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您当前的位置： 合成麝香系列消炎抗癌复合中成药及其工艺的制作方法
2021-02-01 14:02:06|
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起点商标网 专利名称：合成麝香系列消炎抗癌复合中成药及其工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于一种合成消炎抗癌药物及其工艺，特别涉及于以合成麝香为主的与中草药相结合的消炎抗癌复合中成药。
麝香系从鹿科动物原麝中提取的药用部分，据查早在1906年Waekawn首先获得合成麝香，1926年Rujienm才确证其结构为2.3-二甲基15-环酮(合成麝香)，但仅用于化妆品和香料工业中。直至1982年美国才授与此合成物的工艺专利权，其专利号为USP4301758，但未说明其用途，尤其是它的药用价值。
在国内研究抗癌药物的单位和个人不下数百处，如吉林王振国研制的“天仙丸”，河南康林公司的“磁性抗癌药”，武汉空军某医院的“癌复康”、“回生丹”、“服止灵”、哈尔滨九药厂的“复方氟尿嘧啶多相脂质体”等药品，但在疗效上并不理想。再如有些药物，环磷酰胺、争先霉素、长寿碱等都有一定毒性，未臻完美。
我国研制成的合成麝香有万山麝香，葵子麝香，麝香-T，麝香-M，麝香105，麝香草酚和巨环麝等也多用于化妆品和香料加工工业，仍未见用于医疗卫生方面。
本发明的目的在于要突破常规、勇辟蹊径，根据《细胞病理学》、《天然生物胚胎更新医治学》，结合中医的“医食同源”、“药食同源”的理论，从众多复杂的化学分子中，筛选能杀伤癌细胞的化学分子，同中草药特异蛋白质有机结合，通过聚酶交链或磷酸化合而杀灭癌细胞。因此，本发明是针对人类疾病中难治之症的癌症，克服现有技术中的不足之处而研制成的一种广谱、无毒、防癌、抗癌、抗病毒、增强人体免疫功能的复方中成药。
本发明的另一目的是要利用合成麝香的24种衍生物，三种异构体，分别用中草药等配伍组成的治疗药物，它们对各种炎症，特别是对癌症均有明显的疗效。
本发明的系列消炎抗癌药的研制成功，不仅填补了治疗因血液病而引发的艾滋病、血友症、白塞氏病，骨髓炎、骨结核、甲、乙型肝炎等二十多种疾病治疗药物的空白，而且原料无需进口，价格便宜，合成技术简单，设备不复杂，工艺流程短，还可创巨额经济效益和外汇收入。
本发明的以合成麝香为主体的系列消炎抗癌复方中成药与市场上防癌药物相比，具有疗效高等突出优点，如本系列药的有效率为90%，显效率75%，治愈率20%，无效率仅为5%。
本发明的合成麝香的工艺步骤主要有1、卤化反应先将叔丁醇与浓盐酸大约以体积74∶247之比例倒入一容器中，在常温下充分摇动，使彻底反应，约需2小时以上，才分成二层，其上层为叔丁氯，下层为盐酸;将上层提出，用净化水摇动洗净，以两次为宜，要充分摇洗，用试纸试验，到PH值为7时止，但不宜用碱中和。
分离进入叔丁氯中的水，将氯化钙研细，适量撒入其中，并充分摇动多次，约需9-12小时，见混浊，且底部有结晶状物析出为醇钙，可见一部分叔丁氯与钙的化合物，然后过滤，滤出叔丁氯。叔丁氯之收率约占68-70%，将温度降到零下10-20℃以下，可将叔丁醇结晶析出，即可将叔丁氯与叔丁醇分离。
2、烷基化反应将间二甲苯与叔丁氯(C4H9CL)以吸率多少不同而配比，一般以体积比为595∶14.616，如收率高可将后者增加。将催化剂无水氯化铝研细，以适量加入间二甲苯中，为使反应全面，应不停摇动，大规模生产时可将氯化氢导入水中成盐酸。上述反应约需20小时，再加低温反应(冒泡低温60-80℃，因季节而异)，终止点为冒泡。
上述反应生成2.6-二甲基4-叔丁基苯。
3、硝化反应将上述生成物放入容器内进行硝化，硝化温度从30℃开始，进入50-60℃，达2-3小时后，反应方较全面，最后呈棕红色，抽出一点样品，滴入水中，立即沉底，也无漂浮物，方为合格，将产品与余酸分离，用冷的净化水充分摇动水洗，试其PH值为7时止。
4、提纯将粗制品，加 1/3 - 1/4 酒精，放置几日后，有结晶物产生，取出后为黄色或淡黄色，再用酒精喷雾冲洗，至成为白色结晶物为止，即得成品，但此成品仍可能含有一些不同结构的杂质，再以沸点的不同而分离之。
最终所得合成物即为合成麝香，其化学名称为2.6-二甲基4-叔丁基硝基苯或4-叔丁基2.6-二甲基硝基苯。
其技术要求按干燥品计算，含C12H17NO2不得少于99%。为微黄色针状结晶状粉末，有挥发油芳香，味微苦。它溶于正乙烷、甲苯，略溶于乙醇，不溶于水，其熔点为80-85℃。
