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2021-02-01 14:02:21|
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起点商标网 专利名称：苯基咪唑啉酮衍生物及其制备方法
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本发明涉及1-咪唑基烷基-3-苯基-咪唑啉-2-酮的新的衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物以及它们作为治疗剂的应用。本发明提供了具有下列通式(Ⅰ)的新的化合物
其中n是1，2或3;
R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自为氢、卤素，羟基、氰基、C1-6烷基，CF3，C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、甲酰基，C2-C6烷酰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，硝基，-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢，C1-C6烷基，甲酰基或C2-C6烷酰基;或(R6R7)N-SO2基，其中R6和R7各自独立地为氢或C1-C6烷基;
R3是下式的咪唑基
其中R8和R10(可以是相同的或不同的)各自为氢或C1-C6烷基，R9是氢，C1-C6烷基或氮保护基;以及它们的药物上可接受的盐。
上述本发明的化合物的通式包括所有可能的异构体和它们的混合物。
本发明的发明范围包括式(Ⅰ)化合物的代谢物和代谢物的前体或生物前体(也可称作药物前体)。即，本发明包括那些具有与上面式(Ⅰ)不同的通式的化合物，但这些化合物通过给人服用在体内仍可直接或间接地转化成式(Ⅰ)的化合物。
卤原子可以是氟，氯，溴或碘原子，优选的是氯和溴原子。
烷基，链烯基，炔基，烷氧基和烷硫基可以是支链或直链的基团。
C1-C6烷基较好的是C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，或叔丁基，尤其是甲基或乙基。
C1-C6烷氧基较好的是C1-C4烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基，优选的是甲氧基和乙氧基。
C1-C6烷硫基较好的是C1-C4烷硫基，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基和丁硫基，尤其是甲硫基。
C2-C6烷酰基是例如C2-C4烷酰基，尤其是乙酰基和丙酰基。
氮保护基可以是通常在多肽化学中所用的保护基中的一个，一般为三苯基甲基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，乙酰基，甲酰基，二(对甲氧基苯基)甲基和(对甲氧基苯基)二苯基甲基。
式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括与无机酸，例如，硝酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，高氯酸和磷酸，或有机酸，如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，草酸，丙二酸，富马酸，苹果酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸和水杨酸的酸加成盐。
本发明优选的化合物是式(Ⅰ)化合物，其中R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自为氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，CF3，C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢，C1-C4烷基，甲酰基或C2-C4烷酰基;
n是1或2;
R3是如上所定义的;
R8，R9和R10各自独立地是氢或C1-C4烷基;和它们的药物上可接受的盐。
根据本发明的优选的化合物的实例如下1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;
和它们的药物上可接受的盐，尤其是盐酸盐。
本发明的化合物及其盐可由下列方法制得，该方法包括a)将式(Ⅱ)化合物，或它的盐
其中R，R1和R2如上所定义，与式(Ⅲ)化合物其中n如上所定义，Y是离去基团，和在如上所定义的R2中，R9是C1-C6烷基或氮保护基，进行反应，如此得到式(Ⅰ)化合物，其中R9如上所定义，但氢除外;或b)脱去式(Ⅳ)化合物的保护基
其中R，R1，R2和n如上所定义，R11是下式基团
其中R8和R10如上所定义，R12是氮保护基，如此制得式(Ⅰ)化合物，其中R9是氢;如果需要，将式(Ⅰ)的一种化合物转化成式(Ⅰ)的另一种化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物转化成它的药物上可接受的盐，和/或，如果需要，将盐转化成游离化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物拆分成单一的异构体。
式(Ⅱ)化合物的盐可以是例如碱金属盐，较好的是钠盐或钾盐。
式(Ⅱ)化合物的成盐反应可按已知的方法实施，例如通过用碱金属氢化物，较好的是氢化钠处理，或用二异丙基氨基化锂或碱金属醇盐，较好的是叔丁醇钾处理来实施。
在式(Ⅲ)化合物中，Y作为离去基团可以是例如卤原子，一般为氯，碘或溴，尤其是氯;或反应性酯的残基，一般为醇的反应性酯的残基，尤其是磺酰氧基衍生物，例如，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，更好的是甲磺酰氧基。
