商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 2-羟基芳醛肟的制备方法
2021-02-01 14:02:04|
332|
起点商标网 专利名称：2-羟基芳醛肟的制备方法
技术领域：
本发明是关于化学方法，更具体地说，是关于2-羟基芳醛肟的制备方法。
在从金属矿湿法冶金回收金属中，2-羟基芳醛肟(水杨醛肟)用作萃取剂是众所周知的。该方法例如在GB-A-1421766中描述，并在工业上已经实施许多年。
2-羟基芳醛肟可以用通用方法通过相应的2-羟基芳醛与羟胺反应得到。实际上，羟胺通常以盐形式如硫酸羟铵或羟胺氯化物形式使用，反应在酸结合剂如碳酸钠存在下进行，所说的碳酸钠与释放的酸反应，生成硫酸钠或氯化钠和二氧化碳，而硫酸钠或氯化钠必须处理。由于反应一般在水介质和有机溶剂介质的两相中进行，二氧化碳的释放可引起有机溶剂的损失，除非采取合适的和经常性的昂贵的保护措施，否则将对经济和环境有影响。
现在已经发现如果2-羟基芳醛至少部分地以如下文所述的某些金属的盐和/或配合物的形式或在所说金属化合物的存在下使用，与制备2-羟基芳醛肟的通用方法有关的问题可以消除或减至最少。有时，发生的反应比用上述的通用方法发生的反应快得多，而且肟化反应与制备醛的甲酰化反应的结合使之节省了另外的操作。
因此，本发明提供2-羟基芳醛肟的制备方法，其包括羟胺与2-羟基芳醛反应，所说的反应在周期表的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族金属化合物存在下和/或在2-羟基芳醛至少部分地是以周期表的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族金属的盐和/或配合物的形式存在的条件下进行。
作为本发明方法中可以使用的2-羟基芳醛的例子，可以是下式表示的化合物 式中每个R1、R2、R3和R4独自代表氢或卤原子或烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、酰基或羟基。可以由R1、R2、R3和R4代表的每个不同的烃基、烃氧基和酰基适于含有多达36个碳原子，例如5至22个碳原子。
具体的2-羟基芳醛由下式表示 式中R5代表氢或C1-22烷基，上述化合物用于制备下式的2-羟基芳醛肟 优选的R5是C7-12烷基，特别是在相对于羟基的4-位上。
由于周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族金属化合物的存在，认为2-羟基芳醛在反应混合物中至少部分地以盐的形式，也就是说以芳氧基金属形式和/或上述金属的配合物形式存在。作为合适金属的具体例子可以是镁(ⅡA族)、铝(ⅢB)族、钛和锆(ⅣA族)和铬(ⅥA族)。羟基芳醛的金属盐和/或配合物可以预先生成或者可以在反应混合物中产生，也许仅在瞬间并可能与该金属的一种或多种其他衍生物相平衡。
适于制备2-羟基芳醛镁盐的反应条件已在我们的EP-A-0529870中描述。在铝、钛、锆和铬的化合物存在下可以制备2-羟基芳醛的条件已在EP-A 0077279，EP-A-0106653和US-A-4231967中描述，可预期这些条件导至2-羟基芳醛的生成，其至少部分地以上述金属的盐和/或配合物形式存在。
在实施本发明的方法中，羟胺可优选以盐形式如盐的水溶液形式使用。合适的盐包括羟铵的溴化物、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐，而特别是硫酸盐。
当羟胺以盐形式使用和羟基芳醛以部分盐形式使用时，存在的金属化合物比相应于羟基芳醛的化学当量少，例如催化量的钛化合物，对在碱存在下进行反应通常是必要的。合适的碱包括碱金属氢氧化物、碳酸盐、乙酸盐等和含氮碱。当金属如镁以至少相应于羟基芳醛的化学当量使用时，加入作为酸结合剂的另外的碱通常不是必要的。
本发明方法所依据的反应通常可以在合适的溶剂介质中在温度30°至150℃下进行，不过在需要时可以使用稍低或稍高的温度。合适的溶剂介质包括有机溶剂例如醇，羟基芳醛和羟胺很容易溶解于醇中。然而，优选使用羟胺或其盐的水溶液形式。至少部分以金属的盐和/或配合物形式存在的羟基芳醛，其存在形式可取决于其结构，也取决于其离子化程度，它们以本身的形式或者以水溶液或水中分散液的形式，或者以水溶的或水不溶的有机溶剂的溶液或分散液的形式使用。优选的溶剂体系包括水和芳烃如甲苯或二甲苯的混合物。
2-羟基芳醛肟反应产物可以从任何通用方法将其制备的反应混合物中回收。
本发明的方法对于由羟胺或其盐与2-羟基芳醛特别是上述式1或式2的2-羟基芳醛的双芳氧镁盐反应制备2-羟基芳醛肟是特别有价值的，尤其是对于由相应的双(2-甲酰基-4-壬基酚)镁制备金属萃取剂5-壬基水杨醛肟是特别有价值的。
本发明的方法对于由羟胺或其盐与2-羟基芳醛，特别是上述式1或2的2-羟基芳醛在钛(Ⅳ)衍生物存在下反应制备2-羟基芳醛肟也是有价值的。合适的钛(Ⅳ)衍生物包括下式的化合物 式中每个W、X、Y和Z独自代表卤原子或烷氧基、芳氧基、烷芳氧基、芳烷氧基、酰氧基或环戊二烯基或β-二酮基、羟基喹啉基或任意取代的2-羟基苯甲醛基，或者W、X、Y和Z中的两个在一起代表氧原子，其余两个每个独自代表卤原子或烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷芳氧基、或酰氧基或β-二酮基、羟基喹啉基或任意取代的2-羟基苯甲醛基。一般，W、X、Y或Z中的烷基或酰基部分含有多达22个碳原子，而芳基部分是苯基。
钛(Ⅳ)衍生物的具体例子包括四异丙氧基钛、四丁氧钛和四苯氧钛。
由任意取代的酚在各种金属衍生物存在下进行邻位甲酰化制备2-羟基芳醛的方法已在上述文献中描述。根据这些方法，认为2-羟基芳醛至少部分以金属盐和/或配合物形式得到，醛本身可用通用方法如酸化和萃取来回收。本发明特别有利的特点是在上述甲酰化过程中得到的2-羟基芳醛可以直接用作原料，不需从含有金属衍生物的反应混合物中将其分离出来。
因此，本发明的另一方面是提供了2-羟基芳醛肟的制备方法，其包括羟胺与2-羟基芳醛反应，所述的2-羟基芳醛是至少有一个游离邻位的酚与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下在周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族的金属化合物存在下反应的直接产物。