该合成品在凉爽地方存放，密封避光可保存7-8年不变质，若在见光有空气处侧可变为黄色或棕红色，但质不变。
其24种衍生物的名称和分子量分别为(1)2.6-二甲基3.4-二硝基苯胺(C8H9N3O4，289.089);
(2)4-叔丁基2.6-二甲基苯胺(C12H19N，177.290);
(3)4-叔丁基2.6-二甲基3-硝基苯(C12H18N2O2，222.287);
(4)6-叔丁基2.4-二甲基硝基苯(C12H17NO2，207.273);
(5)6-叔丁基2.4-二甲基苯胺(C12H19N，177.290);
(6)4-叔丁基2.4-二甲基3.5-硝基苯胺(C12H17N3O4，267.285);
(7)5-叔丁基1.3-二甲基苯(C12H18，162.276);
(8)4-叔丁基2.6-二甲基3-硝基苯酚(C12H17NO3，223.272);
(9)6-叔丁基2.4-二甲基酚(C12H18O，178.275);
(10)4-叔丁基2.6-二甲基3.5-二硝基苯酚(C12H16N2O5，268.270);
(11)6-叔丁基2.4-二甲基5-甲氧基1.3-二硝基苯(C12H10N3O5，247.239);
(12)3.5-二甲基4-甲氧基1.2-二硝基苯(C9H10N2O5，376.103);
(13)6-叔丁基2.4-二甲基3-甲氧基硝基苯(C13H18NO3，236.290);
(14)6-叔丁基2.4-二甲基溴苯(C12H17Br，241.172);
(15)5-叔丁基4.6-二甲基2-甲氧基1.3硝基苯(C13H18N2O5，281.297);
(16)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲酰氯(C13H15N2O5CL，349.161);
(17)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲酸(C13H16N2O6，295.281);
(18)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯晴(C13H15N3O4，297.280);
(19)6-叔丁基2.4-二甲基苯晴(C13H17N，187.285);
(20)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲醚(酮)(C14H18N2O5，293.308);
(21)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲酸甲脂(C14H18N2O6，472.588);
(22)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯胺(C12H17N3O4，267.285);
(23)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基甲醚(C12H16N2O5，267.270);
(24)4-叔丁基2.6-二甲基1、3、5-三硝基苯(C12H15N3O6，297.268);
本发明的合成麝香的异构体的名称各分子量分别为(1)6-叔丁基2.4-二甲基1-硝基苯(C12H17NO2，207.273);
(2)2-叔丁基4.6-二甲基1.3-二硝基苯(C7H15N2O4，218.126);
(3)6-叔丁基2.4-二甲基1.3-二硝基苯(C7H15N3O6，265.132)。
上述24种衍生物和3种构体均属于已有技术，其合成方法可参见有关文献资料，不再重述。
在发明的合成麝香为区别于其它合成麝香定名为TS-814麝香(TS-814MUSK)，其鉴别条件为加10%氢氧化钠后，不溶解或反应。取本品约10mg加稀硫酸4ml，不能溶解，滴加浓硫酸则变为黄色;若在约10mg的本品中加入15ml稀盐酸，置水，加热15分钟，冷后过滤，滤液呈芳香第一胺类的鉴别反应。本品的红外光吸收图谱与核磁共振图谱应一致。
对本品的检查干燥失重，取本品在105℃干燥至恒温，其重量减少不得超过0.50%，取本品1支依法检查，其烧灼遗留残碴不得超过0.10%，本品的含量由气相色谱仪测定，其条件为(1)色谱仪上海103色谱仪，氢火焰离子化检测器，微机自动记录。
(2)填充柱长2M，内径3MM。
(3)固定相SE-30 8%，涂于101硅烷化载体上(60-80目)。
(4)操作条件色谱炉220℃，进口样270℃，流速氮气20ml/min。
其24处衍生物、3种异构体等单体化学分子检测方法及标准，与TS-814麝香相同。