式(Ⅱ)化合物，或其盐与式(Ⅲ)化合物的反应可如下实施，例如在无水非质子传递有机溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺中或在其它有机溶剂如甲苯，四氢呋喃或二噁烷中，在从约-10℃至回流温度的温度范围内，有碱性试剂NaH或叔丁醇钾存在下进行实施。
脱去式(Ⅳ)化合物的保护基可以按已知的方法如水解，例如酸性水解，例如，使用氢卤酸，一般为HCl或HBr，或稀硫酸的水溶液，或乙酸的水溶液，在室温至回流温度的范围内加以实施。
另一种脱去保护基的方法是在室温至回流温度下在有机非质子传递溶剂中，如在二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳中用三氟乙酸进行处理来实施。
如果需要，可按照已知的方法将一种式(Ⅰ)化合物转化成另一种式(Ⅰ)化合物。因此例如一种式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一个或几个是氨基)可被转化成另一种式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一个或几个是C2-C6烷酰基氨基或甲酰基氨基)。
一种式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一个或几个是羧基)可以被转化成另一种式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一个或几个是C1-C6烷氧基羰基)，反之亦然。这些选择性转化可用已知的方法加以实施。
R9是氢的式(Ⅰ)化合物可按照下列熟知的程序，例如如上所述的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)的烷基化试剂的反应转化成R9是C1-C6烷基的另一种式(Ⅰ)化合物。例如R，R1和R2中的一个或几个是羟基的式(Ⅰ)化合物通过在碱如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3，NaH，及将单一异构体从异构体混合物中拆分出来可以按常规的方法来实施。
当在上述化合物中存在有在上述反应中需要加以保护的基团时，这些基团可以在反应发生之前以常规的方法加以保护，然后脱去保护基。保护基的实例是那些在多肽化学中通常使用的保护基。
式(Ⅱ)化合物是已知的或是按照已知的方法例如在J.Med.Chem.，9，852(1966)中所述的方法可以获得的。
式(Ⅲ)化合物是已知的或是用已知的方法可以获得的。
本发明的化合物可作用于含5-羟色胺的体系，特别是作为5HT3受体拮抗物，例如下列事实证明了这一点，即已发现它们可有效地拮抗按照Fozard J.R.，Naunynschmiedeberg′s Arch.Pharmacol.326，36-44(1984)所述的方法在麻醉的大鼠中由5-HT所引起的Bezold-Jarisch化学反射。
下列表Ⅰ报告了本发明的一组代表性的化合物在该项试验中所得到的在体内5HT3拮抗物活性数据。NaNH2，甲醇钠或乙醇钠存在下，在选自下面的溶剂中，例如甲醇，乙醇，二噁烷，丙酮，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，四氢呋喃，水和它们的混合物，于较好地从大约0℃至70℃的温度下与适当的烷基卤进行反应可以转化成R，R1和R2中的一个或几个是C1-C6烷氧基的相应的式(Ⅰ)化合物。
此外，R，R1和R2中的一个或几个是C1-C6烷氧基的相应的式(Ⅰ)化合物可以被转化成R，R1和R2中的一个或几个是羟基的相应的式(Ⅰ)化合物，例如，通过用吡啶盐酸盐处理，或用强酸如HBr或HI处理，或用Lewis酸如AlCl3或BBr3处理，或用硫醇的碱金属盐处理来进行此转化。
用已知程序，例如通过催化氢化，优选的是用Pd/C作为催化剂也可以将R，R1和R2中的一个或几个是硝基的式(Ⅰ)化合物还原成R，R1和R2中的一个或几个是氨基的相应的式(Ⅰ)化合物。
R，R1和R2中的一个或几个是氨基的相应的式(Ⅰ)化合物的烷基化例如可以通过在碱如Na2CO3，K2CO3，NaH或NaNH2存在下，在如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二噁烷，四氢呋喃或它们的混合物的溶剂中，于从室温至大约100℃的温度范围内与适当的C1-C6烷基卤反应来实施。所述的烷基化方法提供了N，N′二烷基化的式(Ⅰ)化合物的混合物。单一烷基化的化合物可以按照熟知的方法，例如，用硅胶柱色谱从混合物中分离出来。
式(Ⅰ)化合物的选择性成盐作用和将盐转化成游离的化合物以表1在麻醉的大鼠中静脉注射FCE-化合物由5-HT(20ug/kg，静脉注射)引起的Bezold-Jarisch反射的抑制作用。
数值为得自6只动物的平均值±S.E.M。
化合物剂量抑制% ED50(μg/kg)(μg/kg i.v.) (限度)FCE27733 1 7.0±6.0 5.263 37.8±5.8* (4.51-6.06)10 89.7±1.8*FCE28277 1 14.7±3.8* 3.93 37.4±6.5* (3.1-4.9)10 79.4±4.1*FCE28159 3 30.0±5.9* 6.510 64.2±5.0* (4.6-8.4)30 84.4±4.2*FCE28276 10 14.3±9.2* 32.230 44.5±7.3* (23.7-44.2)100 87.7±7.0*FCE28278 10 16.8±8.1* 28.630 54.7±2.3* (23.2-35.0)100 85.8±1.2*FCE28232 0.5 1.5±4.8 2.21 18.2±2.4* (1.9-2.6)2 55.5±7.1*8 88.7±1.8*FCE28355 1 14.6±7.3* 3.13 51.1±4.3* (2.5-3.9)10 83.3±3.5*FCE28356 100 88.6±2.4* n.c.
FCE28307 100 56.1±10.3* n.c.
