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2021-02-01 14:02:45|
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起点商标网 专利名称：二和三嗪二酮的制作方法
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本发明涉及新的如式Ⅰ所示的二和三嗪二酮及其盐
式中Z是CR4或N，R1是(1)
R2是H，-C1-C10烷基，-CnH2n-COOR，-CnH2n-CN，-CnH2n-Ar，-CnH2n-Het，-CnH2n-CH＝CH-Ar，-CnH2n-CH＝CH-Het，-CnH2n-NR7R8，-C2-6链烯基，-CnH2n-CO-N(R)2，-CnH2n-CO-R，-CnH2n-CO-Ar，-Cm-H2m-O-CON(R)2或
-CmH2m-NR-CO-N(R)2，R3是H，A，C2-6链烯基，C1-6烷基，其中一个CH2基团被O或S原子取代，或C3-7环烷基，R4和R各自独立地为H、A或C3-7环烷基，R5是COOR，CN或1H-5-四唑基，R6是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，R7是H，-CO-R或-CO-CH(Ar)2，R8是H，R7和R8可一起为-CO-(O-C6H4)-CO-，T可没有或是-NR-CO-，-CO-NR-或-CH＝CH-，U是-CH＝C(COOR)-，-CH＝C(CN)-，-CH＝C(1H-5-四唑基)，-O-CH(COOR)-或-NR-CH(COOR)-，m是1-10的任一整数，n是0-10的任一整数，A是C1-6烷基，Ar是未取代或被A、Hal、CF3、OH、OA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA和/或N(A)2单取代或双取代的苯基或萘基，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的五或六元杂芳基，可被稠合到苯或吡啶环上，和Hal是F、Cl、Br或I。
由EP-A1-0 468 470可知相似的化合物。
本发明的目的是开发具有有益性能的新化合物，特别是能用来制备药物的化合物。
业已发现，式Ⅰ的化合物及其盐具有非常有用的药理性能，同时具有良好的耐受性。特别是，他们具有血管紧张肽Ⅱ拮抗性能，因而可被用于治疗血管紧张肽Ⅱ相关的高血压、醛甾酮过多症和心脏机能不全，以及中枢神经系统失调。上述作用可通过常规的体内和体外方法测定，例如见EP-A1-0 468 470，US-PS 4 880 804和WO 91/14367以及A.T.Chiu et al.，J.Pharmacol.Exp.Thera-p.250，867-874(1989)，和P.C.Wong et al.，ibid.252，719-725(1990;大鼠体内)。
式Ⅰ的化合物可被用做医药和兽药的治疗活性化合物，特别是用于预防和/或治疗心脏病、循环系统疾病和血管疾病，尤其是高血压、心脏机能不全和醛甾酮过多症。
本发明涉及式Ⅰ的化合物及其盐，以及制备这些化合物及其盐的方法，其特征在于(a)使式Ⅱ E-R1的化合物，其中E是Cl、Br、I或游离的或反应官能改性的OH、R1如前所定义，与式Ⅲ所示的化合物反应，
式中Z、R2、R3和R4如前所定义;或(b)制备式Ⅰ中T是-NR-CO-或-CO-NR-的化合物时，使式Ⅳ的化合物
式中R9是
X1是NH2或COOH，和Z、R2、R3和R4如前所定义，或使上式化合物的反应性衍生物，与式Ⅴ所示的化合物反应
式中X2是COOH(若X1是NH2)或NH2(若X1是COOH)，R6如前所定义;或与式Ⅴ化合物的反应性衍生物反应;或(c)通过溶剂分解剂或氢解剂处理，由其官能性衍生物中释出式Ⅰ的化合物，和/或将式Ⅰ化合物中一个或多个R1和/或R2基团转化成一个或多个另外的R1和/或R2基团，和/或将式Ⅰ化合物的碱或酸转化为其盐的形式。
在本文中，所有的基团和参数Z、R1-R9、R、T、U、m、n、X1、X2、A、Ar、Het、Hal和E具有如式Ⅰ-式Ⅴ所定义的相同意义，除非另有明确注明。
在上述各式中，A具体为C1-6烷基，以C1-4烷基为好，优选甲基，其次为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，或还可以是戊基、1-，2-，或3-甲基丁基、1，1-，1，2-，或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-，或3，3-二甲基丁基、1-，或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基-丙基或1，1，2-，或1，2，2-三甲基丙基。
相应地，OA优选为甲氧基，还可以是乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基;SA优选为甲硫基，还可以是乙硫基。COOA优选为甲氧羰基或乙氧羰基，还可以是丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。NHA优选为甲氨基或乙氨基。N(A)2优选为二甲氨基或二乙氨基。
链烯基优选为乙烯基、烯丙基或1-丙烯-1-基。
其中CH2被O或S原子取代的烷基优选为OA，例如甲氧基，或SA，例如甲硫基，或还可以是例如甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基或2-乙硫基乙基。
环烷基优选为环丙基，或还可以是环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或例如4-甲基-环己基。
Hal优选F、Cl或Br，也可以是I。
Ar优选为未取代的苯基，进一步优选的还有在对位上单取代的苯基或在邻位或间位单取代的苯基。适宜的取代基是OA、COOH、COOA和NO2。因此，Ar优选为苯基、邻-、间-或(特别是)对-甲氧苯基，邻-、间-或(特别是)对-羧基苯基，邻-、间-或(特别是)对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或(特别是)对-乙氧羰基苯基，或邻-、间-或(特别是)对-硝基苯基，或Ar可进一步是邻-、间-或(特别是)对-氨基苯基，邻-、间-或(特别是)对-二甲氨基苯基，邻-、间-或(特别是)对-二乙氨基苯基，邻-、间-或(特别是)对-甲苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-碘苯基，邻-、间-或对-氰苯基，邻-、间-或对-甲氨基苯基或1-或2-萘基。
Het宜含有1-4个N原子和/或1个O原子和/或1个S原子，较好的是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基;还可以是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，3-或-4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2-1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，1H-1-、-2-、-5-、-6-或-7-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基，3H-2-、-3-、-5-、-6-或7-咪唑基〔4，5-b〕吡啶基，1H-1-、-2-、-4-、-6-或7-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基或3H-2-、-3-、-4-、-6-或-7-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基。
术语“Het”还包括被1个或多个，最好是1或2个A基团，优选甲基和/或乙基取代的杀环基，例如3-、4-或5-甲基-2-呋喃基，2-、4-或5-甲基-3-呋喃基，2，4-二甲基-3-呋喃基，3-、4-或5-甲基-2-噻吩基，3-甲基-5-叔丁基-2-噻吩基，2-、4-或5-甲基-3-噻吩基，2-或3-甲基-1-吡咯基，1-、3-、4-或5-甲基-2-吡咯基，3，5-二甲基-4-乙基-2-吡咯基，2-、4-或5-甲基-1-咪唑基，4-甲基-5-吡咯基，4-或5-甲基-3-异噁唑基，3-或5-甲基-4-异噁唑基，3-或4-甲基-5-异噁唑基，3，4-二甲基-5-异噁唑基，4-或5-甲基-噻吩基，4-或5-乙基-2-噻唑基，2-或5-甲基-4-噻唑基，2-或4-甲基-5-噻唑基，2，4-二甲基-5-噻唑基，3-、4-、5-或6-甲基-2-吡啶基，2-、4-、5-或6-甲基-3-吡啶基，2-或3-甲基-4-吡啶基，4-甲基-2-嘧啶基，4，6-二甲基-2-嘧啶基，2-、5-或6-甲基-4-嘧啶基，2，6-二甲基-4-嘧啶基，3-、4-、5-、6-或7-甲基-2-苯并呋喃基，2-乙基-3-苯并呋喃基，3-、4-、5-、6-或7-甲基-2-苯并噻吩基，3-乙基-2-苯并噻吩基，1-、2-、4-、5-、6-或7-甲基-3-吲哚基，1-甲基-5-或6-苯并咪唑基或1-乙基-5-或6-苯并咪唑基。
Z优选为CH，或进一步优选为CA，例如CCH3或N。
T基团优选为可不存在，或可优选为-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(CH3)-或-CH＝CH-。
U优选为-CH＝C(CN)-或-CH＝C(1H-5-四唑基)-，或还可以是-CH C(COOH)、CH C(COOH3)、CH C(COOC2H5)-、-O-CH(COOH)-、-O-CH(COOCH3)-、O-CH(COOC2H5)-、-NH-CH(COOH)-、N-(CH3)-CH(COOCH3)-、-NH-CH(COOC2H5)-或-N(CH3)-CH(COOC2H5)-。
R优选为H、CH3或C2H5。
R1优选为2′-氰基-二苯基-4-甲基，2′-羧基-二苯基-4-甲基，2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基，对-(2-氰基-2-苯基乙烯基)-苄基，对-〔2-苯基-2-(1H-5-四唑基)-乙烯基〕-苄基或对-羧基苄基。
