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2021-02-01 14:02:56|
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起点商标网 专利名称：制备2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的化学方法
技术领域：
本发明涉及一种化学方法，具体涉及改进的从2-甲基苯基醋酸甲酯制备2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
通过2-甲基苯基醋酸甲酯甲酰化并将形成的2-甲酰-(2-甲基苯基)醋酸甲酯甲基化制备2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法已在EP-A-0203606中描述。甲酰化是在氢化钠的存在下于无水乙醚中进行的，甲酰化的物质被分离，用溶于丙酮中的硫酸二甲酯在碳酸钾存在下甲基化。
类似的制备含有2位连接的3-甲氧基丙酸甲酯其它化合物的方法在从EP-A-0178826开始到最近的专利文献中被广泛地报导，且大多数甲酰化和甲基化都是分开进行的，通常是在DMF溶剂中进行的，然而一步法中实施两个步骤的方法也已被描述过，例如EP-A-0243012，EP-A-0480795，EP-A-0329011和EP-A-0473980。这些方法中DMF又被当作溶剂，氢化钠和甲醇钠作为碱，在EP-A-0273572中，甲酰化是用甲苯作溶剂，但甲酰化物质的钠盐是在DMF溶剂中甲基化之前被分离的。
本发明提供改进的制备2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法，它包括在芳香烃溶剂及碱金属碱和相转移催化剂的存在下，将2-甲基苯基醋酸甲酯与甲酸甲酯接触之后不必分离直接甲基化得到处于水中的产品。
本发明中所用的芳香烃溶剂以烷基苯为宜，典型的为甲基苯，例如二甲苯或甲苯。
碱金属碱合适的为碱金属醇盐，典型的为C1-4醇钠或C1-4醇钾，例如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钠。
“相转移催化剂”意指这样一种物质，它至少能部分存在于第一相(通常是有机物)或被第一相湿润，并能促进第一相中的反应物与从第二相(通常是液态但有时是固态)转移至第一相中的反应物之间的反应。反应后，相转移催化剂被释放，以便能再转移反应物，E.V.Dehmlow在Angewante Chemie(国际版)，1974年第13卷第3期170页已综述过相转移催化剂，其它的综述有Jozef Dockx在1973年Synthesis 441-456页;C.M.Starks在The Journal of the American Chemical Society(93)，1971年1月13号第一期195-199页。
合适的相转移催化剂是季铵盐或鏻盐，最好含有较大体积的有机基团，通常为烷基或芳香烷基，以便能溶于有机相中。季铵或阳离子的分子构型的重要性被认为不是首要的，而重要的是在第一相而不是第二相中的可溶性。相催化剂最好是四烷基或芳烷基(例如苄基)三烷基铵盐或鏻盐，其中连于每个氮原子或磷原子上的碳原子总数大于10，数目大于70以上的几乎没有什么价值，特别优先选用的碳原子数是从16至40。
季铵盐的例子有溴化鲸蜡基三甲基铵，氯化二鲸蜡基二甲基铵，溴化辛基三丁基铵，氯化三辛基甲基铵，氯化苄基二甲基十二烷基铵，氯化苄基三丁基铵，氯化二月桂基二甲基铵，四丁基硫酸铵及氯化二二十十烷基二甲基铵，四丁基溴化铵尤其合适，季铵盐的例子有溴化鲸蜡基三丙鏻和溴化三苯基乙基鏻。
其它合适的相转移催化剂包括冠醚和聚乙二醇。
本发明方法第一部分的未分离产物的甲基化，就是2-(2-甲基苯基)-3-烃基丙烯酸甲酯的碱金属盐的甲基化，可用任何合适的分子式为CH3L的甲基化剂进行，这里的L是离去基团，例如卤化物，如溴化物或碘化物或硫酸甲酯阴离子，可方便地使用硫酸二甲酯。
