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2021-02-01 14:02:39|
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起点商标网 专利名称：1，3，4-苯并三氮杂-5(4h)-酮衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及外消旋或光学活性的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、所说化合物在治疗疾病以及制备含有所说化合物作为活性剂的药物组合物方面的应用。
本发明的一个特色是提供通式(Ⅰ)的外消旋或光学活性的新的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物、它们的互变异构体、外消旋和光学活性的异构体及其可能的混合物，以及所有这些化合物的酸加成盐。
其中R1代表氢或任选带有一个吡啶基或苯基取代基的直链或支链C1-4烷基，后者可被一个卤原子或一个烷氧基取代;
R2代表氰亚氨基;
R3代表氢、任选被一个卤原子或被一个式R5O或R6R7N基团所取代的直链或支链C1-4烷基，其中R5代表氢、吡啶基羰基或苯基羰基，其中后者可被一个卤原子或一个或多个烷氧基所取代;R6和R7独立地是氢或C1-4烷基，或R6R7N一起形成一个5-至7-元杂环基团，其上任选含有一个氧原子或一个式R8N基团，其中R8代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代的直链或支链C1-4烷基;
R4代表C1-4烷基;并且虚线不代表一个价键;或者R2代表式R9R10N的基团，其中R9和R10独立地是氢、苯基或任选地被吡啶基或苯基取代的直链或支链C1-10烷基(在上述吡啶基或苯基上任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基);或者R9R10N一起形成一个任选含有一个氧原子或式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基;或者R9R10N一起形成一个式N＝C(NR12R13)NH2的基团，其中R12和R13独立地是氢或任选被吡啶基取代的直链或支链C1-10烷基;或者NR12R13一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11的定义如上所述;
R3代表氢、吡啶基羰基或C1-4烷基，后者可任选被式R14O或R15R16N的基团所取代，其中R14代表可任选被一个或多个烷氧基取代的吡啶基羰基或苯基羰基，R15和R16可独立地代表氢或C1-4烷基，或者R15R16N一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R17N的基团的5-至7-元杂环基团，其中R17代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3代表的C1-4烷基是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代;
R4代表C1-4烷基;并且虚线代表一个价键，结果取代基R1即被省略;条件是如果R9和R10相同，它们不为氢。
本发明的化合物影响循环系统，更具体地说，它们具有抗心绞痛、抗高血压和使周围血管舒张的作用。
对于通式(Ⅰ)化合物中优选的一组属于以下化合物，其中虚线代表一个价键;R2代表任选带有吡啶基取代基的烷氨基、任选地被一个烷氨基、哌啶基或高哌嗪基取代基所取代的氨基亚甲氨基;R3代表氢、带有吡啶基、三甲氧基苯甲酰基或苯基哌嗪基取代基的C1-4烷基;R4代表甲基。
通式(Ⅰ)化合物的优选典型是下述衍生物及其可药用酸加成盐2-[氨基-(1-哌啶基)-亚甲氨基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-亚甲基氨基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(1-高哌嗪基)-亚甲氨基]-3-[3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，
2-[氨基-(1-哌啶基)-亚甲氨基]-3-(2-吡啶基甲基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-(3-吡啶基甲氨基)-3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮。
2-氰亚氨基、2-(取代的氨基)-和2-氨基亚甲氨基-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物迄今还未在技术文献中被描述过，而且已知的2-氨基-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮属于一类迄今很少被研究过的化合物。
2-氨基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮的合成已在J.Pharm.Sci.[R.W.Leiby等J.Pharm.Sci.65(4)，605(1977)]和公开的日本专利申请第82-109，772号(C.A.97，216，249P)中被描述过，按照这些参考资料，2-氨基苯酰肼衍生物分别是用溴化氰(bromocyane)和二硫化碳进行环化的。这样得到的2-氨基化合物的进一步的取代反应没有被描述过，唯一一个被描述过的单取代2-氨基衍生物，即2-苯氨基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮的结构[A.M.E.Omar等J.Het.Chem.16，1435(1979)]已被证明是错误的[S.Sunder等J.Het.Chem.18，1601(1981)]。此化合物迄今尚未被制备过。
众所周知在世界上的许多国家中有愈来愈多的人患有文明社会所特有的心血管疾病。在这类疾病中心绞痛、高血压和气喘病折磨着相当大的一部分人。为治疗这些疾病，对心脏和肺有选择性效应的平滑肌松弛剂将是必须的。具有K+通道开放效应的化合物能满足这些需要[A.H.WestonDrug News Perspectives 1，205(1988)]。根据药理和临床试验结果，这些物质具有支气管和冠状动脉扩张作用，并在治疗心绞痛中已证实它们的活性比硝酸酯类化合物更为持久。
现在已令人惊奇地发现，本发明的新的1，3，4-苯并三氮杂
类大大减少了心脏动作电位极化恢复至50%和90%所需的时间，即它们具有Ca2+的拮抗剂和K+通道开放效应。这种双重活性特征在治疗中是十分有益的，因为Ca2+拮抗剂组份可减轻不良的副作用(心动过速和所谓“首次剂量效应”)，这种副作用是只具有K+通道活化活性药物(例如Pinacidil)的特征。
本发明的进一步的特色是提供一种制备通式(Ⅰ)的外消旋或光学活性的新的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如上所述，它包括(a)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4与前面的N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，将通式(Ⅱ)化合物
其中R1、R3和R4的定义如上所述，与通式(Ⅲ)化合物进行反应，
其中R18代表烷硫基或芳氧基;或者b)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，条件是R1和/或R3不是氢，将通式(Ⅰ)化合物(其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，R1和/或R3代表氢，R4的定义如上所述)与一通式(Ⅳ)化合物进行反应，
