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2021-02-01 14:02:46|
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起点商标网 专利名称：N的制作方法
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本发明涉及1位带有烷氧甲基基团的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶类衍生物、这些化合物的制备方法及作为抗病毒药的应用。本发明特别涉及在1-位有烷氧甲基取代的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，并在其5-位带有氨基，7位为氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、巯基或烷硫基。
此发明还涉及所述化合物的生理相容性盐类。
虽则在9-位带有非环基团的嘌呤核苷类似物的抗病毒作用及制备方法久已知晓(见DE-OS2539963或K.K.Ogilvie et al.Can.J.chem.62，241(1984)或C.K.Chu und S.J.Cutler，J.Heterocyclic Chem.23，289(1986)同时还报道了在3-位带有非环基团的5-氨基-7-羟基-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶的一些化合物的制备方法(见L.M.Beauchamp et al.，J.Med.Chem.28，982(1985)或J.M.Stein et al.，Biochem.Pharmacol.36，1237(1987))，然而关于1-位带有非环的基团的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶的合成方法仅有少量报导(见Chemical Abstracts 53，1389g(1959)及L.M.Beauchamp et al.，J.Med.Chem.28，982(1985))，然而，所说非环的基团可能是一些取代的基团如2-羟基乙氧甲基-或1，3-二羟基-2-丙氧甲基-或2，3-二羟基-1-丙氧甲基-的这类化合物的抗病毒作用至今尚未见报导。
意外地发现，某些特定的1-取代的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶及其生理可容性盐具有抗病毒性质，特别是抗各种DNA-、RNA-及逆转录病毒。
发明的内容为式Ⅰ所示化合物及其互变异构体，
其中x为氢、卤素、羟基、C1-C6-烷氧基，苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷硫基、苄硫基、苯硫基或氨基，Y为氨基、C1-C8酰基胺基、C1-C8硫代酰基胺基、C2-C16-二酰基胺基、C2-C16-二(硫代酰基)氨基、(C1-C4-烷基)2-N-CH＝N-或N-(C1-C4-烷基)-四氢吡咯-内鎓盐-N-，R1为氢、C1-C6-烷基，必要时用卤素或下列基团之一取代羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基团或一个R4基团，此外，R4为-P-(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为彼此独立的氢或一个C1-C6-烷基或铵或三乙铵或碱金属离子，R2为氢、C1-C6-烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基氨基、C1-C8-酰硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6的定义如上所述，R3为氢、C1-C6-烷基、必要时被卤素或一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰硫基取代，或被一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)-(OR5)(OR6)，其中R5及R6为彼此独立的氢或一个C1-C6-烷基或铵、三乙铵或碱金属离子。
同时也涉及其生理可容性盐及当R1及R3为氢，R2为苯甲酰氧基时X不为羟基的、明显的化学等价体。
优选下面式Ⅰ化合物，其中X为氢、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、巯基或氨基，Y为氨基、C1-C3-酰基胺基，C1-C3-硫代酰基胺基，C2-C6-二酰基胺基、C2-C6-二(硫代酰基)胺基、(CH3)2-N-CH＝N-或N-(CH3)-四氢吡咯-内鎓盐-N-，R1为氢、C1-C3-烷基，必要时被一个羟基、C1-C6-烷基或C1-C8-酰氧基取代，或被一个R4基团取代，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为彼此独立的氢或一个C1-C6-烷基或铵或三乙铵或碱金属离子，R2为氢、羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C8-酰氧基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6定义上，且R3为氢或C1-C4-烷基，必要时被卤素或被一个羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C8-酰氧基或一个R4基取代，此处，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为氢或一个C1-C6-烷基或铵、三乙铵或碱金属离子。
特别优选如下式Ⅰ化合物，其中X为氢、羟基、SH或氨基，Y为氨基或C1-C3酰基胺基，R1为C1-C3-烷基，必要时被一个羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C8-酰氧基取代，R2为羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，R3为氢。
再者，具有特殊意义的式Ⅰ化合物中，X为氢，
Y为氨基，R1为C1-C3烷基，必要时被一个羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C8酰氧基或一个R4基团取代，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为氢或一个C1-C6-烷基或铵或三乙铵或碱金属离子，R2为羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，R3为氢。
再者，更具特殊意义的式Ⅰ化合物为，其中X为氢，Y为氨基，R1为羟甲基、C1-C5酰氧甲基或C1-C5-烷氧甲基，R2为羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，R3为氢。
上述式Ⅰ中作为取代基所列的烷基以及功能化的烷基，例如酰基、烷氧基、烷硫基等可能为直链、支链或环状。典型的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。典型的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或环戊氧基。
优选的酰基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基及苯甲酰基，还有甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基，此外，还有前述1，3-二醇结构的环状碳酸酯，例如当R1＝羟甲基，R2＝羟基时的那些。
优选的卤素取代基为氯。特别适宜的碱金属取代基为钠。
本发明化合物为所有非环取代的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，非环的取代基处在1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶环的1位。
特别适于治疗目的的本发明化合物的盐为生理相容的有机及无机酸盐，如醋酸、乳酸、苹果酸，对甲苯磺酸、甲磺酸、β-羟乙基磺酸、盐酸或硫酸的盐。
本发明化合物的显而易见的化学等价体特别为那些衍生物，它们除非在例如生理条件下不能进一步转化为本发明化合物。特别是由于它们的抗疱疹病毒的特殊高活性，式Ⅰ所示本发明化合物中特别优选的为5-氨基-1H-1-｛〔(1，3-双-异丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(实施例7，式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢)、5-氨基-1H-1-｛〔(1，3-二乙酰氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(实施例10，式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝乙酰氧甲基、R2＝乙酰氧基及R3＝氢)及5-氨基-1H-1-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(实施例9式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝羟甲基、R2＝羟基及R3＝氢)。
进一步表明，式Ⅰ的其他化合物，当其X＝氢且具有一个非环侧链、它的一个或多个羟基功能基为C1-C6-烷基醚化为C1-C6-酰基酯化时，均具特殊高的抗病毒作用。
属于本
发明内容
的还有所列化合物作为药物的应用，本发明化合物抗单纯疱疹毒1型和2型、巨细胞病毒、带状疱疹病毒、EB病毒及L疱疹病毒6型(HHV6)是特别有效的。
此外，本发明范围还包括当R1及R3为氢及R2为苯甲酰氧基时X也可为羟基的式Ⅰ化合物的用途，用于制备预防或治疗病毒性疾病的药物。
本发明进一步涉及定位选择地制备1位取代的式Ⅰ所示1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶或其生理相容盐类的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ所示化合物
其中X＝氢、C1-C6-烷氧基、苄氧基、三烷基甲硅烷氧基、三烷基甲硅烷硫基、C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)氨基、三烷基甲硅烷基氨基、C1-C3-烷硫基或卤素，优选三甲基甲硅烷氧基，Y＝三烷基甲硅烷基氨基、C1-C6-酰基胺基、C2-C12-二酰基胺基或C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)-胺基，优选三甲基甲硅烷基)乙酰胺基，且基团L1＝酰氧基或三烷基甲硅烷基，优选三甲基甲硅烷基，与式Ⅲ化合物反应，