R2优选为H;A，其中以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基为好;-(CH2)n-COOR，特别是-CH2-COOR，其中以羧基甲基，甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基为好，或COOR，例如羧基，甲氧羰基或乙氧羰基，或-CH2CH2-COOR，如羧基乙基，2-甲氧羰基乙基或2-乙氧羰基乙基;-(CH2)n-CN，特别是氰基，氰基甲基或2-氰基乙基;(CH2)n-Ar，特别是CH2-Ar，如苄基，邻-、间-或对-羧基苄基，邻-、间-或对-甲氧羰基苄基或邻-、间-或对-乙氧羰基苄基，或Ar，如苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-乙氧羰基苯基，或-CH2CH2-Ar，如2-苯基乙基或2-邻-、2-(间-或2-(对-羧基苯基)-乙基;-(CH2)n-Het，特别是-CH2-Het，如2-或3-噻吩基甲基，2-，3-或4-吡啶基甲基或1H-5-四唑基-甲基，或-Het，如2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基或1H-5-四唑基，或-CH2CH2-Het，如2-(2-或2-(3-噻吩基)-乙基，2-(2-，2-(3-或2-(4-吡啶基)-乙基或2-(1H-5-四唑基)-乙基;-(CH2)n-CH＝CH-Ar，特别是-CH2-CH＝CH-Ar，如肉桂基，或-CH＝CH-Ar，如2-苯基乙烯基，或-CH2CH2-CH＝CH-Ar，如4-苯基-3-丁烯-1-基;-(CH2)n-CH＝CH-Het，特别是-CH2-CH＝CH-Het，如3-(1H-5-四唑基)-2-丙烯-1-基;-(CH2)n-CO-N(R)2，特别是-CH2-CO-N(R)2，如氨基甲酰基甲基，N-甲基氨基甲酰基甲基，N-乙基氨基甲酰基甲基，N，N-二甲基氨基甲酰基甲基或N，N-二乙基氨基甲酰基甲基，或-CO-N(R)2，如氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基或N，N-二甲基氨基甲酰基，或-CH2CH2-CO-N(R)2，如2-氨基甲酰基乙基或2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基;-(CH2)n-CO-R，特别是-CH2-CO-R，如甲酰甲基或2-氧代丙基，或-CO-R，如甲酰基，乙酰基，丙酰基或丁酰基，或-CH2CH2-CO-R，如2-甲酰乙基或3-氧代丁基;-(CH2)n-CO-Ar，特别是-CH2-CO-Ar，如苯甲酰甲基，或-CO-Ar，如苯甲酰基，或-CH2CH2-CO-Ar，如3-氧代-3-苯基丙基;-(CH2)m-O-CO-N(R)2，特别是-CH2-O-CO-N(R)2，如氨基甲酰基氧代甲基，N-甲基氨基甲酰基氧代甲基或N，N-二甲基氨基甲酰基氧代甲基，或-CH2CH2-O-CO-N-(R)2，如2-氨基甲酰基氧代乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)-乙基或2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)-乙基;-(CH2)m-NR-CO-N(R)2，特别是-CH2-NR-CON(R)2，如脲基甲基，N′-甲基脲基甲基，N-甲基脲基甲基，N′，N′-二甲基脲基甲基或N，N′，N′-三甲基脲基甲基，或-CH2CH2-NR-CO-N(R)2，如2-脲基乙基。
R3优选为A，其中以乙基、丙基或丁基为好，或环烷基，其中以环丙基为好。
R4优选为H，或进一步优选A，特别是甲基或乙基。
R5优选为COOH，或进一步优选为COOCH3、COOC2H5、CN或1H-5-四唑基。
R6优选为COOH、COOCH3、COOC2H5、CN或1H-5-四唑基。
R7优选为H、乙酰基或二苯基乙酰基。
R8优选为H。
NR7R8基团优选为苯二酰亚氨基。
数值m优选为1或2，n优选为0、1或2。CmH2m基团优选为-(CH2)m-，特别是-CH2-或CH2CH2-，CnH2n优选为-(CH2)n-，特别是-CH2-或-CH2CH2-。
式Ⅰ的化合物可具有一个或多个手性中心，因此可呈各种光学活性或非光学活性形式。式Ⅰ包括所有这些形式。
式Ⅰ的化合物包括式Ⅰa可取的脲嘧啶(式Ⅰ，Z＝CR4;1-R1-3-R2-5-R4-6-R3-1，2，3，4-四氢-1，3-二嗪-2，4-二酮)和式Ⅰb的三嗪二酮(式Ⅰ，Z＝N;1-R1-3-R2-6-R3-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪-2，4-二酮。
本发明特别涉及式Ⅰ、式Ⅰa和Ⅰb的化合物，其中至少一个所述基团具有上述优选的含义。某些化合物优选的基团可由下述式Ⅰc至式Ⅰbe表示，这些基团与式Ⅰ、Ⅰa或Ⅰb所述相应，其中没有详述的基团如式Ⅰ所述，但是在式Ⅰc、Ⅰac和Ⅰbc中R1是2′-氰基-二苯基-4-甲基，2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基，对-羧基苄基或对-〔2-苯基-2-(1H-5-四唑基)-乙烯基〕-苄基;
在式Ⅰd、Ⅰad和Ⅰbd中R2是A，CH2COOR，CH2CN，CH2C6H5，邻-COOR-苄基，CH2(1H-5-四唑基)或CH2CON(R2);和在式Ⅰe、Ⅰae和Ⅰbe中R1是2′-氰基-二苯基-4-甲基，2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基，对-羧基苄基或对-〔2-苯基-2-(1H-5-四唑基)-乙烯基-苄基，和R2是A，CH2COOR，CH2CN，CH2C6H5，邻-COOR-苄基，CH2-(1H-5-四唑基)或CH2CON(R)2。
特别优选的化合物是其中R3是A或C3-7环烷基的上述各式的化合物。
式Ⅰ的化合物及其制备起始物可用已知的方法制备，如文献中所述〔例如见标准文献Houben-Weyl，Methoden der organis-chen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;特别是EP-A1-0 468 470和US-PS 4 880 804〕，特别是在已知的适合于所述反应的条件下制备。本文未指出的、但已知的不同方法也可以采用。
如果必要，可以就地形成初始物质，不必将其从反应混合物中分离、立即进行下一步反应，制备式Ⅰ的化合物。
优选的是使式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物反应得到式Ⅰ的化合物。
在式Ⅱ化合物中，E优选为Cl、Br、I或反应官能改性OH基团，例如有1-6个碳原子的烷磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或有6-10个碳原子的芳磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的反应有利的是先通过用一种碱如碱金属醇化物例如CH2ONa或叔丁醇钾，在醇如CH3OH中，或在醚如四氢呋喃(THF)中，或在酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)中处理，或用碱金属氢化物如NaH，或用碱金属醇化物在DMF中处理，将式Ⅲ的化合物转化为盐，然后使这种盐在惰性溶剂如酰胺例如DMF或二甲基乙酰胺，或亚砜如二甲亚砜(DMSO)中，在-20℃-100℃，最好在10-30℃，与式Ⅱ的化合物反应。适宜的碱还有碱金属氢氧化物如NaOH或KOH，碱金属碳酸盐如NaCO3或K2CO3，或碱金属碳酸氢盐如NaHCO3或KHCO3。反应也可在两相中进行，例如二氯甲烷/水，宜加入相转移催化剂，如溴化叔丁基铵。
如果使用其中R2是H的式Ⅲ化合物，在与式Ⅱ化合物反应中通常得到混合物，但可以很容易地将其分离，例如采用色谱法。产物之间量的比例和产物的性质可通过改变反应条件来控制。
通过使式Ⅳ化合物(或其反应性衍生物)与式Ⅴ化合物(或其反应性衍生物)反应，得到式Ⅰ化合物的酰胺(T＝-NR-CO-或-CO-NR-)。
式Ⅳ和Ⅴ(X1或X2＝COOH)的羧酸的有利的反应性衍生物是相应的氯化物、溴化物或酐。反应宜在惰性溶剂如卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷或1，2-二氯乙烷，或醚，例如THF或二噁烷中进行，反应温度为0-150℃，最好是在20-80℃之间。如果是使酰基卤反应，建议加入碱，例如叔胺如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
还可通过溶剂分解(如水解)或氢解自其官能衍生物释出式Ⅰ化合物。
因此，可通过例如用NaOH或KOH水溶液，加或不加惰性有机溶剂，如甲醇、乙醇、THF或二噁烷，在0-100℃水解相应的烷基酯，或通过例如Pd/C催化剂，在1-200巴压力下和0-100℃，于上述惰性溶剂中氢解相应的苄基酯，得到式Ⅰ的羧酸，其中U是-O-CH(COOH)，-NH-CH(COOH)，-NA-CH(COOH)或-CH＝C(COOH)，或R5或R6是COOH和/或R2是-CnH2n-COOH和/或Ar是COOH单取代或双取代的苯基或萘基。
还可通过采用上述方法之一，制备相应的式Ⅰ化合物，但在1位(或2位)含有官能性修饰(被保护基保护)的1H-(或2H)-5-四唑基，而不是5-四唑基，保护基在反应结束时除去。保护基适宜的实例有三苯基甲基，可用HCl或甲酸在惰性溶剂或溶剂混合物如乙醚/二氯甲烷/甲醇中除去;2-氰基乙基，可用NaOH于水/THF中除去;或对-硝基苄基，可用H2/阮内镍于乙醇中除去(对比EP-A2-0 291 969)。
初始物，特别是式Ⅱ和Ⅴ，在某些情形下是已知的。在未知的情形下，可用相似于已知物质的已知方法制备。
式Ⅲ的化合物(Z＝CR4)的制备是例如可通过使式R3-CO-CH3-COOA的酮酯与式R2-NHCONH2的脲反应(对比US 3 235 357)或使上述的酮酯与硫脲反应，得到6-R3-2-硫代脲嘧啶(＝4-氧代-5-R4-6-R3-2-硫代氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶，然后与式R2-E的化合物或硫酸二烷基酯反应，得到4-氧代-2-R2S-3-R2-5-R4-6-R3-3，4-二氢嘧啶，然后水解，例如用盐酸水解。
式Ⅳ的化合物的制备是例如可通过使式Ⅲ的化合物与相应于式R9-E但X1基呈被保护的形式的化合物反应，氨基被例如氨基保护基(如苄基、A-O-CO-或苄氧羰基)保护或羧基被羧基保护基(例如次酯基形式)保护，随后除去保护基。
还可通过将一个或多个R1和/或R2基转化成其它的R1和/或R2基将式Ⅰ的化合物转化成其它的式Ⅰ的化合物，例如可将硝基还原(如通过阮内镍或Pd/C于惰性溶剂如甲醇或乙醇中氢化)成氨基和/或官能性修饰游离氨基和/或羟基和/或通过溶剂分解或氢解释出官能性修饰的氨基和/或羟基，和/或用CN取代卤原子(如通过与氰化铜(Ⅰ)反应)和/或将腈基水解为COOH或CONH2基，或使其与叠氮酸衍生物如叠氮钠于N-甲基吡咯烷酮中或叠氮三甲基锡于甲苯中反应获得四唑基。
因此，例如，游离氨基可以用常规方式用酰氯或酐酰化，或，游离羟基和/或NH基可在还原剂，例如NaBH4存在下，或在甲酸存在下，宜在惰性溶剂，例如二氯甲烷或THF中，和/或在碱，例如三乙胺或吡啶存在下，在-60-+30℃用未取代的或取代的烷基卤或醛进行烷基化。
如果需要，可以用常规方法通过溶剂分解或氢解释出式Ⅰ化合物的官能修饰的氨基和/或羟基。例如，可以将含有COOA基的式Ⅰ化合物转化成含有COOH基的相应式Ⅰ化合物。酯基可以例如用NaOH或KOH于甲醇、水、水/THF或水/二噁烷中的溶液在0-100℃水解。
式Ⅰ的腈(R2或R3＝-CnH2n-CN;或R4或R5＝CN)与叠氮酸的衍生物反应生成式Ⅰ的四唑(R2或R3＝-CnH2n-1H-5-四唑基;R4或R5＝1H-5-四唑基)。优选的是在20-150℃，特别是在80-140℃使用叠氮三烷基锡，例如叠氮三甲基锡于惰性溶剂如芳烃(例如甲苯)中的溶液，或在100-200℃使用叠氮钠于N-甲基吡咯烷酮中的溶液。然后除去三烷基锡基，或是通过用盐酸溶液如二噁烷的盐酸溶液处理;或是通过用碱金属溶液如甲醇/水的碱金属溶液处理;或是通过用甲酸溶液如甲醇的甲酸溶液处理;或是用硅胶色谱如乙酸乙酯/甲醇色谱除去三烷基锡基。
式Ⅰ化合物的碱可以用酸转化成相应的酸加成盐，例如通过在惰性溶剂如乙醇中使当量的碱与酸反应，然后蒸发。可获得生理上可接受的盐的酸特别适于这一反应。因此有可能使用无机酸，例如硫酸或硝酸;氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，或氨基磺酸;以及有机酸，特别是脂族、脂环族、脂芳族、芳族酸或杂环一价或多价羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二醇、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、洒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一和萘二磺酸和月桂基硫酸。可以用与生理上不可接受的酸的盐如若味酸盐分离和/或纯化式Ⅰ的化合物。
另一方面，含有COOH或四唑基的式Ⅰ化合物可以用碱(例如氢氧化钠、碳酸钠或氢氧化钾、碳酸钾)转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐，以钾盐为特别优选。