其中R19与前面在N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中的R1和/或R3的定义相同，只是它不能代表氢，X代表卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或任何其它的离去基团;或者c)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即被省略，而R2、R3和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有双键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，将通式(Ⅰ)化合物(其中的虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，R1、R3和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同)与通式(Ⅴ)的胺进行反应，
其中R9和R10的定义如上所述;或者d)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即被省略，R3代表吡啶基羰基，R2和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有双键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，将通式(Ⅰ)化合物(其中虚线代表一个价键，R3是氢，R2和R4的定义如上所述)用通式(Ⅵ)的羧酸或其活泼衍生物进行酰化反应来制得
其中R20代表吡啶基;或者e)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即被省略，R3是氢，R2和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有双键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，条件是R2不是式N＝C(NR12R13)NH2基团，将通式(Ⅱ)化合物进行环化反应，其中的R1代表氢，R3代表式-C(＝S)-NR9R10基团，其中R9R10N的定义如上所述，条件是它不能代表式N＝C(NR12R13)NH2的基团，并且，如果需要，可将按照方法变式a)-f)制得的通式(Ⅰ)的碱性化合物(其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如上所述)转化为它们的酸加成盐。
按照方法变式a)的一个优选实施方案，将通式(Ⅱ)的羧酸酰肼衍生物与通式(Ⅲ)的氰亚氨基二硫代羧酸酯(其中R18代表烷硫基)在酯过量为10至100摩尔%，反应温度在50℃至140℃之间，优选在反应混合物的沸点下进行反应。极性溶剂，优选醇，被用作溶剂。通过向混合物中加入三级胺可将反应加速。
按照方法变式b)的一个优选实施方案，在R1和/或R3的位置上被烷基化的通式(Ⅰ)化合物是通过将含有氢作为R1和/或R3的通式(Ⅰ)化合物，在极性非质子溶剂，优选在二甲基甲酰胺中，在碱存在的条件下，在20℃和100℃之间的温度下，与一种烷基化试剂，优选卤代烷或与任何其它含有离去基团的烷基化合物(例如与甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)进行反应来制备。
按照方法变式c)的一个优选实施方案，其中R2代表一个未被取代的氨基的通式(Ⅰ)化合物是通过将一种含有氰亚氨基取代基作为R2的通式(Ⅰ)化合物与过量10至100摩尔%的通式(Ⅴ)的胺，在极性溶剂中，在50℃和140℃之间的温度下，优选在溶液的沸点下进行反应来制备。
按照方法变式d)的一个优选实施方案，含有吡啶基羰基作为R3的通式(Ⅰ)化合物是通过将通式(Ⅰ)化合物(其中R3代表氢)在惰性有机溶剂中，任选在三级胺存在的条件下，在0℃和70℃之间的温度下，与通式(Ⅵ)的羧酸的洗涤衍生物(优选酰氯)进行反应来制备。
按照方法变式e)的一个优选实施方案，其中R2代表取代氨基的通式(Ⅰ)化合物是通过将含有式-C(＝S)-NR9R10作为R3的通式(Ⅱ)化合物，在惰性有机溶剂中，优选藉助于二环己基碳化二亚胺，在50℃和140℃之间的温度下，优选在反应混合物的沸点下进行环化反应来制备。
按照上述方法变式中的任何一种所得到的反应混合物，都可用本身已知的方法进行后处理，例如除去过量试剂和/或溶剂(任选在减压条件下)，残余物被萃取和/或用色谱法纯化和/或结晶。
一些用作方法变式a)的起始原料的通式(Ⅱ)化合物在本领域中是已知的[R.W.LeibySynth.commun.6(4)，295(1976)]。那些迄今尚未在文献中被描述过的通式(Ⅱ)化合物可用类似的方法进行制备。
用于本发明反应中的通式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的试剂在本领域中是已知的[例如，R.J.Timmons等J.Org.Chem.32，1566(1967);K.Schlogl等Monatshefte für Chem.95，922(1964);Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 4，193，Ⅲ.367，Ⅳ.730，Springer Verlag;Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，E5/1，587，G.Thieme Verlag stuttgart-New York(1985)]。
本发明的新化合物的有价值的药物性质可通过以下试验显示出来。
Ⅰ.对孤立的犬浦肯野氏纤维进行的细胞内电生理学研究动作电位的特征和延续时间的研究通过静脉内注射戊巴比妥钠，30mg/kg体重(戊巴比妥钠R)麻醉体重为8-22kg的雌，雄两种性别的杂种狗。从心脏切除表层的浦肯野氏纤维并放入含有台罗德氏溶液(147.0mM Na+，4.0mM K+，133.3mM Cl-，2.0mM Ca2+，22.0mM HCO-3，0.9mM H2PO+4，0.7mM Mg2+，5.0mM葡萄糖)的塑料器官浴中。灌注液(台罗德氏溶液)用95% O2和5% CO2的混合物通气，器官浴的温度为37.0±0.5℃，pH＝7.3±0.5。将浦肯野氏纤维保温1-2小时以避免在动作电位延续期间的自发变化，这在制备完成后短时期内常常观察到。用习用的玻璃微电极方法测量细胞内的动作电位。电极充以3M KCl溶液，电阻为5-15莫姆。微电极通过Ag-AgCl连接连向高输入-电阻容量-中和放大器。另一个电极放在器官浴中作为参比电极。用一个电子微分装置测量去极化的最大速率(Vmax)。以联机方式用一台微型电子计算机把细胞内脉冲显示在双道示波器上。测量了下面的参数休止电位、动作电位振幅，50%和90%再极化、去极化的最大速率。制品通过用PTFE绝缘的银电极进行刺激，刺激参数是1毫秒时间间隔的矩形脉冲，其强度为域值的两倍。基本刺激时间在200至1000毫秒之间变化，[参看Varro等，J.Cardiovasc，Pharmacol.11，251(1988)]。试验结果列于下面的表Ⅰ中。
表Ⅰ通式(Ⅰ)化合物对动作电位的影响化合物 APD50(毫秒) 改变 APD50(毫秒) 改变(实例编号) 处理前 处理后 (%) 处理前 处理后 (%)4 169 113 -33 250 226 -1017 158 91 -42 253 221 -1318 156 111 -29 251 213 -1519 161 121 -25 259 237 -920 137 79 -42 238 227 -522 159 97 -39 242 219 -10Pinacidil 181 71 -61 258 141 -45Nicorandil 180 107 -41 265 179 -32本发明化合物的使用剂量为10mg/LPinacidil的浓度1mg/LNicorandil的浓度5mg/LAPD动作电位延续时间。
Ⅱ.在麻醉的小鼠体内对加压素诱发的ST升高的抑制作用。