在本发明这方面的优选方案中，羟胺或羟胺盐与双(2-甲酰基酚)镁反应，双(2-甲酰基酚)镁是通过至少部分地由在羟基的邻位至少有一个游离位的羟基芳族化合物衍生的双烃氧镁与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下反应得到的。
在本发明这方面的特别优选方案中，羟胺或羟胺盐与双(2-甲酰基酚)镁反应，双(2-甲酰基酚)镁是通过有至少一个游离邻位的酚衍生的双酚镁与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下反应得到的。
制备双(2-甲酰基酚)镁的甲酰化反应需要的基本无水的条件可方便地通过使用基本无水的反应物和通用的技术如除去偶然产生的水分的蒸馏来提供。通常在基本无水的溶剂体系存在下进行反应是有利的。合适的溶剂体系一般包括惰性非极性或低极性有机溶剂和/或能够作为镁原子配位体的极性有机溶剂。
合适的惰性非极性或低极性有机溶剂在反应温度下是液体并作为双烃氧基镁的溶剂。优选的是它们将能用蒸馏除去一种或多种挥发的副产物。合适的惰性溶剂的例子包括芳烃，例如甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、异丙基苯、甲基、异丙基苯、1，2，3，4-四氢化萘，和氯化芳烃，例如氯苯和邻二氯苯。可以使用惰性溶剂的混合物。
合适的极性溶剂在反应温度下是液体，当与非极性或低极性溶剂一起使用时，可认为上述的极性溶剂是共溶剂。作为合适的极性共溶剂的例子，可有所述的极性质子惰性的溶剂，例如二甲基亚砜、四氢噻吩砜、二甲基乙酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲，并且特别是二甲基甲酰胺、叔碱，例如三乙胺、三辛基胺、四甲基乙二胺和吡啶，醚，例如乙醚、二苯醚、四氢呋喃、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺，和冠醚，及其他的极性溶剂，例如“Polymeg”1000和“Cellosolve”等。特别有用的共溶剂包括低级烷醇，例如乙醇，特别是甲醇。可以使用共溶剂的混合物。共溶剂可以加入到反应混合物中，其可以本身形式或者以已经与双芳氧镁的镁原子配合的配位体形式加入。
在本发明的方法中一些溶剂物质可以具有起“溶剂”和“共溶剂”作用的能力。于是，例如，像四氢呋喃这样的物质可以作为溶剂与具有较高极性的共溶剂一起使用，或者作为共溶剂与具有较低极性的溶剂一起使用，或者其可以用作单一溶剂/共溶剂。
用于制备双(2-甲酰基酚)镁的甲酰化反应适于在回流温度的范围约60°至约130℃下进行，反应的副产物，例如甲醇、甲酸甲酯和甲缩醛优选从它们形成的反应混合物中除去。在任何具体的情况下，回流温度取决于溶剂体系的组成和施加于反应区的压力。甲酰化可以在大气压下或较高的压力下满意地进行，但是在某些情况下优选在减压下进行甲酰化，也就是说在低于通常的大气压力下，例如在压力50至700mmHg(绝对压力)下进行。详细地说，已经发现，与在相同的溶剂体系中在大气压下进行的相同反应比较，当在减压(必然在较低的温度)下进行该反应时，除了有助于除去挥发的反应副产物外，观察到醛的收率和/或纯度显著提高，并且生成的副产物明显地减少。
在某些情况下，优选在回流温度范围约70°至约80℃例如约75℃下进行该反应，选择反应压力以保持蒸馏反应副产物。压力范围约50至约500mm Hg(绝对压力，一般将得到优选的回流温度。
可用于甲酰化反应的双烃氧镁是含有对每个镁原子两个烃氧基，并且所说的烃氧基中至少一个是芳氧基，例如苯氧基或萘氧基，其氧原子的邻位有至少一个游离位的化合物。特别合适的是双酚镁，其中苯氧基可以未被取代或可以在除2位和6位外的任一或所有位被不影响反应过程的和优选是供电子或弱吸电子的取代基所取代。
特别有用的双酚镁是下式的酚衍生物
式中每个R1、R2、R3和R4同上述定义。
特别记述的双酚镁是由下式的酚衍生的 式中R5同上述定义。
由式5或式6的酚衍生的双酚镁可以认为是分别含有式7或式8结构以及有关的只是含有对每个分子多于一个镁原子的较复杂结构的组合物。
在式7的结构中 式中每个R1、R2、R3和R4同上述定义，L代表由反应混合物的其他组分衍生的配位体分子，n代表1至6的整数。
在式8结构中
R5，L和n同上述定义。
可以提供配位体分子L的甲酰化反应混合物的组分包括共溶剂、甲醛和甲醇副产物和其混合物。
然而由于其制备方法，使用已经含有合适的配位体分子的双芳氧镁是特别方便的。
因此，优选使用通过Ramirez等描述的方法(Synthesis，1979，71)制备的双烃氧镁，也就是说通过下式的烷氧镁Mg(OR6)2(9)其中R6代表烷基，例如C1-4烷基，特别是甲基，与最多2摩尔具有至少一个与酚羟基相邻的未取代位的酚，例如式5或式6的酚反应制备的，每摩尔烷氧镁对酚的摩尔比优选是0.9至2，特别是1.5至2，典型的约1.66。
当在甲酰化反应中使用的双芳氧镁含有对每个镁原子两个芳氧基，还认为含有一个或多个配位体分子或基团，例如甲醇分子时，这样，它们结构上与式7一致或相似。然而，本发明不是以关于双酚镁的准确结构的任何理论为基础，而认为与所说的双酚盐是否以式7的配合物形式使用有关。
本发明的方法中可以使用的其他双烃氧镁包括含有对每个镁原子一个芳氧基和一个其他烃氧基如烷氧基的化合物。该双烃氧金属化物可以通过例如一摩尔式9的烷氧镁与大约一摩尔含有至少一个与酚羟基相邻的未取代位的酚反应得到，如果需要，可以单独使用或与上述双芳氧金属化物混合使用。
本发明方法中使用的甲醛可以游离的气体甲醛或无水溶剂中的溶剂形式，或释放甲醛的化合物，即在本发明的方法使用的条件下能释放甲醛的化合物的形式存在。合适的释放甲醛的化合物包括甲醛的多聚形如多聚甲醛。优选将甲醛或释放甲醛的化合物逐渐地(连续地或不连续地)加入到在溶剂体系中的二芳氧金属化物中。
在本发明的方法中甲醛或释放甲醛的化合物的一般使用量是对每摩尔在双烃氧金属化物中存在的酚为至少2摩尔(以甲醛(HCHO)表示)。优选比例是对每摩尔在双烃氧金属化物中的苯酚为2至3，典型的约2.75摩尔甲醛。共溶剂的合适用量是对每摩尔双烃氧金属化物为不大于5摩尔，优选用量范围是对每摩尔双烃氧金属化物为1至2摩尔。这些量包括在双烃金属氧化物中以配位体形式已存在的任何共溶剂。由于甲醇是反应的副产物，通过在反应过程中用蒸馏除去这种甲醇和任何其他挥发的副产物以保持共溶剂/双酚盐的比例在最佳值，可以使转化率和收率达到最大。