式Ⅰ的新化合物及其生理上可接受的盐可被用于制备药物制剂，将其与至少一种赋形剂或辅剂，或需要时与一种或多种活性化合物一起，制成适用的剂型。制成的制剂可被用做人或动物的药剂。可用的赋形剂物质包括适于胃肠内(如口服或直肠)或胃肠外用药或吸入喷雾用药、且不与新化合物起反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄基醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或纤维素。适于口服的制剂有，例如片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、汁或滴剂，对胃液有抵抗力的包膜片和胶囊是特别可取的。栓剂适用于直肠用药，溶液、特别是油溶液或水溶液，以及悬液、乳液或植入剂适于胃肠外用药。含有溶于或悬浮于推进气体或推进气体混合物(例如烃如丙烷或丁烷，或氟化烃如七氟丙烷)的活性化合物的喷雾剂适用于吸入喷雾用药。这里活性化合物宜以微粒形式应用，一种或多种生理上可耐受的溶剂如乙醇也可存在。吸入溶液可借助于常规的吸入剂给药。所述新化合物也可被冻干，冻干剂例如可被用于制备注射剂。所述制剂可进行灭菌处理和/或含有诸如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、染料和/或芳香物质等的辅剂。如果需要，还可含有一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素、利尿剂或消炎剂。
本发明的化合物通常以与商业上已知的制剂相似的方式用药，特别是与US-PS 4 880 804所述化合物相似的方式用药，具体是每单位剂量50-500mg。日剂量宜为约0.1-100mg/kg(体重)，特别是1-50mg/kg(体重)。然而，对于个别患者的具体剂量取决于各种不同因素，例如所用具体化合物的药效，患者的年龄，体重，健康状况，饮食，用药时间和途径，排泄速度，治疗剂的组合以及所要治疗的疾病的严重程度。优选口服用药。
在本文中，所有温度都是以℃表示的。在下述实施例中，“常规处理”指，如有必要，加入水，且如有必要，根据最终产品的结构，将pH值调节为2-10，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶色谱和/或结晶提纯。
FAB＝快速原子轰击质谱。
实施例1向16.8g3-甲基-6-丙基-脲嘧啶〔“Ⅲa”;例如可通过在乙醇中在乙醇钠存在下使丁酰乙酸乙酯与硫脲反应，得到6-丙基-2-硫代脲嘧啶(＝4-氧代-6-丙基-2-硫代氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶;m.p.279℃)，用硫酸二甲酯/NaOH/水进行甲基化，得到3-甲基-2-甲硫基-4-氧代-6-丙基-3，4-二氢嘧啶，然后用浓盐酸处理得到〕于400ml二氯甲烷的溶液中，加入13.3g溴化四丁基铵，然后加入8gNaOH于120ml水的溶液和27.2g4′-溴甲基-2-氰基联二苯(“Ⅱa”)。混合物在40℃搅拌32小时，以常规方式处理(硅胶，石油醚/乙酸乙酯6∶4)，得到1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，m.p.147℃。
以相似的方式，自Ⅲa和对-溴甲基苯甲酸甲酯得到下列化合物1-(对-甲氧羰基苄基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶;
自Ⅲa和对-(2-氰基-2-苯基-乙烯基)苄基溴得到下列化合物1-〔对-(2-氰基-2-苯基-乙烯基)-苄基〕-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶;
自Ⅲa和4′-溴甲基-2-硝基联二苯得到下列化合物1-(2′-硝基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB380;
自6-丁基-3-甲基脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物6-丁基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-脲嘧啶，FAB374;
自6-氰基丙基-3-甲基脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-环丙基-3-甲基-脲嘧啶，FAB358;
自6-环己基-3-甲基脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-环己基-3-甲基-脲嘧啶，FAB400;
自3，5-二甲基-6-丙基脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3，5-二甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB374;
自3-丁基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物3-丁基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB402;
自3-苯基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-苯基-6-丙基-脲嘧啶，FAB394;
自3-苄基-6-丙基-脲嘧啶(m.p.154℃;自丁酰乙酸乙酯和N-苄基脲)和Ⅱa)得到下列化合物3-苄基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-丙基-脲嘧啶，m.p.196℃;
自3-甲氧羰基甲基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲氧羰基甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB418;
自3-间甲氧羰基苄基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-间甲氧羰基苄基-6-丙基-脲嘧啶，FAB494;
自3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB431;
自3-烯丙基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物
3-烯丙基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB386;
自6-氰基甲基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-氰基甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB385。
实施例20.01mol6-丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪(以类似于R.Andreasch，Monatshefte für Chemie，43，145 et seq.(1927)的方法，使戊酸酐与双氰胺反应得到6-丁基-4-亚氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪，用H2SO4水解，得到6-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪(m.p.185℃)，并于100℃在DMF中与间甲基-N，N′-二环己基异脲反应，得到该化合物)，0.01molⅡa，0.011mol叔丁醇钾和400mlTHF的混合物在20℃搅拌18小时。蒸发后，残余物以常规方式处理(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到6-丁基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪，m.p.57℃。
实施例31g1-对-氨基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶(Ⅲa与对-BOC-氨基苄基溴反应得到1-对-BOC-氨基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，然后除去保护基得到的)，0.6g苯二甲酸酐和40mlCHCl3的混合物在20℃搅拌16小时。滤出沉淀的苯二甲酸一-对-(3-甲基-6-丙基脲嘧啶基-1-甲基)-N-酰苯胺。
实施例41.73g1-对-氨基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，3ml三乙胺，0.5g二甲基氨基吡啶和120mlCH2Cl2的混合物冷却至5℃，滴加2.88邻三氟甲磺酰氨基-苯甲酰基氯的20mlCH2Cl2溶液。混合物在20℃搅拌16小时，蒸发后，残余物以常规方式处理，得到3-甲基-6-丙基-1-〔4-(邻-三氟甲磺酰氨基苯甲酰氨基)-苄基-脲嘧啶。
实施例53.02g1-对-羧基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，12gSOCl2和35mlCHCl3的混合物煮沸6小时并蒸发。通过将其溶于甲苯数次并蒸发，使得到的粗酰氯与SOCl2残余物分离，然后将其溶于80mlTHF。将该溶液滴加到1.37g邻氨基苯甲酸和0.8gNaOH于100ml水的溶液中，搅拌混合物24小时，用HCl将其酸化至pH5。以常规方式处理，得到1-〔4-(邻-羧基苯胺基羰基)-苄基〕-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶。
实施例6a)搅拌下，将11g叔丁基化钾加到16.8g3-甲基-6-丙基-脲嘧啶(Ⅲa)的300ml DMF溶液中，30分钟后，加入54.4g 4′-溴甲基-2-〔1(或2)-三苯基甲基-1H(或2H)-5-四唑基〕-联二苯(对比EP-A2-0 392 317;该文称之为“-1-三苯基-甲基-1H-”，但是并未证明其结构)，混合物在20℃搅拌3小时经常规处理，得到3-甲基-1-〔2′-(1-三苯基甲基-1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-6-丙基-脲嘧啶。
b)将20ml盐酸醚加到6.33g a)的产物于30ml二氯甲烷和30ml甲醇的溶液中，混合物在20℃搅拌3小时。蒸发并用常规方式处理，用色谱法除去形成的三苯基甲醇后，得到3-甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶，二水合物，m.p.119℃。
实施例7在20℃和1巴下，用0.5g5%Pd/C氢化1g1-对-苄氧羰基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶(由Ⅲa和对-溴甲基-苯甲酸苄酯得到)的25ml乙醇溶液，反应至消耗掉计算的氢气量。过滤反应混合物并蒸发，经色谱提纯后，得到1-对-羧基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶。Ⅲa作为副产物形成。
实施例81g3-甲氧羰基甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶(见实施例10)的9ml1N氢氧化钠水溶液和60ml二噁烷的溶液在20℃搅拌48小时。浓缩该溶液，将残余物浸溶于水，混合物用CH2Cl2洗涤，用1N盐酸酸化，并用常规方式处理，得到3-羧甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶。
用类似的方法氢解相应的甲酯得到下列化合物3-邻羧苄基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶1-对羧苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，一水合物，m.p.141°。