其中R1＝氢、C1-C6-烷基，必要时被卤素或被一个C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基取代，或被一个R4基团取代，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)基，其中R5及R6各自独立地为C1-C6-烷基，R2＝氢、C1-C6-烷基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此R5、R6定义如上，且R3＝氢、C1-C6-烷基，必要时被卤素或被一个C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基，或被一个R4基团取代，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为各自独立的C1-C6-烷基，且基团L2＝卤素，优先为氯，或为C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷基亚磺酰基或C1-C6-烷基磺酰基，优选甲硫基或甲基亚磺酰基或甲磺酰基，或为C1-C8-酰氧基或苯甲酰氧基，优选乙酰氧基，或仅为-O-CHR1-CHR2R3(此情况下，式Ⅲ化合物为对称的甲醛乙缩醛)，反应在非质子溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷或其混合溶剂中，在氩或氮保护气氛下，在酸、优选路易氏酸，如三氯化铝、硫酸铝、三氟化硼，三氯化铁、三氯化镓、四氯化锡或四氯化钛存在下，或在碘或特别是羧酸-或烷基磺酸三烷基甲硅烷基酯，尤其是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的存在下进行，基于所用式Ⅱ化合物量计，这些试剂的用量为0.01到10、优选为0.3到1.3当量，在-70℃到+40℃之间，最佳为-40℃及+20℃之间反应1至24小时，最佳为2-8小时。
此种方法有较好的定位选择性，一般以＞4∶1有利地生成1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶中的1H-1-异构体。
一个优选的式Ⅱ化合物为X＝-OSi(CH3)3，Y＝CH3C(O)N(Si(CH3)3)-且L1＝-Si(CH3)3的那种。
优选的式Ⅲ化合物为L2＝-O-CHR1-CHR2R3那些，其中R1＝异丙氧甲基或氢，R2＝异丙氧基或氢及R3＝异丙氧甲基或氢。
本发明式Ⅰ化合物在非环的侧链中可有一个或多个手性中心。化合物一般以外消旋体存在，可以制备或分离成纯对映异构体。因此，本发明包括纯的对映异构体，也包括其混合物，如外消旋体。
本发明还涉及至少含有一种本发明化合物的药物。
本发明药物可以内服(经口)，胃肠外(静脉注射)、直肠或局部(外用)使用。它们可加工成液体、粉状(片剂、胶囊包括微型胶囊)，膏剂(霜剂或凝胶)或栓剂等剂型。此类剂型的辅料可为制药常用的各种流体或固体填料及延碾剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、色素及/或缓冲剂。适当的剂量为0.1-10、最佳为0.2-8毫克/公斤体重。它们可加工成剂量单位，使其含本发明化合物的最少日有效剂量为例如30-3000、最佳为50-1000毫克。
本发明的化合物可与其他抗病毒药及免疫刺激剂如干扰素配伍制成制剂。
通式Ⅰ所示本发明的化合物抗病毒性质及其制备方法将如下述体外试验及结果HSV-1、HSV-2、HCMV、VZV受试物质对人的各种病源性DNA-、RNA-病毒的抗病毒活性是在细胞培养系统上进行研究的，所用标准品为非环的尿苷(HSV-1，HSV-2)及非环的鸟苷(CMN，VZV)。
受试物于乙醇中稀释成最终浓度为1毫克/毫升，进一步的稀释在Dubbecco氏最低需要量的培养基(MEM)中进行。为了试验，测试物在96穴微量滴度板上按行三重稀释。绿猴肾细胞(Vero)在培养基199(5%FCS)中或人胚二倍体肺纤维母细胞MRC-5(Whittaker)中按每穴2×100细胞的浓度加入，在37℃(5%CO2)培养3小时。
试样含有在MEM中浓度为400微克/毫升至0.18微克/毫升受试物质，并借助4%FCS(Hela)或2%FCS(Vero)添加100μ/ml青霉素G及100微克/毫升链霉素。
然后细胞用单纯疱疹病毒Ⅰ型(角膜)、单纯疱疹病毒Ⅰ型VR733、单纯疱疹病毒Ⅰ型VR539(人)，单纯疱疹病毒Ⅱ型VR734(MS)，人巨细胞病毒VR977或带状疱疹病毒VR586感染，所用浓度为使细胞系在3天内(CMV7天;VZV10天)完全被破坏(例如HSV-1角膜0.035PFU/Vero细胞，HSV-20.066PFU/Vero细胞)。
培基在37℃、5%CO2存在下培养，所有试验均经两次重复，对照样则仅每板测定一次。
培养24小时后用显微镜观察试样的细胞毒性。最高耐受剂量(DTM)为试样在上述条件下无显微镜可见的细胞损伤的最高浓度。
再经48小时培养后(HCMV 6天后，VZV 9天后)，未处理的感染对照组全部呈现细胞病理改变，显微镜检查后，细胞培养基(HSV，HCMV。VZV)用中性红按Finter(1966)活性染色法进行染色(仅HSV)。受试物质的抗病毒活性以最低有害浓度(MHK)表示，即在所试条件下约50%的细胞被保护，不呈细胞病理改变。
结果总结于下表中
体重15-18克的无病源MMR1-小鼠腹腔接种约50LD50剂量HSV-1(细胞培基的冷冻品)。小鼠感染三小时后一次及随后4天中每天二次(相隔8小时)按规定剂量腹腔注射所述化合物。对照组用生理盐水处理。动物自感染开始算起观察二周。下表(表2)给出试验结果
表2NMRI小鼠用HSV-1腹腔感染，用实施例9及10的化合物作腹腔或口服给药的治疗效果
＊)据Reed & Muench(1938)
实施例1.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基、Y＝乙酰胺基、R2＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢3.88克(0.02摩尔)5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(N2-乙酰基-8-氮杂鸟嘌呤〔由5-氨基-7-羟基-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(8-氮杂鸟嘌呤)与醋酸酐及催化量的N，N-二甲氨基吡啶沸腾加热反应，然后用碳酸氢钠饱和水溶液脱去一个乙酰基制得，收率79.5%，熔点＞280℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕16.0(s，宽峰，1H)，12.15(S，1H)，11.79(S，1H)，2.20(S，3H)〕与20毫升干燥二甲苯、20毫升六甲基二甲硅烷及0.2克硫酸铵在氩气氛下，搅拌、回流加热1小时。然后，减压蒸去溶剂及过剩的六甲基二甲硅烷，残渣溶于20毫升干燥的1，2-二氯乙烷，将此溶液于-30℃注入由7.3克(0.02摩尔)甲醛-双-(1，3-双-异丙氧-2-丙基)-乙缩醛〔按DE 4020481A1所述方法制备〕在20毫升干燥1，2-二氯乙烷的溶液中，然后，在-30℃及氩气氛下，往此溶液中慢慢滴加4.7毫升(0.025摩尔)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。所得溶液在-30至-20℃搅拌5小时，继而在冷的氯化钠饱和的浓碳酸氢钠溶液中研磨，生成的悬浮液过滤，残渣用二氯甲烷洗涤，分出有机相，水相多次用二氯甲烷提取，合并有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，油残留物进行层析(硅胶，洗胶液乙酸乙酯/正庚烷2/1)得到第一流出物3.18克(理论量的41.6%)，为实施例1标题化合物5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1-｛〔1，3-双-异丙氧基)-2-丙氧甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点156℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕12.42(S，1H)，11.80(S，1H)，6.02(S，2H)，4.0-3.85(m，1H)，3.5-3.2(m，6H)，2.2(S，3H)，0.94(m，12H)。第二流出物0.93克(理论量的12.2%)，为异构体5-乙酰胺基-7-羟基-3H-｛〔(1，3-双-异丙氧基)-2-丙氧基〕-甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d)嘧啶，无色结晶，熔点95℃。1H-NMR谱(200MHz，d6DMSO〕d〔ppm〕12.21(S，宽峰，1H)，12.05(S，宽峰，1H)，5.85(S，2H)，3.9-3.79(m，1H)，3.5-3.2(m，6H)，2.12(S，3H)，0.95(m，12H)。
2.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基、Y＝氨基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基、R3＝氢实施例1的化合物0.5克(1.3毫摩尔)与10毫升甲醇及10毫升40%的甲胺水溶液搅拌下加热2小时，澄明溶液在真空下浓缩至体积的1/3，用2N醋酸酸化，形成的悬浮液冷却，过滤，滤液用冷水洗涤两次，并各用异丙醚及乙醚继续洗涤一次，干燥，得0.43克(理论量的97.3%)。
5-氨基-7-羟基-1H-1-｛〔(1，3-双异丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点227℃(分解)。1HNMR(200MHz)，d6-DMSO，d〔ppm〕11.25(S，1H)，6.45(S，2H)，5.91(S，2H)，3.95-3.83(m，1H)，3.5-3.18(m，6H)，0.95(m，12H)。
3.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基，Y＝乙酰胺基、R1＝羟甲基、R2＝羟基、R3＝氢1.53克(4毫摩尔)实施例1化合物溶于25毫升干燥二氯甲烷(氩气氛下)，于-60℃、搅拌下徐徐滴加20毫升(20毫摩尔)在二氯甲烷中的1摩尔三氯化硼溶液。所得溶液在-40至-30℃搅拌5小时。然后，在-60℃徐徐滴加20毫升甲醇与20毫升二氯甲烷的混合液，事后再加约8毫升三乙胺。反应液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩至干。残渣溶于少量水中。加过量碳酸钠并重新减压浓缩至干。残渣悬浮于少量温甲醇中，抽滤、甲醇洗涤、滤液浓缩至干并层析(硅胶，洗脱液二氯甲烷/甲醇5/1)。层析出0.3克(理论量的25.2%)5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点176℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕12.42(S，1H)，11.80(S，1H)，6.05(S，1H)，4.55(t，2H)，3.73(m，1H)，3.48-3.15(m，4H)，2.2(S，3H)。
