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2021-02-01 15:02:35|
286|
起点商标网 专利名称：制备2-甲基噻唑-5-羧酸酯的改进方法
技术领域：
本发明提供用4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯和硫代乙酰胺制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的改进方法。
众所周知，4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯和硫代乙酰胺反应可以生成4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯。实际上，该过程是由两个反应组成的-首先是成环反应，然后是脱水反应。先有的制备噻唑的方法包括酸催化脱水反应。
并入本文作为参考文献的美国专利5045554(Alt等，91年9月)公开了利用4，4，4-三氟-2-氯乙酰醋酸乙酯和硫代乙酰胺制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的反应，产物还可进一步用于制备杀菌剂噻唑羧酸苯胺。该反应通过将反应物在二甲基甲酰胺中回流，一步制得噻唑，但是其离析出的产物收率只有38%。
因而对于工业化生产来说需要有更高收率的方法。本发明的目的之一就是提供这样的方法。本发明的第二个目的是使这种方法在更短的循环时间内完成而且适用于更大的生产规模。本发明的第三个目的是使这种方法在较低温度下实施，这样可减少用热量从而节约能源。
本发明供在胺的存在下利用4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液和硫代乙酰胺反应来制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的方法，其中所述的硫代乙酰胺和胺的摩尔用量均超过所述的4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯。
所述的胺可以是伯胺、仲胺或叔胺;其中以烷基胺为佳，最好是三乙胺。
硫代乙酰胺与4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的摩尔比应大约为1.05至2.0比1，如果在1.1至1.5比1之间则更好，在1.2∶1左右则最好。
胺碱也是摩尔过量的，用量至少为反应所需当量数的二倍或更多;获得最佳结果所需的最少用量是所需当量数的2.5倍。所述的碱必须接着硫代乙酰胺和4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的初始接触之后加入，以获得最佳的反应效果。
本发明所用的硫代乙酰胺可以通过购置或者单独制备来获得，或者象并入本文作为参考文献的共同未决的美国申请号...(同时申请，代理人案号4121(3199)A)中所公开的那样，通过乙腈和硫化氢的催化反应，用本反应的同一容器来进行制备。
这里所用的词“烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链烷基。这里所用的词“卤烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或更多的氢原子被氯、溴、碘和氟中的一种原子所取代。这里所用的词“卤”是指选自氯、溴、碘和氟中的一个、二个或三个原子。
初始温度并不重要，它可以在室温至大约60℃的范围内。最初的反应物的混合可能会导致放热的发生。当所有反应组分加在一起后需要将反应混合物进行加热以完成反应。该温度一直升到乙腈溶液的回流温度。一般来说要完成该反应回流大约一小时已足够了。
实施例本发明所述的反应产率异常之高，下面实施例将说明这一点。
实施例12-乙基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备将硫代乙酰胺(9.02g，0.12mol)和60ml乙腈加入带有电动搅拌装置、温度计和回流冷凝器的250ml三颈烧瓶中。用15分钟时间将2-氯-4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯(21.86g，0.10mol)逐滴地加到上述溶液中，此间会发生轻微的放热使温度升至50℃。在室温下不断搅拌让混合物反应二小时使之不断产生黄色固体沉淀。然后逐滴加入三乙胺(35ml，0.25mol)，在加三乙胺的同时会有白色烟雾产生。反应温度升至大约50℃。将反应物缓缓地回流一小时，其颜色由黄色变成棕色。冷却后加入水(25ml)。用乙醚(2×100ml)提取该混合物，然后用10%HCl(25ml)进行洗涤。在1mm真空中浓缩和干燥过夜，分离得到22.15g棕色固体状的所需化合物，其纯度为97.8%(重量)，熔点为30-32℃，反应的收率为90.6%。
实施例22-甲基-4-三氟甲基)噻唑-5-羧酸的制备通常象所述那样进行实施例1的反应，其产物酯不用离析就可用常规的方法转换成相应的酸。下面是这种方法的一个实施例。
将硫代乙酰胺(500.6g，666mol)和乙腈(4升)装入带有电动搅拌装置、热电偶和回流冷凝器的22升烧瓶中，随即发生吸热溶解。用40分钟加入2-氯-4，4，4-三氟乙酸醋酸乙酯(1105g，5.06mol)到此溶液中。然后会产生轻微的放热，将温度升高至55.8℃。在室温下将反应混合物搅拌2.3小时使之产生黄色固体沉淀。然后缓慢加入三乙胺(1380g，13.64mol)。反应温度上升到大约52℃。将反应物缓慢回流一小时(里面温度为75.8℃)，冷却至46℃后，用10分钟时间加入40%氢氧化钠溶液(16.3mol，用1304g 50%NaOH和326ml水制备)。可注意到产生的放热，同时温度升至53.6℃。将混合物置于95mm真空中，将反应物中的溶剂蒸去直至蒸出液中只存在(皂化)水为止。在剩余的反应混合物中加入2升水和1.5Kg冰。然后用15分钟时间加入浓HCl(1500ml，18mol)使pH小于2。再加2升水和2Kg冰，将产物进行过滤，并用12升水洗滤器，在真空干燥箱中将产物进行干燥，从而获得825g米色的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸固体，其纯度为97.6%，收率为75.4%。
权利要求