原料2-甲基苯基醋酸甲酯可以通过商业上可得到的2-甲基苯基醋酸的酯化作用获得。酯化作用可在用本发明方法中相同的溶剂下进行，得到酯溶液，在除去溶于水的盐并干燥后，可直接使用。
本发明方法通过把芳香烃溶剂中的无水2-甲基苯基醋酸甲酯溶液搅拌下加至具有更多相同溶剂的碱金属悬浮液中，悬浮液中含有相转移催化剂，温度为0℃至15℃。加入甲酸甲酯，反应混合物在室温下搅拌几个小时，然后加入水，最好将温度保持在25℃以下，接着加入溶于更多芳香烃溶剂中的甲基化试剂。
反应混合物在室温下搅拌后，酸化，从溶液上中分离有机相，干燥，浓缩即可得到2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，但通常是(E)和(Z)的同分异构体其中(E)同分异构体占多数。
本发明方法中使用的2-甲基苯基醋酸甲酯可方便地通过将甲基化试剂，例如二甲基硫酸二甲酯加到由2-甲基苯基醋酸、碱金属碱(如碳酸氢钠)、相转移催化剂以及与本发明方法所用溶剂相同的芳香烃溶剂组成的混合物中。除去不需要的盐后，含有2-甲基苯基醋酸甲酯原料的有机相可通过恒沸蒸馏干燥。
本方法制造的产品，2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，是可用于如EP-A-0370629所述类型的杀菌剂的制造的化学中间体，例如使用在我们共同未决的UK No.9218242.7的申请中所描述方法时生成优选的杀菌剂2-(2-溴化甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的(E)同分异构体，而不管有没有使用未溴化前体的(E)-或(Z)-异构体或异构体的混合物。所以，本发明方法获得未溴化物质(E)和(Z)同分异构体的混合物是不是什么缺点，典型的混合物含有(E)-和(Z)-同分异构体比例是85∶15至90∶10。
本发明方法使甲酰化和甲烷化能在同一反应釜中进行，即“一步法”。它也提供了一种“流线”(Streamlined)的方法，从2-甲基苯基醋酸开始，除去水溶性杂质后，酯化溶液直接用于本发明方法中。
本发明可用下列例子说明，其中溶液用硫酯镁干燥，在负压下浓缩，必要时制备的物料在使用前干燥，文中缩写意义如下GC＝气相色谱HPLC＝高效液相色谱本例说明从邻甲苯醋酸(2-甲基苯基醋酸)来制备(E)2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的“流线”路径。
酯化步骤将硫酸二甲酯(6.93g)加到于35℃保温的由邻甲苯醋酸(7.57克)。碳酸氢钠(6.3克)和四丁基溴化铵(0.4克)形成的混合物中，5分钟加完，然后反应混合物加热到50℃并保持8.5小时，当降到45℃时，添加水(25ml)，接着分离液相，用水和盐水洗涤后，用甲苯稀释有机相，通过恒沸蒸馏除去过量溶剂使溶液干燥。
甲酰化步骤于4℃～10℃下，将来自酯化步骤的溶液(15ml甲苯中含有7.68克酯，气相色谱分析)搅拌加到甲苯(25ml)中的甲醇钠(4.93克)悬浮液中，15分钟加完，悬浮液含有四丁基溴化铵(0.5克)，温度4～10℃，所得混合物在9～10℃进一步搅拌15分钟。
在10°～15℃的条件下，用15分钟时间加入甲酸甲酯(5.48克)，然后在18～21℃下搅拌6小时。
甲基化步骤将水(5ml)加到前述步骤形成的混合物中，温度保持在25℃以下，然后将甲苯(10ml)中的二甲基硫酸(6.05克)成滴状加入，温度同样低于25℃，随后反应在室温下搅拌16.5小时。
用稀盐酯将上述溶液酸化成pH为1的溶液，发生相分离，水相用甲苯返洗，用水洗涤合并的甲苯相，干燥并于高真空下浓缩，得到浅黄色油状物(6.4克)，在-20℃然后于室温下贮存，成为油状白色固体。
本产品组成，通过气相色谱、高效液相谱和气相色谱-质子光谱仪的测定结果为(E)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，84%;(Z)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，14%。
权利要求