在本发明的另一个有价值的方案中，羟胺或其盐可以直接与甲酰化反应中得到的2-羟基芳醛的铝、钛、锆或铬的衍生物反应，而不需要从生成羟基芳醛的反应混合物中将其本身分离出来。甲酰化反应在EP-A 0077279，EP-A-0106653和US-A-4231967中描述。
本发明用下列实施例说明但不受其限制。
实施例1将甲醇(224g)和甲苯(98g)加入2升玻璃反应器中，接着加入镁锉屑(2.92g)。加入活化剂溶液(10g)以便活化镁，混合物加热至回流温度(65℃)使镁溶解，同时放出氢气。在回流温度下保持混合物0.5小时，然后在总的1.5小时内分四份加入另外的镁(4×2.92g)。每一份是当前一份释放的氢减少时加入。混合物在回流下再加热1小时以保证镁完全溶解，加入4-壬基酚(224g)，混合物在回流下加热1小时以达到生成壬基酚镁盐。从含有壬基酚镁盐(461)、甲醇镁(17.3g)、甲苯(194g)和甲醇(443.7g)的组合物(1116g)中分出活化剂溶液。
加入甲苯(175g)，通过蒸馏除去甲醇-甲苯共沸物(292g)直到反应混合物温度达到90-95℃。在90-95℃在3小时内向得到的辛基酚镁盐的甲苯溶液中加入多聚甲醛(85g)在甲苯(120g)中的搅拌浆液，同时除去甲苯和挥发的副产物馏分(100g)。多聚甲醛加完后，反应混合物加热到95-100℃达1小时以保证反应完全，然后将混合物冷却至45-50℃。
于45-50℃在1小时内将羟胺硫酸盐(98.5g)的水(300g)溶液加入甲酰化反应混合物中。在该温度下再继续搅拌1.5小时，然后使混合物沉清并分相。
向有机相中加入由水(250g)和硫酸(16g)组成的酸洗液，混合物在45℃下搅拌0.5小时。使混合物沉清，有机相用水(2×125g)在50℃下洗涤。用减压蒸发从有机相中除去甲苯，得到粗的5-壬基水杨醛肟，黄色油状物(271g)。该肟用蒸馏在180℃/0.55mm Hg下提纯。
实施例2向500ml三口园底烧瓶中加入65.9g在48ml甲苯中的强度90%的5-壬基水杨醛。2ml四异丙氧钛加入该溶液中。当加入钛配合物时溶液马上变成红褐色。该物料加热至45℃，在30秒钟内加入21.8g羟胺硫酸盐在35ml水(预先加热至40-45℃)中的溶液。反应混合物以300rpm搅拌，在5分钟内加入14.5g碳酸钠在30ml水中的溶液。加完后反应温度保持在45℃。定时从有机相取样，用GC分析醛的存在。(在Chromosorb WHP上的2%丁二醇琥珀酸酯6×1/8″柱)。2小时后分析表明在溶液中有0.7%醛。2小时后分析表明在溶液中有0.7%醛。3小时后，醛含量无显著变化。停止搅拌，除去水相。有机相用25ml 5.6%硫酸在45℃下洗涤。除去水相，有机相用35ml水洗涤2次至最终PH2.6。用旋转蒸发(2mmHg，浴温度60℃)除去甲苯，得到69.3g红褐色油状物。用Cu进样和滴定分析表明肟强度为86.1%。
实施例3重复实施例1中描述的步骤，只是用当量的羟胺本身(50%水溶液)代替羟胺硫酸盐。向甲酰化反应混合物中加入羟胺溶液产生黄色乳状悬浮液，其慢慢变成白色。在45℃下1小时后，GC分析表明肟化反应结束。
浸入硫酸水溶液后，甲苯层是非常混浊的，但是搅拌3小时后变清。将甲苯层与水层分离，用酸洗，然后用水洗并过滤。因旋转蒸发从有机相中除去甲苯，得到5-壬基水杨醛肟(强度89.9%)，收率为87%。
实施例4将镁锉屑(2.95g，0.12mole)，无水甲醇(75ml，1.85mole)和无水甲苯(25ml)加入250ml园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(3ml，0.002mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后，观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对十二烷基苯酚(46.8g，0.179mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(120ml)，调配分馏设备。加热混合物，以与甲苯的共沸物形式除去甲醇，直到内部温度达到102℃。在分馏(在约90℃)过程中，溶液的粘度显著增加。然后取下分馏柱，在100-105℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(18g，0.6mole)在甲苯(40ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(59ml)。反应混合物在100-105℃下保持1小时，然后冷却至55℃以便进行肟化反应。
在40-45℃制备硫酸羟胺(19.7g，0.12mole)的水(70ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应3小时，再冷却到30-40℃。
停止搅拌，该物料加入分液漏斗中。除去水层，绿/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(13g，0.13mole)在水(100ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色很快变成黄色。在酸处理后，该物料再次加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用2份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到53.25g淡黄色油状物。然后该油状物中的一些用Ley bold设备在下列条件下蒸馏壁温度＝230℃，真空度＝2.0mmHg，加料速度＝8.0ml/分得到很淡的黄色油状物，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定强度是95.3%，得到误差±2%。然后为了用GC分析粗产物，将乙酸苄基酯用作标准物。测定粗产物强度是89.3%，5-十二烷基水杨醛肟的收率是87.3±2%。
