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2021-02-01 14:02:20|
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起点商标网 专利名称：溴化2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基-丙烯酸甲酯的化学方法
技术领域：
本发明涉及溴化方法，更确切地说是2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基-丙烯酸甲酯的溴化方法。
在偶氮二异丁腈和光存在的条件下，(E)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯在氯仿中用溴溴化的方法在EP-A-0278595中已有披露。使用N-溴丁二酰亚胺将(Z)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯溴化成(E)-2-(2-溴代甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法在EP-A-0299694中已有披露。用(苯乙烯/乙烯基吡啶)共聚物的溴配合物对芳族分子在侧链进行的溴化在J.Org.Chem.1986，51，929-931中已有报道。
本发明提供制备式(Ⅰ)化合物的改进方法，它包括在聚合碱(如下定义)和光存在下，式(Ⅱ)化合物的(E)-或(Z)-异构体或两个异构体的混合物在惰性溶剂中与溴接触。
“惰性有机溶剂”是指在该方法的反应条件下与溴不发生任何明显化学反应的有机溶剂。合适的溶剂包括沸点不低于20℃的卤代如氯代的脂肪族和芳香族的有机溶剂，例如四氯化碳和氯苯。
“聚合碱”是指由含有能与无机酸(本发明中为溴化氢)反应成盐而不生成水的碱性基团的重复单元组成的有机聚合物。例如碱性基团可为氨基基团，如叔氨基基团。典型的聚合碱包含含有叔氮原子的重复单元，所述叔氮原子为杂环环上的原子。杂环可以是芳族的，如吡啶环;或为非芳族的，如吡咯烷环。合适的聚合碱包括交联聚(乙烯基吡啶)聚合物，苯乙烯和乙烯基吡啶的交联共聚物，例如4-乙烯基吡啶和聚(N-乙烯基吡咯烷酮)聚合物。市场上常见的有2%与二乙烯基苯交联的聚(4-乙烯基吡啶);苯乙烯含量为30%的(2-乙烯基吡啶/苯乙烯)共聚物;苯乙烯含量为10%的(4-乙烯基吡啶/苯乙烯)共聚物;聚乙烯吡咯烷酮交联物(PVPDC)m.p.＞300℃;以及平均分子量为10000，24000，40000和360000的聚乙烯吡咯烷酮(povidone，PVP)。实际上，在本方法的条件下，聚合碱在溶剂中应不溶，因此，使用后可再回收。回收的聚合物可经处理再生，如用碱水处理，干燥后再使用。
本发明的方法适合在温度为20℃至80℃的条件下进行，最好为25℃～75℃，但可以所使用的溶剂的沸点为限。合适的操作温度为55℃～70℃。例如60℃～65℃或65℃～70℃和20℃～25℃。
本发明的方法适宜按下述方法进行在搅拌条件下，将溴缓慢如滴加至在惰性有机溶剂中的化合物(Ⅱ)和预干燥的聚合碱的混合物中，同时用可见光照射混合物。可见光是由卤钨灯提供的。
反应物可以是化合物(Ⅱ)的(E)-或(Z)-异构体，或为两者的混合物。它们的制备方法在化学文献中已有报道，例如(E)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法在EP-A-0203606中已作披露;(Z)-异构体的制备方法在EP-A-0299694中已作披露。
本发明提供可用于制造例如在EP-A-0370629中所述类型的杀真菌剂的中间体的高收率制备方法。
本发明用以下实施例举例说明，其中，溶液在干燥时用硫酸镁干燥;浓缩时用减压浓缩。物料应在使用前干燥。下面实施例中的红外和核磁数据是有选择性的，在所有情况下不可能列出每一个吸收值。除特殊说明外，1H核磁共振谱均用CDCl3溶液测定。
全文中使用了下列缩写词m.p.＝熔点GC＝气相色谱法