此项研究是在200-250克CFY雄性小鼠身上进行的。通过腹膜内注射氨基甲酸乙酯(1mg/kg)使动物麻醉，然后用支体导联作心电图。在心电图记录纸上通过升高的ST偏移所反映的冠状动脉痉挛是以3免疫单位(IE)/kg体重的剂量对小鼠静脉注射加压素而诱发的。通过对试验动物预先静脉注射本发明的化合物后，检验它们是否能抑制加压素诱发的ST升高。抑制作用指示停止缺氧，即具有抗心绞痛的作用[参见J.Pharm.Methods.5，325-336(1981)]。
表Ⅱ本发明化合物对加压素诱发的ST升高的抑制作用化合物 抑制(实例编号) (%)4*-3617 -6819 -5922 -59Nicorandil -12Niocorandil*-60本发明化合物的剂量1毫克/千克体重，静脉注射＊5.0毫克/千克体重表Ⅰ和表Ⅱ中的数据指出，本发明的化合物大大减少了心脏再极化所需的时间间隔，并且有效地抑制了加压素诱发的ST升高。相应地，通式(Ⅰ)化合物可被用于治疗心血管疾病，特别是心绞痛和高血压。这些化合物所具有的K+通道开放(APD90降低)性质对它们的治疗价值是有额外的好处的。
这些化合物的毒性通常是低的。这些特点作为一个整体是有效治疗谱和安全性的标志。为进行治疗，本发明化合物的日剂量通常是在0.2至25，优选从0.2至10mg/kg体重的范围内。在特定的情况下，可将每日的剂量分成几部分服用，这要视吸收情况而定。
本发明的进一步的特色是，提供了含有作为活性成分的药物有效量的外消旋或光学活性的通式(Ⅰ)化合物、它们的互变异构体和/或酸加成盐，及和一种或多种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂在一起组成的药物组合物。
本发明的药物组合物是用本身已知的方法进行制备的，即通过将活性成分和适当的惰性固体或液体载体、稀释剂和/或赋形剂进行混合，并将此混合物制成盖仑制剂的形式。
本发明的药物组合物可适用于口服(例如，片剂、丸剂、加外膜的丸剂、糖锭剂、固体或软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或悬液)、非肠道给药(例如注射液)或直肠给药(例如栓剂)。
为制备片剂、加外膜的片剂、糖锭剂以及固体明胶胶囊剂(例如乳糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉)、滑石、碳酸镁、硬脂酸镁、碳酸钙、硬脂酸或它们的盐等可以用作载体。用作软明胶胶囊剂载体的可以是例如具有适当稠度的植物油、脂肪、蜡或多元醇。对于溶液和糖浆，例如水、多元醇(聚乙二醇)、蔗糖或葡萄糖可被用作载体，注射用的溶液可包含，例如水、醇、多元醇、甘油或植物油作为载体。栓剂可藉助于，例如具有适当稠度的油、蜡、脂肪或多元醇来制备。
此外，药物制剂还可包含通常用于药物工业中的一些辅助剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香物质、引起渗透压变化的盐类、缓冲剂等。
本发明的进一步的特色是提供了使用通式(Ⅰ)化合物、它们的互变异构体和/或酸加成盐制备具有显著的抗心绞痛、抗高血压和使周围血管舒张作用的药物组合物。
本发明更进一步的特色是提供了一种治疗心血管疾病的方法，它包括对患者给药有效剂量的通式(Ⅰ)化合物、它们的互变异构体或可药用盐。
本发明可通过以下非限制性的实施例进一步加以说明。
实施例1
2-氰亚氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮(方法A)在搅拌和回流(冷却)的条件下，将16.5克(0.1摩尔)2-氨基N-甲基-苯甲酸酰肼和16.1克(0.11摩尔)N-氰基二硫代亚氨碳酸二甲酯在165毫升丙醇中的溶液加热煮沸24小时。然后冷却并使之在0℃结晶24小时。滤出结晶得16.5克所要的产物。在蒸发滤液时，可进一步得到1.2克产物。产率83%，熔点235-238℃。
实施例22-氰亚氨基-3-(3-吡啶基甲基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮(方法B)将2.15克(0.01摩尔)2-氰亚氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮、1.5克(0.01摩尔)3-氯甲基吡啶盐酸盐、2.2克(0.02摩尔)碳酸氢钾和0.1克碘化钾在10毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液在100℃保持1小时。然后冷却，加入30毫升氯仿，滤出有机盐类。滤液倾入200毫升水中，分出有机相，每次用20毫升水洗两次，用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂，加少量醚使残余物结晶。这样即得到1.5克所要的产物。产率42%，熔点231-232℃。
实施例32-苄氨基-4-甲基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮。
(方法C)
在10℃和搅拌的条件下，将1.12克(0.004摩尔)2-苄氨基-4-甲基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮在10毫升无水氯仿和2毫升吡啶组成的混合物中所形成的溶液加入到0.53克(0.004摩尔)烟酸酰氯在无水氯仿中形成的溶液中，并让反应混合物温热到室温。48小时后向混合物中加入50毫升水，有机相用0.1N盐酸溶液和水洗涤，干燥并蒸发。残余物由乙醚中结晶，这样即可得到1.36克所需的产物。
产率96%，熔点195-197℃。
实施例62-苯氨基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮(方法E)在搅拌和回流(冷却)的条件下，将1.2克(0.004摩尔)1-(2-氨基苯甲酰基)-4-苯基-1-甲硫基氨基脲和1.24克(0.006摩尔)1，3-二环己基碳化二亚胺在50毫升苯中形成的混合物煮沸1小时。然后将反应混合物冷却到室温并让它结晶24小时，然后过滤，固体产物由1∶1二噁烷和水的混合物中重结晶，滤液减压蒸发并且残余物在加入少量乙醚后即结晶、这样即得到0.44克所需的产物。
产率41%，熔点207-209℃。
作为起始物质的1-(2-氨基苯甲酰基)-4-苯基-1-甲硫基氨基脲可按下面的方法制备将1.65克(0.01摩尔)2-氨基-N-甲基苯甲酸酰肼悬浮在60毫升苯中，加入2.03克(0.015摩尔)异硫氰酸苯酯，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。这样即可得到2.6克所需的化合物。
产率87%，熔点151℃。
实施例7至25按实施例1至6中所描述的方法，制备了列在下面表Ⅲ中的进一步的通式(Ⅰ)化合物。在这些通式(Ⅰ)化合物中-除实例13、14、16和21的产物以外-在N(1)和C(2)原子间的虚线都代表一个价键，结果取代基R1即被省略。
实施例262-(3-吡啶基甲氨基)-3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮盐酸盐水合物将0.73g(0.0015摩尔)根据实施例20制备的碱溶于由1毫升乙醇和10毫升乙醚组成的混合物中，并在搅拌和冰冷却下，用20%氯化氢的乙醇溶液将此溶液的pH值调至3。然后向该混合物中再加入10毫升乙醚，并使之结晶过夜。将析出的晶体过滤、洗涤并干燥。这样得到0.88g该碱的吸湿性盐，它包含2.5摩尔水和2.5摩尔盐酸。
产率94%，熔点81-83℃。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的新的外消旋或光学活性的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物、它们的互变异构体、可能的混合物及其酸加成盐。