本发明的TS-814麝香的毒性甚小，经卫生部药品生物制品检定所检测，其LD50仅为1769±293mg/kg，相当于阿斯匹林的毒性，因此，以TS-814麝香为主体的和它的24种衍生物，3种异构体，分别同中草药配伍的复方中成药可以外敷，内服，确是一种无毒、广谱、安全、高效、价廉的抗癌药物。
根据“药物学”和“药剂学”的一般制药技术要求，复方中成药的制备工艺主要由择料→研磨→筛选→配药→搅拌→入囊→包装→成品等工序。
采用本发明的TS-814麝香为主体的蜂花粉、蛋白素赋形剂，葡萄糖等矫味剂，或以中草药为特殊载体的系列化复方中成药包括1、安托可金(Anti-oncogene)其组分包含TS-814麝香，蜂花粉(玉米)，蛋白素，葡萄糖等，其制备方法是先将TS-814麝香释放或研细，粒度在1800-2000目，然后根据上述四味药的顺序按其重量比例25-35%∶25-35%∶25-35%∶5-15%混合搅拌，研磨均匀，过筛装入胶囊而成。
每粒胶囊中含有上述混合物0.24-0.30g，其中TS-814麝香的含量在0.08-0.10g左右。
上述四味药配伍的最佳比例为3∶3∶3∶1。
本发明的以TS-814麝香为主体的复方中成药安托可金在北京等17省市、自治区数以千计的各类患者临床试用，其效果有(1)癌症患者37名，痊愈13人，占35.1%，缓解的17人，占45.9%，延长生命1-4年的7人，占19%。
(2)寒性浓疡5人，痊愈100%;
(3)骨髓突症4人，痊愈100%;
(4)腹膜炎，淋巴结核，肺气肿等11人，痊愈100%;
(5)宫颈糜烂患者33人，痊愈100%。
2、复方利康宁其组分(重量g)为青黛2-6，三七3-10，红花2-10，甘草3-10，TS-814麝香3-5。
功能主治清热解毒，活血通络，补脾益气，化瘀止血，适应消化系统癌症。
3、抗癌宝其组分(重量g)为黄芩3-10，知母6-12，黄柏5-10，龙胆草5-10，天花粉5-10，桔梗3-5，昆布3-5，升麻3-5，青翘3-5，三棱3-5，当归3-5，莪术3-5，白芍3-5，黄连1-3，人参1-3，
黄芪3-5，柴胡1-3，甘草3-5，TS-814麝香3-5。
功能主治清热解毒，活血化瘀，补4气养血，攻补兼施，取扶正祛邪之效，适应早期肿瘤患者。
3、利肝宁其组分(重量g)为白花舌草15-30，地龙1-2，蜈蚣1-2，公英10-30，蜂房3-5，板兰根10-15，蛇蜕2-3，半枝莲15-30，陈皮3-10，TS-814麝香2-5。
功能主治清热解毒，化滞利尿，通络止痛，攻毒杀虫，理气调中，适应肝癌及肝硬化等症。
4、安弟康胶囊其组分(重量g)赭石10-30，天门冬6-15，党参10-30，山花10-30，旱三七3-10，土蚕3-5，红花3-10，杏仁3-10，何首乌10-30，甘草2-10，TS-814麝香2-5。
功能主治活血化瘀，补气养血，消肿止痛，补肝益肾，适应血友症及肝、肺肿瘤。
5、解瘤丹其组分为(重量g)浙贝1-2，公英10-30，牡蛎10-30，川军2-12，柴胡3-10，天虫3-10，红花3-10，山甲3-10，皂刺3-10，当归5-15，双花10-30，天花粉10-15，
升麻3-10，连翘6-15，甘草2-10，TS-814麝香3-5。
功能主治补气养血，生津健脾，适应淋巴结核及乳腺肿瘤等。
6、利复生其组分为(重量g)鹿角5-10，蒲公英10-30，昆布10-15，玄参3-10，红花3-10，青黛2-6，大黄2-12，人参3-10，白术5-15，黄芪10-15，当归5-15，龙眼肉10-15，酸枣仁10-20，商陆5-10，木香3-10，黄连2-10，天花粉10-15，TS-814麝香3-5。
功能主治益气养血，补心安神，清热解毒，活血化瘀。适应中晚期肿瘤患者。
7、TS-814乳剂其组分为有TS-814麝香、香油、吐温80、冰片、安痛定等。
制备工艺为(1)取TS-814麝香5克，加入10克香油，搅拌均匀;
(2)加入上述总量3%的吐温80，然后加温至50-60℃。继续搅拌;
(3)加入总量一倍的无菌温水，即成乳白乳;
(4)根据用途可放入冰片、安痛定等。
功能主治消炎止痛，解结化瘀，适应肠胃溃疡，宫颈糜烂，以主暴发火眼，刀、火、冻伤等症。
8、“癌敌畏”注射液本品为TS-814麝香的无菌钠盐粉未，含C12H17O2N不得省于95.0%，约在95.0-98.0%之间，按平均装量计算，应为标准示量的90.0-115.0%。其工艺过程为1、氯化反应
(TS-814麝香在光照或加热条件下与氯气发生反应，即氯原子取代侧链上α活泼氢的反应);
2、水解反应
(氯代TS-814麝香水解反应，在通常情况下较慢，但将卤化烷和氢氧化钾或氢氧化钠水溶液共热来进行，则水解反应速率会大大加快)。
3、醇与金属钠、钾反应