HPLC＝高效液相色谱法NMR＝核磁共振IR＝红外实施例1本实施例举例说明在四氯化碳中使用聚乙烯吡咯烷酮，温度在60℃～62℃条件下制备(E)-2-[2-(溴代甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
将178ml溴用5.25小时搅拌下加至(E)-3-甲氧基-2-(2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(309g)和聚乙烯吡咯烷酮(交联，m.p.＞300℃，由Aldrich Chemical Co.Ltd.提供;预真空干燥，534g)的四氯化碳(1750ml)的混合物中，同时于60℃～62℃用2只500W卤钨灯照射。
再经5小时在60℃～62℃的照射后，将反应混合物冷却至室温，滤除固体物，用二氯甲烷洗涤，将合并后的滤液浓缩得到浅黄色结晶固体(403g)。
用环己烷重结晶产生白色粉末(234g)m.p.88℃～91℃;
IR(Nujol)1704，1627 cm-1;1H NMR(270 MHz)，δ3.70(3H，s)，3.83(3H，s)，4.41(2H，s)，7.1-7.6(4H，m)，7.64(1H，s)ppm。
实施例2本实施例举例说明在四氯化碳中于65℃用聚(4-乙烯基吡啶)制备(E)2-[2-(溴代甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
将37ml溴用6.5小时搅拌下加至(E)3-甲氧基-2-(2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(103g)和聚(4-乙烯基吡啶)(2%与二乙烯基苯交联，100～200目，由Fluka Chemie AG提供;由共沸蒸馏/真空干燥预干燥，153g)的四氯化碳(380ml)混合物中，同时于65℃用一只500W卤钨灯照射。
再经65℃7小时的照射后，将反应混合物冷却至室温，滤除固体物，用四氯化碳洗涤。将合并后的滤液干燥并浓缩，得到浅黄色蜡状固体(146g)，经GC检测纯度为78%。用异丙醇重结晶产生白色粉末90g，其主要成分(96%)与实施例1中制得的物质具有相同的气相色谱保留时间。
实施例3本实施例举例说明用聚乙烯吡咯烷酮在氯苯中于63℃～67℃制备(E)-2-[2-(溴代甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
在63℃～67℃用1只500W卤钨灯照射下，将溴(3ml)用95分钟的时间搅拌下加至(E)-3-甲氧基-2-(2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(5.05g)和聚乙烯吡咯烷酮(交联，mp.＞300℃，购自Aldrich Chemical Co.Ltd.;预真空干燥，8.7g)的氯苯(45ml)的混合物中，该混合物含Synperonic NP13表面活性剂(0.05ml)。
再于63℃～67℃照射5.75小时后，将反应混合物冷却至室温，滤除固体物质并用氯苯洗涤。
将合并后的滤液浓缩，得橙色油状物(6.5g)，经静置缓慢析晶，得主要成分(68%)与自实施例1制得的物质具有相同的气相色谱保留时间的结晶。
将产物在环己烷和乙醚的混合物中研制产生膏状固体(2.42g)，经GC检测其主要成分占94.4%，其GC和HPLC的保留时间与实施例1中制得的物质相同。m.p.为86℃～89℃，IR(Nujol)1704，1627cm-1。
实施例4本实施例举例说明于21℃～24℃在氯苯中用聚乙烯吡咯烷酮制备(E)-2-[2-(溴代甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
将3ml溴用100分钟搅拌下加至含有Synperonic NP13表面活性剂(0.05ml)的(E)-3-甲氧基-2-(2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(5.05g)和聚乙烯吡咯烷酮(交联，m.p.＞300℃，由Aldrich Chemical Co.Ltd.提供，预真空干燥，8.7g)的氯苯(45ml)的混合物中，同时于21℃～24℃用一只500瓦卤钨灯照射。