1.制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的方法，它包括a)将4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液和硫代乙酰胺接触，b)此后加入胺并加热回流反应物直至反应基本完成；其中所述的硫代乙酰胺和胺的摩尔用量超过所述的4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的摩尔用量。
2.权利要求1的方法，其中所述的胺是三乙胺。
3.权利要求2的方法，其中硫代乙酰胺与4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯之比值是大约1.05至2.0。
4.权利要求3的方法，其中所述的比值大约是1.2。
5.权利要求2的方法，其中所述的三乙胺对4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的比值大约是2.0至3.0。
6.权利要求2的方法，其中所述的4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯是2-氯-4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯。
7.制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸的方法，它包括a)将4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液和硫代乙酰胺接触;b)此后加入胺并加热回流反应物直至反应基本完成;c)此后将4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯转变成相应的4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸;其中所述的硫代乙酰胺和胺的摩尔用量超过所述的4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的摩尔用量。
8.权利要求7的方法，其中所述的胺是三乙胺。
9.权利要求8的方法，其中硫代乙酰胺与4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的比值大约是1.05至2.0。
10.权利要求9的方法，其中所述的比值大约是1.2。
11.权利要求8的方法，其中所述的三乙胺对4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的比值大约是2.0至3.0。
12.权利要求8的方法，其中所述的4-(卤)-2-氯乙酰酯酸烷酯是2-氯-4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯，所产生的4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸是4-(三氟甲基)-2-甲基噻唑-5-羧酸。
全文摘要
本发明提供制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的改进方法，其中包括在胺如三乙胺的存在下将4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液与硫代乙酰胺接触反应。
文档编号C07D277/56GK1102410SQ9311432
公开日1995年5月10日 申请日期1993年11月5日 优先权日1993年10月20日
发明者A·H·霍里斯, G·H·施劳吉 申请人:孟山都公司
技术领域：
本发明提供用4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯和硫代乙酰胺制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的改进方法。
众所周知，4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯和硫代乙酰胺反应可以生成4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯。实际上，该过程是由两个反应组成的-首先是成环反应，然后是脱水反应。先有的制备噻唑的方法包括酸催化脱水反应。
并入本文作为参考文献的美国专利5045554(Alt等，91年9月)公开了利用4，4，4-三氟-2-氯乙酰醋酸乙酯和硫代乙酰胺制备2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的反应，产物还可进一步用于制备杀菌剂噻唑羧酸苯胺。该反应通过将反应物在二甲基甲酰胺中回流，一步制得噻唑，但是其离析出的产物收率只有38%。
因而对于工业化生产来说需要有更高收率的方法。本发明的目的之一就是提供这样的方法。本发明的第二个目的是使这种方法在更短的循环时间内完成而且适用于更大的生产规模。本发明的第三个目的是使这种方法在较低温度下实施，这样可减少用热量从而节约能源。
本发明供在胺的存在下利用4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液和硫代乙酰胺反应来制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的方法，其中所述的硫代乙酰胺和胺的摩尔用量均超过所述的4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯。
所述的胺可以是伯胺、仲胺或叔胺;其中以烷基胺为佳，最好是三乙胺。
硫代乙酰胺与4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的摩尔比应大约为1.05至2.0比1，如果在1.1至1.5比1之间则更好，在1.2∶1左右则最好。
胺碱也是摩尔过量的，用量至少为反应所需当量数的二倍或更多;获得最佳结果所需的最少用量是所需当量数的2.5倍。所述的碱必须接着硫代乙酰胺和4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的初始接触之后加入，以获得最佳的反应效果。
本发明所用的硫代乙酰胺可以通过购置或者单独制备来获得，或者象并入本文作为参考文献的共同未决的美国申请号...(同时申请，代理人案号4121(3199)A)中所公开的那样，通过乙腈和硫化氢的催化反应，用本反应的同一容器来进行制备。
这里所用的词“烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链烷基。这里所用的词“卤烷基”是指含1至6个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或更多的氢原子被氯、溴、碘和氟中的一种原子所取代。这里所用的词“卤”是指选自氯、溴、碘和氟中的一个、二个或三个原子。