实施例5将镁锉屑(5.55g，0.228mmole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对氯苯酚(48.7g，0.38mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1.5小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。加热混合物除去以与甲苯的共沸物形式的甲醇，直到内部温度达到100℃。在蒸馏(在约87℃)过程中发生沉淀，得到浅色浆液。之后反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱后，然后在90-95℃在1小时内分几份开始加入多聚甲醛(34.1g，1.14mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(100ml)。反应物在90-95℃保持1小时，然后冷却至55℃，设备转为回流以进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-50℃制备硫酸羟铵(37.3g，0.227mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。反应在55℃下继续4.5小时，再冷却到30-40℃。当加入5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在溶解的水层中形成白色沉淀物。
停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。除去水层，然后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(16.6g，0.166mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色很快变成黄色。在酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性的水层。接着用2份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到49.6g黄色蜡状固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度为42.8%，得到5-氯水杨醛肟的收率为32.6%。
实施例6将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时，直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对甲氧基苯酚(49.6g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物形式除去，直到内部温度达到100℃。在蒸馏(在约78℃)过程中发生沉淀，得到浅色浆液。之后反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱后，然后在90-95℃在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(68ml)。反应物在90-95℃保持1小时后冷却至55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成桔黄色溶液。
在40-50℃制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入到反应器中。在55℃下反应继续4.5小时，在氢气氛下冷却到室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中形成白色沉淀物。褐色的沉淀物也在有机层中生成。试图用加入甲苯(100ml)和加热至50℃来达到溶解，但是固体仍保持。
停止搅拌，该物料加入分液漏斗中。除去水层，褐色结晶的浆液/溶液有机层放回反应器中，分液漏斗中剩余的固体用甲苯(80ml)洗入烧瓶中。向反应器中加入硫酸(16.6g，0.166mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后该物料再加入分液漏斗中，发生沉淀。分离出混浊的酸性水层，除去有机溶液。加入二氯甲烷以便溶解固体，然后与上述甲苯溶液合并。混浊的酸性水层和从反应混合物得到的水层都分别用二氯甲烷(200ml)萃取。合并所有有机层，用旋转蒸发除去溶剂，得到60.5g黄色蜡状固体。然后该固体通过加热到＜70℃用甲苯(250ml)重结晶，接着在冰浴中冷却到0℃并过滤出沉淀物。得到37.1g浅白色固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是90.4%。旋转蒸发甲苯滤液，得到24.45g褐色油状物，后来固化。用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是26.7%，得到5-甲氧基水杨醛肟的总收率为60%。
实施例7将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入邻甲酚(43.2g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物形式除去，直到内部温度达到97℃。在蒸馏(在约80℃)过程中发生沉淀，得到褐色浆液。反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱后，然后在90-95℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(89ml)。反应物在90-95℃下保持1小时后冷却至55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应1.5小时。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(250ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀。停止搅拌，该物料加入分液漏斗中。
除去水层，然后绿/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到61.1g黄色固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是55.1%，得到3-甲基水杨醛肟的收率是55.7%。