再经21℃～24℃6.25小时的照射后，将反应混合物冷却至室温，滤除固体物，用氯苯洗涤。浓缩合并的滤液，得橙色油状物(6.84g)，慢慢静置析晶，其主要成分(64.5%)具有与实施例1制得的物质相同的GC保留时间。
将其在环己烷和乙醚的混合物中研制产生白色粉末(1.62g)，经GC检测，91%为主要成分，该主要成分与实施例1制得的物质具有相同的GC和HPLC保留时间;m.p.为85.5℃～88℃;IR(Nujol)1704，1627cm-1。
化学式(说明书中)
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物的制备方法，它包括在聚合碱和光存在下并在惰性有机溶剂中，将式(Ⅱ)化合物的(E)-或(Z)-异构体或二者的混合物与溴接触；所述聚合碱是由含碱性基团的重复单元构成的有机聚合物，它与溴化氢可生成盐而不产生水；所述式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的结构如下
2.按照权利要求1的方法，其中，有机溶剂为沸点不低于20℃的氯代的脂肪族或芳香族的有机溶剂。
3.按照权利要求1的方法，其中，有机溶剂为四氯化碳或氯苯。
4.按照权利要求1的方法，其中，聚合碱包含含有杂环环上叔氮原子的重复单元。
5.按照权利要求4的方法，其中，杂环为吡啶环或吡咯烷酮环。
6.按照权利要求1的方法，其中，聚合碱是交联聚乙烯基吡啶的聚合物、苯乙烯和乙烯基吡啶的交联共聚物或聚(N-乙烯基吡咯烷酮)聚合物。
7.按照权利要求1的方法，其中，聚合碱是聚(4-乙烯基吡啶)或聚乙烯基吡咯烷酮聚合物。
8.按照权利要求1的方法，其中，式(Ⅱ)化合物在20℃～80℃条件下与溴发生反应。
9.按照权利要求8的方法，其中，温度为55℃～70℃。
10.按照权利要求8的方法，其中，温度为20℃～25℃。
全文摘要
通过在惰性有机溶剂中及在聚合碱和光存在下，溴与2-甲基苯基前体的(E)-或(Z)-异构体，或其两者混合物发生接触来制备上式化合物的(E)-异构体的方法。该产物可用作化学中间体用于生产例如EP370629中所述的杀真菌剂。
文档编号C07C67/307GK1088909SQ9311723
公开日1994年7月6日 申请日期1993年8月27日 优先权日1992年8月27日
发明者A·G·威廉斯, N·R·福斯特 申请人:曾尼卡有限公司
技术领域：
本发明涉及溴化方法，更确切地说是2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基-丙烯酸甲酯的溴化方法。
在偶氮二异丁腈和光存在的条件下，(E)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯在氯仿中用溴溴化的方法在EP-A-0278595中已有披露。使用N-溴丁二酰亚胺将(Z)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯溴化成(E)-2-(2-溴代甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法在EP-A-0299694中已有披露。用(苯乙烯/乙烯基吡啶)共聚物的溴配合物对芳族分子在侧链进行的溴化在J.Org.Chem.1986，51，929-931中已有报道。
本发明提供制备式(Ⅰ)化合物的改进方法，它包括在聚合碱(如下定义)和光存在下，式(Ⅱ)化合物的(E)-或(Z)-异构体或两个异构体的混合物在惰性溶剂中与溴接触。
“惰性有机溶剂”是指在该方法的反应条件下与溴不发生任何明显化学反应的有机溶剂。合适的溶剂包括沸点不低于20℃的卤代如氯代的脂肪族和芳香族的有机溶剂，例如四氯化碳和氯苯。