配药液 - -1.8±2.2 -＊P＜0.01相对于对照物(Dunnett′s试验)。
5-羟色胺5-HT3受体的亲和力例如在大鼠鼻内皮层中使用一种选择性放射配合体3H-BRL43694[如Nelson和Thomas(1989)所述]来评定。
NELSON D.R.和THOMAS D.R.，[3H]-BRL43694(Granisetron)，一种对大鼠脑皮层膜中的5-HT3结合部位特异的配位体，Biochem.Pharmac.，38，1693-1695，1989。
本发明的一组代表性化合物的亲和力数据列于下列表Ⅱ。
表Ⅱ-5-HT3受体结合试验化合物 3H-BRL43694IC50,nMFCE27733 2.1FCE28277 14FCE28159 2.7FCE28276 11FCE28278 6.7FCE28232 0.42FCE28355 4FCE28356 1.8FCE28307 44
在上面表中FCE27733是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28277是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;
FCE28159是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28276是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28278是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28232是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28355是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28356是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基)-咪唑啉-2-酮。
FCE28307是指1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
从所述活性看，本发明的化合物例如，可用于治疗CNS紊乱如，焦虑和精神病，和/或治疗肠蠕动失调，和/或呕吐。
从上述活性看，本发明的化合物也可用作，例如，抗偏头痛或抗药物成瘾的药剂，或用作认知活化剂。
用于预防或治疗的适于成年人服用的本发明化合物的剂量可以从大约0.010至大约20mg/kg体重，取决于所选择的给药途径，所选的特定化合物，所需治疗的特定患者，还取决于疾病的性质和严重程度。例如对本发明的化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮适于在该剂量范围内口服。
较好地可以单一的剂量或分开的剂量服用化合物以使每天的总服药剂量为大约0.020至大约10mg/kg/天。
当然，这些剂量范围可被调整以提供最佳的治疗效果。
可以各种剂量形式服用本发明的化合物，例如，可以片剂，胶囊，糖衣或薄膜衣片剂，液态的溶液或悬浮液的形式口服。
本发明包括含有与药物上可接受的赋形剂(可以是载体或稀释剂)相结合的本发明的化合物的药物组合物。
当然，含有与药物上可接受的载体或稀释剂相结合的本发明的化合物的药物组合物的性质，将取决于所需要的给药途径。可以常规的方式用常用的成分配制组合物。例如，本发明的化合物可以水性或油性的溶液，或悬浮液，片剂，丸剂，胶囊，糖浆，滴剂或栓剂的形式用药。
因此，对于口服来说，含有本发明的化合物的药物组合物较好的是含有活性成分以及稀释剂，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素;润滑剂，例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇的片剂，丸剂或胶囊;或它们也可含有粘合剂，如淀粉，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，阿拉伯树胶，黄蓍胶;聚乙烯基吡咯烷酮;解聚剂，如淀粉，藻酸，藻酸盐，淀粉甘醇酸钠;泡腾混合物;染料;甜味剂;润湿剂，如卵磷脂，聚山梨酸酯，十二烷基硫酸盐;和通常用于药物组合物中的无毒和无药理活性的物质。所述的药物制剂可用已知的方式，例如用混合，粒化，压片，包糖衣或包薄膜衣的方法来制备。口服的液体分散液可以是例如，糖浆，乳液和悬浮液。
糖浆可以含有作为载体的，例如蔗糖或蔗糖和甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。
悬浮液和乳液可以含有作为载体的，例如，天然树胶，琼脂，藻酸钠，果胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，或聚乙烯醇。
用于肌肉内注射的悬浮液或溶液除含有活性化合物外还可含有药物上可接受的载体，例如，无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二元醇，如丙二醇，和，如果需要，适量的利度卡因盐酸盐。用于静脉注射或输注的溶液可以含有作为载体的，例如，无菌水或较好的是它们可以无菌等渗盐水溶液形式存在。
栓剂除含有活性化合物外还可含有药物上可接受的载体，例如，可可油，聚乙二醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下面实施例用来说明本发明，但并不限制本发明。
实施例11-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮向保持在氮气环境下搅拌着的1-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮(1.2g;0.0061moles)于20ml无水二甲基甲酰胺的溶液中，加入50%NaH(0.3g;0.0062moles)。
溶液在60℃下搅拌1小时;然后在室温下加入4-氯甲基-5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑(2.3g;0.0061moles)。混合物在90℃下搅拌6小时，然后冷却，倒入水中并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。剩余物用硅胶快速色谱(用乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到2.1g所需的白色固体产物(熔点189-191℃;C33H29ClN4O，计算值＝C74.35;H5.48;N10.51;Cl6.65;测量值＝C74.60;H5.55;N10.23;Cl6.43)。
用类似的方法，可以制得下列化合物1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮，熔点196-198℃;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点215-217℃;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(4-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(2-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点206℃(分解);
