰氨基-3-(l-甲基四氮唑基-5-巯甲基)-2-(2-乙氧甲酰基，2-乙酰基)乙基-头孢_3_烯-4-羧酸对甲氧基苄酯。4、权利要求2所述碳2位取代型头孢菌素衍生物的制备方法，包括以下步骤-(1)将GCLE(X)或(X')与溶剂溶解的甲巯四氮唑、有机碱反应，得到化合物(II);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(2)化合物(II)与酸酐及氧化剂反应得到化合物(III);R3、H(II)(III)(3)化合物(III)与有机碱以摩尔比为l:2-4进行Mannich缩合反应，得到化合物(IV);(IV)(V)(4)将化合物固体(IV)还原得化合物固体(V)或将化合物固体(IV)与有机酸酯进行Michael加成反应，得产物(VD;(6)将化合物固体(VI)以还原剂还原后处理得化合物固体(VII);(VII)其中的R3为独立氢原子、16个碳原子的直链或支链的烷基、被12个碳原子的垸基取代的或未取代的37个碳原子的环垸基或取代及未取代的节基。5、权利要求4所述的制备方法，其中所述的溶剂系指二氯甲烷、三氯甲烷、氯仿或甲苯；有机碱系指三乙胺、三丁胺、二乙胺、苯胺或四甲基胍；酸酐系指乙酸酐或丙酸酐；氧化剂系指过氧化氢、过氧乙酸；无机碱系指碳酸氢钠、碳酸钠、氨水或氢氧化钠溶液；还原剂系指三氯化磷；有机酸酯系指乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸丁酯。6、一种抗菌药物组合物、它包括按照权利要求13任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。7、权利要求13任一项所述化合物在制备治疗革兰氏阳性菌药物方面的应用。8、权利要求13任一项所述化合物在制备治疗金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白杆菌药物方面的应用。全文摘要本发明涉及碳2位取代型头孢菌素衍生物及其合成方法与应用。即以GCLE及其衍生物为原料经过Mannich缩合引入双键、甲基化反应及在Mannich缩合基础上进行的Michael加成反应对头孢菌素母核的2位进行了修饰，获得一系列化合物。所得目标化合物对革兰氏阳性菌有一定的抗菌活性，其中1位为亚砜形式的2个化合物还显示出与β-内酰胺酶的较强的结合能力。文档编号C07D501/04GK101671351SQ20091007055公开日2010年3月17日申请日期2009年9月23日优先权日2009年9月23日发明者晓刘,红孟,李玉荃,王亚江,平赵申请人:天津市医药集团技术发展有限公司

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