初始温度并不重要，它可以在室温至大约60℃的范围内。最初的反应物的混合可能会导致放热的发生。当所有反应组分加在一起后需要将反应混合物进行加热以完成反应。该温度一直升到乙腈溶液的回流温度。一般来说要完成该反应回流大约一小时已足够了。
实施例本发明所述的反应产率异常之高，下面实施例将说明这一点。
实施例12-乙基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯的制备将硫代乙酰胺(9.02g，0.12mol)和60ml乙腈加入带有电动搅拌装置、温度计和回流冷凝器的250ml三颈烧瓶中。用15分钟时间将2-氯-4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯(21.86g，0.10mol)逐滴地加到上述溶液中，此间会发生轻微的放热使温度升至50℃。在室温下不断搅拌让混合物反应二小时使之不断产生黄色固体沉淀。然后逐滴加入三乙胺(35ml，0.25mol)，在加三乙胺的同时会有白色烟雾产生。反应温度升至大约50℃。将反应物缓缓地回流一小时，其颜色由黄色变成棕色。冷却后加入水(25ml)。用乙醚(2×100ml)提取该混合物，然后用10%HCl(25ml)进行洗涤。在1mm真空中浓缩和干燥过夜，分离得到22.15g棕色固体状的所需化合物，其纯度为97.8%(重量)，熔点为30-32℃，反应的收率为90.6%。
实施例22-甲基-4-三氟甲基)噻唑-5-羧酸的制备通常象所述那样进行实施例1的反应，其产物酯不用离析就可用常规的方法转换成相应的酸。下面是这种方法的一个实施例。
将硫代乙酰胺(500.6g，666mol)和乙腈(4升)装入带有电动搅拌装置、热电偶和回流冷凝器的22升烧瓶中，随即发生吸热溶解。用40分钟加入2-氯-4，4，4-三氟乙酸醋酸乙酯(1105g，5.06mol)到此溶液中。然后会产生轻微的放热，将温度升高至55.8℃。在室温下将反应混合物搅拌2.3小时使之产生黄色固体沉淀。然后缓慢加入三乙胺(1380g，13.64mol)。反应温度上升到大约52℃。将反应物缓慢回流一小时(里面温度为75.8℃)，冷却至46℃后，用10分钟时间加入40%氢氧化钠溶液(16.3mol，用1304g 50%NaOH和326ml水制备)。可注意到产生的放热，同时温度升至53.6℃。将混合物置于95mm真空中，将反应物中的溶剂蒸去直至蒸出液中只存在(皂化)水为止。在剩余的反应混合物中加入2升水和1.5Kg冰。然后用15分钟时间加入浓HCl(1500ml，18mol)使pH小于2。再加2升水和2Kg冰，将产物进行过滤，并用12升水洗滤器，在真空干燥箱中将产物进行干燥，从而获得825g米色的2-甲基-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸固体，其纯度为97.6%，收率为75.4%。
权利要求
1.制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的方法，它包括a)将4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液和硫代乙酰胺接触，b)此后加入胺并加热回流反应物直至反应基本完成；其中所述的硫代乙酰胺和胺的摩尔用量超过所述的4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的摩尔用量。
2.权利要求1的方法，其中所述的胺是三乙胺。
3.权利要求2的方法，其中硫代乙酰胺与4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯之比值是大约1.05至2.0。
4.权利要求3的方法，其中所述的比值大约是1.2。
5.权利要求2的方法，其中所述的三乙胺对4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的比值大约是2.0至3.0。
6.权利要求2的方法，其中所述的4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯是2-氯-4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯。
7.制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸的方法，它包括a)将4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液和硫代乙酰胺接触;b)此后加入胺并加热回流反应物直至反应基本完成;c)此后将4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯转变成相应的4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸;其中所述的硫代乙酰胺和胺的摩尔用量超过所述的4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的摩尔用量。
8.权利要求7的方法，其中所述的胺是三乙胺。
9.权利要求8的方法，其中硫代乙酰胺与4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的比值大约是1.05至2.0。
10.权利要求9的方法，其中所述的比值大约是1.2。
11.权利要求8的方法，其中所述的三乙胺对4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的比值大约是2.0至3.0。
12.权利要求8的方法，其中所述的4-(卤)-2-氯乙酰酯酸烷酯是2-氯-4，4，4-三氟乙酰醋酸乙酯，所产生的4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸是4-(三氟甲基)-2-甲基噻唑-5-羧酸。
全文摘要
本发明提供制备4-卤甲基-2-甲基噻唑-5-羧酸烷酯的改进方法，其中包括在胺如三乙胺的存在下将4-(卤)-2-氯乙酰醋酸烷酯的乙腈溶液与硫代乙酰胺接触反应。
文档编号C07D277/56GK1102410SQ9311432
公开日1995年5月10日 申请日期1993年11月5日 优先权日1993年10月20日
发明者A·H·霍里斯, G·H·施劳吉 申请人:孟山都公司
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