(醇钠是个具有烷氧基的强亲核试剂，它在氢氧化钠和醇的作用下，加入苯、醇和水的三元共沸物不断蒸出，直至将混合物中的水份除尽，从而制得TS-814麝香钠盐粉未)。
4、钠盐粉未加灭菌注射用水适量，即成癌敌畏注射液。
权利要求
1.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它包含TS-814麝香，蜂花粉，蛋白素和葡萄糖，其重量百分比按顺序为25-35%，25-35%，25-35%，和5-15%。
2.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，青黛2-6克，三七3-10克，红花2-10克，甘草3-10克。
3.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，天花粉5-10克，桔梗3-5克，昆布3-5克，升麻3-5克，青翘3-5克，当归3-5克，莪术3-5克，白芍3-5克，黄连1-3克，人参1-3克，黄芪3-5克，柴胡1-3克，甘草3-5克。
4.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香2-5克，白花舌草15-30克，地龙1-2克，蜈蚣1-2克，公英10-30克，蜂房3-5克，板兰根10-15克，蛇蜕2-3克，半枝莲15-30克，陈皮3-10克。
5.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香2-5克，赭石10-30克，天门冬6-15克，党参10-30克，山花10-30克，旱三七3-10克，土蚕3-5克，红花3-10克，杏仁3-10克，何首乌10-30克，甘草2-10克。
6.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，浙贝1-2克，公英10-30克，牡蛎10-30克，川军2-12克，柴胡3-10克，天虫3-10克，红花3-10克，山甲3-10克，皂刺3-10克，当归5-15克，甘草2-10克。
7.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，鹿角5-10克，蒲公英10-30克，昆布10-15克，玄参10-15克，红花3-10克，青黛2-6克，大黄2-12克，人参3-10克，白术5-15克，黄芪10-15克，当归5-15克，龙眼肉10-15克，酸枣仁10-20克，商陆5-10克，木香3-10克，黄连2-10克，天花粉10-15克。
8.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香5克，香油10克，前述二味总重量3%的吐温80和前述三味总重量一倍的无菌温水，以及适量的冰片和/或安痛定。
9.一种制备TS-814麝香的方法，其工艺步骤为(1)卤化反应先将叔丁醇与浓盐酸基本上以体积74∶247之比例到入一容器中，在常温下充分摇动，需2小时左右，使液体分为二层，将上层的叔丁氯提出，用净化水摇洗，一般为两次，到PH值为7时止;分离进入叔丁氯中的水可将氯化钙研细，适量投放其中，并充分摇动，需9-12小时后见浑浊，且底部有结晶状物，再滤出叔丁氯，将温度降到零下10-20℃以下，将叔丁氯与叔丁醇分离;(2)烷基化反应先将适量催化剂水氯化铝研细加入间二甲苯中，再将间二甲苯与叔丁氯基本上以体积595∶14.616混合，充分摇动，经20小时后，再加低温反应直至冒泡，反应生成物为2.6-二甲基4-叔丁基苯;(3)硝化反应将上述生成物放入容器内进行硝化，湿度从30℃开始，进入50-60℃，达2-3小时后，至呈棕红色抽出试样，合格后，将产品与余酸分离，用冷净化水充分摇洗，至其PH值为7时止;(4)提纯将上述粗制品，加入1/3-1/4酒精，放置几日，待产生结晶物，取出是为黄色，再用酒精喷雾冲洗，至成为白色结晶，再以沸点的不同分离其中含有的不同结构的杂质，最终制得合成麝香，即TS-814麝香，其分子量为207，273，分子式为C12H17NO2。
10.一种合成TS-814麝香注射液，其特征在于它含由TS-814麝香经氯化反应、水解反应和醇与金属钠、钾反应得到的TS-814麝香钠盐粉末和适量来菌注射用水，它含C12H17O2N的重量为95-98%。
全文摘要
本发明属于一种合成消炎抗癌药物，特别涉及以TS-814麝香为主体的与中草药相结合的复合中成药。它可与蜂花粉、蛋白素、葡萄糖等配伍成复方中成药。它可用间二甲苯、叔丁氯为原料经卤化、烷基化、硝化等反应，最后提纯而获得。它和它的24种衍生物、3种异构体分别用中草药等配伍组成可得无毒、广谱、防癌、安全、高效、价廉的消炎和抗癌的中成药。
