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2021-02-01 14:02:18|
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起点商标网 专利名称：7-氨基头孢霉烷酸的精制方法
技术领域：
本发明提供一种药物中间体-7-氨基头孢霉烷酸的精制方法。
7-氨基头孢霉烷酸(简称7-ACA)其化学结构式为
它是制备头孢唑啉钠、关孢噻肟钠、头孢他定、头孢三嗪等一系列头孢菌素类抗生素的重要中间体。由于其分子内含有非常活泼的β-内酰胺环和游离的伯氨基，因此不太稳定。在长期运输或室温条件下放置时间过长时，会部分分解，形成高分子聚合物。7-ACA中过多高分子聚合物的存在，可导致以其为中间体合成上述头孢类药物成品中高分子聚合物的生成，此杂质易引起用药患者过敏反应，甚至造成其成品因高聚物超限而不合格(《HR-756》中高分子过敏性杂质的分析研究-选自头孢噻肟《HR-756》钠工艺试制资料汇编-P130-134)因此对7-ACA中高分子聚合物的含量要作限定，应在1500mv/g以下。
为避免头孢菌素类抗生素成品中高分子聚合物超限问题，势必要对高分子聚合物含量超限的7-ACA进行精制。
日本特许公报(昭49-9475)报导的精制方法为，将7-ACA粗品于有机溶媒中与烃基磺酸直接制成复盐，或是将7-ACA之碱性盐与烃基磺酸制成复盐，除去杂质后，再将复盐游离为7-ACA精品，其质量很好，但精制率仅57%，且耗大量有机溶媒及辅助原料，很不经济，且操作繁琐。
日本公开特许(50-151894)还报导一种用氢氧化钠水溶液溶解7-ACA粗品，然后用盐酸中和析晶的方法。国内也有类似的精制方法，即将7-ACA粗品溶于7%NaHCO3水溶液中，控制PH7.3-7.4，加炭脱色，用醋酸调PH至3.5，然后收集7-AC精品(头孢噻肟《HR-756》钠工艺试制研究资料汇编 1985.3)以上两种精制方法，精制率低(73.26%)，高分子聚合物下降率低(仅10-20%)，不能确保7-ACA的精制质量，而且此方法7-ACA结晶呈细粉状，难于过滤和干燥，不便操作。
本发明的目的在于提供一种改进的7-ACA精制方法。该方法，7-ACA精制率高(85%以上)，高聚物下降率高(90%以上)，操作简便。
本发明的目的是这样实现的将高分子聚合物超限的7-ACA粗品于0～15℃溶于1-10%的稀盐酸中，加吸附剂搅拌后过滤，滤液用浓度为10-20%的氨水中和至PH3.3-3.5，收集产品，干燥得7-ACA精品。
本发明中稀盐酸用量以使7-ACA粗品全溶为限。本发明稀盐酸用量以7-ACA粗品投料量的3-5倍体积为宜。其稀盐酸浓度优先选用3-6%。
本发明所用吸附剂为活性炭，或活性白土，或二氧化硅粉末，或其结合。其用量一般为常规用量，但为获得更好的吸附效果，本发明增大了吸附剂的用量，以7-ACA粗品量计，活性炭用量可为10-20%，活性白土用量可为15-50%，二氧化硅粉未用量可为10-30%;其合用时，根据实际需要，其用量可相应减少。
本发明由于采取了上述方案，可使高聚物含量超限的7-ACA粗品精制率提高10%以上，高聚物含量下降率提高70%以上，用其合成的头孢噻肟钠高分子聚合物含量＜250ppm，头孢他定高分子聚合物含量＜0.4%。另外用本发明方法所得7-ACA精品呈颗粒状，易过滤、干燥，缩短了操作时间。
下面通过实施例和对比实施例对本发明作进一步说明。