4.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基、Y＝氨基、R2＝羟甲基、R2＝羟基及R3＝氢0.25克(0.84毫摩尔)实施例3化合物在10毫升40%甲胺水溶液中回流加热2小时，然后，减压浓缩至干。残渣溶于少量温水，用2N醋酸中和，在真空中浓缩至干。残渣悬浮于冷乙醇中，抽提并用乙醇及乙醚洗涤，从水中结晶，得0.2克(理论量的93%)5-氨基-7-羟基-1H-1-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶。为无色结晶，熔点＞290℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕11.25(S，1H)，6.50(S，2H)，5.95(S，2H)，4.55(t，2H)，3.70(m，1H)，3.45-3.10(m，4H)。
5.式Ⅰ化合物，其中X＝巯基、Y＝乙酰胺基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢5.73克(15毫摩尔)实施例1化合物在225毫升干燥甲苯中与6.7克(16.5毫摩尔)2，4-双-(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷醇(diphosphetan)-2，4-二硫化物在氩气氛下85℃搅拌3小时，反应混合物减压浓缩，层析(硅胶，洗脱液乙酸乙酯/正庚烷2/1)。得2.7克(理论量的45%)5-乙酰胺基-7-巯基-1H-1-｛〔(1，3-双异丙氧基)-2-异丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为淡黄色结晶，熔点91℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕13.79(S，1H)，12.05(S，1H)，6.35(S，2H)，4.05-3.92(m，1H)，3.5-3.24(m，6H)，2.24(S，3H)，0.94(m，12H)。
6.式Ⅰ化合物，其中X＝氢，Y＝乙酰胺基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢0.6克(1.5毫摩尔)实施例5化合物溶于60毫升无水乙醇，加约3克阮内镍(用乙醇洗过)，回流加热3小时，乘温过滤掉阮内镍，减压浓缩。硅胶层析，乙酸乙酯/乙庚烷(2/1)洗脱，得0.25克(理论量的45.5%)5-乙酰胺基-1H-1-｛〔(1，3-双异丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点104℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕10.88(S，1H)，9.55(S，1H)，6.25(S，2H)，3.82-3.72(m，1H)，3.45-3.10(m，6H)，2.22(S，3H)，0.88(d，12H)。
7.式Ⅰ化合物，其中X＝H、Y＝氨基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢0.5克(1.37毫摩尔)实施例6化合物，如实施例2用40%甲胺水溶液处理，层析精制(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9/1)，得0.40克(理论量的90.1%)5-氨基-1H-1-｛〔(1，3-双异丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶。为无色结晶，熔点87℃。1HNMR(270NHz，d6-DMSO)d〔ppm〕9.18(S，1H)，6.92(S，2H)，6.10(S，2H)，3.77-3.67(m，1H)，3.47-3.25(m，6H)，0.92(d，12H)。
8.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝乙酰胺基、R1＝羟甲基、R2＝羟基及R3＝氢1.15克(3.14毫摩尔)实施例6化合物溶于20毫升干燥二氯甲烷(氩气氛下)。往此溶液中于-60℃、搅拌下徐徐滴加12.56毫升(12.56毫摩尔)在二氯甲烷中的1摩尔三氯化硼溶液。所得溶液在-40至-30℃下搅拌5小时。然后，在-60℃下徐徐滴加12.5毫升甲醇及12.5毫升二氯甲烷的混合液，在此这后再加约5毫升三乙胺。反应液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩至干。残渣层析精制(硅胶;洗脱液乙酸乙酯/异丙醇/水4/3/0.3)。层析得0.55克(理论量的62.1%)5-乙酰胺基-1H-1-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点167-168℃，1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕10.9(S，1H)，9.58(S，1H)，6.27(S，2H)，4.63(t，2H)，3.65-3.5(m，1H)，3.5-3.18(m，4H)，2.23(S，3H)。
9.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1羟甲基、R2＝羟基及R3＝氢0.5克(1.78毫摩尔)实施例8化合物在由10毫升甲醇及10毫升40%甲胺水溶液所制混合物中搅拌下溶解，并加热回流2小时。所得溶液用少许稀甲醇稀释，加活性炭煮沸，过滤残渣，用乙醇洗涤两次。滤液合并，浓缩。残渣用冷乙醇研磨，所得悬浮物过滤，用少许乙醇及乙醚洗涤。残渣用乙醇重结晶，得0.35克(理论量的81.9%)5-氨基-1H-1-〔(1，3-二羟基-二丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔161℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕9.19(S，1H)，6.91(S，2H)，6.13(S，2H)，4.61(t，2H)，3.60-3.23(m，5H)。
10.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R2＝乙酰氧甲基、R2＝乙酰氧基及R3＝氢
0.24克(1毫摩尔)实施例9化合物悬浮于10毫升无水乙腈中，搅拌下加40毫克4-二甲氨基吡啶及0.6克(2.9毫摩尔)二环己基碳二亚胺及0.17毫升(0.175克，2.9毫摩尔)冰醋酸。混合物室温下搅拌2小时。然后，沉淀(二环己基脲素)滤去，残渣用四氢呋喃洗涤，澄清滤液浓缩至干，结晶性残渣在硅胶柱上用由20份乙酸乙酯、1份甲醇所制混合液层析。如此，经用异丙醇结晶，得0.29克(理论量的89.5%)5-氨基-1H-1-〔(1，3-二乙酰氧基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点143-144℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ(ppm)9.2(S，1H)，6.97(S，2H)，6.12(S，2H)，4.15-3.95(m，5H)，1.79(S，3H)。
11.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基，Y＝乙酰胺基，R1＝氢、R2＝异丙氧基及R3＝氢9.7克(0.05摩尔)5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶加于由50毫升干燥二甲苯及50毫升六甲基二甲硅烷及0.5克硫酸铵的混合物中，在氩气氛下，加热回流1.5小时。所得溶液在避潮情况下浓缩至干，溶于50毫升干燥1，2-二氯乙烷，往此溶液中加由11克(0.05摩尔)甲醛-双(异丙氧乙基)乙缩醛在50毫升干燥1，2-二氯乙烷中的溶液。冷至30℃，搅拌下徐徐加12毫升(0.065摩尔)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。反应混合物在-30℃下搅拌5小时，然后倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用水醋酸中和。所得悬浮物过滤，残渣用二氯甲烷洗涤，分离有机相，硫酸钠干燥，浓缩至干，由N1/N3异构体混合物构成的结晶性残渣用乙醇结晶精制，得5.7克(理论量的36.8%)5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1-〔(2-异丙氧-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点190-191℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕12.42(S，1H)，11.80(S，1H)，6.0(S，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.53-3.40(m，3H)，2.2(S，3H)，1.0(d，6H)。另外得2.25克(理论量的14.5%)5-乙酰胺基-7-羟基-3H-3-〔(2-异丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点165-166℃。1HNMR(270MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕12.15(S，宽峰，2H)，5.8(S，2H)，3.7-3.64(m，2H)，3.56-3.42(m，3H)，2.22(S，3H)，1.02(d，6H)。
12.式Ⅰ化合物，其中X＝巯基，Y＝乙酰胺基、R1＝氢，R2＝异丙氧基及R3＝氢0.93克(0.003摩尔)实施例11化合物在45毫升干燥甲苯中与1.34克(0.0033摩尔)2，4-双-(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷醇-2，4-二硫化物在氩气氛下85℃搅拌3小时。然后，反应混合物减压浓缩，层析(硅胶;洗脱剂乙酸乙酯/正庚烷2/1)。得0.35克(理论量的35.8%)5-乙酰胺基-7-巯基-1H-1-〔(2-异丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为微黄色结晶，熔点154-156℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕13.8(S，1H)，12.05(S，1H)，6.31(S，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.57-3.40(m，3H)，2.22(S，3H)，1.0(d，6H)。作为副产物得0.12克(理论量的11.7%)5-硫代乙酰胺基-7-巯基-1H-1-〔(2-异丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(式Ⅰ化合物，其中X＝巯基、Y＝硫代乙酰胺基，R1＝氢、R2＝异丙氧基及R3＝氢)，为浅黄色结晶，熔点173℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕15.22(S，宽峰，1H)，13.10(S，宽峰，1H)，6.35(S，2H)，3.78-3.68(m，2H)，3.57-3.40(m，3H)，2.76(S，3H)，1.01(d，6H)。