实施例8将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入间甲酚(43.2g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到97℃。在蒸馏(在约87℃)过程中，发生沉淀，得到乳状着色浆液。之后反应物冷却至95℃，取下分馏柱后，然后在95℃在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2摩尔)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(79ml)。反应物在95℃下保持1小时后冷却至55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。反应在55℃下继续4小时。停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。
除去水层，然后绿/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×250ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到60.1g黄色固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是61.3%，收率是61.0%。
实施例9将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，之后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对甲酚(43.2g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去直到内部温度达到98℃。在蒸馏(在约87℃)过程中，发生沉淀，得到乳状着色浆液。之后反应物冷却到95℃，取下分馏柱，然后在95℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(79ml)。反应物在95℃下保持1小时后冷却至55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。(在甲酰化反应中，由于起沫，物质损失约5%，也有相应的收率损失)。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将该溶液加入反应器中。反应在55℃下继续1.25小时。停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。
除去水层，然后将绿/黑色有机层放回反应器中。向该反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×125ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到57.65g黄色固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是77.3%，5-甲基水杨醛肟的收率是73.8%。
实施例10将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入2，4-二甲基苯酚(48.8g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到95℃。在蒸馏(在约92℃)过程中，溶液的粘度增加。之后反应物冷却到93℃，取下分馏柱，然后在95℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(67ml)。反应物在95℃下保持1.5小时后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色溶液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃反应继续1.5小时后冷却到室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀。在有机层中也生成浅褐色沉淀。有机相中的固体在加热到50℃再溶解。
停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。由于在有机层中生成沉淀，应快速除去水层。然后褐色结晶的浆液/溶液有机层放回反应器中，分液漏斗中剩余的一些固体用甲苯(50ml)洗入烧瓶中。向反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约65℃)洗涤(2×125ml)。已经开始沉淀的有机层然后加入锥形烧瓶中，放在冷浴中完成沉淀。过滤出固体，得到产量约29g。然后用旋转蒸发将滤液体积减至约一半，再过滤，得到第二批产物，产量约13g。重复该步骤，得到第三批产物，产量约5g。合并固体，得到的白色固体重47.8g，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度为36.9%。然后滤液经旋转蒸发至干，得到黄色固体，重18.8g，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度为22.4%，得到3，5-二甲基水杨醛肟的总收率为32.8%。
实施例11将镁锉屑(2.92g，0.12mole)，无水甲醇(80ml，2.0mole)和无水甲苯(20ml)加入到500ml园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(2ml，0.0015mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入邻仲丁基苯酚(30.0g，0.2mole)，得到的黄色溶液在回流下加热3小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(120ml)，调配分馏设备。加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到102℃。在蒸馏过程中，混合物保持稀的可搅动的绿色溶液。之后反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱，然后在95-98℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(18.0g，0.6mole)在甲苯(40ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(62ml)。反应物在99℃下保持40分钟后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色溶液。