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;熔点199-202℃;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基咪唑啉-2-酮;熔点162-166℃;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;和1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮。
实施例21-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮将1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮(2g;0.0038moles)于乙酸(30ml)，水(30ml)和四氢呋喃(30ml)中的溶液加热至回流并保持1小时。将溶液冷却并倒入1N盐酸(100ml)中并且用乙酸乙酯洗。
水层用碳酸钾碱化(至pH＝9)并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗并用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。剩余物用干乙醚研制得0.8g所需的白色固体产物(熔点229.5-232.5℃(分解);C14H15ClN4O，计算值＝C57.83;H5.20;N19.27;Cl12.20;
测量值＝C57.65;H5.32;N19.04;Cl12.53)。
通过类似的方法，可以制得下列化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮，熔点207-210.5℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点233-238.5℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点221-226℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点185-190℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(4-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点230-234℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(2-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点159.5-167.5℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点216-221℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点246-249℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点242-249℃;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮，熔点201-203℃;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮，1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;和
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮。
实施例31-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐向1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮(0.6g;0.00206moles)于无水乙醇(10ml)的溶液中加入过量的盐酸/乙醇溶液。
加入乙醚。将沉淀过滤得到0.65g所需的白色固体产物，熔点245℃(分解)。
通过类似的方法，可以制得下列化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(4-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(2-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;和1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐。
实施例41-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐在0℃下，向保持在氮气环境下的1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮(1g;0.0039moles)于20ml无水二甲基甲酰胺的溶液中，加入50%NaH(0.198g;0.0041moles)。15分钟后，加入乙基碘(0.33ml;0.0041moles)。并于室温下持续搅拌1小时。将于0℃下冷却的混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。
有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。剩余物用硅胶快速色谱(乙酸乙酯-甲醇-30% 氢氧化铵，190∶10∶3作为洗脱液)纯化并用过量的盐酸/乙醇溶液处理。过滤收集粗盐并用无水乙醇重结晶，得到0.21g所需的白色固体产物熔点227-230℃。
通过类似的方法，可以制得下列化合物1-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;和1-(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐。
实施例51-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐经实施例4的快速色谱得到第二个洗脱物，用过量的盐酸/乙醇溶液处理该洗脱物。过滤收集粗盐并用无水乙醇重结晶，得到0.4g白色固体状标题产物，熔点225-230℃。
通过类似的方法，可以制得下列化合物1-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;和1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐。
实施例6通过混合和压缩下列成分可以制得每片重150mg并含有60mg活性物质的片剂1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮 60mg淀粉 50mg微晶纤维素 30mg聚乙烯吡咯烷酮 5mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg实施例7如下所示可以制得每个剂量为200mg并含有80mg活性物质的胶囊1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮 80mg玉米淀粉 60mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 1mg该组合物可封装于两部分的硬明胶胶囊中并使每个胶囊的剂量为200mg。
权利要求
1.具有式(Ⅰ)的化合物