13.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝氢、R2＝异丙氧基及R3＝氢1.25克(0.0038摩尔)实施例12化合物溶于18.5毫升正丙醇，加15克阮内镍。搅拌下回流煮沸3小时。反应混合物趁热过滤，残渣用正丙醇洗，滤液浓缩，残渣层析精制(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/乙醇20/0.5)，得0.6克(理论量的62.6%)5-氨基-1H-1-〔(2-异丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点121-122℃。1HNMR(200MHz，d6DMSO)δ〔ppm〕9.21(S，1H)，6.95(S，2H)，6.05(S，2H)，3.64-3.55(m，1H)，3.51-3.36(m，3H)，0.98(d，6H)。
14.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝氢、R2＝羟基及R3＝氢0.252克(0.001摩尔)实施例13化合物溶于20毫升干燥二氯甲烷，在搅拌及氩气氛下于-60℃加3毫升1摩尔三氯化硼在二氯甲烷中的溶液，-60℃下搅拌5小时，-50℃到-40℃搅拌1小时。然后，于-60℃加3毫升甲醇溶于3毫升二氯甲烷并含1.6ml三乙胺的溶液，使混合物自行升温至室温，在此温度下再搅拌半小时，然后将所得混合物减压浓缩，残渣溶于少量水，加0.8克碳酸钠(溶于必要量的水中)，50℃加温并在真空中浓缩至干。所得残渣溶于热甲醇，过滤，用甲醇洗涤，浓缩并经层析精制(硅胶;洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9/1)。得0.16克(理论量的76.2%)5-氨基-1H-1-〔(2-羟基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点168℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕9.22(S，1H)，6.97(S，2H)，6.05(S，2H)，4.66(t，1H)，3.48(m，4H)。
15.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝氢、R2＝乙酰氧基及R3＝氢0.21克(0.001摩尔)实施例14化合物在搅拌下悬浮于10毫升干燥乙腈，并加20毫克4-二甲氨基吡啶、0.3克(0.00145摩尔)N，N′-二环己基碳二亚胺及0.09毫升(0.00145摩尔)乙酸，室温下搅拌12小时，然后在反应混合物中加23.5毫升水及23.5毫升异丙醇，搅拌15分钟，过滤，残渣用四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩。残渣层析(硅胶洗脱剂甲基-叔丁醚/乙醇20/1)得0.2克(理论量的79.4%)5-氨基-1H-1-〔(2-乙酰氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点138℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕9.23(S，1H)，6.98(S，2H)，6.08(S，2H)，4.08(m，2H)，3.70(m，2H)，1.90(S，3H)。
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其互变异构体，
其中，X为氢、卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷硫基、苄硫基、苯硫基或氨基，Y为氨基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-硫代酰基胺基、C2-C16-二酰基胺基、C2-C16-二(硫代酰基)胺基、(C1-C4-烷基)2-N-CH=N-或N-(C1-C4-烷基)-四氢吡咯基-内鎓盐-N-，R2为氢、C1-C6-烷基，必要时被卤素或被一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此外，R4基团为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5和R6为各自独立的氢或C1-C6-烷基或铵或三乙铵或碱金属离子，R2为氢、C1-C6-烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基，C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此外R5及R6基团的定义如上，及R3为氢、C1-C6-烷基、必要时被卤素或被一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基氨基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为互相独立的氢或C1-C6-烷基或铵、三乙铵或碱金属离子，同时还涉及它们的生理相容性盐以及当R1及R3为H、R2为苯甲酰氧基时X不为氢的、明显的化学等价体。
2.按照权利要求1的式Ⅰ化合物，其中X为氢、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、巯基或氨基，Y为氨基、C1-C3酰基胺基、C1-C3硫代酰基胺基、C2-C6-二酰基胺基、C2-C6-二(硫代酰基)胺基、(CH3)2-N-CH＝N-或N-(CH3)-四氢吡咯基内鎓盐-N-，R1为氢、C1-C3-烷基、必要时被卤素或被一个羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C8-酰氧基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5，R6为互相独立的氢或一个C1-C6-烷基或铵或三乙铵、碱金属离子，R2为氢、羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C8酰氧基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此处R5及R6基团的定义如上，及R3为氢或C1-C4烷基，必要时被一个羟基、C1-C6-烷氧基-或C1-C8-酰氧基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为互相独立的氢或C1-C6-烷基或铵，三乙铵或碱金属离子。
3.按照权利要求1或2的式Ⅰ化合物，其中X为氢、羟基、SH或氨基，Y为氨基或C1-C3-酰基胺基，R1为C1-C3-烷基、必要时被一个羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3-酰氧基团所取代，R2为羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，及R3为氢。
4.式Ⅰ化合物及它们的互变异构体，
X为氢、卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷硫基、苄硫基、苯硫基或氨基，Y为氨基、C1-C8-酰基胺基及硫代酰基胺基、C2-C16-二酰基胺基及二(硫代酰基)胺基、(C1-C4-烷基)2-N-CH＝N-或N-(C1-C4-烷基)-四氢吡咯内鎓盐-N-，R1为氢、C1-C6-烷基，必要时被卤素或一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团所取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为氢或C1-C6-烷基或铵、三乙铵或碱金属离子，R2为氢、C1-C6-烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氧基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此处，R5及R6的定义如上，及R3为氢，C1-C6烷基，必要时被卤素或一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为氢或C1-C6烷基或铵、三乙铵或碱金属离子，还涉及它们的生理相容盐以及为预防和治疗病毒性疾病的明显的化学等价体。
5.按照权利要求1至3中一项或多项的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物
其中X＝氢、C1-C6-烷氧基、苄氧基、三烷基甲硅烷氧基、三烷基甲硅烷硫基、C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)氨基、三烷基甲硅烷氨基、C1-C3-烷硫基或卤素，优选三甲基甲硅烷氧基，Y＝三烷基甲硅烷氨基、C1-C6-酰基胺基、C2-C12二酰基胺基或C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)胺基，优选三甲基甲硅烷基乙酰胺基，基团L2＝酰氧基或三烷基甲硅烷基，优选三甲基甲硅烷基，与式Ⅲ化合物反应，
其中R1＝氢、C1-C6-烷基、必要时被卤素或一个C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6各自独立地为C1-C6-烷基，R2＝氢、C1-C6-烷基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8酰氧基、C1-C8-酰基氨基、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此处R5及R6的定义如上，且R3＝氢、C1-C6-烷基、必要时被卤素或被一个C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此处为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为C1-C6-烷基，且基团L2＝卤素，优选为氯;或C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷基亚磺酰基或C1-C6-烷基磺酰基，优选为甲硫基或甲亚磺酸基或甲磺酰基;或C1-C8-酰氧基或苄酰氧基，优选为乙酰氧基;还有-O-CHR2-CHR2R3(此处，Ⅲ式化合物意为对称的甲醛乙缩醛)，反应在非质子溶剂如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中或它们的混合溶剂中，在氩或氮保护气氛中、在一种酸、优选为路易氏酸如三氯化铝、硫酸铝、三氟化硼、三氯化铁、三氯化镓、四氯化锡或四氯化钛存在下或在碘或最好为羧酸-或烷基磺酸三烷基甲硅烷基酯，特别是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下进行，以在每种情况下所用式Ⅱ化合物量计，这些试剂的用量为0.01至10当量，最佳为0.3至1.3当量，反应在-70℃至+40℃之间，最佳为-40℃至+20℃之间反应1至24小时，最佳2-8小时。
6.按权利要求1-3中一项或多项的化合物作为药物的应用。
7.含至少一种按权利要求1至3中一项或多项的式Ⅰ化合物的药物。