在40-45℃下制备硫酸羟铵(19.7g，0.12mole)的水(60ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应2.5小时，然后冷却到室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀并加热至45℃。
停止搅拌，该物料加入分液漏料中。除去水层，然后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(16.6g，0.166mole)在水(100ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌30分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到38.6g桔黄色油状物，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是14.4%，得到3-仲丁基水杨醛肟的收率是14.4%。
实施例12将镁锉屑(1.46g，0.06mole)，无水甲醇(50ml，1.23mole)和无水甲苯(10ml)加入到500ml园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(1ml，0.00074mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入间叔丁基苯酚(15.0g，0.1mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1.5小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(70ml)，调配分馏设备。加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到97℃。在蒸馏(在约93℃)过程中，溶液的粘度增加。之后反应物冷却到95℃，取下分馏柱，然后在93-95℃下在50分钟内分几份加入多聚甲醛(9.0g，0.3mole)在甲苯(20ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(34ml)。反应物在95℃下保持40分钟后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-45℃下制备硫酸羟铵(9.85g，0.06mole)的水(30ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应2小时，然后冷却到室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(100ml)时，在分离的水层中生成少量白色沉淀，并加热至50℃。
停止搅拌，该物料加入分液漏料中。除去水层，然后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(11.04g，0.11mole)在水(50ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×75ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到16.7g浅黄色油状物，以后固化。用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是73.0%，得到收率是63.2%。通过G.C.分析发现只有一种区域异构体(4-叔丁基水杨醛肟)。
实施例13将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入苯酚(37.6g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热45分钟，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到95℃。在蒸馏(在约90℃)过程中发生沉淀，得到浅色浆液。反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱，然后在95℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(100ml)。反应物在90-95℃下保持1小时后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-45℃下制备硫酸羟铵(37.3g，0.227mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应2小时，然后冷却到30-40℃，停止搅拌。当加入1.0%(V/V)硫酸溶液(100ml)时，分离不好的情况得到改善。
然后反应器中的物料加入分液漏斗中。除去水层，之后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(36.8g，0.368mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后。该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到51.3g黄色油状物，以后部分固化。用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是63.0%，得到水杨醛肟的收率是59.0%。