文档编号C07C205/11GK1099279SQ9311660
公开日1995年3月1日 申请日期1993年8月27日 优先权日1993年8月27日
发明者汤越林 申请人:遵化市北方药物开发研究所
技术领域：
本发明属于一种合成消炎抗癌药物及其工艺，特别涉及于以合成麝香为主的与中草药相结合的消炎抗癌复合中成药。
麝香系从鹿科动物原麝中提取的药用部分，据查早在1906年Waekawn首先获得合成麝香，1926年Rujienm才确证其结构为2.3-二甲基15-环酮(合成麝香)，但仅用于化妆品和香料工业中。直至1982年美国才授与此合成物的工艺专利权，其专利号为USP4301758，但未说明其用途，尤其是它的药用价值。
在国内研究抗癌药物的单位和个人不下数百处，如吉林王振国研制的“天仙丸”，河南康林公司的“磁性抗癌药”，武汉空军某医院的“癌复康”、“回生丹”、“服止灵”、哈尔滨九药厂的“复方氟尿嘧啶多相脂质体”等药品，但在疗效上并不理想。再如有些药物，环磷酰胺、争先霉素、长寿碱等都有一定毒性，未臻完美。
我国研制成的合成麝香有万山麝香，葵子麝香，麝香-T，麝香-M，麝香105，麝香草酚和巨环麝等也多用于化妆品和香料加工工业，仍未见用于医疗卫生方面。
本发明的目的在于要突破常规、勇辟蹊径，根据《细胞病理学》、《天然生物胚胎更新医治学》，结合中医的“医食同源”、“药食同源”的理论，从众多复杂的化学分子中，筛选能杀伤癌细胞的化学分子，同中草药特异蛋白质有机结合，通过聚酶交链或磷酸化合而杀灭癌细胞。因此，本发明是针对人类疾病中难治之症的癌症，克服现有技术中的不足之处而研制成的一种广谱、无毒、防癌、抗癌、抗病毒、增强人体免疫功能的复方中成药。
本发明的另一目的是要利用合成麝香的24种衍生物，三种异构体，分别用中草药等配伍组成的治疗药物，它们对各种炎症，特别是对癌症均有明显的疗效。
本发明的系列消炎抗癌药的研制成功，不仅填补了治疗因血液病而引发的艾滋病、血友症、白塞氏病，骨髓炎、骨结核、甲、乙型肝炎等二十多种疾病治疗药物的空白，而且原料无需进口，价格便宜，合成技术简单，设备不复杂，工艺流程短，还可创巨额经济效益和外汇收入。
本发明的以合成麝香为主体的系列消炎抗癌复方中成药与市场上防癌药物相比，具有疗效高等突出优点，如本系列药的有效率为90%，显效率75%，治愈率20%，无效率仅为5%。
本发明的合成麝香的工艺步骤主要有1、卤化反应先将叔丁醇与浓盐酸大约以体积74∶247之比例倒入一容器中，在常温下充分摇动，使彻底反应，约需2小时以上，才分成二层，其上层为叔丁氯，下层为盐酸;将上层提出，用净化水摇动洗净，以两次为宜，要充分摇洗，用试纸试验，到PH值为7时止，但不宜用碱中和。
分离进入叔丁氯中的水，将氯化钙研细，适量撒入其中，并充分摇动多次，约需9-12小时，见混浊，且底部有结晶状物析出为醇钙，可见一部分叔丁氯与钙的化合物，然后过滤，滤出叔丁氯。叔丁氯之收率约占68-70%，将温度降到零下10-20℃以下，可将叔丁醇结晶析出，即可将叔丁氯与叔丁醇分离。
2、烷基化反应将间二甲苯与叔丁氯(C4H9CL)以吸率多少不同而配比，一般以体积比为595∶14.616，如收率高可将后者增加。将催化剂无水氯化铝研细，以适量加入间二甲苯中，为使反应全面，应不停摇动，大规模生产时可将氯化氢导入水中成盐酸。上述反应约需20小时，再加低温反应(冒泡低温60-80℃，因季节而异)，终止点为冒泡。
上述反应生成2.6-二甲基4-叔丁基苯。
3、硝化反应将上述生成物放入容器内进行硝化，硝化温度从30℃开始，进入50-60℃，达2-3小时后，反应方较全面，最后呈棕红色，抽出一点样品，滴入水中，立即沉底，也无漂浮物，方为合格，将产品与余酸分离，用冷的净化水充分摇动水洗，试其PH值为7时止。
4、提纯将粗制品，加 1/3 - 1/4 酒精，放置几日后，有结晶物产生，取出后为黄色或淡黄色，再用酒精喷雾冲洗，至成为白色结晶物为止，即得成品，但此成品仍可能含有一些不同结构的杂质，再以沸点的不同而分离之。
最终所得合成物即为合成麝香，其化学名称为2.6-二甲基4-叔丁基硝基苯或4-叔丁基2.6-二甲基硝基苯。
其技术要求按干燥品计算，含C12H17NO2不得少于99%。为微黄色针状结晶状粉末，有挥发油芳香，味微苦。它溶于正乙烷、甲苯，略溶于乙醇，不溶于水，其熔点为80-85℃。
该合成品在凉爽地方存放，密封避光可保存7-8年不变质，若在见光有空气处侧可变为黄色或棕红色，但质不变。
其24种衍生物的名称和分子量分别为(1)2.6-二甲基3.4-二硝基苯胺(C8H9N3O4，289.089);
(2)4-叔丁基2.6-二甲基苯胺(C12H19N，177.290);