1.2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，它包括在芳香烃溶剂中，在碱金属碱和相转移催化剂的存在下，将2-甲基苯基醋酸甲酯与甲酸甲酯接触，然后，不必分离，直接进行甲基化，得到含水产物。
2.权利要求1的方法，其中芳香烃溶剂是甲基苯。
3.权利要求1的方法，其中芳香烃溶剂是二甲苯或甲苯。
4.权利要求1的方法，其中碱金属碱是C1-4醇钠或C1-4醇钾。
5.权利要求1的方法，其中碱金属碱是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
6.权利要求1的方法，其中相转移催化剂是四烷基或芳烷基三烷基铵盐或鏻盐，其中连于每个氮原子或磷原子上的碳原子总数大于10。
7.权利要求6的方法，其中连于相转移催化剂中的氮原子或磷原子上的碳原子总数为16至40。
8.权利要求1的方法，其中相转移催化剂是四丁基溴化铵。
9.权利要求1的方法，它包括下列步骤(Ⅰ)在0-15℃和搅拌下，将在芳香烃溶剂中的2-甲基苯基醋酸乙酯无水溶液加到含在更多相同芳香烃溶剂中的碱金属碱悬浮液中，悬浮液中还含有相转移催化剂;(Ⅱ)向步骤(Ⅰ)形成的混合物中加入甲酸甲酯;(Ⅲ)将水加到步骤(Ⅱ)的反应混合物中，同时使温度保持在25℃以下，然后加入溶于更多相同的芳香烃溶剂中的甲基化试剂。
10.权利要求1的方法，其中2-甲基苯基醋酸甲酯溶液的制备，是通过将甲基化试剂加到由2-甲基苯基醋酸、碱和相转移催化剂以及与本发明方法所用溶剂相同的芳香烃溶剂组成的混合物中得到的。
全文摘要
“一步法”制备2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法，是在芳香烃溶剂中，碱金属碱及相转移催化剂存在下，通过将邻甲苯醋酸甲酯甲酰化和随后甲基化作用而实施的。利用本化学方法制造出来的产品可作为制造如EP370629所述杀菌剂的中间体。
文档编号C07C67/343GK1088908SQ93117230
公开日1994年7月6日 申请日期1993年8月27日 优先权日1992年8月27日
发明者A·G·威廉斯, N·R·福斯特 申请人:曾尼卡有限公司
技术领域：
本发明涉及一种化学方法，具体涉及改进的从2-甲基苯基醋酸甲酯制备2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法。
通过2-甲基苯基醋酸甲酯甲酰化并将形成的2-甲酰-(2-甲基苯基)醋酸甲酯甲基化制备2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法已在EP-A-0203606中描述。甲酰化是在氢化钠的存在下于无水乙醚中进行的，甲酰化的物质被分离，用溶于丙酮中的硫酸二甲酯在碳酸钾存在下甲基化。
类似的制备含有2位连接的3-甲氧基丙酸甲酯其它化合物的方法在从EP-A-0178826开始到最近的专利文献中被广泛地报导，且大多数甲酰化和甲基化都是分开进行的，通常是在DMF溶剂中进行的，然而一步法中实施两个步骤的方法也已被描述过，例如EP-A-0243012，EP-A-0480795，EP-A-0329011和EP-A-0473980。这些方法中DMF又被当作溶剂，氢化钠和甲醇钠作为碱，在EP-A-0273572中，甲酰化是用甲苯作溶剂，但甲酰化物质的钠盐是在DMF溶剂中甲基化之前被分离的。
本发明提供改进的制备2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法，它包括在芳香烃溶剂及碱金属碱和相转移催化剂的存在下，将2-甲基苯基醋酸甲酯与甲酸甲酯接触之后不必分离直接甲基化得到处于水中的产品。
本发明中所用的芳香烃溶剂以烷基苯为宜，典型的为甲基苯，例如二甲苯或甲苯。
碱金属碱合适的为碱金属醇盐，典型的为C1-4醇钠或C1-4醇钾，例如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钠。