实施例1将3.5克含量为39%，高聚物含量为2550mv/g的7-ACA溶于12ml预冷的8%稀盐酸中，内温控制在10-12℃，全溶后加活性炭0.7克，保温搅拌30分钟后，过滤，滤液用浓度为15%的氨水调PH3.3-3.5静置30分钟后过滤，滤饼用10ml冰水洗涤两次，再用5ml冷却的无水甲醇淋洗，抽干，干燥后得1.22克7-ACA精品，精制率为89.37%，含量为96.6%，高聚物含量为110mv/g，高聚物含量下降率为95.68%，过滤、干燥时间计1小时。
实施例2将4克含量为53%，高聚物含量为2400mv/g的7-ACA粗品溶于12ml预冷的5%稀盐酸中，内温控制在8-12℃，没全溶，补加少许5%盐酸，等全溶后，加活性白土2.0克，保温搅拌30分钟，过滤，滤液用浓度为10%的氨水中和PH至3.3-3.5，静置1小时过滤，滤得的结晶先冷水洗涤，再用冷无水甲醇淋洗，干燥后得7-ACA精品1.85克含量为96.8%，精制率为87.3%，高聚物含量为189.3mv/g，高聚物含量下降率为92.1%，过滤、干燥时间计1小时。
实施例3将3.5克含量为39%，高聚物含量为2550mv/g的7-ACA溶于10.5ml预冷的10%稀盐酸中，内温控制在0-5℃，全溶后加活性炭0.35克，活性白土0.55克，保温搅拌20分钟，过滤，滤饼用15%浓度的氨水调PH至3.3-3.5静置30分钟过滤，滤饼经水洗、甲醇洗涤后，干燥，得7-ACA精品1.2克，含量为97.2%，精制率为87.9%，高聚物含量为71mv/g，高聚物含量下降率为97.2%，过滤、干燥、操作时间同上。
实施例4将3.5克与上例相同质量的粗品7-ACA溶于15ml预冷至10-15℃1%浓度的稀盐酸中，搅拌全溶后，加活性炭0.4克、二氧化硅粉末1.0克，保温搅拌15分钟过滤，滤液用20%浓度的氨水调PH至3.3-3.5，静置45分钟，过滤，滤饼经水洗、甲醇洗涤后，干燥，得7-ACA精品1.17克，含量为97.3%，精制率为85.7%，高聚物含量为130mv/g，高聚物含量下降率为94.9%，操作时间同上。
实施例5
将5克含量为53%，高聚物含量为2400uv/g的7-ACA溶于20ml预冷的3%稀盐酸中，内温控制在5-10℃，待7-ACA全溶后，加活性白土1.0克、二氧化硅粉末0.5克，保温搅拌40分钟后过滤，滤液用10%浓度的氨水调PH至3.3-3.5静置30分钟过滤，滤饼经水洗、甲醇洗涤后，干燥，得7-ACA精品2.25克，含量为97.4%，精制率为84.6%，高聚物含量为105mv/g，高聚物含量下降率为95.6%，过滤、干燥、操作时间同上。
对比实施例1取与实施例1相同的原料3.5克，常温溶于5%浓度的NaHCO3，水溶液中，控制PH7.3-7.4，加活性炭0.7克，搅拌30分钟后过滤，滤液用5%盐酸中和PH至3.3-3.5，静置30分钟，过滤，滤饼经水、甲醇洗涤后，干燥，得细粉状7-ACA精品1克，含量为96.05%，精制率为73.26%，高聚物含量为2249mv/g，高聚物含量下降率为11.8%，干燥及过滤时间总计4小时。
对比实施例2取与实施例2相同的原料4克，溶于7%浓度的NaHCO3中，PH控制在7.3-7.4，加活性炭0.4克，室温搅拌30分钟后过滤，滤液用5%盐酸中和PH至3.3-3.5，静置40分钟，过滤，滤饼经水、甲醇洗涤后，干燥，得7-ACA精品1.57克，精制率为74%，含量为96.3%，高聚物含量为1970mv/g，高聚物含量下率为17.9%。操作过程中，干燥与过滤时间为4小时。
从实施例和对比实施例的结果表明，本发明方法，确有精制率高、高聚物含量下降率高，操作周期短等优点。