(3)4-叔丁基2.6-二甲基3-硝基苯(C12H18N2O2，222.287);
(4)6-叔丁基2.4-二甲基硝基苯(C12H17NO2，207.273);
(5)6-叔丁基2.4-二甲基苯胺(C12H19N，177.290);
(6)4-叔丁基2.4-二甲基3.5-硝基苯胺(C12H17N3O4，267.285);
(7)5-叔丁基1.3-二甲基苯(C12H18，162.276);
(8)4-叔丁基2.6-二甲基3-硝基苯酚(C12H17NO3，223.272);
(9)6-叔丁基2.4-二甲基酚(C12H18O，178.275);
(10)4-叔丁基2.6-二甲基3.5-二硝基苯酚(C12H16N2O5，268.270);
(11)6-叔丁基2.4-二甲基5-甲氧基1.3-二硝基苯(C12H10N3O5，247.239);
(12)3.5-二甲基4-甲氧基1.2-二硝基苯(C9H10N2O5，376.103);
(13)6-叔丁基2.4-二甲基3-甲氧基硝基苯(C13H18NO3，236.290);
(14)6-叔丁基2.4-二甲基溴苯(C12H17Br，241.172);
(15)5-叔丁基4.6-二甲基2-甲氧基1.3硝基苯(C13H18N2O5，281.297);
(16)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲酰氯(C13H15N2O5CL，349.161);
(17)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲酸(C13H16N2O6，295.281);
(18)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯晴(C13H15N3O4，297.280);
(19)6-叔丁基2.4-二甲基苯晴(C13H17N，187.285);
(20)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲醚(酮)(C14H18N2O5，293.308);
(21)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯甲酸甲脂(C14H18N2O6，472.588);
(22)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基苯胺(C12H17N3O4，267.285);
(23)6-叔丁基2.4-二甲基3.5-二硝基甲醚(C12H16N2O5，267.270);
(24)4-叔丁基2.6-二甲基1、3、5-三硝基苯(C12H15N3O6，297.268);
本发明的合成麝香的异构体的名称各分子量分别为(1)6-叔丁基2.4-二甲基1-硝基苯(C12H17NO2，207.273);
(2)2-叔丁基4.6-二甲基1.3-二硝基苯(C7H15N2O4，218.126);
(3)6-叔丁基2.4-二甲基1.3-二硝基苯(C7H15N3O6，265.132)。
上述24种衍生物和3种构体均属于已有技术，其合成方法可参见有关文献资料，不再重述。
在发明的合成麝香为区别于其它合成麝香定名为TS-814麝香(TS-814MUSK)，其鉴别条件为加10%氢氧化钠后，不溶解或反应。取本品约10mg加稀硫酸4ml，不能溶解，滴加浓硫酸则变为黄色;若在约10mg的本品中加入15ml稀盐酸，置水，加热15分钟，冷后过滤，滤液呈芳香第一胺类的鉴别反应。本品的红外光吸收图谱与核磁共振图谱应一致。
对本品的检查干燥失重，取本品在105℃干燥至恒温，其重量减少不得超过0.50%，取本品1支依法检查，其烧灼遗留残碴不得超过0.10%，本品的含量由气相色谱仪测定，其条件为(1)色谱仪上海103色谱仪，氢火焰离子化检测器，微机自动记录。
(2)填充柱长2M，内径3MM。
(3)固定相SE-30 8%，涂于101硅烷化载体上(60-80目)。
(4)操作条件色谱炉220℃，进口样270℃，流速氮气20ml/min。
其24处衍生物、3种异构体等单体化学分子检测方法及标准，与TS-814麝香相同。
本发明的TS-814麝香的毒性甚小，经卫生部药品生物制品检定所检测，其LD50仅为1769±293mg/kg，相当于阿斯匹林的毒性，因此，以TS-814麝香为主体的和它的24种衍生物，3种异构体，分别同中草药配伍的复方中成药可以外敷，内服，确是一种无毒、广谱、安全、高效、价廉的抗癌药物。
根据“药物学”和“药剂学”的一般制药技术要求，复方中成药的制备工艺主要由择料→研磨→筛选→配药→搅拌→入囊→包装→成品等工序。