其中n是1，2或3；R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自为氢，卤素，羟基，氰基，C1-C6烷基，CF3，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，甲酰基，C2-C6烷酰基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，硝基，-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，甲酰基或C2-C6烷酰基；或(R6R7)N-SO2基，其中R6和R7各自独立地是氢或C1-C6烷基；R3是下式的咪唑基
其中R8和R10(可以是相同的或不同的)各自为氢或C1-C6烷基，R9是氢，C1-C6烷基或氮保护基；或它们的药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物其中R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自为氢，卤素，氰基，CF3，C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地是氢，C1-C4烷基，甲酰基或C2-C4烷酰基;n是1或2;R3如上所定义;R8，R9和R10各自独立地是氢或C1-C4烷基;或它们的药物上可接受的盐。
3.选自下面一组的化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;或它们的药物上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物的盐，其中所说的盐是盐酸盐。
5.制备根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物或它的盐的方法，该方法包括a)将式(Ⅱ)化合物或它的盐
其中R，R1和R2如在权利要求1中所定义，与式(Ⅲ)化合物其中n如在权利要求1中所定义，Y是离去基团，在如权利要求1中所定义的R3中，R9是C1-C6烷基或氮保护基，进行反应，如此得到式(Ⅰ)化合物，其中R9如在权利要求1中所定义，但氢除外;或b)脱去式(Ⅳ)化合物的保护基
其中R，R1，R2和n如在权利要求1中所定义，R11是下式基团
其中R8和R10如在权利要求1中所定义，R12是氮保护基，如此得到式(Ⅰ)化合物，其中R9是氢;如果需要，将式(Ⅰ)化合物转化成另一种式(Ⅰ)化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物转化成它的药物上可接受的盐，和/或，如果需要，将盐转化成游离的化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物拆分成单一的异构体。
6.一种药物组合物，该组合物包括适当的载体和/或稀释剂和，作为活性成分，如在权利要求1中所定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物或盐用作5HT3受体拮抗物。
8.根据权利要求1的化合物或盐用于治疗中枢神经系统紊乱。
9.根据权利要求1的化合物或盐用作抗焦虑剂，抗呕吐剂或用作认知活化剂，或用作抗药物成瘾的药剂和用于治疗肠蠕动失调和偏头痛。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的1-咪唑基烷基-3-苯基-咪唑啉-2-酮的新衍生物或它们的药物上可接受的盐，式I中n，R，R
文档编号C07D233/61GK1093702SQ93114768
公开日1994年10月19日 申请日期1993年11月17日 优先权日1992年11月18日
发明者M·瓦斯, F·海德帕哥赫, C·卡奇亚, C·阿里格尼 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司
技术领域：
本发明涉及1-咪唑基烷基-3-苯基-咪唑啉-2-酮的新的衍生物及其制备方法，含有这些衍生物的药物组合物以及它们作为治疗剂的应用。本发明提供了具有下列通式(Ⅰ)的新的化合物
其中n是1，2或3;
R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自为氢、卤素，羟基、氰基、C1-6烷基，CF3，C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、甲酰基，C2-C6烷酰基，羧基，C1-6烷氧基羰基，硝基，-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢，C1-C6烷基，甲酰基或C2-C6烷酰基;或(R6R7)N-SO2基，其中R6和R7各自独立地为氢或C1-C6烷基;
R3是下式的咪唑基
其中R8和R10(可以是相同的或不同的)各自为氢或C1-C6烷基，R9是氢，C1-C6烷基或氮保护基;以及它们的药物上可接受的盐。
上述本发明的化合物的通式包括所有可能的异构体和它们的混合物。
本发明的发明范围包括式(Ⅰ)化合物的代谢物和代谢物的前体或生物前体(也可称作药物前体)。即，本发明包括那些具有与上面式(Ⅰ)不同的通式的化合物，但这些化合物通过给人服用在体内仍可直接或间接地转化成式(Ⅰ)的化合物。
卤原子可以是氟，氯，溴或碘原子，优选的是氯和溴原子。
烷基，链烯基，炔基，烷氧基和烷硫基可以是支链或直链的基团。
C1-C6烷基较好的是C1-C4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，或叔丁基，尤其是甲基或乙基。
C1-C6烷氧基较好的是C1-C4烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基，优选的是甲氧基和乙氧基。
C1-C6烷硫基较好的是C1-C4烷硫基，例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基和丁硫基，尤其是甲硫基。
C2-C6烷酰基是例如C2-C4烷酰基，尤其是乙酰基和丙酰基。
氮保护基可以是通常在多肽化学中所用的保护基中的一个，一般为三苯基甲基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，乙酰基，甲酰基，二(对甲氧基苯基)甲基和(对甲氧基苯基)二苯基甲基。
式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括与无机酸，例如，硝酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，高氯酸和磷酸，或有机酸，如乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，草酸，丙二酸，富马酸，苹果酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸和水杨酸的酸加成盐。
本发明优选的化合物是式(Ⅰ)化合物，其中R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自为氢，卤素，氰基，C1-C4烷基，CF3，C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地为氢，C1-C4烷基，甲酰基或C2-C4烷酰基;
n是1或2;
R3是如上所定义的;
R8，R9和R10各自独立地是氢或C1-C4烷基;和它们的药物上可接受的盐。