实施例14将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入α-萘酚(57.6g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到99℃。在蒸馏过程中，混合物保持稀的可搅动的黑褐色溶液。反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱，然后在95-99℃下在1.5小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(95ml)。反应物在97℃下保持1.5小时后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成瓶绿色浆液。
在40-45℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内加入反应器中。在55℃下继续反应5.5小时，然后冷却到室温过夜。瓶绿色沉淀保持不变，但当时主要是在水相中。从两相中过滤出固体并干燥，得到粗的1-羟基萘-2-羧基醛肟(镁盐)，重82.9g。
实施例15将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入β-萘酚(57.6g，0.4mole)，得到的混合物固化。加入甲苯(200ml)，得到稠密的浆液，向其中加入甲醇(50ml)。浆液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到99℃。在蒸馏过程中，稠密的浆液粘度增加直到混合物表面不能搅动。之后反应物冷却到93-95℃，取下分馏柱，然后在95-99℃下在1.5小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(72ml)。反应物在99℃下保持2小时，在这时取试样，表明反应未完成。在25分钟内再加入多聚甲醛(20g，0.66mole)在甲苯(40ml)中的浆液。反应物在99℃下再搅拌2小时，然后用蒸馏除去过量甲苯(120ml)，接着冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成芥菜黄色的浆液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应3小时，然后冷却至室温过夜。混合物变成绿色。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀，并加热至50℃。停止搅拌，当加入食盐(25g)时，分离不好的情况得到改善。
反应器中的物料加入分液漏斗中。除去水层，然后褐色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(36.8g，0.368mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟，未发生颜色变化。然后褐色溶液再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到70.4g粗的2-羟基萘-1-羧基醛肟。
实施例16将镁锉屑(14.6g，0.6mole)，无水甲醇(284ml，7.0mole)和无水甲苯(112ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。反应物在回流下加热1.5小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对壬基酚(220.0g，1.0mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配真空分馏设备，在压力380mmHg下加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到75℃。在蒸馏(在约71℃)过程中，溶液的粘度显著增加。然后在75-77℃下在2小时内分几份加入多聚甲醛(90g，3.0mole)在甲苯(150ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(210ml)。在加入过程中，通过逐渐减少压力至270mmHg来保持内部反应温度在75-77℃。反应在75℃/270mmHg保持1小时后释放真空，调整设备用于回流，冷却至55℃以便进行肟化反应。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(98.5，0.6mole)的水(300ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应3小时，然后冷却到30-40℃。
停止搅拌，该物料加入分液漏斗中。除去水层，然后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(18.4g，0.184mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×250ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到261.8g浅黄色油状物，通过G.C.测定其强度是87.0%，得到5-壬基水杨醛肟的收率是86.6%。
实施例17将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对甲氧基苯酚(48.6g，0.39mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配真空分馏设备。在压力380mmHg下加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达75℃。在蒸馏(在约64℃)过程中发生沉淀，得到浅色浆液。在75-77℃下在1.5小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(63ml)。在加入过程中，通过逐渐减少压力至270mmHg来保持内部反应温度在75-77℃。反应在75℃/270mmHg保持1小时后释放真空，调整设备用于回流，冷却到55℃以便进行肟化反应。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃继续反应3小时。然后在氮气氛下冷却至室温过夜。在水层中生成褐色沉淀。