采用本发明的TS-814麝香为主体的蜂花粉、蛋白素赋形剂，葡萄糖等矫味剂，或以中草药为特殊载体的系列化复方中成药包括1、安托可金(Anti-oncogene)其组分包含TS-814麝香，蜂花粉(玉米)，蛋白素，葡萄糖等，其制备方法是先将TS-814麝香释放或研细，粒度在1800-2000目，然后根据上述四味药的顺序按其重量比例25-35%∶25-35%∶25-35%∶5-15%混合搅拌，研磨均匀，过筛装入胶囊而成。
每粒胶囊中含有上述混合物0.24-0.30g，其中TS-814麝香的含量在0.08-0.10g左右。
上述四味药配伍的最佳比例为3∶3∶3∶1。
本发明的以TS-814麝香为主体的复方中成药安托可金在北京等17省市、自治区数以千计的各类患者临床试用，其效果有(1)癌症患者37名，痊愈13人，占35.1%，缓解的17人，占45.9%，延长生命1-4年的7人，占19%。
(2)寒性浓疡5人，痊愈100%;
(3)骨髓突症4人，痊愈100%;
(4)腹膜炎，淋巴结核，肺气肿等11人，痊愈100%;
(5)宫颈糜烂患者33人，痊愈100%。
2、复方利康宁其组分(重量g)为青黛2-6，三七3-10，红花2-10，甘草3-10，TS-814麝香3-5。
功能主治清热解毒，活血通络，补脾益气，化瘀止血，适应消化系统癌症。
3、抗癌宝其组分(重量g)为黄芩3-10，知母6-12，黄柏5-10，龙胆草5-10，天花粉5-10，桔梗3-5，昆布3-5，升麻3-5，青翘3-5，三棱3-5，当归3-5，莪术3-5，白芍3-5，黄连1-3，人参1-3，
黄芪3-5，柴胡1-3，甘草3-5，TS-814麝香3-5。
功能主治清热解毒，活血化瘀，补4气养血，攻补兼施，取扶正祛邪之效，适应早期肿瘤患者。
3、利肝宁其组分(重量g)为白花舌草15-30，地龙1-2，蜈蚣1-2，公英10-30，蜂房3-5，板兰根10-15，蛇蜕2-3，半枝莲15-30，陈皮3-10，TS-814麝香2-5。
功能主治清热解毒，化滞利尿，通络止痛，攻毒杀虫，理气调中，适应肝癌及肝硬化等症。
4、安弟康胶囊其组分(重量g)赭石10-30，天门冬6-15，党参10-30，山花10-30，旱三七3-10，土蚕3-5，红花3-10，杏仁3-10，何首乌10-30，甘草2-10，TS-814麝香2-5。
功能主治活血化瘀，补气养血，消肿止痛，补肝益肾，适应血友症及肝、肺肿瘤。
5、解瘤丹其组分为(重量g)浙贝1-2，公英10-30，牡蛎10-30，川军2-12，柴胡3-10，天虫3-10，红花3-10，山甲3-10，皂刺3-10，当归5-15，双花10-30，天花粉10-15，
升麻3-10，连翘6-15，甘草2-10，TS-814麝香3-5。
功能主治补气养血，生津健脾，适应淋巴结核及乳腺肿瘤等。
6、利复生其组分为(重量g)鹿角5-10，蒲公英10-30，昆布10-15，玄参3-10，红花3-10，青黛2-6，大黄2-12，人参3-10，白术5-15，黄芪10-15，当归5-15，龙眼肉10-15，酸枣仁10-20，商陆5-10，木香3-10，黄连2-10，天花粉10-15，TS-814麝香3-5。
功能主治益气养血，补心安神，清热解毒，活血化瘀。适应中晚期肿瘤患者。
7、TS-814乳剂其组分为有TS-814麝香、香油、吐温80、冰片、安痛定等。
制备工艺为(1)取TS-814麝香5克，加入10克香油，搅拌均匀;
(2)加入上述总量3%的吐温80，然后加温至50-60℃。继续搅拌;
(3)加入总量一倍的无菌温水，即成乳白乳;
(4)根据用途可放入冰片、安痛定等。
功能主治消炎止痛，解结化瘀，适应肠胃溃疡，宫颈糜烂，以主暴发火眼，刀、火、冻伤等症。
8、“癌敌畏”注射液本品为TS-814麝香的无菌钠盐粉未，含C12H17O2N不得省于95.0%，约在95.0-98.0%之间，按平均装量计算，应为标准示量的90.0-115.0%。其工艺过程为1、氯化反应
(TS-814麝香在光照或加热条件下与氯气发生反应，即氯原子取代侧链上α活泼氢的反应);
2、水解反应
(氯代TS-814麝香水解反应，在通常情况下较慢，但将卤化烷和氢氧化钾或氢氧化钠水溶液共热来进行，则水解反应速率会大大加快)。
3、醇与金属钠、钾反应
(醇钠是个具有烷氧基的强亲核试剂，它在氢氧化钠和醇的作用下，加入苯、醇和水的三元共沸物不断蒸出，直至将混合物中的水份除尽，从而制得TS-814麝香钠盐粉未)。
4、钠盐粉未加灭菌注射用水适量，即成癌敌畏注射液。
权利要求