实施例9a)1g 1-(2′-硝基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶的30ml乙醇溶液用1g阮内镍在20℃氢化至H2的消耗停止。过滤混合物，蒸发滤液，得到1-(2′-氨基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶。
b)在-50℃-60℃，将2.82g三氟甲磺酸酐的10mlCH2Cl2溶液滴加到3.49g 1-(2′-氨基二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶和1.01g三乙胺的30mlCH2Cl2溶液中。使混合物升温至20℃，将其倾入稀乙酸中，经常规处理后，得到3-甲基-6-丙基-1-(2′-三氟甲磺酰氨基二苯基-4-甲基)-脲嘧啶。
实施例103.59g 1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶和6.2g叠氮化三甲基锡的140ml甲苯悬液煮沸9天。蒸发后，残余物溶于1N NaOH溶液，加入浓盐酸，过滤得到3-甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶，二水合物，m.p.119℃。
以相似的方法，自相应的晴得到下列化合物3-甲基-6-丙基-1-〔对-(2-苯基-2-(1H-5-四唑基)-乙烯基)-苄基〕-脲嘧啶;
6-丁基-3-甲基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，九水合物，m.p.74℃;
6-环丙基-3-甲基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，三水合物，FAB401;
6-环己基-3-甲基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶;
3，5-二甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，FAB417;
3-丁基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，四水合物，m.p.147℃;
3-苯基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶;
3-苄基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，二水合物，m.p.107℃;
3-甲氧羰基甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶;
3-邻-甲氧羰基-苄基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，一水合物，m.p.146℃;K盐，十水合物，m.p.227℃;
3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶;三水合物，FAB474;K盐，九水合物，m.p.183℃;
3-烯丙基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，一水合物，m.p.84℃;
6-丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪，八水合物，m.p.73℃。
实施例11以相似于实施例1的方法，自1位上未被Ⅱa取代的相应脲嘧啶得到下列1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-脲嘧啶;
3-甲基-6-乙基-，FAB346;
3-邻-甲氧羰基-苄基-6-丁基-，FAB508;
3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-6-丙基-，FAB519。
实施例12a)向7.9g3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-6-丙基-脲嘧啶(1，6-二氢-2-甲氧-4-丙基-嘧啶-6-酮与2-苯二酰亚氨基-乙基溴在碳酸铯存在下反应得到1，6-二氢-2-甲氧-3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-4-丙基-嘧啶-6-酮，用1N HCl水解得到该化合物)的100ml DMF溶液中加入7.9g碳酸铯，混合物在20℃搅拌1小时，加入6.5g Ⅱa，混合物再于20℃搅拌18小时。经常规处理(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-苯二酰亚氨基乙基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB519。
b)7.8g 1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-6-丙基-脲嘧啶和3ml水合肼的60ml甲醇溶液在20℃搅拌18小时。经常规处理后，得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-氨基乙基)-6-丙基-脲嘧啶(“If”)，FAB389。
c)2.4gIf和0.76ml异氰酸环己酯的20ml二噁烷溶液回流3小时，然后蒸发。得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-N′-环己基脲基-乙基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB514。
d)2.4gIf和0.6ml乙酸酐的15ml甲苯溶液在20℃搅拌1小时，然后蒸发。得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-乙酰氨基乙基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB431。
e)lg If和0.55g二苯基乙酸，0.5gN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.53g N-甲基吗啉的50mlDMF溶液在20℃搅拌18小时。将混合物倾入水中，过滤得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-二苯基乙酰氨基-乙基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB583。
实施例13
以相似于实施例10的方法，自相应的晴与叠氮三甲基锡得到下列1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶3-甲基-6-乙基-，三水合物，m.p.180℃;
3-邻-甲氧羰基-苄基-6-丁基-，九水合物，m.p.135℃;
3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-6-丙基-，m.p.135℃;
3-(2-乙酰氨基-乙基)-6-丙基-，四水合物，m.p.102℃;
3-(2-二苯基乙酰氨基-乙基)-6-丙基-，二水合物，m.p.212℃;
3-(2-N′-环己基脲基-乙基)-6-丙基-，m.p.144℃。
下列实施例涉及含有式Ⅰ的活性化合物或其盐的药物制剂。
实施例A片剂和包衣片剂以常规方式压制含有下述组成的片剂，且如果需要，以常规的基于蔗糖的包衣材料包衣式Ⅰ的活性化合物 100mg微晶纤维素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉 110mg硬脂酸镁 5mg二氧化硅细粉 0.2mg实施例B硬明胶胶囊常规的两部分硬明胶胶囊用下述物质填充
式Ⅰ的活性化合物 100mg乳糖 150mg纤维素 50mg硬脂酸镁 6mg实施例C软明胶胶囊常规的软明胶胶囊用50mg活性化合物和250mg橄榄油填充。
实施例D安瓿200g活性化合物的2kg1，2-丙二醇的溶液用水制成10升，将其制成安瓿，使每安瓿含有20mg活性化合物。
实施例E口服水悬液以常规方式制备水悬液。单位剂量(5ml)含有100mg活性化合物，100mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠和100mg山梨糖醇。
权利要求
1.式Ⅰ的二和三嗪二酮及其盐
式中Z是CR4或N，R1是
R2是H，-C1-C10烷基，-CnH2n-COOR，-CnH2n-CN，-CnH2n-Ar，-CnH2n-Het，-CnH2n-CH=CH-Ar，-CnH2n-CH=CH-Het，-CnH2n-NR7R8，-C2-6链烯基，-CnH2n-CO-N(R)2，-CnH2n-CO-R，-CnH2n-CO-Ar，-Cm-H2m-O-CON(R)2或-CmH2m-NR-CO-N(R)2，R3是H，A，C2-6链烯基，C1-6烷基，其中一个CH2基团被O或S原子取代，或C3-7环烷基，R4和R各自独立地为H、A或C3-7环烷基，R5是COOR，CN或1H-5-四唑基，R6是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，R7是H，-CO-R或-CO-CH(Ar)2，R8是H，R7和R8可一起为-CO-(O-C6H4)-CO-，T可没有或是-NR-CO-，-CO-NR-或-CH=CH-，U是-CH=C(COOR)-，-CH=C(CN)-，-CH=C(1H-5-四唑基)，-O-CH(COOR)-或-NR-CH(COOR)-，m是1-10的任一整数，n是0-10的任一整数，A是C1-6烷基，Ar是未取代或被A、Hal、CF3、OH、OA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA和/或N(A)2单取代或双取代的苯基或萘基，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的五或六元杂芳基，可被稠合到苯或吡啶环上，和Hal是F、Cl、Br或I。
2.a)3-甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶;b)6-丁基-3-甲基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶。
3.制备如权利要求1所述的式Ⅰ的二和三嗪二酮及其盐的方法，其特征在于(a)使式Ⅱ E-R1的化合物，其中E是Cl、Br、I或游离的或反应官能改性的OH、R1如前所定义，与式Ⅲ所示的化合物反应，
式中Z、R2、R3和R4如前所定义;或(b)制备式Ⅰ中T是-NR-CO-或-CO-NR-的化合物时，使式Ⅳ的化合物
式中R9是
X1是NH2或COOH，和Z、R2、R3和R4如前所定义，或使上式化合物的反应性衍生物，与式Ⅴ所示的化合物反应
式中X2是COOH(若X1是NH2)或NH2(若X1是COOH)，R6如前所定义;或与式Ⅴ化合物的反应性衍生物反应;或(c)通过溶剂分解剂或氢解剂处理，由其官能性衍生物中释出式Ⅰ的化合物，和/或将式Ⅰ化合物中一个或多个R1和/或R2基团转化成一个或多个另外的R1和/或R2基团，和/或将式Ⅰ化合物的碱或酸转化为其盐的形式。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅剂一起制成适宜的剂型。
5.一种药物制剂，其特征在于它含有至少一种权利要求1的式Ⅰ化合物和/或至少一种其生理上可接受的盐。
6.用于抵抗疾病的权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐。