其中R1代表氢或任选带有一个吡啶基或苯基取代基的直链或支链C1-4烷基，其中后者可被一个卤原子或一个烷氧基取代；R2代表氰亚氨基；R3代表氢、任选被一个卤原子或被一个式R5O或R6R7N基团所取代的直链或支链C1-4烷基，其中R5代表氢、吡啶基羰基或苯基羰基，其中后者可被一个卤原子或一个或多个烷氧基所取代；R6和R7独立地是氢或C1-4烷基，或R6R7N一起形成一个5-至7-元杂环基团，其上任选含有一个氧原子或一个式R8N基团，其中R8代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代的直链或支链C1-4烷基；R4代表C1-4烷基；并且虚线不代表一个价键；或者R2代表式R9R10N的基团，其中R9和R10独立地是氢、苯基或任选地被吡啶基或苯基取代的直链或支链C1-10烷基(在上述吡啶基或苯基上任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基)；或者R9R10N一起形成一个任选含有一个氧原子或式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基；或者R9R10N一起形成一个式N=C(NR12R13)NH2的基团，其中R12和R13独立地是氢或任选被吡啶基取代的直链或支链C1-10烷基；或者NR12R13一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11的定义如上所述；R3代表氢、吡啶基羰基或C1-4烷基，后者可任选被式R14O或R15R16N的基团所取代，其中R14代表可任选被一个或多个烷氧基取代的吡啶基羰基或苯基羰基，R15和R16可独立地代表氢或C1-4烷基，或者R15R16N一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R17N的基团的5-至7-杂环基团，其中R17代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3代表的C1-4烷基是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代；R4代表C1-4烷基；并且虚线代表一个价键，结果取代基R11即被省略；条件是如果R9和R10相同，它们不为氢。
2.通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键;R2代表任选带有吡啶基取代基的烷氨基、任选地被一个烷氨基、哌啶基或高哌嗪基取代基所取代的氨基亚甲氨基;R3代表氢、带有吡啶基、三甲氧基苯甲酰基或苯基哌嗪基取代基的C1-4烷基;R4代表甲基。
3.一种权利要求1中的化合物及其酸加成盐，它选自下列化合物2-[氨基-(1-哌啶基)-亚甲氨基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-亚甲基氨基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(1-高哌嗪基)-亚甲氨基]-3-[3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(1-哌啶基)-亚甲氨基]-3-(2-吡啶基甲基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-(3-吡啶基甲氨基)-3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮。
4.一种制备权利要求1中通式(Ⅰ)的新的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮类衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如权利要求1中所述，该方法包括(a)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个单键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，将通式(Ⅱ)化合物
其中R1、R3和R4的定义如上所述，与一种通式(Ⅲ)化合物进行反应，
其中的R18代表烷硫基或芳氧基;或者b)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个单键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，条件是R1和/或R3不是氢，将通式(Ⅰ)化合物(其中虚线不代表一个价键，R2代表氰基亚氨基，R1和/或R3代表氢，R4的定义如上所述)与一种通式(Ⅳ)化合物进行反应，
其中R19与权利要求1中的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个单键的通式(Ⅰ)化合物中的R1和/或R3的定义相同，只是它不能代表氢，X代表卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或任何其它的离去基团;或者c)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即省去，而R2、R3和R4的定义已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个双键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，将通式(Ⅰ)化合物(其中的虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，R1、R3和R4的定义已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个单键的通式(Ⅰ)化合物中描述过)与一种通式(Ⅴ)的胺进行反应，
其中R9和R10的定义已在权利要求1的开头描述过;或者d)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即省去，R3代表吡啶基羰基，R2和R4已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个双键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，将通式(Ⅰ)化合物(其中虚线代表一个价键，R3是氢，R2和R4的定义如上所述)用一种通式(Ⅵ)的羧酸，或其活泼衍生物进行酰化反应来制得
其中R20代表吡啶基;或者e)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即省略，R3是氢并且R2和R4已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有双键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，条件是R2不是式N＝C(NR12R13)NH2基团，将通式(Ⅱ)化合物(其中R1代表氢，R3代表式-C(＝S)-NR9R10基团，其中R9R10N已在权利要求1的开头描述过，条件是它不能代表式N＝C(NR12R13)NH2的基团)进行环化反应;并且，如果需要，可将按照方法变式a)-f)制得的通式(Ⅰ)的碱性化合物(其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如权利要求1中所述)转化为它们的酸加成盐。
5.一种包含药学上有效量的外消旋或光学活性的通式(Ⅰ)化合物，或其酸加成盐作为活性组份，连同一种或多种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如权利要求1中所述。
6.一种制备权利要求5中的药物组合物的方法，它包括将一个通式(Ⅰ)的外消旋体或光学活性化合物或其酸加成盐与一种或多种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂混合在一起。
7.通式(Ⅰ)化合物、它们的互变异构体和/或酸加成盐在制备影响循环系统的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及外消旋的或光学活性的1，3，4-苯并三氮杂-5(4H)-酮衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、以及所说化合物在治疗疾病以及在含有所说化合物作为活性剂的药物组合物的制备方面的应用。本发明的新化合物对应于通式(I)，其中R