“相转移催化剂”意指这样一种物质，它至少能部分存在于第一相(通常是有机物)或被第一相湿润，并能促进第一相中的反应物与从第二相(通常是液态但有时是固态)转移至第一相中的反应物之间的反应。反应后，相转移催化剂被释放，以便能再转移反应物，E.V.Dehmlow在Angewante Chemie(国际版)，1974年第13卷第3期170页已综述过相转移催化剂，其它的综述有Jozef Dockx在1973年Synthesis 441-456页;C.M.Starks在The Journal of the American Chemical Society(93)，1971年1月13号第一期195-199页。
合适的相转移催化剂是季铵盐或鏻盐，最好含有较大体积的有机基团，通常为烷基或芳香烷基，以便能溶于有机相中。季铵或阳离子的分子构型的重要性被认为不是首要的，而重要的是在第一相而不是第二相中的可溶性。相催化剂最好是四烷基或芳烷基(例如苄基)三烷基铵盐或鏻盐，其中连于每个氮原子或磷原子上的碳原子总数大于10，数目大于70以上的几乎没有什么价值，特别优先选用的碳原子数是从16至40。
季铵盐的例子有溴化鲸蜡基三甲基铵，氯化二鲸蜡基二甲基铵，溴化辛基三丁基铵，氯化三辛基甲基铵，氯化苄基二甲基十二烷基铵，氯化苄基三丁基铵，氯化二月桂基二甲基铵，四丁基硫酸铵及氯化二二十十烷基二甲基铵，四丁基溴化铵尤其合适，季铵盐的例子有溴化鲸蜡基三丙鏻和溴化三苯基乙基鏻。
其它合适的相转移催化剂包括冠醚和聚乙二醇。
本发明方法第一部分的未分离产物的甲基化，就是2-(2-甲基苯基)-3-烃基丙烯酸甲酯的碱金属盐的甲基化，可用任何合适的分子式为CH3L的甲基化剂进行，这里的L是离去基团，例如卤化物，如溴化物或碘化物或硫酸甲酯阴离子，可方便地使用硫酸二甲酯。
原料2-甲基苯基醋酸甲酯可以通过商业上可得到的2-甲基苯基醋酸的酯化作用获得。酯化作用可在用本发明方法中相同的溶剂下进行，得到酯溶液，在除去溶于水的盐并干燥后，可直接使用。
本发明方法通过把芳香烃溶剂中的无水2-甲基苯基醋酸甲酯溶液搅拌下加至具有更多相同溶剂的碱金属悬浮液中，悬浮液中含有相转移催化剂，温度为0℃至15℃。加入甲酸甲酯，反应混合物在室温下搅拌几个小时，然后加入水，最好将温度保持在25℃以下，接着加入溶于更多芳香烃溶剂中的甲基化试剂。
反应混合物在室温下搅拌后，酸化，从溶液上中分离有机相，干燥，浓缩即可得到2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，但通常是(E)和(Z)的同分异构体其中(E)同分异构体占多数。
本发明方法中使用的2-甲基苯基醋酸甲酯可方便地通过将甲基化试剂，例如二甲基硫酸二甲酯加到由2-甲基苯基醋酸、碱金属碱(如碳酸氢钠)、相转移催化剂以及与本发明方法所用溶剂相同的芳香烃溶剂组成的混合物中。除去不需要的盐后，含有2-甲基苯基醋酸甲酯原料的有机相可通过恒沸蒸馏干燥。
本方法制造的产品，2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，是可用于如EP-A-0370629所述类型的杀菌剂的制造的化学中间体，例如使用在我们共同未决的UK No.9218242.7的申请中所描述方法时生成优选的杀菌剂2-(2-溴化甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的(E)同分异构体，而不管有没有使用未溴化前体的(E)-或(Z)-异构体或异构体的混合物。所以，本发明方法获得未溴化物质(E)和(Z)同分异构体的混合物是不是什么缺点，典型的混合物含有(E)-和(Z)-同分异构体比例是85∶15至90∶10。
本发明方法使甲酰化和甲烷化能在同一反应釜中进行，即“一步法”。它也提供了一种“流线”(Streamlined)的方法，从2-甲基苯基醋酸开始，除去水溶性杂质后，酯化溶液直接用于本发明方法中。
本发明可用下列例子说明，其中溶液用硫酯镁干燥，在负压下浓缩，必要时制备的物料在使用前干燥，文中缩写意义如下GC＝气相色谱HPLC＝高效液相色谱本例说明从邻甲苯醋酸(2-甲基苯基醋酸)来制备(E)2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的“流线”路径。