7.使用权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐制备药剂的方法。
8.使用权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐抵抗疾病的方法。
全文摘要
本发明涉及式I所示的新的二和三嗪二酮及其盐(其中R
文档编号C07D251/20GK1086214SQ93116449
公开日1994年5月4日 申请日期1993年8月21日 优先权日1992年8月23日
发明者W·麦德斯基, D·多尔施, M·奥斯沃德, P·舍林, N·贝尔, I·鲁斯, K·O·明克 申请人:默克专利股份有限公司
技术领域：
本发明涉及新的如式Ⅰ所示的二和三嗪二酮及其盐
式中Z是CR4或N，R1是(1)
R2是H，-C1-C10烷基，-CnH2n-COOR，-CnH2n-CN，-CnH2n-Ar，-CnH2n-Het，-CnH2n-CH＝CH-Ar，-CnH2n-CH＝CH-Het，-CnH2n-NR7R8，-C2-6链烯基，-CnH2n-CO-N(R)2，-CnH2n-CO-R，-CnH2n-CO-Ar，-Cm-H2m-O-CON(R)2或
-CmH2m-NR-CO-N(R)2，R3是H，A，C2-6链烯基，C1-6烷基，其中一个CH2基团被O或S原子取代，或C3-7环烷基，R4和R各自独立地为H、A或C3-7环烷基，R5是COOR，CN或1H-5-四唑基，R6是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，R7是H，-CO-R或-CO-CH(Ar)2，R8是H，R7和R8可一起为-CO-(O-C6H4)-CO-，T可没有或是-NR-CO-，-CO-NR-或-CH＝CH-，U是-CH＝C(COOR)-，-CH＝C(CN)-，-CH＝C(1H-5-四唑基)，-O-CH(COOR)-或-NR-CH(COOR)-，m是1-10的任一整数，n是0-10的任一整数，A是C1-6烷基，Ar是未取代或被A、Hal、CF3、OH、OA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA和/或N(A)2单取代或双取代的苯基或萘基，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的五或六元杂芳基，可被稠合到苯或吡啶环上，和Hal是F、Cl、Br或I。
由EP-A1-0 468 470可知相似的化合物。
本发明的目的是开发具有有益性能的新化合物，特别是能用来制备药物的化合物。
业已发现，式Ⅰ的化合物及其盐具有非常有用的药理性能，同时具有良好的耐受性。特别是，他们具有血管紧张肽Ⅱ拮抗性能，因而可被用于治疗血管紧张肽Ⅱ相关的高血压、醛甾酮过多症和心脏机能不全，以及中枢神经系统失调。上述作用可通过常规的体内和体外方法测定，例如见EP-A1-0 468 470，US-PS 4 880 804和WO 91/14367以及A.T.Chiu et al.，J.Pharmacol.Exp.Thera-p.250，867-874(1989)，和P.C.Wong et al.，ibid.252，719-725(1990;大鼠体内)。
式Ⅰ的化合物可被用做医药和兽药的治疗活性化合物，特别是用于预防和/或治疗心脏病、循环系统疾病和血管疾病，尤其是高血压、心脏机能不全和醛甾酮过多症。
本发明涉及式Ⅰ的化合物及其盐，以及制备这些化合物及其盐的方法，其特征在于(a)使式Ⅱ E-R1的化合物，其中E是Cl、Br、I或游离的或反应官能改性的OH、R1如前所定义，与式Ⅲ所示的化合物反应，
式中Z、R2、R3和R4如前所定义;或(b)制备式Ⅰ中T是-NR-CO-或-CO-NR-的化合物时，使式Ⅳ的化合物
式中R9是
X1是NH2或COOH，和Z、R2、R3和R4如前所定义，或使上式化合物的反应性衍生物，与式Ⅴ所示的化合物反应
式中X2是COOH(若X1是NH2)或NH2(若X1是COOH)，R6如前所定义;或与式Ⅴ化合物的反应性衍生物反应;或(c)通过溶剂分解剂或氢解剂处理，由其官能性衍生物中释出式Ⅰ的化合物，和/或将式Ⅰ化合物中一个或多个R1和/或R2基团转化成一个或多个另外的R1和/或R2基团，和/或将式Ⅰ化合物的碱或酸转化为其盐的形式。
在本文中，所有的基团和参数Z、R1-R9、R、T、U、m、n、X1、X2、A、Ar、Het、Hal和E具有如式Ⅰ-式Ⅴ所定义的相同意义，除非另有明确注明。
在上述各式中，A具体为C1-6烷基，以C1-4烷基为好，优选甲基，其次为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基，或还可以是戊基、1-，2-，或3-甲基丁基、1，1-，1，2-，或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-，或3，3-二甲基丁基、1-，或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基-丙基或1，1，2-，或1，2，2-三甲基丙基。
相应地，OA优选为甲氧基，还可以是乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基;SA优选为甲硫基，还可以是乙硫基。COOA优选为甲氧羰基或乙氧羰基，还可以是丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。NHA优选为甲氨基或乙氨基。N(A)2优选为二甲氨基或二乙氨基。
链烯基优选为乙烯基、烯丙基或1-丙烯-1-基。
其中CH2被O或S原子取代的烷基优选为OA，例如甲氧基，或SA，例如甲硫基，或还可以是例如甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、2-甲硫基乙基或2-乙硫基乙基。
环烷基优选为环丙基，或还可以是环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或例如4-甲基-环己基。
Hal优选F、Cl或Br，也可以是I。
Ar优选为未取代的苯基，进一步优选的还有在对位上单取代的苯基或在邻位或间位单取代的苯基。适宜的取代基是OA、COOH、COOA和NO2。因此，Ar优选为苯基、邻-、间-或(特别是)对-甲氧苯基，邻-、间-或(特别是)对-羧基苯基，邻-、间-或(特别是)对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或(特别是)对-乙氧羰基苯基，或邻-、间-或(特别是)对-硝基苯基，或Ar可进一步是邻-、间-或(特别是)对-氨基苯基，邻-、间-或(特别是)对-二甲氨基苯基，邻-、间-或(特别是)对-二乙氨基苯基，邻-、间-或(特别是)对-甲苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-碘苯基，邻-、间-或对-氰苯基，邻-、间-或对-甲氨基苯基或1-或2-萘基。
Het宜含有1-4个N原子和/或1个O原子和/或1个S原子，较好的是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异噁唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基或2-、4-、5-或6-嘧啶基;还可以是1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，2，1，5-噻二唑-3-或-4-基，3-或-4-哒嗪基，吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2-1，3-噁二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，1H-1-、-2-、-5-、-6-或-7-咪唑并〔4，5-b〕吡啶基，3H-2-、-3-、-5-、-6-或7-咪唑基〔4，5-b〕吡啶基，1H-1-、-2-、-4-、-6-或7-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基或3H-2-、-3-、-4-、-6-或-7-咪唑并〔4，5-c〕吡啶基。
术语“Het”还包括被1个或多个，最好是1或2个A基团，优选甲基和/或乙基取代的杀环基，例如3-、4-或5-甲基-2-呋喃基，2-、4-或5-甲基-3-呋喃基，2，4-二甲基-3-呋喃基，3-、4-或5-甲基-2-噻吩基，3-甲基-5-叔丁基-2-噻吩基，2-、4-或5-甲基-3-噻吩基，2-或3-甲基-1-吡咯基，1-、3-、4-或5-甲基-2-吡咯基，3，5-二甲基-4-乙基-2-吡咯基，2-、4-或5-甲基-1-咪唑基，4-甲基-5-吡咯基，4-或5-甲基-3-异噁唑基，3-或5-甲基-4-异噁唑基，3-或4-甲基-5-异噁唑基，3，4-二甲基-5-异噁唑基，4-或5-甲基-噻吩基，4-或5-乙基-2-噻唑基，2-或5-甲基-4-噻唑基，2-或4-甲基-5-噻唑基，2，4-二甲基-5-噻唑基，3-、4-、5-或6-甲基-2-吡啶基，2-、4-、5-或6-甲基-3-吡啶基，2-或3-甲基-4-吡啶基，4-甲基-2-嘧啶基，4，6-二甲基-2-嘧啶基，2-、5-或6-甲基-4-嘧啶基，2，6-二甲基-4-嘧啶基，3-、4-、5-、6-或7-甲基-2-苯并呋喃基，2-乙基-3-苯并呋喃基，3-、4-、5-、6-或7-甲基-2-苯并噻吩基，3-乙基-2-苯并噻吩基，1-、2-、4-、5-、6-或7-甲基-3-吲哚基，1-甲基-5-或6-苯并咪唑基或1-乙基-5-或6-苯并咪唑基。
Z优选为CH，或进一步优选为CA，例如CCH3或N。
T基团优选为可不存在，或可优选为-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(CH3)-或-CH＝CH-。
U优选为-CH＝C(CN)-或-CH＝C(1H-5-四唑基)-，或还可以是-CH C(COOH)、CH C(COOH3)、CH C(COOC2H5)-、-O-CH(COOH)-、-O-CH(COOCH3)-、O-CH(COOC2H5)-、-NH-CH(COOH)-、N-(CH3)-CH(COOCH3)-、-NH-CH(COOC2H5)-或-N(CH3)-CH(COOC2H5)-。
R优选为H、CH3或C2H5。
R1优选为2′-氰基-二苯基-4-甲基，2′-羧基-二苯基-4-甲基，2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基，对-(2-氰基-2-苯基乙烯基)-苄基，对-〔2-苯基-2-(1H-5-四唑基)-乙烯基〕-苄基或对-羧基苄基。