8.按权利要求1-3中一项或多项的化合物在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。
9.按权利要求1至4中一项或多项的化合物在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。
10.制备权利要求6的药物的方法，包括将按权利要求1至3中至少一种式Ⅰ化合物、必要时连同适宜的辅料及/或载体物质一起制成适宜的剂型。
全文摘要
式I化合物具有抗病毒活性，各基团意义见说明书。
文档编号C07F9/6561GK1087088SQ9311789
公开日1994年5月25日 申请日期1993年9月23日 优先权日1992年9月24日
发明者G·扬伊, M·赫尔斯伯格, I·温克勒, G·格罗斯, T·肖勒 申请人:赫彻斯特股份公司
技术领域：
本发明涉及1位带有烷氧甲基基团的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶类衍生物、这些化合物的制备方法及作为抗病毒药的应用。本发明特别涉及在1-位有烷氧甲基取代的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，并在其5-位带有氨基，7位为氢、卤素、羟基、烷氧基、氨基、巯基或烷硫基。
此发明还涉及所述化合物的生理相容性盐类。
虽则在9-位带有非环基团的嘌呤核苷类似物的抗病毒作用及制备方法久已知晓(见DE-OS2539963或K.K.Ogilvie et al.Can.J.chem.62，241(1984)或C.K.Chu und S.J.Cutler，J.Heterocyclic Chem.23，289(1986)同时还报道了在3-位带有非环基团的5-氨基-7-羟基-3H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶的一些化合物的制备方法(见L.M.Beauchamp et al.，J.Med.Chem.28，982(1985)或J.M.Stein et al.，Biochem.Pharmacol.36，1237(1987))，然而关于1-位带有非环的基团的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶的合成方法仅有少量报导(见Chemical Abstracts 53，1389g(1959)及L.M.Beauchamp et al.，J.Med.Chem.28，982(1985))，然而，所说非环的基团可能是一些取代的基团如2-羟基乙氧甲基-或1，3-二羟基-2-丙氧甲基-或2，3-二羟基-1-丙氧甲基-的这类化合物的抗病毒作用至今尚未见报导。
意外地发现，某些特定的1-取代的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶及其生理可容性盐具有抗病毒性质，特别是抗各种DNA-、RNA-及逆转录病毒。
发明的内容为式Ⅰ所示化合物及其互变异构体，
其中x为氢、卤素、羟基、C1-C6-烷氧基，苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷硫基、苄硫基、苯硫基或氨基，Y为氨基、C1-C8酰基胺基、C1-C8硫代酰基胺基、C2-C16-二酰基胺基、C2-C16-二(硫代酰基)氨基、(C1-C4-烷基)2-N-CH＝N-或N-(C1-C4-烷基)-四氢吡咯-内鎓盐-N-，R1为氢、C1-C6-烷基，必要时用卤素或下列基团之一取代羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基团或一个R4基团，此外，R4为-P-(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为彼此独立的氢或一个C1-C6-烷基或铵或三乙铵或碱金属离子，R2为氢、C1-C6-烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基氨基、C1-C8-酰硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6的定义如上所述，R3为氢、C1-C6-烷基、必要时被卤素或一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰硫基取代，或被一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)-(OR5)(OR6)，其中R5及R6为彼此独立的氢或一个C1-C6-烷基或铵、三乙铵或碱金属离子。
同时也涉及其生理可容性盐及当R1及R3为氢，R2为苯甲酰氧基时X不为羟基的、明显的化学等价体。
优选下面式Ⅰ化合物，其中X为氢、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、巯基或氨基，Y为氨基、C1-C3-酰基胺基，C1-C3-硫代酰基胺基，C2-C6-二酰基胺基、C2-C6-二(硫代酰基)胺基、(CH3)2-N-CH＝N-或N-(CH3)-四氢吡咯-内鎓盐-N-，R1为氢、C1-C3-烷基，必要时被一个羟基、C1-C6-烷基或C1-C8-酰氧基取代，或被一个R4基团取代，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为彼此独立的氢或一个C1-C6-烷基或铵或三乙铵或碱金属离子，R2为氢、羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C8-酰氧基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6定义上，且R3为氢或C1-C4-烷基，必要时被卤素或被一个羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C8-酰氧基或一个R4基取代，此处，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为氢或一个C1-C6-烷基或铵、三乙铵或碱金属离子。
特别优选如下式Ⅰ化合物，其中X为氢、羟基、SH或氨基，Y为氨基或C1-C3酰基胺基，R1为C1-C3-烷基，必要时被一个羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C8-酰氧基取代，R2为羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，R3为氢。
再者，具有特殊意义的式Ⅰ化合物中，X为氢，
Y为氨基，R1为C1-C3烷基，必要时被一个羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C8酰氧基或一个R4基团取代，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为氢或一个C1-C6-烷基或铵或三乙铵或碱金属离子，R2为羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，R3为氢。
再者，更具特殊意义的式Ⅰ化合物为，其中X为氢，Y为氨基，R1为羟甲基、C1-C5酰氧甲基或C1-C5-烷氧甲基，R2为羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，R3为氢。
上述式Ⅰ中作为取代基所列的烷基以及功能化的烷基，例如酰基、烷氧基、烷硫基等可能为直链、支链或环状。典型的烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。典型的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或环戊氧基。
优选的酰基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基及苯甲酰基，还有甲氧羰基、乙氧羰基或异丙氧羰基，此外，还有前述1，3-二醇结构的环状碳酸酯，例如当R1＝羟甲基，R2＝羟基时的那些。
优选的卤素取代基为氯。特别适宜的碱金属取代基为钠。
本发明化合物为所有非环取代的1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，非环的取代基处在1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶环的1位。
特别适于治疗目的的本发明化合物的盐为生理相容的有机及无机酸盐，如醋酸、乳酸、苹果酸，对甲苯磺酸、甲磺酸、β-羟乙基磺酸、盐酸或硫酸的盐。
本发明化合物的显而易见的化学等价体特别为那些衍生物，它们除非在例如生理条件下不能进一步转化为本发明化合物。特别是由于它们的抗疱疹病毒的特殊高活性，式Ⅰ所示本发明化合物中特别优选的为5-氨基-1H-1-｛〔(1，3-双-异丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(实施例7，式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢)、5-氨基-1H-1-｛〔(1，3-二乙酰氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(实施例10，式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝乙酰氧甲基、R2＝乙酰氧基及R3＝氢)及5-氨基-1H-1-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(实施例9式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝羟甲基、R2＝羟基及R3＝氢)。
进一步表明，式Ⅰ的其他化合物，当其X＝氢且具有一个非环侧链、它的一个或多个羟基功能基为C1-C6-烷基醚化为C1-C6-酰基酯化时，均具特殊高的抗病毒作用。
属于本
发明内容
的还有所列化合物作为药物的应用，本发明化合物抗单纯疱疹毒1型和2型、巨细胞病毒、带状疱疹病毒、EB病毒及L疱疹病毒6型(HHV6)是特别有效的。
此外，本发明范围还包括当R1及R3为氢及R2为苯甲酰氧基时X也可为羟基的式Ⅰ化合物的用途，用于制备预防或治疗病毒性疾病的药物。
本发明进一步涉及定位选择地制备1位取代的式Ⅰ所示1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶或其生理相容盐类的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ所示化合物
其中X＝氢、C1-C6-烷氧基、苄氧基、三烷基甲硅烷氧基、三烷基甲硅烷硫基、C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)氨基、三烷基甲硅烷基氨基、C1-C3-烷硫基或卤素，优选三甲基甲硅烷氧基，Y＝三烷基甲硅烷基氨基、C1-C6-酰基胺基、C2-C12-二酰基胺基或C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)-胺基，优选三甲基甲硅烷基)乙酰胺基，且基团L1＝酰氧基或三烷基甲硅烷基，优选三甲基甲硅烷基，与式Ⅲ化合物反应，