“聚合碱”是指由含有能与无机酸(本发明中为溴化氢)反应成盐而不生成水的碱性基团的重复单元组成的有机聚合物。例如碱性基团可为氨基基团，如叔氨基基团。典型的聚合碱包含含有叔氮原子的重复单元，所述叔氮原子为杂环环上的原子。杂环可以是芳族的，如吡啶环;或为非芳族的，如吡咯烷环。合适的聚合碱包括交联聚(乙烯基吡啶)聚合物，苯乙烯和乙烯基吡啶的交联共聚物，例如4-乙烯基吡啶和聚(N-乙烯基吡咯烷酮)聚合物。市场上常见的有2%与二乙烯基苯交联的聚(4-乙烯基吡啶);苯乙烯含量为30%的(2-乙烯基吡啶/苯乙烯)共聚物;苯乙烯含量为10%的(4-乙烯基吡啶/苯乙烯)共聚物;聚乙烯吡咯烷酮交联物(PVPDC)m.p.＞300℃;以及平均分子量为10000，24000，40000和360000的聚乙烯吡咯烷酮(povidone，PVP)。实际上，在本方法的条件下，聚合碱在溶剂中应不溶，因此，使用后可再回收。回收的聚合物可经处理再生，如用碱水处理，干燥后再使用。
本发明的方法适合在温度为20℃至80℃的条件下进行，最好为25℃～75℃，但可以所使用的溶剂的沸点为限。合适的操作温度为55℃～70℃。例如60℃～65℃或65℃～70℃和20℃～25℃。
本发明的方法适宜按下述方法进行在搅拌条件下，将溴缓慢如滴加至在惰性有机溶剂中的化合物(Ⅱ)和预干燥的聚合碱的混合物中，同时用可见光照射混合物。可见光是由卤钨灯提供的。
反应物可以是化合物(Ⅱ)的(E)-或(Z)-异构体，或为两者的混合物。它们的制备方法在化学文献中已有报道，例如(E)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法在EP-A-0203606中已作披露;(Z)-异构体的制备方法在EP-A-0299694中已作披露。
本发明提供可用于制造例如在EP-A-0370629中所述类型的杀真菌剂的中间体的高收率制备方法。
本发明用以下实施例举例说明，其中，溶液在干燥时用硫酸镁干燥;浓缩时用减压浓缩。物料应在使用前干燥。下面实施例中的红外和核磁数据是有选择性的，在所有情况下不可能列出每一个吸收值。除特殊说明外，1H核磁共振谱均用CDCl3溶液测定。
全文中使用了下列缩写词m.p.＝熔点GC＝气相色谱法
HPLC＝高效液相色谱法NMR＝核磁共振IR＝红外实施例1本实施例举例说明在四氯化碳中使用聚乙烯吡咯烷酮，温度在60℃～62℃条件下制备(E)-2-[2-(溴代甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
将178ml溴用5.25小时搅拌下加至(E)-3-甲氧基-2-(2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(309g)和聚乙烯吡咯烷酮(交联，m.p.＞300℃，由Aldrich Chemical Co.Ltd.提供;预真空干燥，534g)的四氯化碳(1750ml)的混合物中，同时于60℃～62℃用2只500W卤钨灯照射。
再经5小时在60℃～62℃的照射后，将反应混合物冷却至室温，滤除固体物，用二氯甲烷洗涤，将合并后的滤液浓缩得到浅黄色结晶固体(403g)。
用环己烷重结晶产生白色粉末(234g)m.p.88℃～91℃;
IR(Nujol)1704，1627 cm-1;1H NMR(270 MHz)，δ3.70(3H，s)，3.83(3H，s)，4.41(2H，s)，7.1-7.6(4H，m)，7.64(1H，s)ppm。
实施例2本实施例举例说明在四氯化碳中于65℃用聚(4-乙烯基吡啶)制备(E)2-[2-(溴代甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
将37ml溴用6.5小时搅拌下加至(E)3-甲氧基-2-(2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(103g)和聚(4-乙烯基吡啶)(2%与二乙烯基苯交联，100～200目，由Fluka Chemie AG提供;由共沸蒸馏/真空干燥预干燥，153g)的四氯化碳(380ml)混合物中，同时于65℃用一只500W卤钨灯照射。
再经65℃7小时的照射后，将反应混合物冷却至室温，滤除固体物，用四氯化碳洗涤。将合并后的滤液干燥并浓缩，得到浅黄色蜡状固体(146g)，经GC检测纯度为78%。用异丙醇重结晶产生白色粉末90g，其主要成分(96%)与实施例1中制得的物质具有相同的气相色谱保留时间。