酯化步骤将硫酸二甲酯(6.93g)加到于35℃保温的由邻甲苯醋酸(7.57克)。碳酸氢钠(6.3克)和四丁基溴化铵(0.4克)形成的混合物中，5分钟加完，然后反应混合物加热到50℃并保持8.5小时，当降到45℃时，添加水(25ml)，接着分离液相，用水和盐水洗涤后，用甲苯稀释有机相，通过恒沸蒸馏除去过量溶剂使溶液干燥。
甲酰化步骤于4℃～10℃下，将来自酯化步骤的溶液(15ml甲苯中含有7.68克酯，气相色谱分析)搅拌加到甲苯(25ml)中的甲醇钠(4.93克)悬浮液中，15分钟加完，悬浮液含有四丁基溴化铵(0.5克)，温度4～10℃，所得混合物在9～10℃进一步搅拌15分钟。
在10°～15℃的条件下，用15分钟时间加入甲酸甲酯(5.48克)，然后在18～21℃下搅拌6小时。
甲基化步骤将水(5ml)加到前述步骤形成的混合物中，温度保持在25℃以下，然后将甲苯(10ml)中的二甲基硫酸(6.05克)成滴状加入，温度同样低于25℃，随后反应在室温下搅拌16.5小时。
用稀盐酯将上述溶液酸化成pH为1的溶液，发生相分离，水相用甲苯返洗，用水洗涤合并的甲苯相，干燥并于高真空下浓缩，得到浅黄色油状物(6.4克)，在-20℃然后于室温下贮存，成为油状白色固体。
本产品组成，通过气相色谱、高效液相谱和气相色谱-质子光谱仪的测定结果为(E)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，84%;(Z)-2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，14%。
权利要求
1.2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法，它包括在芳香烃溶剂中，在碱金属碱和相转移催化剂的存在下，将2-甲基苯基醋酸甲酯与甲酸甲酯接触，然后，不必分离，直接进行甲基化，得到含水产物。
2.权利要求1的方法，其中芳香烃溶剂是甲基苯。
3.权利要求1的方法，其中芳香烃溶剂是二甲苯或甲苯。
4.权利要求1的方法，其中碱金属碱是C1-4醇钠或C1-4醇钾。
5.权利要求1的方法，其中碱金属碱是甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠。
6.权利要求1的方法，其中相转移催化剂是四烷基或芳烷基三烷基铵盐或鏻盐，其中连于每个氮原子或磷原子上的碳原子总数大于10。
7.权利要求6的方法，其中连于相转移催化剂中的氮原子或磷原子上的碳原子总数为16至40。
8.权利要求1的方法，其中相转移催化剂是四丁基溴化铵。
9.权利要求1的方法，它包括下列步骤(Ⅰ)在0-15℃和搅拌下，将在芳香烃溶剂中的2-甲基苯基醋酸乙酯无水溶液加到含在更多相同芳香烃溶剂中的碱金属碱悬浮液中，悬浮液中还含有相转移催化剂;(Ⅱ)向步骤(Ⅰ)形成的混合物中加入甲酸甲酯;(Ⅲ)将水加到步骤(Ⅱ)的反应混合物中，同时使温度保持在25℃以下，然后加入溶于更多相同的芳香烃溶剂中的甲基化试剂。
10.权利要求1的方法，其中2-甲基苯基醋酸甲酯溶液的制备，是通过将甲基化试剂加到由2-甲基苯基醋酸、碱和相转移催化剂以及与本发明方法所用溶剂相同的芳香烃溶剂组成的混合物中得到的。
全文摘要
“一步法”制备2-(2-甲基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法，是在芳香烃溶剂中，碱金属碱及相转移催化剂存在下，通过将邻甲苯醋酸甲酯甲酰化和随后甲基化作用而实施的。利用本化学方法制造出来的产品可作为制造如EP370629所述杀菌剂的中间体。
文档编号C07C67/343GK1088908SQ93117230
公开日1994年7月6日 申请日期1993年8月27日 优先权日1992年8月27日
发明者A·G·威廉斯, N·R·福斯特 申请人:曾尼卡有限公司
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