本发明中7-ACA中高分子聚合物含量测定方法如下选用凝胶色谱柱，将处理好的葡聚糖G-10，以PH7.0之缓冲溶液混均装柱，调节柱床体积为50ml，准确称取7-ACA10mg溶于0.5ml5%NaHCO3溶液中，然后小心地加至柱内的凝胶顶部，待溶液全部渗至凝胶后，以PH7.0的缓冲液以0.3ml/分的流速洗脱，用uv检测器测定，收集开始流出的18ml左右洗脱液，高分子聚合物即含于此部分中，量取高分子聚合物的吸收峰高，计算其含量。
本发明中高分子聚合物下降率＝ (粗品7-ACA高聚物含量-精品7-ACA高聚物含量)/(粗品7-ACA高聚物含量) ×100%
权利要求
1.一种头孢类药物中间体7-氨基头孢霉烷酸的精制方法，其特征是将高分子聚合物含量超限的7-氨基头孢霉烷酸于0-15℃全溶于1-10%稀盐酸中，加吸附剂搅拌吸附后过滤，滤液用10-20%的氨水中和至PH3.3-3.5，收集产物为7-氨基头孢霉烷酸之精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所用稀盐酸浓度优先选用3-6%。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是所用吸附剂为活性炭或活性白土、或二氧化硅粉末、或其结合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所用稀盐酸用量以7-ACA粗品投料量的3-5倍体积为宜。
全文摘要
本发明提供一种头孢类药物中间体-7-氨基头孢霉烷酸的精制方法。该方法是将高聚物含量超限的7-氨基头孢霉烷酸溶于稀盐酸中，经吸附剂吸附后，用氨水调pH3.3—3.5收集产品为7-氨基头孢霉烷酸之精品。此法优点为7-氨基头孢霉烷酸精制率提高10％以上，高分子聚合物含量下降率提高70％以上，操作简便，适于工业化生产。
文档编号C07D501/18GK1085904SQ9311572
公开日1994年4月27日 申请日期1993年8月11日 优先权日1993年8月11日
发明者安静娴, 冯丽华, 钟恩生, 刘宝林 申请人:东北制药总厂
技术领域：
本发明提供一种药物中间体-7-氨基头孢霉烷酸的精制方法。
7-氨基头孢霉烷酸(简称7-ACA)其化学结构式为
它是制备头孢唑啉钠、关孢噻肟钠、头孢他定、头孢三嗪等一系列头孢菌素类抗生素的重要中间体。由于其分子内含有非常活泼的β-内酰胺环和游离的伯氨基，因此不太稳定。在长期运输或室温条件下放置时间过长时，会部分分解，形成高分子聚合物。7-ACA中过多高分子聚合物的存在，可导致以其为中间体合成上述头孢类药物成品中高分子聚合物的生成，此杂质易引起用药患者过敏反应，甚至造成其成品因高聚物超限而不合格(《HR-756》中高分子过敏性杂质的分析研究-选自头孢噻肟《HR-756》钠工艺试制资料汇编-P130-134)因此对7-ACA中高分子聚合物的含量要作限定，应在1500mv/g以下。
为避免头孢菌素类抗生素成品中高分子聚合物超限问题，势必要对高分子聚合物含量超限的7-ACA进行精制。
日本特许公报(昭49-9475)报导的精制方法为，将7-ACA粗品于有机溶媒中与烃基磺酸直接制成复盐，或是将7-ACA之碱性盐与烃基磺酸制成复盐，除去杂质后，再将复盐游离为7-ACA精品，其质量很好，但精制率仅57%，且耗大量有机溶媒及辅助原料，很不经济，且操作繁琐。
日本公开特许(50-151894)还报导一种用氢氧化钠水溶液溶解7-ACA粗品，然后用盐酸中和析晶的方法。国内也有类似的精制方法，即将7-ACA粗品溶于7%NaHCO3水溶液中，控制PH7.3-7.4，加炭脱色，用醋酸调PH至3.5，然后收集7-AC精品(头孢噻肟《HR-756》钠工艺试制研究资料汇编 1985.3)以上两种精制方法，精制率低(73.26%)，高分子聚合物下降率低(仅10-20%)，不能确保7-ACA的精制质量，而且此方法7-ACA结晶呈细粉状，难于过滤和干燥，不便操作。