R2优选为H;A，其中以甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基为好;-(CH2)n-COOR，特别是-CH2-COOR，其中以羧基甲基，甲氧羰基甲基或乙氧羰基甲基为好，或COOR，例如羧基，甲氧羰基或乙氧羰基，或-CH2CH2-COOR，如羧基乙基，2-甲氧羰基乙基或2-乙氧羰基乙基;-(CH2)n-CN，特别是氰基，氰基甲基或2-氰基乙基;(CH2)n-Ar，特别是CH2-Ar，如苄基，邻-、间-或对-羧基苄基，邻-、间-或对-甲氧羰基苄基或邻-、间-或对-乙氧羰基苄基，或Ar，如苯基，邻-、间-或对-羧基苯基，邻-、间-或对-甲氧羰基苯基，邻-、间-或对-乙氧羰基苯基，或-CH2CH2-Ar，如2-苯基乙基或2-邻-、2-(间-或2-(对-羧基苯基)-乙基;-(CH2)n-Het，特别是-CH2-Het，如2-或3-噻吩基甲基，2-，3-或4-吡啶基甲基或1H-5-四唑基-甲基，或-Het，如2-或3-噻吩基，2-、3-或4-吡啶基或1H-5-四唑基，或-CH2CH2-Het，如2-(2-或2-(3-噻吩基)-乙基，2-(2-，2-(3-或2-(4-吡啶基)-乙基或2-(1H-5-四唑基)-乙基;-(CH2)n-CH＝CH-Ar，特别是-CH2-CH＝CH-Ar，如肉桂基，或-CH＝CH-Ar，如2-苯基乙烯基，或-CH2CH2-CH＝CH-Ar，如4-苯基-3-丁烯-1-基;-(CH2)n-CH＝CH-Het，特别是-CH2-CH＝CH-Het，如3-(1H-5-四唑基)-2-丙烯-1-基;-(CH2)n-CO-N(R)2，特别是-CH2-CO-N(R)2，如氨基甲酰基甲基，N-甲基氨基甲酰基甲基，N-乙基氨基甲酰基甲基，N，N-二甲基氨基甲酰基甲基或N，N-二乙基氨基甲酰基甲基，或-CO-N(R)2，如氨基甲酰基，N-甲基氨基甲酰基或N，N-二甲基氨基甲酰基，或-CH2CH2-CO-N(R)2，如2-氨基甲酰基乙基或2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基;-(CH2)n-CO-R，特别是-CH2-CO-R，如甲酰甲基或2-氧代丙基，或-CO-R，如甲酰基，乙酰基，丙酰基或丁酰基，或-CH2CH2-CO-R，如2-甲酰乙基或3-氧代丁基;-(CH2)n-CO-Ar，特别是-CH2-CO-Ar，如苯甲酰甲基，或-CO-Ar，如苯甲酰基，或-CH2CH2-CO-Ar，如3-氧代-3-苯基丙基;-(CH2)m-O-CO-N(R)2，特别是-CH2-O-CO-N(R)2，如氨基甲酰基氧代甲基，N-甲基氨基甲酰基氧代甲基或N，N-二甲基氨基甲酰基氧代甲基，或-CH2CH2-O-CO-N-(R)2，如2-氨基甲酰基氧代乙基，2-(N-甲基氨基甲酰基氧基)-乙基或2-(N，N-二甲基氨基甲酰基氧基)-乙基;-(CH2)m-NR-CO-N(R)2，特别是-CH2-NR-CON(R)2，如脲基甲基，N′-甲基脲基甲基，N-甲基脲基甲基，N′，N′-二甲基脲基甲基或N，N′，N′-三甲基脲基甲基，或-CH2CH2-NR-CO-N(R)2，如2-脲基乙基。
R3优选为A，其中以乙基、丙基或丁基为好，或环烷基，其中以环丙基为好。
R4优选为H，或进一步优选A，特别是甲基或乙基。
R5优选为COOH，或进一步优选为COOCH3、COOC2H5、CN或1H-5-四唑基。
R6优选为COOH、COOCH3、COOC2H5、CN或1H-5-四唑基。
R7优选为H、乙酰基或二苯基乙酰基。
R8优选为H。
NR7R8基团优选为苯二酰亚氨基。
数值m优选为1或2，n优选为0、1或2。CmH2m基团优选为-(CH2)m-，特别是-CH2-或CH2CH2-，CnH2n优选为-(CH2)n-，特别是-CH2-或-CH2CH2-。
式Ⅰ的化合物可具有一个或多个手性中心，因此可呈各种光学活性或非光学活性形式。式Ⅰ包括所有这些形式。
式Ⅰ的化合物包括式Ⅰa可取的脲嘧啶(式Ⅰ，Z＝CR4;1-R1-3-R2-5-R4-6-R3-1，2，3，4-四氢-1，3-二嗪-2，4-二酮)和式Ⅰb的三嗪二酮(式Ⅰ，Z＝N;1-R1-3-R2-6-R3-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪-2，4-二酮。
本发明特别涉及式Ⅰ、式Ⅰa和Ⅰb的化合物，其中至少一个所述基团具有上述优选的含义。某些化合物优选的基团可由下述式Ⅰc至式Ⅰbe表示，这些基团与式Ⅰ、Ⅰa或Ⅰb所述相应，其中没有详述的基团如式Ⅰ所述，但是在式Ⅰc、Ⅰac和Ⅰbc中R1是2′-氰基-二苯基-4-甲基，2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基，对-羧基苄基或对-〔2-苯基-2-(1H-5-四唑基)-乙烯基〕-苄基;
在式Ⅰd、Ⅰad和Ⅰbd中R2是A，CH2COOR，CH2CN，CH2C6H5，邻-COOR-苄基，CH2(1H-5-四唑基)或CH2CON(R2);和在式Ⅰe、Ⅰae和Ⅰbe中R1是2′-氰基-二苯基-4-甲基，2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基，对-羧基苄基或对-〔2-苯基-2-(1H-5-四唑基)-乙烯基-苄基，和R2是A，CH2COOR，CH2CN，CH2C6H5，邻-COOR-苄基，CH2-(1H-5-四唑基)或CH2CON(R)2。
特别优选的化合物是其中R3是A或C3-7环烷基的上述各式的化合物。
式Ⅰ的化合物及其制备起始物可用已知的方法制备，如文献中所述〔例如见标准文献Houben-Weyl，Methoden der organis-chen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;特别是EP-A1-0 468 470和US-PS 4 880 804〕，特别是在已知的适合于所述反应的条件下制备。本文未指出的、但已知的不同方法也可以采用。
如果必要，可以就地形成初始物质，不必将其从反应混合物中分离、立即进行下一步反应，制备式Ⅰ的化合物。
优选的是使式Ⅱ的化合物与式Ⅲ的化合物反应得到式Ⅰ的化合物。
在式Ⅱ化合物中，E优选为Cl、Br、I或反应官能改性OH基团，例如有1-6个碳原子的烷磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或有6-10个碳原子的芳磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的反应有利的是先通过用一种碱如碱金属醇化物例如CH2ONa或叔丁醇钾，在醇如CH3OH中，或在醚如四氢呋喃(THF)中，或在酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)中处理，或用碱金属氢化物如NaH，或用碱金属醇化物在DMF中处理，将式Ⅲ的化合物转化为盐，然后使这种盐在惰性溶剂如酰胺例如DMF或二甲基乙酰胺，或亚砜如二甲亚砜(DMSO)中，在-20℃-100℃，最好在10-30℃，与式Ⅱ的化合物反应。适宜的碱还有碱金属氢氧化物如NaOH或KOH，碱金属碳酸盐如NaCO3或K2CO3，或碱金属碳酸氢盐如NaHCO3或KHCO3。反应也可在两相中进行，例如二氯甲烷/水，宜加入相转移催化剂，如溴化叔丁基铵。
如果使用其中R2是H的式Ⅲ化合物，在与式Ⅱ化合物反应中通常得到混合物，但可以很容易地将其分离，例如采用色谱法。产物之间量的比例和产物的性质可通过改变反应条件来控制。
通过使式Ⅳ化合物(或其反应性衍生物)与式Ⅴ化合物(或其反应性衍生物)反应，得到式Ⅰ化合物的酰胺(T＝-NR-CO-或-CO-NR-)。
式Ⅳ和Ⅴ(X1或X2＝COOH)的羧酸的有利的反应性衍生物是相应的氯化物、溴化物或酐。反应宜在惰性溶剂如卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烷或1，2-二氯乙烷，或醚，例如THF或二噁烷中进行，反应温度为0-150℃，最好是在20-80℃之间。如果是使酰基卤反应，建议加入碱，例如叔胺如三乙胺，吡啶或4-二甲基氨基吡啶。
还可通过溶剂分解(如水解)或氢解自其官能衍生物释出式Ⅰ化合物。
因此，可通过例如用NaOH或KOH水溶液，加或不加惰性有机溶剂，如甲醇、乙醇、THF或二噁烷，在0-100℃水解相应的烷基酯，或通过例如Pd/C催化剂，在1-200巴压力下和0-100℃，于上述惰性溶剂中氢解相应的苄基酯，得到式Ⅰ的羧酸，其中U是-O-CH(COOH)，-NH-CH(COOH)，-NA-CH(COOH)或-CH＝C(COOH)，或R5或R6是COOH和/或R2是-CnH2n-COOH和/或Ar是COOH单取代或双取代的苯基或萘基。
还可通过采用上述方法之一，制备相应的式Ⅰ化合物，但在1位(或2位)含有官能性修饰(被保护基保护)的1H-(或2H)-5-四唑基，而不是5-四唑基，保护基在反应结束时除去。保护基适宜的实例有三苯基甲基，可用HCl或甲酸在惰性溶剂或溶剂混合物如乙醚/二氯甲烷/甲醇中除去;2-氰基乙基，可用NaOH于水/THF中除去;或对-硝基苄基，可用H2/阮内镍于乙醇中除去(对比EP-A2-0 291 969)。
初始物，特别是式Ⅱ和Ⅴ，在某些情形下是已知的。在未知的情形下，可用相似于已知物质的已知方法制备。
式Ⅲ的化合物(Z＝CR4)的制备是例如可通过使式R3-CO-CH3-COOA的酮酯与式R2-NHCONH2的脲反应(对比US 3 235 357)或使上述的酮酯与硫脲反应，得到6-R3-2-硫代脲嘧啶(＝4-氧代-5-R4-6-R3-2-硫代氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶，然后与式R2-E的化合物或硫酸二烷基酯反应，得到4-氧代-2-R2S-3-R2-5-R4-6-R3-3，4-二氢嘧啶，然后水解，例如用盐酸水解。
式Ⅳ的化合物的制备是例如可通过使式Ⅲ的化合物与相应于式R9-E但X1基呈被保护的形式的化合物反应，氨基被例如氨基保护基(如苄基、A-O-CO-或苄氧羰基)保护或羧基被羧基保护基(例如次酯基形式)保护，随后除去保护基。
还可通过将一个或多个R1和/或R2基转化成其它的R1和/或R2基将式Ⅰ的化合物转化成其它的式Ⅰ的化合物，例如可将硝基还原(如通过阮内镍或Pd/C于惰性溶剂如甲醇或乙醇中氢化)成氨基和/或官能性修饰游离氨基和/或羟基和/或通过溶剂分解或氢解释出官能性修饰的氨基和/或羟基，和/或用CN取代卤原子(如通过与氰化铜(Ⅰ)反应)和/或将腈基水解为COOH或CONH2基，或使其与叠氮酸衍生物如叠氮钠于N-甲基吡咯烷酮中或叠氮三甲基锡于甲苯中反应获得四唑基。
因此，例如，游离氨基可以用常规方式用酰氯或酐酰化，或，游离羟基和/或NH基可在还原剂，例如NaBH4存在下，或在甲酸存在下，宜在惰性溶剂，例如二氯甲烷或THF中，和/或在碱，例如三乙胺或吡啶存在下，在-60-+30℃用未取代的或取代的烷基卤或醛进行烷基化。
如果需要，可以用常规方法通过溶剂分解或氢解释出式Ⅰ化合物的官能修饰的氨基和/或羟基。例如，可以将含有COOA基的式Ⅰ化合物转化成含有COOH基的相应式Ⅰ化合物。酯基可以例如用NaOH或KOH于甲醇、水、水/THF或水/二噁烷中的溶液在0-100℃水解。
式Ⅰ的腈(R2或R3＝-CnH2n-CN;或R4或R5＝CN)与叠氮酸的衍生物反应生成式Ⅰ的四唑(R2或R3＝-CnH2n-1H-5-四唑基;R4或R5＝1H-5-四唑基)。优选的是在20-150℃，特别是在80-140℃使用叠氮三烷基锡，例如叠氮三甲基锡于惰性溶剂如芳烃(例如甲苯)中的溶液，或在100-200℃使用叠氮钠于N-甲基吡咯烷酮中的溶液。然后除去三烷基锡基，或是通过用盐酸溶液如二噁烷的盐酸溶液处理;或是通过用碱金属溶液如甲醇/水的碱金属溶液处理;或是通过用甲酸溶液如甲醇的甲酸溶液处理;或是用硅胶色谱如乙酸乙酯/甲醇色谱除去三烷基锡基。
式Ⅰ化合物的碱可以用酸转化成相应的酸加成盐，例如通过在惰性溶剂如乙醇中使当量的碱与酸反应，然后蒸发。可获得生理上可接受的盐的酸特别适于这一反应。因此有可能使用无机酸，例如硫酸或硝酸;氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，或氨基磺酸;以及有机酸，特别是脂族、脂环族、脂芳族、芳族酸或杂环一价或多价羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二醇、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、洒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一和萘二磺酸和月桂基硫酸。可以用与生理上不可接受的酸的盐如若味酸盐分离和/或纯化式Ⅰ的化合物。
另一方面，含有COOH或四唑基的式Ⅰ化合物可以用碱(例如氢氧化钠、碳酸钠或氢氧化钾、碳酸钾)转化成相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐，以钾盐为特别优选。