文档编号C07D403/12GK1087632SQ9311725
公开日1994年6月8日 申请日期1993年9月3日 优先权日1992年9月4日
发明者I·波迪, E·加尔, M·加尔, L·贾斯力斯, A·杰那科维斯, A·基斯, A·米科洛斯, G·马特, I·帕拉吉, G·拉布罗茨基, A·西迈, E·蒂汉尼伊 申请人:埃吉斯制药公司
技术领域：
本发明涉及外消旋或光学活性的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、所说化合物在治疗疾病以及制备含有所说化合物作为活性剂的药物组合物方面的应用。
本发明的一个特色是提供通式(Ⅰ)的外消旋或光学活性的新的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物、它们的互变异构体、外消旋和光学活性的异构体及其可能的混合物，以及所有这些化合物的酸加成盐。
其中R1代表氢或任选带有一个吡啶基或苯基取代基的直链或支链C1-4烷基，后者可被一个卤原子或一个烷氧基取代;
R2代表氰亚氨基;
R3代表氢、任选被一个卤原子或被一个式R5O或R6R7N基团所取代的直链或支链C1-4烷基，其中R5代表氢、吡啶基羰基或苯基羰基，其中后者可被一个卤原子或一个或多个烷氧基所取代;R6和R7独立地是氢或C1-4烷基，或R6R7N一起形成一个5-至7-元杂环基团，其上任选含有一个氧原子或一个式R8N基团，其中R8代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代的直链或支链C1-4烷基;
R4代表C1-4烷基;并且虚线不代表一个价键;或者R2代表式R9R10N的基团，其中R9和R10独立地是氢、苯基或任选地被吡啶基或苯基取代的直链或支链C1-10烷基(在上述吡啶基或苯基上任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基);或者R9R10N一起形成一个任选含有一个氧原子或式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基;或者R9R10N一起形成一个式N＝C(NR12R13)NH2的基团，其中R12和R13独立地是氢或任选被吡啶基取代的直链或支链C1-10烷基;或者NR12R13一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11的定义如上所述;
R3代表氢、吡啶基羰基或C1-4烷基，后者可任选被式R14O或R15R16N的基团所取代，其中R14代表可任选被一个或多个烷氧基取代的吡啶基羰基或苯基羰基，R15和R16可独立地代表氢或C1-4烷基，或者R15R16N一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R17N的基团的5-至7-元杂环基团，其中R17代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3代表的C1-4烷基是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代;
R4代表C1-4烷基;并且虚线代表一个价键，结果取代基R1即被省略;条件是如果R9和R10相同，它们不为氢。
本发明的化合物影响循环系统，更具体地说，它们具有抗心绞痛、抗高血压和使周围血管舒张的作用。
对于通式(Ⅰ)化合物中优选的一组属于以下化合物，其中虚线代表一个价键;R2代表任选带有吡啶基取代基的烷氨基、任选地被一个烷氨基、哌啶基或高哌嗪基取代基所取代的氨基亚甲氨基;R3代表氢、带有吡啶基、三甲氧基苯甲酰基或苯基哌嗪基取代基的C1-4烷基;R4代表甲基。
通式(Ⅰ)化合物的优选典型是下述衍生物及其可药用酸加成盐2-[氨基-(1-哌啶基)-亚甲氨基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-亚甲基氨基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(1-高哌嗪基)-亚甲氨基]-3-[3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，
2-[氨基-(1-哌啶基)-亚甲氨基]-3-(2-吡啶基甲基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-(3-吡啶基甲氨基)-3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮。
2-氰亚氨基、2-(取代的氨基)-和2-氨基亚甲氨基-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物迄今还未在技术文献中被描述过，而且已知的2-氨基-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮属于一类迄今很少被研究过的化合物。
2-氨基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮的合成已在J.Pharm.Sci.[R.W.Leiby等J.Pharm.Sci.65(4)，605(1977)]和公开的日本专利申请第82-109，772号(C.A.97，216，249P)中被描述过，按照这些参考资料，2-氨基苯酰肼衍生物分别是用溴化氰(bromocyane)和二硫化碳进行环化的。这样得到的2-氨基化合物的进一步的取代反应没有被描述过，唯一一个被描述过的单取代2-氨基衍生物，即2-苯氨基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮的结构[A.M.E.Omar等J.Het.Chem.16，1435(1979)]已被证明是错误的[S.Sunder等J.Het.Chem.18，1601(1981)]。此化合物迄今尚未被制备过。
众所周知在世界上的许多国家中有愈来愈多的人患有文明社会所特有的心血管疾病。在这类疾病中心绞痛、高血压和气喘病折磨着相当大的一部分人。为治疗这些疾病，对心脏和肺有选择性效应的平滑肌松弛剂将是必须的。具有K+通道开放效应的化合物能满足这些需要[A.H.WestonDrug News Perspectives 1，205(1988)]。根据药理和临床试验结果，这些物质具有支气管和冠状动脉扩张作用，并在治疗心绞痛中已证实它们的活性比硝酸酯类化合物更为持久。
现在已令人惊奇地发现，本发明的新的1，3，4-苯并三氮杂
类大大减少了心脏动作电位极化恢复至50%和90%所需的时间，即它们具有Ca2+的拮抗剂和K+通道开放效应。这种双重活性特征在治疗中是十分有益的，因为Ca2+拮抗剂组份可减轻不良的副作用(心动过速和所谓“首次剂量效应”)，这种副作用是只具有K+通道活化活性药物(例如Pinacidil)的特征。
本发明的进一步的特色是提供一种制备通式(Ⅰ)的外消旋或光学活性的新的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如上所述，它包括(a)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4与前面的N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，将通式(Ⅱ)化合物
其中R1、R3和R4的定义如上所述，与通式(Ⅲ)化合物进行反应，
其中R18代表烷硫基或芳氧基;或者b)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，条件是R1和/或R3不是氢，将通式(Ⅰ)化合物(其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，R1和/或R3代表氢，R4的定义如上所述)与一通式(Ⅳ)化合物进行反应，