本发明的目的在于提供一种改进的7-ACA精制方法。该方法，7-ACA精制率高(85%以上)，高聚物下降率高(90%以上)，操作简便。
本发明的目的是这样实现的将高分子聚合物超限的7-ACA粗品于0～15℃溶于1-10%的稀盐酸中，加吸附剂搅拌后过滤，滤液用浓度为10-20%的氨水中和至PH3.3-3.5，收集产品，干燥得7-ACA精品。
本发明中稀盐酸用量以使7-ACA粗品全溶为限。本发明稀盐酸用量以7-ACA粗品投料量的3-5倍体积为宜。其稀盐酸浓度优先选用3-6%。
本发明所用吸附剂为活性炭，或活性白土，或二氧化硅粉末，或其结合。其用量一般为常规用量，但为获得更好的吸附效果，本发明增大了吸附剂的用量，以7-ACA粗品量计，活性炭用量可为10-20%，活性白土用量可为15-50%，二氧化硅粉未用量可为10-30%;其合用时，根据实际需要，其用量可相应减少。
本发明由于采取了上述方案，可使高聚物含量超限的7-ACA粗品精制率提高10%以上，高聚物含量下降率提高70%以上，用其合成的头孢噻肟钠高分子聚合物含量＜250ppm，头孢他定高分子聚合物含量＜0.4%。另外用本发明方法所得7-ACA精品呈颗粒状，易过滤、干燥，缩短了操作时间。
下面通过实施例和对比实施例对本发明作进一步说明。
实施例1将3.5克含量为39%，高聚物含量为2550mv/g的7-ACA溶于12ml预冷的8%稀盐酸中，内温控制在10-12℃，全溶后加活性炭0.7克，保温搅拌30分钟后，过滤，滤液用浓度为15%的氨水调PH3.3-3.5静置30分钟后过滤，滤饼用10ml冰水洗涤两次，再用5ml冷却的无水甲醇淋洗，抽干，干燥后得1.22克7-ACA精品，精制率为89.37%，含量为96.6%，高聚物含量为110mv/g，高聚物含量下降率为95.68%，过滤、干燥时间计1小时。
实施例2将4克含量为53%，高聚物含量为2400mv/g的7-ACA粗品溶于12ml预冷的5%稀盐酸中，内温控制在8-12℃，没全溶，补加少许5%盐酸，等全溶后，加活性白土2.0克，保温搅拌30分钟，过滤，滤液用浓度为10%的氨水中和PH至3.3-3.5，静置1小时过滤，滤得的结晶先冷水洗涤，再用冷无水甲醇淋洗，干燥后得7-ACA精品1.85克含量为96.8%，精制率为87.3%，高聚物含量为189.3mv/g，高聚物含量下降率为92.1%，过滤、干燥时间计1小时。
实施例3将3.5克含量为39%，高聚物含量为2550mv/g的7-ACA溶于10.5ml预冷的10%稀盐酸中，内温控制在0-5℃，全溶后加活性炭0.35克，活性白土0.55克，保温搅拌20分钟，过滤，滤饼用15%浓度的氨水调PH至3.3-3.5静置30分钟过滤，滤饼经水洗、甲醇洗涤后，干燥，得7-ACA精品1.2克，含量为97.2%，精制率为87.9%，高聚物含量为71mv/g，高聚物含量下降率为97.2%，过滤、干燥、操作时间同上。
实施例4将3.5克与上例相同质量的粗品7-ACA溶于15ml预冷至10-15℃1%浓度的稀盐酸中，搅拌全溶后，加活性炭0.4克、二氧化硅粉末1.0克，保温搅拌15分钟过滤，滤液用20%浓度的氨水调PH至3.3-3.5，静置45分钟，过滤，滤饼经水洗、甲醇洗涤后，干燥，得7-ACA精品1.17克，含量为97.3%，精制率为85.7%，高聚物含量为130mv/g，高聚物含量下降率为94.9%，操作时间同上。
实施例5