根据本发明的优选的化合物的实例如下1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;
和它们的药物上可接受的盐，尤其是盐酸盐。
本发明的化合物及其盐可由下列方法制得，该方法包括a)将式(Ⅱ)化合物，或它的盐
其中R，R1和R2如上所定义，与式(Ⅲ)化合物其中n如上所定义，Y是离去基团，和在如上所定义的R2中，R9是C1-C6烷基或氮保护基，进行反应，如此得到式(Ⅰ)化合物，其中R9如上所定义，但氢除外;或b)脱去式(Ⅳ)化合物的保护基
其中R，R1，R2和n如上所定义，R11是下式基团
其中R8和R10如上所定义，R12是氮保护基，如此制得式(Ⅰ)化合物，其中R9是氢;如果需要，将式(Ⅰ)的一种化合物转化成式(Ⅰ)的另一种化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物转化成它的药物上可接受的盐，和/或，如果需要，将盐转化成游离化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物拆分成单一的异构体。
式(Ⅱ)化合物的盐可以是例如碱金属盐，较好的是钠盐或钾盐。
式(Ⅱ)化合物的成盐反应可按已知的方法实施，例如通过用碱金属氢化物，较好的是氢化钠处理，或用二异丙基氨基化锂或碱金属醇盐，较好的是叔丁醇钾处理来实施。
在式(Ⅲ)化合物中，Y作为离去基团可以是例如卤原子，一般为氯，碘或溴，尤其是氯;或反应性酯的残基，一般为醇的反应性酯的残基，尤其是磺酰氧基衍生物，例如，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，更好的是甲磺酰氧基。
式(Ⅱ)化合物，或其盐与式(Ⅲ)化合物的反应可如下实施，例如在无水非质子传递有机溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺中或在其它有机溶剂如甲苯，四氢呋喃或二噁烷中，在从约-10℃至回流温度的温度范围内，有碱性试剂NaH或叔丁醇钾存在下进行实施。
脱去式(Ⅳ)化合物的保护基可以按已知的方法如水解，例如酸性水解，例如，使用氢卤酸，一般为HCl或HBr，或稀硫酸的水溶液，或乙酸的水溶液，在室温至回流温度的范围内加以实施。
另一种脱去保护基的方法是在室温至回流温度下在有机非质子传递溶剂中，如在二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳中用三氟乙酸进行处理来实施。
如果需要，可按照已知的方法将一种式(Ⅰ)化合物转化成另一种式(Ⅰ)化合物。因此例如一种式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一个或几个是氨基)可被转化成另一种式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一个或几个是C2-C6烷酰基氨基或甲酰基氨基)。
一种式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一个或几个是羧基)可以被转化成另一种式(Ⅰ)化合物(其中R，R1和R2的一个或几个是C1-C6烷氧基羰基)，反之亦然。这些选择性转化可用已知的方法加以实施。
R9是氢的式(Ⅰ)化合物可按照下列熟知的程序，例如如上所述的式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)的烷基化试剂的反应转化成R9是C1-C6烷基的另一种式(Ⅰ)化合物。例如R，R1和R2中的一个或几个是羟基的式(Ⅰ)化合物通过在碱如NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3，NaH，及将单一异构体从异构体混合物中拆分出来可以按常规的方法来实施。
当在上述化合物中存在有在上述反应中需要加以保护的基团时，这些基团可以在反应发生之前以常规的方法加以保护，然后脱去保护基。保护基的实例是那些在多肽化学中通常使用的保护基。
式(Ⅱ)化合物是已知的或是按照已知的方法例如在J.Med.Chem.，9，852(1966)中所述的方法可以获得的。
式(Ⅲ)化合物是已知的或是用已知的方法可以获得的。
本发明的化合物可作用于含5-羟色胺的体系，特别是作为5HT3受体拮抗物，例如下列事实证明了这一点，即已发现它们可有效地拮抗按照Fozard J.R.，Naunynschmiedeberg′s Arch.Pharmacol.326，36-44(1984)所述的方法在麻醉的大鼠中由5-HT所引起的Bezold-Jarisch化学反射。
下列表Ⅰ报告了本发明的一组代表性的化合物在该项试验中所得到的在体内5HT3拮抗物活性数据。NaNH2，甲醇钠或乙醇钠存在下，在选自下面的溶剂中，例如甲醇，乙醇，二噁烷，丙酮，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，四氢呋喃，水和它们的混合物，于较好地从大约0℃至70℃的温度下与适当的烷基卤进行反应可以转化成R，R1和R2中的一个或几个是C1-C6烷氧基的相应的式(Ⅰ)化合物。
此外，R，R1和R2中的一个或几个是C1-C6烷氧基的相应的式(Ⅰ)化合物可以被转化成R，R1和R2中的一个或几个是羟基的相应的式(Ⅰ)化合物，例如，通过用吡啶盐酸盐处理，或用强酸如HBr或HI处理，或用Lewis酸如AlCl3或BBr3处理，或用硫醇的碱金属盐处理来进行此转化。
用已知程序，例如通过催化氢化，优选的是用Pd/C作为催化剂也可以将R，R1和R2中的一个或几个是硝基的式(Ⅰ)化合物还原成R，R1和R2中的一个或几个是氨基的相应的式(Ⅰ)化合物。
R，R1和R2中的一个或几个是氨基的相应的式(Ⅰ)化合物的烷基化例如可以通过在碱如Na2CO3，K2CO3，NaH或NaNH2存在下，在如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二噁烷，四氢呋喃或它们的混合物的溶剂中，于从室温至大约100℃的温度范围内与适当的C1-C6烷基卤反应来实施。所述的烷基化方法提供了N，N′二烷基化的式(Ⅰ)化合物的混合物。单一烷基化的化合物可以按照熟知的方法，例如，用硅胶柱色谱从混合物中分离出来。
式(Ⅰ)化合物的选择性成盐作用和将盐转化成游离的化合物以表1在麻醉的大鼠中静脉注射FCE-化合物由5-HT(20ug/kg，静脉注射)引起的Bezold-Jarisch反射的抑制作用。
数值为得自6只动物的平均值±S.E.M。
化合物剂量抑制% ED50(μg/kg)(μg/kg i.v.) (限度)FCE27733 1 7.0±6.0 5.263 37.8±5.8* (4.51-6.06)10 89.7±1.8*FCE28277 1 14.7±3.8* 3.93 37.4±6.5* (3.1-4.9)10 79.4±4.1*FCE28159 3 30.0±5.9* 6.510 64.2±5.0* (4.6-8.4)30 84.4±4.2*FCE28276 10 14.3±9.2* 32.230 44.5±7.3* (23.7-44.2)100 87.7±7.0*FCE28278 10 16.8±8.1* 28.630 54.7±2.3* (23.2-35.0)100 85.8±1.2*FCE28232 0.5 1.5±4.8 2.21 18.2±2.4* (1.9-2.6)2 55.5±7.1*8 88.7±1.8*FCE28355 1 14.6±7.3* 3.13 51.1±4.3* (2.5-3.9)10 83.3±3.5*FCE28356 100 88.6±2.4* n.c.
FCE28307 100 56.1±10.3* n.c.