其中R19与前面在N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中的R1和/或R3的定义相同，只是它不能代表氢，X代表卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或任何其它的离去基团;或者c)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即被省略，而R2、R3和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有双键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，将通式(Ⅰ)化合物(其中的虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，R1、R3和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有单键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同)与通式(Ⅴ)的胺进行反应，
其中R9和R10的定义如上所述;或者d)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即被省略，R3代表吡啶基羰基，R2和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有双键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，将通式(Ⅰ)化合物(其中虚线代表一个价键，R3是氢，R2和R4的定义如上所述)用通式(Ⅵ)的羧酸或其活泼衍生物进行酰化反应来制得
其中R20代表吡啶基;或者e)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即被省略，R3是氢，R2和R4与前面在N(1)和C(2)原子间含有双键的通式(Ⅰ)化合物中所定义的相同，条件是R2不是式N＝C(NR12R13)NH2基团，将通式(Ⅱ)化合物进行环化反应，其中的R1代表氢，R3代表式-C(＝S)-NR9R10基团，其中R9R10N的定义如上所述，条件是它不能代表式N＝C(NR12R13)NH2的基团，并且，如果需要，可将按照方法变式a)-f)制得的通式(Ⅰ)的碱性化合物(其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如上所述)转化为它们的酸加成盐。
按照方法变式a)的一个优选实施方案，将通式(Ⅱ)的羧酸酰肼衍生物与通式(Ⅲ)的氰亚氨基二硫代羧酸酯(其中R18代表烷硫基)在酯过量为10至100摩尔%，反应温度在50℃至140℃之间，优选在反应混合物的沸点下进行反应。极性溶剂，优选醇，被用作溶剂。通过向混合物中加入三级胺可将反应加速。
按照方法变式b)的一个优选实施方案，在R1和/或R3的位置上被烷基化的通式(Ⅰ)化合物是通过将含有氢作为R1和/或R3的通式(Ⅰ)化合物，在极性非质子溶剂，优选在二甲基甲酰胺中，在碱存在的条件下，在20℃和100℃之间的温度下，与一种烷基化试剂，优选卤代烷或与任何其它含有离去基团的烷基化合物(例如与甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)进行反应来制备。
按照方法变式c)的一个优选实施方案，其中R2代表一个未被取代的氨基的通式(Ⅰ)化合物是通过将一种含有氰亚氨基取代基作为R2的通式(Ⅰ)化合物与过量10至100摩尔%的通式(Ⅴ)的胺，在极性溶剂中，在50℃和140℃之间的温度下，优选在溶液的沸点下进行反应来制备。
按照方法变式d)的一个优选实施方案，含有吡啶基羰基作为R3的通式(Ⅰ)化合物是通过将通式(Ⅰ)化合物(其中R3代表氢)在惰性有机溶剂中，任选在三级胺存在的条件下，在0℃和70℃之间的温度下，与通式(Ⅵ)的羧酸的洗涤衍生物(优选酰氯)进行反应来制备。
按照方法变式e)的一个优选实施方案，其中R2代表取代氨基的通式(Ⅰ)化合物是通过将含有式-C(＝S)-NR9R10作为R3的通式(Ⅱ)化合物，在惰性有机溶剂中，优选藉助于二环己基碳化二亚胺，在50℃和140℃之间的温度下，优选在反应混合物的沸点下进行环化反应来制备。
按照上述方法变式中的任何一种所得到的反应混合物，都可用本身已知的方法进行后处理，例如除去过量试剂和/或溶剂(任选在减压条件下)，残余物被萃取和/或用色谱法纯化和/或结晶。
一些用作方法变式a)的起始原料的通式(Ⅱ)化合物在本领域中是已知的[R.W.LeibySynth.commun.6(4)，295(1976)]。那些迄今尚未在文献中被描述过的通式(Ⅱ)化合物可用类似的方法进行制备。
用于本发明反应中的通式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的试剂在本领域中是已知的[例如，R.J.Timmons等J.Org.Chem.32，1566(1967);K.Schlogl等Monatshefte für Chem.95，922(1964);Beilsteins Handbuch der organischen Chemie 4，193，Ⅲ.367，Ⅳ.730，Springer Verlag;Houben-WeylMethoden der organischen Chemie，E5/1，587，G.Thieme Verlag stuttgart-New York(1985)]。
本发明的新化合物的有价值的药物性质可通过以下试验显示出来。
Ⅰ.对孤立的犬浦肯野氏纤维进行的细胞内电生理学研究动作电位的特征和延续时间的研究通过静脉内注射戊巴比妥钠，30mg/kg体重(戊巴比妥钠R)麻醉体重为8-22kg的雌，雄两种性别的杂种狗。从心脏切除表层的浦肯野氏纤维并放入含有台罗德氏溶液(147.0mM Na+，4.0mM K+，133.3mM Cl-，2.0mM Ca2+，22.0mM HCO-3，0.9mM H2PO+4，0.7mM Mg2+，5.0mM葡萄糖)的塑料器官浴中。灌注液(台罗德氏溶液)用95% O2和5% CO2的混合物通气，器官浴的温度为37.0±0.5℃，pH＝7.3±0.5。将浦肯野氏纤维保温1-2小时以避免在动作电位延续期间的自发变化，这在制备完成后短时期内常常观察到。用习用的玻璃微电极方法测量细胞内的动作电位。电极充以3M KCl溶液，电阻为5-15莫姆。微电极通过Ag-AgCl连接连向高输入-电阻容量-中和放大器。另一个电极放在器官浴中作为参比电极。用一个电子微分装置测量去极化的最大速率(Vmax)。以联机方式用一台微型电子计算机把细胞内脉冲显示在双道示波器上。测量了下面的参数休止电位、动作电位振幅，50%和90%再极化、去极化的最大速率。制品通过用PTFE绝缘的银电极进行刺激，刺激参数是1毫秒时间间隔的矩形脉冲，其强度为域值的两倍。基本刺激时间在200至1000毫秒之间变化，[参看Varro等，J.Cardiovasc，Pharmacol.11，251(1988)]。试验结果列于下面的表Ⅰ中。
表Ⅰ通式(Ⅰ)化合物对动作电位的影响化合物 APD50(毫秒) 改变 APD50(毫秒) 改变(实例编号) 处理前 处理后 (%) 处理前 处理后 (%)4 169 113 -33 250 226 -1017 158 91 -42 253 221 -1318 156 111 -29 251 213 -1519 161 121 -25 259 237 -920 137 79 -42 238 227 -522 159 97 -39 242 219 -10Pinacidil 181 71 -61 258 141 -45Nicorandil 180 107 -41 265 179 -32本发明化合物的使用剂量为10mg/LPinacidil的浓度1mg/LNicorandil的浓度5mg/LAPD动作电位延续时间。
Ⅱ.在麻醉的小鼠体内对加压素诱发的ST升高的抑制作用。
此项研究是在200-250克CFY雄性小鼠身上进行的。通过腹膜内注射氨基甲酸乙酯(1mg/kg)使动物麻醉，然后用支体导联作心电图。在心电图记录纸上通过升高的ST偏移所反映的冠状动脉痉挛是以3免疫单位(IE)/kg体重的剂量对小鼠静脉注射加压素而诱发的。通过对试验动物预先静脉注射本发明的化合物后，检验它们是否能抑制加压素诱发的ST升高。抑制作用指示停止缺氧，即具有抗心绞痛的作用[参见J.Pharm.Methods.5，325-336(1981)]。