将5克含量为53%，高聚物含量为2400uv/g的7-ACA溶于20ml预冷的3%稀盐酸中，内温控制在5-10℃，待7-ACA全溶后，加活性白土1.0克、二氧化硅粉末0.5克，保温搅拌40分钟后过滤，滤液用10%浓度的氨水调PH至3.3-3.5静置30分钟过滤，滤饼经水洗、甲醇洗涤后，干燥，得7-ACA精品2.25克，含量为97.4%，精制率为84.6%，高聚物含量为105mv/g，高聚物含量下降率为95.6%，过滤、干燥、操作时间同上。
对比实施例1取与实施例1相同的原料3.5克，常温溶于5%浓度的NaHCO3，水溶液中，控制PH7.3-7.4，加活性炭0.7克，搅拌30分钟后过滤，滤液用5%盐酸中和PH至3.3-3.5，静置30分钟，过滤，滤饼经水、甲醇洗涤后，干燥，得细粉状7-ACA精品1克，含量为96.05%，精制率为73.26%，高聚物含量为2249mv/g，高聚物含量下降率为11.8%，干燥及过滤时间总计4小时。
对比实施例2取与实施例2相同的原料4克，溶于7%浓度的NaHCO3中，PH控制在7.3-7.4，加活性炭0.4克，室温搅拌30分钟后过滤，滤液用5%盐酸中和PH至3.3-3.5，静置40分钟，过滤，滤饼经水、甲醇洗涤后，干燥，得7-ACA精品1.57克，精制率为74%，含量为96.3%，高聚物含量为1970mv/g，高聚物含量下率为17.9%。操作过程中，干燥与过滤时间为4小时。
从实施例和对比实施例的结果表明，本发明方法，确有精制率高、高聚物含量下降率高，操作周期短等优点。
本发明中7-ACA中高分子聚合物含量测定方法如下选用凝胶色谱柱，将处理好的葡聚糖G-10，以PH7.0之缓冲溶液混均装柱，调节柱床体积为50ml，准确称取7-ACA10mg溶于0.5ml5%NaHCO3溶液中，然后小心地加至柱内的凝胶顶部，待溶液全部渗至凝胶后，以PH7.0的缓冲液以0.3ml/分的流速洗脱，用uv检测器测定，收集开始流出的18ml左右洗脱液，高分子聚合物即含于此部分中，量取高分子聚合物的吸收峰高，计算其含量。
本发明中高分子聚合物下降率＝ (粗品7-ACA高聚物含量-精品7-ACA高聚物含量)/(粗品7-ACA高聚物含量) ×100%
权利要求
1.一种头孢类药物中间体7-氨基头孢霉烷酸的精制方法，其特征是将高分子聚合物含量超限的7-氨基头孢霉烷酸于0-15℃全溶于1-10%稀盐酸中，加吸附剂搅拌吸附后过滤，滤液用10-20%的氨水中和至PH3.3-3.5，收集产物为7-氨基头孢霉烷酸之精品。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所用稀盐酸浓度优先选用3-6%。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是所用吸附剂为活性炭或活性白土、或二氧化硅粉末、或其结合。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所用稀盐酸用量以7-ACA粗品投料量的3-5倍体积为宜。
全文摘要
本发明提供一种头孢类药物中间体-7-氨基头孢霉烷酸的精制方法。该方法是将高聚物含量超限的7-氨基头孢霉烷酸溶于稀盐酸中，经吸附剂吸附后，用氨水调pH3.3—3.5收集产品为7-氨基头孢霉烷酸之精品。此法优点为7-氨基头孢霉烷酸精制率提高10％以上，高分子聚合物含量下降率提高70％以上，操作简便，适于工业化生产。
文档编号C07D501/18GK1085904SQ9311572
公开日1994年4月27日 申请日期1993年8月11日 优先权日1993年8月11日
发明者安静娴, 冯丽华, 钟恩生, 刘宝林 申请人:东北制药总厂
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