式Ⅰ的新化合物及其生理上可接受的盐可被用于制备药物制剂，将其与至少一种赋形剂或辅剂，或需要时与一种或多种活性化合物一起，制成适用的剂型。制成的制剂可被用做人或动物的药剂。可用的赋形剂物质包括适于胃肠内(如口服或直肠)或胃肠外用药或吸入喷雾用药、且不与新化合物起反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄基醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷脂、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石或纤维素。适于口服的制剂有，例如片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、汁或滴剂，对胃液有抵抗力的包膜片和胶囊是特别可取的。栓剂适用于直肠用药，溶液、特别是油溶液或水溶液，以及悬液、乳液或植入剂适于胃肠外用药。含有溶于或悬浮于推进气体或推进气体混合物(例如烃如丙烷或丁烷，或氟化烃如七氟丙烷)的活性化合物的喷雾剂适用于吸入喷雾用药。这里活性化合物宜以微粒形式应用，一种或多种生理上可耐受的溶剂如乙醇也可存在。吸入溶液可借助于常规的吸入剂给药。所述新化合物也可被冻干，冻干剂例如可被用于制备注射剂。所述制剂可进行灭菌处理和/或含有诸如防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲物质、染料和/或芳香物质等的辅剂。如果需要，还可含有一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素、利尿剂或消炎剂。
本发明的化合物通常以与商业上已知的制剂相似的方式用药，特别是与US-PS 4 880 804所述化合物相似的方式用药，具体是每单位剂量50-500mg。日剂量宜为约0.1-100mg/kg(体重)，特别是1-50mg/kg(体重)。然而，对于个别患者的具体剂量取决于各种不同因素，例如所用具体化合物的药效，患者的年龄，体重，健康状况，饮食，用药时间和途径，排泄速度，治疗剂的组合以及所要治疗的疾病的严重程度。优选口服用药。
在本文中，所有温度都是以℃表示的。在下述实施例中，“常规处理”指，如有必要，加入水，且如有必要，根据最终产品的结构，将pH值调节为2-10，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离有机相，用硫酸钠干燥并蒸发，残余物经硅胶色谱和/或结晶提纯。
FAB＝快速原子轰击质谱。
实施例1向16.8g3-甲基-6-丙基-脲嘧啶〔“Ⅲa”;例如可通过在乙醇中在乙醇钠存在下使丁酰乙酸乙酯与硫脲反应，得到6-丙基-2-硫代脲嘧啶(＝4-氧代-6-丙基-2-硫代氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶;m.p.279℃)，用硫酸二甲酯/NaOH/水进行甲基化，得到3-甲基-2-甲硫基-4-氧代-6-丙基-3，4-二氢嘧啶，然后用浓盐酸处理得到〕于400ml二氯甲烷的溶液中，加入13.3g溴化四丁基铵，然后加入8gNaOH于120ml水的溶液和27.2g4′-溴甲基-2-氰基联二苯(“Ⅱa”)。混合物在40℃搅拌32小时，以常规方式处理(硅胶，石油醚/乙酸乙酯6∶4)，得到1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，m.p.147℃。
以相似的方式，自Ⅲa和对-溴甲基苯甲酸甲酯得到下列化合物1-(对-甲氧羰基苄基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶;
自Ⅲa和对-(2-氰基-2-苯基-乙烯基)苄基溴得到下列化合物1-〔对-(2-氰基-2-苯基-乙烯基)-苄基〕-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶;
自Ⅲa和4′-溴甲基-2-硝基联二苯得到下列化合物1-(2′-硝基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB380;
自6-丁基-3-甲基脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物6-丁基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-脲嘧啶，FAB374;
自6-氰基丙基-3-甲基脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-环丙基-3-甲基-脲嘧啶，FAB358;
自6-环己基-3-甲基脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-环己基-3-甲基-脲嘧啶，FAB400;
自3，5-二甲基-6-丙基脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3，5-二甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB374;
自3-丁基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物3-丁基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB402;
自3-苯基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-苯基-6-丙基-脲嘧啶，FAB394;
自3-苄基-6-丙基-脲嘧啶(m.p.154℃;自丁酰乙酸乙酯和N-苄基脲)和Ⅱa)得到下列化合物3-苄基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-丙基-脲嘧啶，m.p.196℃;
自3-甲氧羰基甲基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲氧羰基甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB418;
自3-间甲氧羰基苄基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-间甲氧羰基苄基-6-丙基-脲嘧啶，FAB494;
自3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB431;
自3-烯丙基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物
3-烯丙基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB386;
自6-氰基甲基-6-丙基-脲嘧啶和Ⅱa得到下列化合物1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-氰基甲基-6-丙基-脲嘧啶，FAB385。
实施例20.01mol6-丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪(以类似于R.Andreasch，Monatshefte für Chemie，43，145 et seq.(1927)的方法，使戊酸酐与双氰胺反应得到6-丁基-4-亚氨基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪，用H2SO4水解，得到6-丁基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪(m.p.185℃)，并于100℃在DMF中与间甲基-N，N′-二环己基异脲反应，得到该化合物)，0.01molⅡa，0.011mol叔丁醇钾和400mlTHF的混合物在20℃搅拌18小时。蒸发后，残余物以常规方式处理(硅胶，二氯甲烷/甲醇95∶5)，得到6-丁基-1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪，m.p.57℃。
实施例31g1-对-氨基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶(Ⅲa与对-BOC-氨基苄基溴反应得到1-对-BOC-氨基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，然后除去保护基得到的)，0.6g苯二甲酸酐和40mlCHCl3的混合物在20℃搅拌16小时。滤出沉淀的苯二甲酸一-对-(3-甲基-6-丙基脲嘧啶基-1-甲基)-N-酰苯胺。
实施例41.73g1-对-氨基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，3ml三乙胺，0.5g二甲基氨基吡啶和120mlCH2Cl2的混合物冷却至5℃，滴加2.88邻三氟甲磺酰氨基-苯甲酰基氯的20mlCH2Cl2溶液。混合物在20℃搅拌16小时，蒸发后，残余物以常规方式处理，得到3-甲基-6-丙基-1-〔4-(邻-三氟甲磺酰氨基苯甲酰氨基)-苄基-脲嘧啶。
实施例53.02g1-对-羧基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，12gSOCl2和35mlCHCl3的混合物煮沸6小时并蒸发。通过将其溶于甲苯数次并蒸发，使得到的粗酰氯与SOCl2残余物分离，然后将其溶于80mlTHF。将该溶液滴加到1.37g邻氨基苯甲酸和0.8gNaOH于100ml水的溶液中，搅拌混合物24小时，用HCl将其酸化至pH5。以常规方式处理，得到1-〔4-(邻-羧基苯胺基羰基)-苄基〕-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶。
实施例6a)搅拌下，将11g叔丁基化钾加到16.8g3-甲基-6-丙基-脲嘧啶(Ⅲa)的300ml DMF溶液中，30分钟后，加入54.4g 4′-溴甲基-2-〔1(或2)-三苯基甲基-1H(或2H)-5-四唑基〕-联二苯(对比EP-A2-0 392 317;该文称之为“-1-三苯基-甲基-1H-”，但是并未证明其结构)，混合物在20℃搅拌3小时经常规处理，得到3-甲基-1-〔2′-(1-三苯基甲基-1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-6-丙基-脲嘧啶。
b)将20ml盐酸醚加到6.33g a)的产物于30ml二氯甲烷和30ml甲醇的溶液中，混合物在20℃搅拌3小时。蒸发并用常规方式处理，用色谱法除去形成的三苯基甲醇后，得到3-甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶，二水合物，m.p.119℃。
实施例7在20℃和1巴下，用0.5g5%Pd/C氢化1g1-对-苄氧羰基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶(由Ⅲa和对-溴甲基-苯甲酸苄酯得到)的25ml乙醇溶液，反应至消耗掉计算的氢气量。过滤反应混合物并蒸发，经色谱提纯后，得到1-对-羧基苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶。Ⅲa作为副产物形成。
实施例81g3-甲氧羰基甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶(见实施例10)的9ml1N氢氧化钠水溶液和60ml二噁烷的溶液在20℃搅拌48小时。浓缩该溶液，将残余物浸溶于水，混合物用CH2Cl2洗涤，用1N盐酸酸化，并用常规方式处理，得到3-羧甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶。
用类似的方法氢解相应的甲酯得到下列化合物3-邻羧苄基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶1-对羧苄基-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶，一水合物，m.p.141°。