配药液 - -1.8±2.2 -＊P＜0.01相对于对照物(Dunnett′s试验)。
5-羟色胺5-HT3受体的亲和力例如在大鼠鼻内皮层中使用一种选择性放射配合体3H-BRL43694[如Nelson和Thomas(1989)所述]来评定。
NELSON D.R.和THOMAS D.R.，[3H]-BRL43694(Granisetron)，一种对大鼠脑皮层膜中的5-HT3结合部位特异的配位体，Biochem.Pharmac.，38，1693-1695，1989。
本发明的一组代表性化合物的亲和力数据列于下列表Ⅱ。
表Ⅱ-5-HT3受体结合试验化合物 3H-BRL43694IC50,nMFCE27733 2.1FCE28277 14FCE28159 2.7FCE28276 11FCE28278 6.7FCE28232 0.42FCE28355 4FCE28356 1.8FCE28307 44
在上面表中FCE27733是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28277是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;
FCE28159是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28276是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28278是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28232是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28355是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
FCE28356是指1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基)-咪唑啉-2-酮。
FCE28307是指1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
从所述活性看，本发明的化合物例如，可用于治疗CNS紊乱如，焦虑和精神病，和/或治疗肠蠕动失调，和/或呕吐。
从上述活性看，本发明的化合物也可用作，例如，抗偏头痛或抗药物成瘾的药剂，或用作认知活化剂。
用于预防或治疗的适于成年人服用的本发明化合物的剂量可以从大约0.010至大约20mg/kg体重，取决于所选择的给药途径，所选的特定化合物，所需治疗的特定患者，还取决于疾病的性质和严重程度。例如对本发明的化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯苯基)-咪唑啉-2-酮适于在该剂量范围内口服。
较好地可以单一的剂量或分开的剂量服用化合物以使每天的总服药剂量为大约0.020至大约10mg/kg/天。
当然，这些剂量范围可被调整以提供最佳的治疗效果。
可以各种剂量形式服用本发明的化合物，例如，可以片剂，胶囊，糖衣或薄膜衣片剂，液态的溶液或悬浮液的形式口服。
本发明包括含有与药物上可接受的赋形剂(可以是载体或稀释剂)相结合的本发明的化合物的药物组合物。
当然，含有与药物上可接受的载体或稀释剂相结合的本发明的化合物的药物组合物的性质，将取决于所需要的给药途径。可以常规的方式用常用的成分配制组合物。例如，本发明的化合物可以水性或油性的溶液，或悬浮液，片剂，丸剂，胶囊，糖浆，滴剂或栓剂的形式用药。
因此，对于口服来说，含有本发明的化合物的药物组合物较好的是含有活性成分以及稀释剂，如乳糖，葡萄糖，蔗糖，甘露糖醇，山梨糖醇，纤维素;润滑剂，例如，二氧化硅，滑石，硬脂酸，硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇的片剂，丸剂或胶囊;或它们也可含有粘合剂，如淀粉，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，阿拉伯树胶，黄蓍胶;聚乙烯基吡咯烷酮;解聚剂，如淀粉，藻酸，藻酸盐，淀粉甘醇酸钠;泡腾混合物;染料;甜味剂;润湿剂，如卵磷脂，聚山梨酸酯，十二烷基硫酸盐;和通常用于药物组合物中的无毒和无药理活性的物质。所述的药物制剂可用已知的方式，例如用混合，粒化，压片，包糖衣或包薄膜衣的方法来制备。口服的液体分散液可以是例如，糖浆，乳液和悬浮液。
糖浆可以含有作为载体的，例如蔗糖或蔗糖和甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。
悬浮液和乳液可以含有作为载体的，例如，天然树胶，琼脂，藻酸钠，果胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素，或聚乙烯醇。
用于肌肉内注射的悬浮液或溶液除含有活性化合物外还可含有药物上可接受的载体，例如，无菌水，橄榄油，油酸乙酯，二元醇，如丙二醇，和，如果需要，适量的利度卡因盐酸盐。用于静脉注射或输注的溶液可以含有作为载体的，例如，无菌水或较好的是它们可以无菌等渗盐水溶液形式存在。
栓剂除含有活性化合物外还可含有药物上可接受的载体，例如，可可油，聚乙二醇，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
下面实施例用来说明本发明，但并不限制本发明。
实施例11-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮向保持在氮气环境下搅拌着的1-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮(1.2g;0.0061moles)于20ml无水二甲基甲酰胺的溶液中，加入50%NaH(0.3g;0.0062moles)。
溶液在60℃下搅拌1小时;然后在室温下加入4-氯甲基-5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑(2.3g;0.0061moles)。混合物在90℃下搅拌6小时，然后冷却，倒入水中并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。剩余物用硅胶快速色谱(用乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化得到2.1g所需的白色固体产物(熔点189-191℃;C33H29ClN4O，计算值＝C74.35;H5.48;N10.51;Cl6.65;测量值＝C74.60;H5.55;N10.23;Cl6.43)。
用类似的方法，可以制得下列化合物1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮，熔点196-198℃;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点215-217℃;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(4-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(2-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点206℃(分解);
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;熔点199-202℃;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基咪唑啉-2-酮;熔点162-166℃;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;和1-(1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮。
实施例21-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮将1-(5-甲基-1-三苯基甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮(2g;0.0038moles)于乙酸(30ml)，水(30ml)和四氢呋喃(30ml)中的溶液加热至回流并保持1小时。将溶液冷却并倒入1N盐酸(100ml)中并且用乙酸乙酯洗。
水层用碳酸钾碱化(至pH＝9)并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗并用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。剩余物用干乙醚研制得0.8g所需的白色固体产物(熔点229.5-232.5℃(分解);C14H15ClN4O，计算值＝C57.83;H5.20;N19.27;Cl12.20;
测量值＝C57.65;H5.32;N19.04;Cl12.53)。