其中R1＝氢、C1-C6-烷基，必要时被卤素或被一个C1-C6-烷氧基-、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基取代，或被一个R4基团取代，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)基，其中R5及R6各自独立地为C1-C6-烷基，R2＝氢、C1-C6-烷基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此R5、R6定义如上，且R3＝氢、C1-C6-烷基，必要时被卤素或被一个C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基，或被一个R4基团取代，R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为各自独立的C1-C6-烷基，且基团L2＝卤素，优先为氯，或为C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷基亚磺酰基或C1-C6-烷基磺酰基，优选甲硫基或甲基亚磺酰基或甲磺酰基，或为C1-C8-酰氧基或苯甲酰氧基，优选乙酰氧基，或仅为-O-CHR1-CHR2R3(此情况下，式Ⅲ化合物为对称的甲醛乙缩醛)，反应在非质子溶剂，如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷或其混合溶剂中，在氩或氮保护气氛下，在酸、优选路易氏酸，如三氯化铝、硫酸铝、三氟化硼，三氯化铁、三氯化镓、四氯化锡或四氯化钛存在下，或在碘或特别是羧酸-或烷基磺酸三烷基甲硅烷基酯，尤其是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯的存在下进行，基于所用式Ⅱ化合物量计，这些试剂的用量为0.01到10、优选为0.3到1.3当量，在-70℃到+40℃之间，最佳为-40℃及+20℃之间反应1至24小时，最佳为2-8小时。
此种方法有较好的定位选择性，一般以＞4∶1有利地生成1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶中的1H-1-异构体。
一个优选的式Ⅱ化合物为X＝-OSi(CH3)3，Y＝CH3C(O)N(Si(CH3)3)-且L1＝-Si(CH3)3的那种。
优选的式Ⅲ化合物为L2＝-O-CHR1-CHR2R3那些，其中R1＝异丙氧甲基或氢，R2＝异丙氧基或氢及R3＝异丙氧甲基或氢。
本发明式Ⅰ化合物在非环的侧链中可有一个或多个手性中心。化合物一般以外消旋体存在，可以制备或分离成纯对映异构体。因此，本发明包括纯的对映异构体，也包括其混合物，如外消旋体。
本发明还涉及至少含有一种本发明化合物的药物。
本发明药物可以内服(经口)，胃肠外(静脉注射)、直肠或局部(外用)使用。它们可加工成液体、粉状(片剂、胶囊包括微型胶囊)，膏剂(霜剂或凝胶)或栓剂等剂型。此类剂型的辅料可为制药常用的各种流体或固体填料及延碾剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、色素及/或缓冲剂。适当的剂量为0.1-10、最佳为0.2-8毫克/公斤体重。它们可加工成剂量单位，使其含本发明化合物的最少日有效剂量为例如30-3000、最佳为50-1000毫克。
本发明的化合物可与其他抗病毒药及免疫刺激剂如干扰素配伍制成制剂。
通式Ⅰ所示本发明的化合物抗病毒性质及其制备方法将如下述体外试验及结果HSV-1、HSV-2、HCMV、VZV受试物质对人的各种病源性DNA-、RNA-病毒的抗病毒活性是在细胞培养系统上进行研究的，所用标准品为非环的尿苷(HSV-1，HSV-2)及非环的鸟苷(CMN，VZV)。
受试物于乙醇中稀释成最终浓度为1毫克/毫升，进一步的稀释在Dubbecco氏最低需要量的培养基(MEM)中进行。为了试验，测试物在96穴微量滴度板上按行三重稀释。绿猴肾细胞(Vero)在培养基199(5%FCS)中或人胚二倍体肺纤维母细胞MRC-5(Whittaker)中按每穴2×100细胞的浓度加入，在37℃(5%CO2)培养3小时。
试样含有在MEM中浓度为400微克/毫升至0.18微克/毫升受试物质，并借助4%FCS(Hela)或2%FCS(Vero)添加100μ/ml青霉素G及100微克/毫升链霉素。
然后细胞用单纯疱疹病毒Ⅰ型(角膜)、单纯疱疹病毒Ⅰ型VR733、单纯疱疹病毒Ⅰ型VR539(人)，单纯疱疹病毒Ⅱ型VR734(MS)，人巨细胞病毒VR977或带状疱疹病毒VR586感染，所用浓度为使细胞系在3天内(CMV7天;VZV10天)完全被破坏(例如HSV-1角膜0.035PFU/Vero细胞，HSV-20.066PFU/Vero细胞)。
培基在37℃、5%CO2存在下培养，所有试验均经两次重复，对照样则仅每板测定一次。
培养24小时后用显微镜观察试样的细胞毒性。最高耐受剂量(DTM)为试样在上述条件下无显微镜可见的细胞损伤的最高浓度。
再经48小时培养后(HCMV 6天后，VZV 9天后)，未处理的感染对照组全部呈现细胞病理改变，显微镜检查后，细胞培养基(HSV，HCMV。VZV)用中性红按Finter(1966)活性染色法进行染色(仅HSV)。受试物质的抗病毒活性以最低有害浓度(MHK)表示，即在所试条件下约50%的细胞被保护，不呈细胞病理改变。
结果总结于下表中
体重15-18克的无病源MMR1-小鼠腹腔接种约50LD50剂量HSV-1(细胞培基的冷冻品)。小鼠感染三小时后一次及随后4天中每天二次(相隔8小时)按规定剂量腹腔注射所述化合物。对照组用生理盐水处理。动物自感染开始算起观察二周。下表(表2)给出试验结果
表2NMRI小鼠用HSV-1腹腔感染，用实施例9及10的化合物作腹腔或口服给药的治疗效果
＊)据Reed & Muench(1938)
实施例1.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基、Y＝乙酰胺基、R2＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢3.88克(0.02摩尔)5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(N2-乙酰基-8-氮杂鸟嘌呤〔由5-氨基-7-羟基-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(8-氮杂鸟嘌呤)与醋酸酐及催化量的N，N-二甲氨基吡啶沸腾加热反应，然后用碳酸氢钠饱和水溶液脱去一个乙酰基制得，收率79.5%，熔点＞280℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕16.0(s，宽峰，1H)，12.15(S，1H)，11.79(S，1H)，2.20(S，3H)〕与20毫升干燥二甲苯、20毫升六甲基二甲硅烷及0.2克硫酸铵在氩气氛下，搅拌、回流加热1小时。然后，减压蒸去溶剂及过剩的六甲基二甲硅烷，残渣溶于20毫升干燥的1，2-二氯乙烷，将此溶液于-30℃注入由7.3克(0.02摩尔)甲醛-双-(1，3-双-异丙氧-2-丙基)-乙缩醛〔按DE 4020481A1所述方法制备〕在20毫升干燥1，2-二氯乙烷的溶液中，然后，在-30℃及氩气氛下，往此溶液中慢慢滴加4.7毫升(0.025摩尔)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。所得溶液在-30至-20℃搅拌5小时，继而在冷的氯化钠饱和的浓碳酸氢钠溶液中研磨，生成的悬浮液过滤，残渣用二氯甲烷洗涤，分出有机相，水相多次用二氯甲烷提取，合并有机相，用硫酸钠干燥，减压浓缩，油残留物进行层析(硅胶，洗胶液乙酸乙酯/正庚烷2/1)得到第一流出物3.18克(理论量的41.6%)，为实施例1标题化合物5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1-｛〔1，3-双-异丙氧基)-2-丙氧甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点156℃。1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕12.42(S，1H)，11.80(S，1H)，6.02(S，2H)，4.0-3.85(m，1H)，3.5-3.2(m，6H)，2.2(S，3H)，0.94(m，12H)。第二流出物0.93克(理论量的12.2%)，为异构体5-乙酰胺基-7-羟基-3H-｛〔(1，3-双-异丙氧基)-2-丙氧基〕-甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d)嘧啶，无色结晶，熔点95℃。1H-NMR谱(200MHz，d6DMSO〕d〔ppm〕12.21(S，宽峰，1H)，12.05(S，宽峰，1H)，5.85(S，2H)，3.9-3.79(m，1H)，3.5-3.2(m，6H)，2.12(S，3H)，0.95(m，12H)。
2.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基、Y＝氨基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基、R3＝氢实施例1的化合物0.5克(1.3毫摩尔)与10毫升甲醇及10毫升40%的甲胺水溶液搅拌下加热2小时，澄明溶液在真空下浓缩至体积的1/3，用2N醋酸酸化，形成的悬浮液冷却，过滤，滤液用冷水洗涤两次，并各用异丙醚及乙醚继续洗涤一次，干燥，得0.43克(理论量的97.3%)。
5-氨基-7-羟基-1H-1-｛〔(1，3-双异丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点227℃(分解)。1HNMR(200MHz)，d6-DMSO，d〔ppm〕11.25(S，1H)，6.45(S，2H)，5.91(S，2H)，3.95-3.83(m，1H)，3.5-3.18(m，6H)，0.95(m，12H)。
3.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基，Y＝乙酰胺基、R1＝羟甲基、R2＝羟基、R3＝氢1.53克(4毫摩尔)实施例1化合物溶于25毫升干燥二氯甲烷(氩气氛下)，于-60℃、搅拌下徐徐滴加20毫升(20毫摩尔)在二氯甲烷中的1摩尔三氯化硼溶液。所得溶液在-40至-30℃搅拌5小时。然后，在-60℃徐徐滴加20毫升甲醇与20毫升二氯甲烷的混合液，事后再加约8毫升三乙胺。反应液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩至干。残渣溶于少量水中。加过量碳酸钠并重新减压浓缩至干。残渣悬浮于少量温甲醇中，抽滤、甲醇洗涤、滤液浓缩至干并层析(硅胶，洗脱液二氯甲烷/甲醇5/1)。层析出0.3克(理论量的25.2%)5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点176℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕12.42(S，1H)，11.80(S，1H)，6.05(S，1H)，4.55(t，2H)，3.73(m，1H)，3.48-3.15(m，4H)，2.2(S，3H)。