实施例9a)1g 1-(2′-硝基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶的30ml乙醇溶液用1g阮内镍在20℃氢化至H2的消耗停止。过滤混合物，蒸发滤液，得到1-(2′-氨基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶。
b)在-50℃-60℃，将2.82g三氟甲磺酸酐的10mlCH2Cl2溶液滴加到3.49g 1-(2′-氨基二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶和1.01g三乙胺的30mlCH2Cl2溶液中。使混合物升温至20℃，将其倾入稀乙酸中，经常规处理后，得到3-甲基-6-丙基-1-(2′-三氟甲磺酰氨基二苯基-4-甲基)-脲嘧啶。
实施例103.59g 1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-3-甲基-6-丙基-脲嘧啶和6.2g叠氮化三甲基锡的140ml甲苯悬液煮沸9天。蒸发后，残余物溶于1N NaOH溶液，加入浓盐酸，过滤得到3-甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶，二水合物，m.p.119℃。
以相似的方法，自相应的晴得到下列化合物3-甲基-6-丙基-1-〔对-(2-苯基-2-(1H-5-四唑基)-乙烯基)-苄基〕-脲嘧啶;
6-丁基-3-甲基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，九水合物，m.p.74℃;
6-环丙基-3-甲基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，三水合物，FAB401;
6-环己基-3-甲基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶;
3，5-二甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，FAB417;
3-丁基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，四水合物，m.p.147℃;
3-苯基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶;
3-苄基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，二水合物，m.p.107℃;
3-甲氧羰基甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶;
3-邻-甲氧羰基-苄基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，一水合物，m.p.146℃;K盐，十水合物，m.p.227℃;
3-N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶;三水合物，FAB474;K盐，九水合物，m.p.183℃;
3-烯丙基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-脲嘧啶，一水合物，m.p.84℃;
6-丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基)-4-甲基〕-1，2，3，4-四氢-1，3，5-三嗪，八水合物，m.p.73℃。
实施例11以相似于实施例1的方法，自1位上未被Ⅱa取代的相应脲嘧啶得到下列1-(2′-氰基-二苯基-4-甲基)-脲嘧啶;
3-甲基-6-乙基-，FAB346;
3-邻-甲氧羰基-苄基-6-丁基-，FAB508;
3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-6-丙基-，FAB519。
实施例12a)向7.9g3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-6-丙基-脲嘧啶(1，6-二氢-2-甲氧-4-丙基-嘧啶-6-酮与2-苯二酰亚氨基-乙基溴在碳酸铯存在下反应得到1，6-二氢-2-甲氧-3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-4-丙基-嘧啶-6-酮，用1N HCl水解得到该化合物)的100ml DMF溶液中加入7.9g碳酸铯，混合物在20℃搅拌1小时，加入6.5g Ⅱa，混合物再于20℃搅拌18小时。经常规处理(硅胶，石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-苯二酰亚氨基乙基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB519。
b)7.8g 1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-6-丙基-脲嘧啶和3ml水合肼的60ml甲醇溶液在20℃搅拌18小时。经常规处理后，得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-氨基乙基)-6-丙基-脲嘧啶(“If”)，FAB389。
c)2.4gIf和0.76ml异氰酸环己酯的20ml二噁烷溶液回流3小时，然后蒸发。得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-N′-环己基脲基-乙基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB514。
d)2.4gIf和0.6ml乙酸酐的15ml甲苯溶液在20℃搅拌1小时，然后蒸发。得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-乙酰氨基乙基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB431。
e)lg If和0.55g二苯基乙酸，0.5gN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐和0.53g N-甲基吗啉的50mlDMF溶液在20℃搅拌18小时。将混合物倾入水中，过滤得到1-(2′-氰基二苯基-4-甲基)-3-(2-二苯基乙酰氨基-乙基)-6-丙基-脲嘧啶，FAB583。
实施例13
以相似于实施例10的方法，自相应的晴与叠氮三甲基锡得到下列1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶3-甲基-6-乙基-，三水合物，m.p.180℃;
3-邻-甲氧羰基-苄基-6-丁基-，九水合物，m.p.135℃;
3-(2-苯二酰亚氨基-乙基)-6-丙基-，m.p.135℃;
3-(2-乙酰氨基-乙基)-6-丙基-，四水合物，m.p.102℃;
3-(2-二苯基乙酰氨基-乙基)-6-丙基-，二水合物，m.p.212℃;
3-(2-N′-环己基脲基-乙基)-6-丙基-，m.p.144℃。
下列实施例涉及含有式Ⅰ的活性化合物或其盐的药物制剂。
实施例A片剂和包衣片剂以常规方式压制含有下述组成的片剂，且如果需要，以常规的基于蔗糖的包衣材料包衣式Ⅰ的活性化合物 100mg微晶纤维素 278.8mg乳糖 110mg玉米淀粉 110mg硬脂酸镁 5mg二氧化硅细粉 0.2mg实施例B硬明胶胶囊常规的两部分硬明胶胶囊用下述物质填充
式Ⅰ的活性化合物 100mg乳糖 150mg纤维素 50mg硬脂酸镁 6mg实施例C软明胶胶囊常规的软明胶胶囊用50mg活性化合物和250mg橄榄油填充。
实施例D安瓿200g活性化合物的2kg1，2-丙二醇的溶液用水制成10升，将其制成安瓿，使每安瓿含有20mg活性化合物。
实施例E口服水悬液以常规方式制备水悬液。单位剂量(5ml)含有100mg活性化合物，100mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠和100mg山梨糖醇。
权利要求
1.式Ⅰ的二和三嗪二酮及其盐
式中Z是CR4或N，R1是
R2是H，-C1-C10烷基，-CnH2n-COOR，-CnH2n-CN，-CnH2n-Ar，-CnH2n-Het，-CnH2n-CH=CH-Ar，-CnH2n-CH=CH-Het，-CnH2n-NR7R8，-C2-6链烯基，-CnH2n-CO-N(R)2，-CnH2n-CO-R，-CnH2n-CO-Ar，-Cm-H2m-O-CON(R)2或-CmH2m-NR-CO-N(R)2，R3是H，A，C2-6链烯基，C1-6烷基，其中一个CH2基团被O或S原子取代，或C3-7环烷基，R4和R各自独立地为H、A或C3-7环烷基，R5是COOR，CN或1H-5-四唑基，R6是COOR，CN，NO2，NH2，NHCOCF3，NHSO2CF3或1H-5-四唑基，R7是H，-CO-R或-CO-CH(Ar)2，R8是H，R7和R8可一起为-CO-(O-C6H4)-CO-，T可没有或是-NR-CO-，-CO-NR-或-CH=CH-，U是-CH=C(COOR)-，-CH=C(CN)-，-CH=C(1H-5-四唑基)，-O-CH(COOR)-或-NR-CH(COOR)-，m是1-10的任一整数，n是0-10的任一整数，A是C1-6烷基，Ar是未取代或被A、Hal、CF3、OH、OA、COOH、COOA、CN、NO2、NH2、NHA和/或N(A)2单取代或双取代的苯基或萘基，Het是具有1-4个N、O和/或S原子的五或六元杂芳基，可被稠合到苯或吡啶环上，和Hal是F、Cl、Br或I。
2.a)3-甲基-6-丙基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶;b)6-丁基-3-甲基-1-〔2′-(1H-5-四唑基)-二苯基-4-甲基〕-脲嘧啶。
3.制备如权利要求1所述的式Ⅰ的二和三嗪二酮及其盐的方法，其特征在于(a)使式Ⅱ E-R1的化合物，其中E是Cl、Br、I或游离的或反应官能改性的OH、R1如前所定义，与式Ⅲ所示的化合物反应，
式中Z、R2、R3和R4如前所定义;或(b)制备式Ⅰ中T是-NR-CO-或-CO-NR-的化合物时，使式Ⅳ的化合物
式中R9是
X1是NH2或COOH，和Z、R2、R3和R4如前所定义，或使上式化合物的反应性衍生物，与式Ⅴ所示的化合物反应
式中X2是COOH(若X1是NH2)或NH2(若X1是COOH)，R6如前所定义;或与式Ⅴ化合物的反应性衍生物反应;或(c)通过溶剂分解剂或氢解剂处理，由其官能性衍生物中释出式Ⅰ的化合物，和/或将式Ⅰ化合物中一个或多个R1和/或R2基团转化成一个或多个另外的R1和/或R2基团，和/或将式Ⅰ化合物的碱或酸转化为其盐的形式。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐与至少一种固体、液体或半液体赋形剂或辅剂一起制成适宜的剂型。
5.一种药物制剂，其特征在于它含有至少一种权利要求1的式Ⅰ化合物和/或至少一种其生理上可接受的盐。
6.用于抵抗疾病的权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐。
7.使用权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐制备药剂的方法。
8.使用权利要求1的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的盐抵抗疾病的方法。
全文摘要
本发明涉及式I所示的新的二和三嗪二酮及其盐(其中R
文档编号C07D251/20GK1086214SQ93116449
公开日1994年5月4日 申请日期1993年8月21日 优先权日1992年8月23日
发明者W·麦德斯基, D·多尔施, M·奥斯沃德, P·舍林, N·贝尔, I·鲁斯, K·O·明克 申请人:默克专利股份有限公司
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