表Ⅱ本发明化合物对加压素诱发的ST升高的抑制作用化合物 抑制(实例编号) (%)4*-3617 -6819 -5922 -59Nicorandil -12Niocorandil*-60本发明化合物的剂量1毫克/千克体重，静脉注射＊5.0毫克/千克体重表Ⅰ和表Ⅱ中的数据指出，本发明的化合物大大减少了心脏再极化所需的时间间隔，并且有效地抑制了加压素诱发的ST升高。相应地，通式(Ⅰ)化合物可被用于治疗心血管疾病，特别是心绞痛和高血压。这些化合物所具有的K+通道开放(APD90降低)性质对它们的治疗价值是有额外的好处的。
这些化合物的毒性通常是低的。这些特点作为一个整体是有效治疗谱和安全性的标志。为进行治疗，本发明化合物的日剂量通常是在0.2至25，优选从0.2至10mg/kg体重的范围内。在特定的情况下，可将每日的剂量分成几部分服用，这要视吸收情况而定。
本发明的进一步的特色是，提供了含有作为活性成分的药物有效量的外消旋或光学活性的通式(Ⅰ)化合物、它们的互变异构体和/或酸加成盐，及和一种或多种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂在一起组成的药物组合物。
本发明的药物组合物是用本身已知的方法进行制备的，即通过将活性成分和适当的惰性固体或液体载体、稀释剂和/或赋形剂进行混合，并将此混合物制成盖仑制剂的形式。
本发明的药物组合物可适用于口服(例如，片剂、丸剂、加外膜的丸剂、糖锭剂、固体或软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或悬液)、非肠道给药(例如注射液)或直肠给药(例如栓剂)。
为制备片剂、加外膜的片剂、糖锭剂以及固体明胶胶囊剂(例如乳糖、玉米淀粉、马铃薯淀粉)、滑石、碳酸镁、硬脂酸镁、碳酸钙、硬脂酸或它们的盐等可以用作载体。用作软明胶胶囊剂载体的可以是例如具有适当稠度的植物油、脂肪、蜡或多元醇。对于溶液和糖浆，例如水、多元醇(聚乙二醇)、蔗糖或葡萄糖可被用作载体，注射用的溶液可包含，例如水、醇、多元醇、甘油或植物油作为载体。栓剂可藉助于，例如具有适当稠度的油、蜡、脂肪或多元醇来制备。
此外，药物制剂还可包含通常用于药物工业中的一些辅助剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香物质、引起渗透压变化的盐类、缓冲剂等。
本发明的进一步的特色是提供了使用通式(Ⅰ)化合物、它们的互变异构体和/或酸加成盐制备具有显著的抗心绞痛、抗高血压和使周围血管舒张作用的药物组合物。
本发明更进一步的特色是提供了一种治疗心血管疾病的方法，它包括对患者给药有效剂量的通式(Ⅰ)化合物、它们的互变异构体或可药用盐。
本发明可通过以下非限制性的实施例进一步加以说明。
实施例1
2-氰亚氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮(方法A)在搅拌和回流(冷却)的条件下，将16.5克(0.1摩尔)2-氨基N-甲基-苯甲酸酰肼和16.1克(0.11摩尔)N-氰基二硫代亚氨碳酸二甲酯在165毫升丙醇中的溶液加热煮沸24小时。然后冷却并使之在0℃结晶24小时。滤出结晶得16.5克所要的产物。在蒸发滤液时，可进一步得到1.2克产物。产率83%，熔点235-238℃。
实施例22-氰亚氨基-3-(3-吡啶基甲基)-4-甲基-1，2，3，4-四氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮(方法B)将2.15克(0.01摩尔)2-氰亚氨基-4-甲基-1，2，3，4-四氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮、1.5克(0.01摩尔)3-氯甲基吡啶盐酸盐、2.2克(0.02摩尔)碳酸氢钾和0.1克碘化钾在10毫升二甲基甲酰胺中的悬浮液在100℃保持1小时。然后冷却，加入30毫升氯仿，滤出有机盐类。滤液倾入200毫升水中，分出有机相，每次用20毫升水洗两次，用硫酸镁干燥。减压蒸发掉溶剂，加少量醚使残余物结晶。这样即得到1.5克所要的产物。产率42%，熔点231-232℃。
实施例32-苄氨基-4-甲基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮。
(方法C)
在10℃和搅拌的条件下，将1.12克(0.004摩尔)2-苄氨基-4-甲基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮在10毫升无水氯仿和2毫升吡啶组成的混合物中所形成的溶液加入到0.53克(0.004摩尔)烟酸酰氯在无水氯仿中形成的溶液中，并让反应混合物温热到室温。48小时后向混合物中加入50毫升水，有机相用0.1N盐酸溶液和水洗涤，干燥并蒸发。残余物由乙醚中结晶，这样即可得到1.36克所需的产物。
产率96%，熔点195-197℃。
实施例62-苯氨基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮(方法E)在搅拌和回流(冷却)的条件下，将1.2克(0.004摩尔)1-(2-氨基苯甲酰基)-4-苯基-1-甲硫基氨基脲和1.24克(0.006摩尔)1，3-二环己基碳化二亚胺在50毫升苯中形成的混合物煮沸1小时。然后将反应混合物冷却到室温并让它结晶24小时，然后过滤，固体产物由1∶1二噁烷和水的混合物中重结晶，滤液减压蒸发并且残余物在加入少量乙醚后即结晶、这样即得到0.44克所需的产物。
产率41%，熔点207-209℃。
作为起始物质的1-(2-氨基苯甲酰基)-4-苯基-1-甲硫基氨基脲可按下面的方法制备将1.65克(0.01摩尔)2-氨基-N-甲基苯甲酸酰肼悬浮在60毫升苯中，加入2.03克(0.015摩尔)异硫氰酸苯酯，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。这样即可得到2.6克所需的化合物。
产率87%，熔点151℃。
实施例7至25按实施例1至6中所描述的方法，制备了列在下面表Ⅲ中的进一步的通式(Ⅰ)化合物。在这些通式(Ⅰ)化合物中-除实例13、14、16和21的产物以外-在N(1)和C(2)原子间的虚线都代表一个价键，结果取代基R1即被省略。
实施例262-(3-吡啶基甲氨基)-3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-4H-1，3，4-苯并三氮杂
-5-酮盐酸盐水合物将0.73g(0.0015摩尔)根据实施例20制备的碱溶于由1毫升乙醇和10毫升乙醚组成的混合物中，并在搅拌和冰冷却下，用20%氯化氢的乙醇溶液将此溶液的pH值调至3。然后向该混合物中再加入10毫升乙醚，并使之结晶过夜。将析出的晶体过滤、洗涤并干燥。这样得到0.88g该碱的吸湿性盐，它包含2.5摩尔水和2.5摩尔盐酸。
产率94%，熔点81-83℃。
权利要求
1.通式(Ⅰ)的新的外消旋或光学活性的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮衍生物、它们的互变异构体、可能的混合物及其酸加成盐。