4.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基、Y＝氨基、R2＝羟甲基、R2＝羟基及R3＝氢0.25克(0.84毫摩尔)实施例3化合物在10毫升40%甲胺水溶液中回流加热2小时，然后，减压浓缩至干。残渣溶于少量温水，用2N醋酸中和，在真空中浓缩至干。残渣悬浮于冷乙醇中，抽提并用乙醇及乙醚洗涤，从水中结晶，得0.2克(理论量的93%)5-氨基-7-羟基-1H-1-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶。为无色结晶，熔点＞290℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕11.25(S，1H)，6.50(S，2H)，5.95(S，2H)，4.55(t，2H)，3.70(m，1H)，3.45-3.10(m，4H)。
5.式Ⅰ化合物，其中X＝巯基、Y＝乙酰胺基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢5.73克(15毫摩尔)实施例1化合物在225毫升干燥甲苯中与6.7克(16.5毫摩尔)2，4-双-(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷醇(diphosphetan)-2，4-二硫化物在氩气氛下85℃搅拌3小时，反应混合物减压浓缩，层析(硅胶，洗脱液乙酸乙酯/正庚烷2/1)。得2.7克(理论量的45%)5-乙酰胺基-7-巯基-1H-1-｛〔(1，3-双异丙氧基)-2-异丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为淡黄色结晶，熔点91℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕13.79(S，1H)，12.05(S，1H)，6.35(S，2H)，4.05-3.92(m，1H)，3.5-3.24(m，6H)，2.24(S，3H)，0.94(m，12H)。
6.式Ⅰ化合物，其中X＝氢，Y＝乙酰胺基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢0.6克(1.5毫摩尔)实施例5化合物溶于60毫升无水乙醇，加约3克阮内镍(用乙醇洗过)，回流加热3小时，乘温过滤掉阮内镍，减压浓缩。硅胶层析，乙酸乙酯/乙庚烷(2/1)洗脱，得0.25克(理论量的45.5%)5-乙酰胺基-1H-1-｛〔(1，3-双异丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点104℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕10.88(S，1H)，9.55(S，1H)，6.25(S，2H)，3.82-3.72(m，1H)，3.45-3.10(m，6H)，2.22(S，3H)，0.88(d，12H)。
7.式Ⅰ化合物，其中X＝H、Y＝氨基、R1＝异丙氧甲基、R2＝异丙氧基及R3＝氢0.5克(1.37毫摩尔)实施例6化合物，如实施例2用40%甲胺水溶液处理，层析精制(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9/1)，得0.40克(理论量的90.1%)5-氨基-1H-1-｛〔(1，3-双异丙氧基)-2-丙氧基〕甲基｝-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶。为无色结晶，熔点87℃。1HNMR(270NHz，d6-DMSO)d〔ppm〕9.18(S，1H)，6.92(S，2H)，6.10(S，2H)，3.77-3.67(m，1H)，3.47-3.25(m，6H)，0.92(d，12H)。
8.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝乙酰胺基、R1＝羟甲基、R2＝羟基及R3＝氢1.15克(3.14毫摩尔)实施例6化合物溶于20毫升干燥二氯甲烷(氩气氛下)。往此溶液中于-60℃、搅拌下徐徐滴加12.56毫升(12.56毫摩尔)在二氯甲烷中的1摩尔三氯化硼溶液。所得溶液在-40至-30℃下搅拌5小时。然后，在-60℃下徐徐滴加12.5毫升甲醇及12.5毫升二氯甲烷的混合液，在此这后再加约5毫升三乙胺。反应液在室温搅拌1小时，然后减压浓缩至干。残渣层析精制(硅胶;洗脱液乙酸乙酯/异丙醇/水4/3/0.3)。层析得0.55克(理论量的62.1%)5-乙酰胺基-1H-1-〔(1，3-二羟基-2-丙氧基)甲基-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点167-168℃，1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕10.9(S，1H)，9.58(S，1H)，6.27(S，2H)，4.63(t，2H)，3.65-3.5(m，1H)，3.5-3.18(m，4H)，2.23(S，3H)。
9.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1羟甲基、R2＝羟基及R3＝氢0.5克(1.78毫摩尔)实施例8化合物在由10毫升甲醇及10毫升40%甲胺水溶液所制混合物中搅拌下溶解，并加热回流2小时。所得溶液用少许稀甲醇稀释，加活性炭煮沸，过滤残渣，用乙醇洗涤两次。滤液合并，浓缩。残渣用冷乙醇研磨，所得悬浮物过滤，用少许乙醇及乙醚洗涤。残渣用乙醇重结晶，得0.35克(理论量的81.9%)5-氨基-1H-1-〔(1，3-二羟基-二丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔161℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)d〔ppm〕9.19(S，1H)，6.91(S，2H)，6.13(S，2H)，4.61(t，2H)，3.60-3.23(m，5H)。
10.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R2＝乙酰氧甲基、R2＝乙酰氧基及R3＝氢
0.24克(1毫摩尔)实施例9化合物悬浮于10毫升无水乙腈中，搅拌下加40毫克4-二甲氨基吡啶及0.6克(2.9毫摩尔)二环己基碳二亚胺及0.17毫升(0.175克，2.9毫摩尔)冰醋酸。混合物室温下搅拌2小时。然后，沉淀(二环己基脲素)滤去，残渣用四氢呋喃洗涤，澄清滤液浓缩至干，结晶性残渣在硅胶柱上用由20份乙酸乙酯、1份甲醇所制混合液层析。如此，经用异丙醇结晶，得0.29克(理论量的89.5%)5-氨基-1H-1-〔(1，3-二乙酰氧基-2-丙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点143-144℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ(ppm)9.2(S，1H)，6.97(S，2H)，6.12(S，2H)，4.15-3.95(m，5H)，1.79(S，3H)。
11.式Ⅰ化合物，其中X＝羟基，Y＝乙酰胺基，R1＝氢、R2＝异丙氧基及R3＝氢9.7克(0.05摩尔)5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶加于由50毫升干燥二甲苯及50毫升六甲基二甲硅烷及0.5克硫酸铵的混合物中，在氩气氛下，加热回流1.5小时。所得溶液在避潮情况下浓缩至干，溶于50毫升干燥1，2-二氯乙烷，往此溶液中加由11克(0.05摩尔)甲醛-双(异丙氧乙基)乙缩醛在50毫升干燥1，2-二氯乙烷中的溶液。冷至30℃，搅拌下徐徐加12毫升(0.065摩尔)三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯。反应混合物在-30℃下搅拌5小时，然后倾入饱和的碳酸氢钠水溶液中，用水醋酸中和。所得悬浮物过滤，残渣用二氯甲烷洗涤，分离有机相，硫酸钠干燥，浓缩至干，由N1/N3异构体混合物构成的结晶性残渣用乙醇结晶精制，得5.7克(理论量的36.8%)5-乙酰胺基-7-羟基-1H-1-〔(2-异丙氧-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点190-191℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕12.42(S，1H)，11.80(S，1H)，6.0(S，2H)，3.70-3.64(m，2H)，3.53-3.40(m，3H)，2.2(S，3H)，1.0(d，6H)。另外得2.25克(理论量的14.5%)5-乙酰胺基-7-羟基-3H-3-〔(2-异丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点165-166℃。1HNMR(270MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕12.15(S，宽峰，2H)，5.8(S，2H)，3.7-3.64(m，2H)，3.56-3.42(m，3H)，2.22(S，3H)，1.02(d，6H)。
12.式Ⅰ化合物，其中X＝巯基，Y＝乙酰胺基、R1＝氢，R2＝异丙氧基及R3＝氢0.93克(0.003摩尔)实施例11化合物在45毫升干燥甲苯中与1.34克(0.0033摩尔)2，4-双-(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二磷醇-2，4-二硫化物在氩气氛下85℃搅拌3小时。然后，反应混合物减压浓缩，层析(硅胶;洗脱剂乙酸乙酯/正庚烷2/1)。得0.35克(理论量的35.8%)5-乙酰胺基-7-巯基-1H-1-〔(2-异丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为微黄色结晶，熔点154-156℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕13.8(S，1H)，12.05(S，1H)，6.31(S，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.57-3.40(m，3H)，2.22(S，3H)，1.0(d，6H)。作为副产物得0.12克(理论量的11.7%)5-硫代乙酰胺基-7-巯基-1H-1-〔(2-异丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶(式Ⅰ化合物，其中X＝巯基、Y＝硫代乙酰胺基，R1＝氢、R2＝异丙氧基及R3＝氢)，为浅黄色结晶，熔点173℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕15.22(S，宽峰，1H)，13.10(S，宽峰，1H)，6.35(S，2H)，3.78-3.68(m，2H)，3.57-3.40(m，3H)，2.76(S，3H)，1.01(d，6H)。