通过类似的方法，可以制得下列化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮，熔点207-210.5℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点233-238.5℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点221-226℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点185-190℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(4-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点230-234℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(2-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点159.5-167.5℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点216-221℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点246-249℃;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮，熔点242-249℃;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮，熔点201-203℃;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮，1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;和
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮。
实施例31-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐向1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮(0.6g;0.00206moles)于无水乙醇(10ml)的溶液中加入过量的盐酸/乙醇溶液。
加入乙醚。将沉淀过滤得到0.65g所需的白色固体产物，熔点245℃(分解)。
通过类似的方法，可以制得下列化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(4-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(2-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;和1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐。
实施例41-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐在0℃下，向保持在氮气环境下的1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮(1g;0.0039moles)于20ml无水二甲基甲酰胺的溶液中，加入50%NaH(0.198g;0.0041moles)。15分钟后，加入乙基碘(0.33ml;0.0041moles)。并于室温下持续搅拌1小时。将于0℃下冷却的混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取。
有机层用盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸发至干。剩余物用硅胶快速色谱(乙酸乙酯-甲醇-30% 氢氧化铵，190∶10∶3作为洗脱液)纯化并用过量的盐酸/乙醇溶液处理。过滤收集粗盐并用无水乙醇重结晶，得到0.21g所需的白色固体产物熔点227-230℃。
通过类似的方法，可以制得下列化合物1-(1-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;和1-(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐。
实施例51-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐经实施例4的快速色谱得到第二个洗脱物，用过量的盐酸/乙醇溶液处理该洗脱物。过滤收集粗盐并用无水乙醇重结晶，得到0.4g白色固体状标题产物，熔点225-230℃。
通过类似的方法，可以制得下列化合物1-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;
1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮盐酸盐;和1-(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮盐酸盐。
实施例6通过混合和压缩下列成分可以制得每片重150mg并含有60mg活性物质的片剂1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮 60mg淀粉 50mg微晶纤维素 30mg聚乙烯吡咯烷酮 5mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg实施例7如下所示可以制得每个剂量为200mg并含有80mg活性物质的胶囊1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮 80mg玉米淀粉 60mg微晶纤维素 59mg硬脂酸镁 1mg该组合物可封装于两部分的硬明胶胶囊中并使每个胶囊的剂量为200mg。
权利要求
1.具有式(Ⅰ)的化合物
其中n是1，2或3；R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自为氢，卤素，羟基，氰基，C1-C6烷基，CF3，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，甲酰基，C2-C6烷酰基，羧基，C1-C6烷氧基羰基，硝基，-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地是氢，C1-C6烷基，甲酰基或C2-C6烷酰基；或(R6R7)N-SO2基，其中R6和R7各自独立地是氢或C1-C6烷基；R3是下式的咪唑基
其中R8和R10(可以是相同的或不同的)各自为氢或C1-C6烷基，R9是氢，C1-C6烷基或氮保护基；或它们的药物上可接受的盐。
2.根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物其中R，R1和R2(可以是相同的或不同的)各自为氢，卤素，氰基，CF3，C1-C4烷硫基，C1-C4烷氧基或-N(R4R5)，其中R4和R5各自独立地是氢，C1-C4烷基，甲酰基或C2-C4烷酰基;n是1或2;R3如上所定义;R8，R9和R10各自独立地是氢或C1-C4烷基;或它们的药物上可接受的盐。
3.选自下面一组的化合物1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二甲基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3，5-二氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氯代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-苯基-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-溴代苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-氰基苯基)-咪唑啉-2-酮;1-(1H-咪唑-4-基)甲基-3-(3-甲硫基苯基)-咪唑啉-2-酮;或它们的药物上可接受的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物的盐，其中所说的盐是盐酸盐。
5.制备根据权利要求1的式(Ⅰ)化合物或它的盐的方法，该方法包括a)将式(Ⅱ)化合物或它的盐
其中R，R1和R2如在权利要求1中所定义，与式(Ⅲ)化合物其中n如在权利要求1中所定义，Y是离去基团，在如权利要求1中所定义的R3中，R9是C1-C6烷基或氮保护基，进行反应，如此得到式(Ⅰ)化合物，其中R9如在权利要求1中所定义，但氢除外;或b)脱去式(Ⅳ)化合物的保护基
其中R，R1，R2和n如在权利要求1中所定义，R11是下式基团
其中R8和R10如在权利要求1中所定义，R12是氮保护基，如此得到式(Ⅰ)化合物，其中R9是氢;如果需要，将式(Ⅰ)化合物转化成另一种式(Ⅰ)化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物转化成它的药物上可接受的盐，和/或，如果需要，将盐转化成游离的化合物，和/或，如果需要，将式(Ⅰ)化合物的异构体混合物拆分成单一的异构体。
6.一种药物组合物，该组合物包括适当的载体和/或稀释剂和，作为活性成分，如在权利要求1中所定义的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
7.根据权利要求1的化合物或盐用作5HT3受体拮抗物。
8.根据权利要求1的化合物或盐用于治疗中枢神经系统紊乱。
9.根据权利要求1的化合物或盐用作抗焦虑剂，抗呕吐剂或用作认知活化剂，或用作抗药物成瘾的药剂和用于治疗肠蠕动失调和偏头痛。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的1-咪唑基烷基-3-苯基-咪唑啉-2-酮的新衍生物或它们的药物上可接受的盐，式I中n，R，R
文档编号C07D233/61GK1093702SQ93114768
公开日1994年10月19日 申请日期1993年11月17日 优先权日1992年11月18日
发明者M·瓦斯, F·海德帕哥赫, C·卡奇亚, C·阿里格尼 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司
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