其中R1代表氢或任选带有一个吡啶基或苯基取代基的直链或支链C1-4烷基，其中后者可被一个卤原子或一个烷氧基取代；R2代表氰亚氨基；R3代表氢、任选被一个卤原子或被一个式R5O或R6R7N基团所取代的直链或支链C1-4烷基，其中R5代表氢、吡啶基羰基或苯基羰基，其中后者可被一个卤原子或一个或多个烷氧基所取代；R6和R7独立地是氢或C1-4烷基，或R6R7N一起形成一个5-至7-元杂环基团，其上任选含有一个氧原子或一个式R8N基团，其中R8代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代的直链或支链C1-4烷基；R4代表C1-4烷基；并且虚线不代表一个价键；或者R2代表式R9R10N的基团，其中R9和R10独立地是氢、苯基或任选地被吡啶基或苯基取代的直链或支链C1-10烷基(在上述吡啶基或苯基上任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基)；或者R9R10N一起形成一个任选含有一个氧原子或式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基；或者R9R10N一起形成一个式N=C(NR12R13)NH2的基团，其中R12和R13独立地是氢或任选被吡啶基取代的直链或支链C1-10烷基；或者NR12R13一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R11N基团的5-至7-元杂环基团，其中R11的定义如上所述；R3代表氢、吡啶基羰基或C1-4烷基，后者可任选被式R14O或R15R16N的基团所取代，其中R14代表可任选被一个或多个烷氧基取代的吡啶基羰基或苯基羰基，R15和R16可独立地代表氢或C1-4烷基，或者R15R16N一起形成一个任选含有一个氧原子或一个式R17N的基团的5-至7-杂环基团，其中R17代表氢、C1-4烷基或苯基，后者可任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基，或者R3代表的C1-4烷基是被任选带有一个卤素或一个烷氧基取代基的吡啶基或苯基所取代；R4代表C1-4烷基；并且虚线代表一个价键，结果取代基R11即被省略；条件是如果R9和R10相同，它们不为氢。
2.通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键;R2代表任选带有吡啶基取代基的烷氨基、任选地被一个烷氨基、哌啶基或高哌嗪基取代基所取代的氨基亚甲氨基;R3代表氢、带有吡啶基、三甲氧基苯甲酰基或苯基哌嗪基取代基的C1-4烷基;R4代表甲基。
3.一种权利要求1中的化合物及其酸加成盐，它选自下列化合物2-[氨基-(1-哌啶基)-亚甲氨基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-亚甲基氨基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(1-高哌嗪基)-亚甲氨基]-3-[3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-(3，3-二甲基-2-丁氨基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-[氨基-(1-哌啶基)-亚甲氨基]-3-(2-吡啶基甲基)-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮，2-(3-吡啶基甲氨基)-3-[3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮。
4.一种制备权利要求1中通式(Ⅰ)的新的1，3，4-苯并三氮杂
-5(4H)-酮类衍生物的方法，其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如权利要求1中所述，该方法包括(a)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个单键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，将通式(Ⅱ)化合物
其中R1、R3和R4的定义如上所述，与一种通式(Ⅲ)化合物进行反应，
其中的R18代表烷硫基或芳氧基;或者b)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，并且R1、R3和R4已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个单键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，条件是R1和/或R3不是氢，将通式(Ⅰ)化合物(其中虚线不代表一个价键，R2代表氰基亚氨基，R1和/或R3代表氢，R4的定义如上所述)与一种通式(Ⅳ)化合物进行反应，
其中R19与权利要求1中的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个单键的通式(Ⅰ)化合物中的R1和/或R3的定义相同，只是它不能代表氢，X代表卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或任何其它的离去基团;或者c)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即省去，而R2、R3和R4的定义已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个双键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，将通式(Ⅰ)化合物(其中的虚线不代表一个价键，R2代表氰亚氨基，R1、R3和R4的定义已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个单键的通式(Ⅰ)化合物中描述过)与一种通式(Ⅴ)的胺进行反应，
其中R9和R10的定义已在权利要求1的开头描述过;或者d)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即省去，R3代表吡啶基羰基，R2和R4已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有一个双键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，将通式(Ⅰ)化合物(其中虚线代表一个价键，R3是氢，R2和R4的定义如上所述)用一种通式(Ⅵ)的羧酸，或其活泼衍生物进行酰化反应来制得
其中R20代表吡啶基;或者e)为制备通式(Ⅰ)化合物，其中虚线代表一个价键，结果R1即省略，R3是氢并且R2和R4已在权利要求1的开头在N(1)和C(2)原子间含有双键的通式(Ⅰ)化合物中描述过，条件是R2不是式N＝C(NR12R13)NH2基团，将通式(Ⅱ)化合物(其中R1代表氢，R3代表式-C(＝S)-NR9R10基团，其中R9R10N已在权利要求1的开头描述过，条件是它不能代表式N＝C(NR12R13)NH2的基团)进行环化反应;并且，如果需要，可将按照方法变式a)-f)制得的通式(Ⅰ)的碱性化合物(其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如权利要求1中所述)转化为它们的酸加成盐。
5.一种包含药学上有效量的外消旋或光学活性的通式(Ⅰ)化合物，或其酸加成盐作为活性组份，连同一种或多种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物，其中R1、R2、R3、R4和虚线的定义如权利要求1中所述。
6.一种制备权利要求5中的药物组合物的方法，它包括将一个通式(Ⅰ)的外消旋体或光学活性化合物或其酸加成盐与一种或多种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂混合在一起。
7.通式(Ⅰ)化合物、它们的互变异构体和/或酸加成盐在制备影响循环系统的药物组合物中的应用。
全文摘要
本发明涉及外消旋的或光学活性的1，3，4-苯并三氮杂-5(4H)-酮衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物、以及所说化合物在治疗疾病以及在含有所说化合物作为活性剂的药物组合物的制备方面的应用。本发明的新化合物对应于通式(I)，其中R
文档编号C07D403/12GK1087632SQ9311725
公开日1994年6月8日 申请日期1993年9月3日 优先权日1992年9月4日
发明者I·波迪, E·加尔, M·加尔, L·贾斯力斯, A·杰那科维斯, A·基斯, A·米科洛斯, G·马特, I·帕拉吉, G·拉布罗茨基, A·西迈, E·蒂汉尼伊 申请人:埃吉斯制药公司
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