1.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它包含TS-814麝香，蜂花粉，蛋白素和葡萄糖，其重量百分比按顺序为25-35%，25-35%，25-35%，和5-15%。
2.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，青黛2-6克，三七3-10克，红花2-10克，甘草3-10克。
3.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，天花粉5-10克，桔梗3-5克，昆布3-5克，升麻3-5克，青翘3-5克，当归3-5克，莪术3-5克，白芍3-5克，黄连1-3克，人参1-3克，黄芪3-5克，柴胡1-3克，甘草3-5克。
4.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香2-5克，白花舌草15-30克，地龙1-2克，蜈蚣1-2克，公英10-30克，蜂房3-5克，板兰根10-15克，蛇蜕2-3克，半枝莲15-30克，陈皮3-10克。
5.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香2-5克，赭石10-30克，天门冬6-15克，党参10-30克，山花10-30克，旱三七3-10克，土蚕3-5克，红花3-10克，杏仁3-10克，何首乌10-30克，甘草2-10克。
6.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，浙贝1-2克，公英10-30克，牡蛎10-30克，川军2-12克，柴胡3-10克，天虫3-10克，红花3-10克，山甲3-10克，皂刺3-10克，当归5-15克，甘草2-10克。
7.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香3-5克，鹿角5-10克，蒲公英10-30克，昆布10-15克，玄参10-15克，红花3-10克，青黛2-6克，大黄2-12克，人参3-10克，白术5-15克，黄芪10-15克，当归5-15克，龙眼肉10-15克，酸枣仁10-20克，商陆5-10克，木香3-10克，黄连2-10克，天花粉10-15克。
8.一种以TS-814麝香为主体的复方中成药，其特征在于它含有TS-814麝香5克，香油10克，前述二味总重量3%的吐温80和前述三味总重量一倍的无菌温水，以及适量的冰片和/或安痛定。
9.一种制备TS-814麝香的方法，其工艺步骤为(1)卤化反应先将叔丁醇与浓盐酸基本上以体积74∶247之比例到入一容器中，在常温下充分摇动，需2小时左右，使液体分为二层，将上层的叔丁氯提出，用净化水摇洗，一般为两次，到PH值为7时止;分离进入叔丁氯中的水可将氯化钙研细，适量投放其中，并充分摇动，需9-12小时后见浑浊，且底部有结晶状物，再滤出叔丁氯，将温度降到零下10-20℃以下，将叔丁氯与叔丁醇分离;(2)烷基化反应先将适量催化剂水氯化铝研细加入间二甲苯中，再将间二甲苯与叔丁氯基本上以体积595∶14.616混合，充分摇动，经20小时后，再加低温反应直至冒泡，反应生成物为2.6-二甲基4-叔丁基苯;(3)硝化反应将上述生成物放入容器内进行硝化，湿度从30℃开始，进入50-60℃，达2-3小时后，至呈棕红色抽出试样，合格后，将产品与余酸分离，用冷净化水充分摇洗，至其PH值为7时止;(4)提纯将上述粗制品，加入1/3-1/4酒精，放置几日，待产生结晶物，取出是为黄色，再用酒精喷雾冲洗，至成为白色结晶，再以沸点的不同分离其中含有的不同结构的杂质，最终制得合成麝香，即TS-814麝香，其分子量为207，273，分子式为C12H17NO2。
10.一种合成TS-814麝香注射液，其特征在于它含由TS-814麝香经氯化反应、水解反应和醇与金属钠、钾反应得到的TS-814麝香钠盐粉末和适量来菌注射用水，它含C12H17O2N的重量为95-98%。
全文摘要
本发明属于一种合成消炎抗癌药物，特别涉及以TS-814麝香为主体的与中草药相结合的复合中成药。它可与蜂花粉、蛋白素、葡萄糖等配伍成复方中成药。它可用间二甲苯、叔丁氯为原料经卤化、烷基化、硝化等反应，最后提纯而获得。它和它的24种衍生物、3种异构体分别用中草药等配伍组成可得无毒、广谱、防癌、安全、高效、价廉的消炎和抗癌的中成药。
文档编号C07C205/11GK1099279SQ9311660
公开日1995年3月1日 申请日期1993年8月27日 优先权日1993年8月27日
发明者汤越林 申请人:遵化市北方药物开发研究所
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