实施例3本实施例举例说明用聚乙烯吡咯烷酮在氯苯中于63℃～67℃制备(E)-2-[2-(溴代甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
在63℃～67℃用1只500W卤钨灯照射下，将溴(3ml)用95分钟的时间搅拌下加至(E)-3-甲氧基-2-(2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(5.05g)和聚乙烯吡咯烷酮(交联，mp.＞300℃，购自Aldrich Chemical Co.Ltd.;预真空干燥，8.7g)的氯苯(45ml)的混合物中，该混合物含Synperonic NP13表面活性剂(0.05ml)。
再于63℃～67℃照射5.75小时后，将反应混合物冷却至室温，滤除固体物质并用氯苯洗涤。
将合并后的滤液浓缩，得橙色油状物(6.5g)，经静置缓慢析晶，得主要成分(68%)与自实施例1制得的物质具有相同的气相色谱保留时间的结晶。
将产物在环己烷和乙醚的混合物中研制产生膏状固体(2.42g)，经GC检测其主要成分占94.4%，其GC和HPLC的保留时间与实施例1中制得的物质相同。m.p.为86℃～89℃，IR(Nujol)1704，1627cm-1。
实施例4本实施例举例说明于21℃～24℃在氯苯中用聚乙烯吡咯烷酮制备(E)-2-[2-(溴代甲基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
将3ml溴用100分钟搅拌下加至含有Synperonic NP13表面活性剂(0.05ml)的(E)-3-甲氧基-2-(2-甲基苯基)丙烯酸甲酯(5.05g)和聚乙烯吡咯烷酮(交联，m.p.＞300℃，由Aldrich Chemical Co.Ltd.提供，预真空干燥，8.7g)的氯苯(45ml)的混合物中，同时于21℃～24℃用一只500瓦卤钨灯照射。
再经21℃～24℃6.25小时的照射后，将反应混合物冷却至室温，滤除固体物，用氯苯洗涤。浓缩合并的滤液，得橙色油状物(6.84g)，慢慢静置析晶，其主要成分(64.5%)具有与实施例1制得的物质相同的GC保留时间。
将其在环己烷和乙醚的混合物中研制产生白色粉末(1.62g)，经GC检测，91%为主要成分，该主要成分与实施例1制得的物质具有相同的GC和HPLC保留时间;m.p.为85.5℃～88℃;IR(Nujol)1704，1627cm-1。
化学式(说明书中)
权利要求
1.式(Ⅰ)化合物的制备方法，它包括在聚合碱和光存在下并在惰性有机溶剂中，将式(Ⅱ)化合物的(E)-或(Z)-异构体或二者的混合物与溴接触；所述聚合碱是由含碱性基团的重复单元构成的有机聚合物，它与溴化氢可生成盐而不产生水；所述式(Ⅰ)化合物和式(Ⅱ)化合物的结构如下
2.按照权利要求1的方法，其中，有机溶剂为沸点不低于20℃的氯代的脂肪族或芳香族的有机溶剂。
3.按照权利要求1的方法，其中，有机溶剂为四氯化碳或氯苯。
4.按照权利要求1的方法，其中，聚合碱包含含有杂环环上叔氮原子的重复单元。
5.按照权利要求4的方法，其中，杂环为吡啶环或吡咯烷酮环。
6.按照权利要求1的方法，其中，聚合碱是交联聚乙烯基吡啶的聚合物、苯乙烯和乙烯基吡啶的交联共聚物或聚(N-乙烯基吡咯烷酮)聚合物。
7.按照权利要求1的方法，其中，聚合碱是聚(4-乙烯基吡啶)或聚乙烯基吡咯烷酮聚合物。
8.按照权利要求1的方法，其中，式(Ⅱ)化合物在20℃～80℃条件下与溴发生反应。
9.按照权利要求8的方法，其中，温度为55℃～70℃。
10.按照权利要求8的方法，其中，温度为20℃～25℃。
全文摘要
通过在惰性有机溶剂中及在聚合碱和光存在下，溴与2-甲基苯基前体的(E)-或(Z)-异构体，或其两者混合物发生接触来制备上式化合物的(E)-异构体的方法。该产物可用作化学中间体用于生产例如EP370629中所述的杀真菌剂。
文档编号C07C67/307GK1088909SQ9311723
公开日1994年7月6日 申请日期1993年8月27日 优先权日1992年8月27日
发明者A·G·威廉斯, N·R·福斯特 申请人:曾尼卡有限公司
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