13.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝氢、R2＝异丙氧基及R3＝氢1.25克(0.0038摩尔)实施例12化合物溶于18.5毫升正丙醇，加15克阮内镍。搅拌下回流煮沸3小时。反应混合物趁热过滤，残渣用正丙醇洗，滤液浓缩，残渣层析精制(硅胶，洗脱剂乙酸乙酯/乙醇20/0.5)，得0.6克(理论量的62.6%)5-氨基-1H-1-〔(2-异丙氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点121-122℃。1HNMR(200MHz，d6DMSO)δ〔ppm〕9.21(S，1H)，6.95(S，2H)，6.05(S，2H)，3.64-3.55(m，1H)，3.51-3.36(m，3H)，0.98(d，6H)。
14.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝氢、R2＝羟基及R3＝氢0.252克(0.001摩尔)实施例13化合物溶于20毫升干燥二氯甲烷，在搅拌及氩气氛下于-60℃加3毫升1摩尔三氯化硼在二氯甲烷中的溶液，-60℃下搅拌5小时，-50℃到-40℃搅拌1小时。然后，于-60℃加3毫升甲醇溶于3毫升二氯甲烷并含1.6ml三乙胺的溶液，使混合物自行升温至室温，在此温度下再搅拌半小时，然后将所得混合物减压浓缩，残渣溶于少量水，加0.8克碳酸钠(溶于必要量的水中)，50℃加温并在真空中浓缩至干。所得残渣溶于热甲醇，过滤，用甲醇洗涤，浓缩并经层析精制(硅胶;洗脱剂乙酸乙酯/甲醇9/1)。得0.16克(理论量的76.2%)5-氨基-1H-1-〔(2-羟基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点168℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕9.22(S，1H)，6.97(S，2H)，6.05(S，2H)，4.66(t，1H)，3.48(m，4H)。
15.式Ⅰ化合物，其中X＝氢、Y＝氨基、R1＝氢、R2＝乙酰氧基及R3＝氢0.21克(0.001摩尔)实施例14化合物在搅拌下悬浮于10毫升干燥乙腈，并加20毫克4-二甲氨基吡啶、0.3克(0.00145摩尔)N，N′-二环己基碳二亚胺及0.09毫升(0.00145摩尔)乙酸，室温下搅拌12小时，然后在反应混合物中加23.5毫升水及23.5毫升异丙醇，搅拌15分钟，过滤，残渣用四氢呋喃洗涤，滤液减压浓缩。残渣层析(硅胶洗脱剂甲基-叔丁醚/乙醇20/1)得0.2克(理论量的79.4%)5-氨基-1H-1-〔(2-乙酰氧基-乙氧基)甲基〕-1，2，3-三唑并〔4，5-d〕嘧啶，为无色结晶，熔点138℃。1HNMR(200MHz，d6-DMSO)δ〔ppm〕9.23(S，1H)，6.98(S，2H)，6.08(S，2H)，4.08(m，2H)，3.70(m，2H)，1.90(S，3H)。
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其互变异构体，
其中，X为氢、卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷硫基、苄硫基、苯硫基或氨基，Y为氨基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-硫代酰基胺基、C2-C16-二酰基胺基、C2-C16-二(硫代酰基)胺基、(C1-C4-烷基)2-N-CH=N-或N-(C1-C4-烷基)-四氢吡咯基-内鎓盐-N-，R2为氢、C1-C6-烷基，必要时被卤素或被一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此外，R4基团为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5和R6为各自独立的氢或C1-C6-烷基或铵或三乙铵或碱金属离子，R2为氢、C1-C6-烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基，C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此外R5及R6基团的定义如上，及R3为氢、C1-C6-烷基、必要时被卤素或被一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基氨基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为互相独立的氢或C1-C6-烷基或铵、三乙铵或碱金属离子，同时还涉及它们的生理相容性盐以及当R1及R3为H、R2为苯甲酰氧基时X不为氢的、明显的化学等价体。
2.按照权利要求1的式Ⅰ化合物，其中X为氢、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、巯基或氨基，Y为氨基、C1-C3酰基胺基、C1-C3硫代酰基胺基、C2-C6-二酰基胺基、C2-C6-二(硫代酰基)胺基、(CH3)2-N-CH＝N-或N-(CH3)-四氢吡咯基内鎓盐-N-，R1为氢、C1-C3-烷基、必要时被卤素或被一个羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C8-酰氧基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5，R6为互相独立的氢或一个C1-C6-烷基或铵或三乙铵、碱金属离子，R2为氢、羟基、C1-C6-烷氧基或C1-C8酰氧基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此处R5及R6基团的定义如上，及R3为氢或C1-C4烷基，必要时被一个羟基、C1-C6-烷氧基-或C1-C8-酰氧基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6为互相独立的氢或C1-C6-烷基或铵，三乙铵或碱金属离子。
3.按照权利要求1或2的式Ⅰ化合物，其中X为氢、羟基、SH或氨基，Y为氨基或C1-C3-酰基胺基，R1为C1-C3-烷基、必要时被一个羟基、C1-C3烷氧基或C1-C3-酰氧基团所取代，R2为羟基、C1-C3-烷氧基或C1-C3-酰氧基，及R3为氢。
4.式Ⅰ化合物及它们的互变异构体，
X为氢、卤素、羟基、C1-C6-烷氧基、苄氧基、苯氧基、巯基、C1-C6-烷硫基、苄硫基、苯硫基或氨基，Y为氨基、C1-C8-酰基胺基及硫代酰基胺基、C2-C16-二酰基胺基及二(硫代酰基)胺基、(C1-C4-烷基)2-N-CH＝N-或N-(C1-C4-烷基)-四氢吡咯内鎓盐-N-，R1为氢、C1-C6-烷基，必要时被卤素或一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团所取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为氢或C1-C6-烷基或铵、三乙铵或碱金属离子，R2为氢、C1-C6-烷基、羟基、氨基、巯基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氧基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此处，R5及R6的定义如上，及R3为氢，C1-C6烷基，必要时被卤素或一个羟基、氨基、巯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为氢或C1-C6烷基或铵、三乙铵或碱金属离子，还涉及它们的生理相容盐以及为预防和治疗病毒性疾病的明显的化学等价体。
5.按照权利要求1至3中一项或多项的式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于，将式Ⅱ化合物
其中X＝氢、C1-C6-烷氧基、苄氧基、三烷基甲硅烷氧基、三烷基甲硅烷硫基、C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)氨基、三烷基甲硅烷氨基、C1-C3-烷硫基或卤素，优选三甲基甲硅烷氧基，Y＝三烷基甲硅烷氨基、C1-C6-酰基胺基、C2-C12二酰基胺基或C1-C6-酰基(三烷基甲硅烷基)胺基，优选三甲基甲硅烷基乙酰胺基，基团L2＝酰氧基或三烷基甲硅烷基，优选三甲基甲硅烷基，与式Ⅲ化合物反应，
其中R1＝氢、C1-C6-烷基、必要时被卤素或一个C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此处R4为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6各自独立地为C1-C6-烷基，R2＝氢、C1-C6-烷基、卤素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8酰氧基、C1-C8-酰基氨基、C1-C8-酰基硫基或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，此处R5及R6的定义如上，且R3＝氢、C1-C6-烷基、必要时被卤素或被一个C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷氨基、苄氧基、苄硫基、苄氨基、苯氧基、苯硫基、C1-C8-酰氧基、C1-C8-酰基胺基、C1-C8-酰基硫基或一个R4基团取代，此处为-P(O)(OR5)(OR6)或-O-CH2-P(O)(OR5)(OR6)，其中R5及R6互相独立地为C1-C6-烷基，且基团L2＝卤素，优选为氯;或C1-C6-烷硫基或C1-C6-烷基亚磺酰基或C1-C6-烷基磺酰基，优选为甲硫基或甲亚磺酸基或甲磺酰基;或C1-C8-酰氧基或苄酰氧基，优选为乙酰氧基;还有-O-CHR2-CHR2R3(此处，Ⅲ式化合物意为对称的甲醛乙缩醛)，反应在非质子溶剂如苯、甲苯、二甲苯、乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中或它们的混合溶剂中，在氩或氮保护气氛中、在一种酸、优选为路易氏酸如三氯化铝、硫酸铝、三氟化硼、三氯化铁、三氯化镓、四氯化锡或四氯化钛存在下或在碘或最好为羧酸-或烷基磺酸三烷基甲硅烷基酯，特别是三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯存在下进行，以在每种情况下所用式Ⅱ化合物量计，这些试剂的用量为0.01至10当量，最佳为0.3至1.3当量，反应在-70℃至+40℃之间，最佳为-40℃至+20℃之间反应1至24小时，最佳2-8小时。
6.按权利要求1-3中一项或多项的化合物作为药物的应用。
7.含至少一种按权利要求1至3中一项或多项的式Ⅰ化合物的药物。
8.按权利要求1-3中一项或多项的化合物在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。
9.按权利要求1至4中一项或多项的化合物在制备治疗病毒性疾病的药物中的应用。
10.制备权利要求6的药物的方法，包括将按权利要求1至3中至少一种式Ⅰ化合物、必要时连同适宜的辅料及/或载体物质一起制成适宜的剂型。
全文摘要
式I化合物具有抗病毒活性，各基团意义见说明书。
文档编号C07F9/6561GK1087088SQ9311789
公开日1994年5月25日 申请日期1993年9月23日 优先权日1992年9月24日
发明者G·扬伊, M·赫尔斯伯格, I·温克勒, G·格罗斯, T·肖勒 申请人:赫彻斯特股份公司
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