从两相中过滤出固体，然后滤液加入分液漏斗中。除去水层。之后固体滤饼和有机层放回反应器中，加入硫酸(36.8g，0.368mole)在水(250ml)中的稀溶液，然后在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色，酸处理后，该物料加入分液漏斗中。由于形成沉淀，快速分离混浊的酸性水层，有机溶液/悬浮液用两份热水(约65℃)洗涤(2×100ml)。然后甲苯溶液/悬浮液加入锥形烧瓶中，并放入冰浴中以完成沉淀。过滤出浅黄色固体(27.9g)并干燥。混浊的酸性水层和从反应混合物中得到的水层分别用二氯甲烷(200ml)萃取。合并有机层(从含水萃取液中得到的二氯甲烷和甲苯滤液)，用旋转蒸发除去溶剂，得到33.6g黄色固体。用已知强度的标准物，通过G.C.分析两种固体，得到5-甲氧基水杨醛肟的综合收率是41%。
实施例18将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入2，4-二甲基苯酚(48.8g，0.4mole)。得到的黄色溶液在回流下加热1.5小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜，加入甲苯(240ml)，调配真空分馏设备。在减压380mmHg下加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到75℃。在蒸馏(在约71℃)过程中，溶液的粘度显著增加。在75-77℃下在2小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(100ml)。在加入过程中，通过逐渐减少压力至245mmHg来保持内部反应温度在75-77℃。反应在75℃/245mmHg保持1小时后释放真空，调整设备用于回流，冷却至55℃以便进行肟化反应。生成黄色溶液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应3小时，然后冷却至室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀。在有机层中也生成浅褐色沉淀。在加热至50℃时有机层中的固体再溶解。
停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。由于在有机层中生成沉淀，应快速除去水层。然后褐色结晶的浆液/溶液有机层放回反应器中，分液漏料中剩余的一些固体用甲苯(50ml)洗入烧瓶中。向反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约65℃)洗涤(2×200ml)。然后，将已经开始沉淀的有机层加入锥形瓶中，放入冰浴中完成沉淀。过滤出固体，得到产量41.5g。然后滤液经旋转蒸发得到26.9g黄色固体。用已知强度的标准物，通过G.C.分析两种固体，得到3，5-二甲基水杨醛肟的综合收率是57.5%。
权利要求
1.2-羟基芳醛肟的制备方法，其包括羟胺与2-羟基芳醛反应，所说的反应在周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族的金属化合物存在下和/或在2-羟基芳醛至少部分地是以周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族的金属盐和/或配合物形式存在的条件下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中2-羟基芳醛具有下式的结构 式中每个R1、R2、R3和R4独自代表氢或卤原子或烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、酰基或羟基。
3.根据权利要求2的方法，其中可用R1、R2、R3和R4代表的每个烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基或酰基含有1至36个碳原子。
4.根据权利要求2的方法，其中2-羟基芳醛具有下式的结构 式中R5代表氢或C1-22烷基。
5.根据权利要求4的方法，其中R5是C7-12烷基。
6.根据权利要求1至5中之任一方法，其中金属化合物是镁、铝、钛、锆或铬的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其包括羟胺或其盐与由权利要求2中定义的式1的2-羟基芳醛衍生的双芳氧镁反应。
8.根据权利要求7的方法，其中双芳氧镁由权利要求4中定义的式2的2-羟基芳醛衍生而来。
9.根据权利要求8的方法，其中双芳氧镁是双(2-甲酰基-4-壬基酚)镁。
10.根据权利要求6的方法，其中钛化合物是钛(Ⅳ)衍生物。
11.根据权利要求1的方法，其中2-羟基芳醛是含有至少一个游离邻位的酚与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下在周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族的金属化合物存在下反应的直接产物。
12.根据权利要求11的方法，其中羟胺或羟胺盐与通过至少部分从含有在羟基的邻位至少一个游离位的羟基芳族化合物衍生的双烃氧镁与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下反应得到的2-甲酰基酚镁反应。
13.根据权利要求12的方法，其中2-甲酰基酚镁是通过由具有至少一个游离邻位的酚衍生的双酚镁与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下反应得到的双(2-甲酰基酚)镁。
14.根据权利要求12或权利要求13的方法，其中2-甲酰基酚镁是双烃氧镁与甲醛或释放甲醛的化合物在含有惰性非极性或低极性有机溶剂和极性有机溶剂的基本无水的溶剂体系存在下反应的产物。
15.根据权利要求14的方法，其中惰性有机溶剂包括芳烃或氯化芳烃。
16.根据权利要求15的方法，其中芳烃包括甲苯或二甲苯。
17.根据权利要求14至16中之任一方法，其中极性有机溶剂包括极性质子惰性的溶剂或低级烷醇。
18.根据权利要求17的方法，其中低级烷醇包括甲醇。
19.根据权利要求12至18中之任一方法，其中2-甲酰基酚镁是双烃氧镁与甲醛或释放甲醛的化合物在压力50至700mmHg下反应的产物。
20.根据权利要求12至19中之任一方法，其中双烃氧镁是双酚镁，其中酚基可以未被取代或可以在除2和6位外的任一或所有位被对反应过程无影响的取代基所取代。
21.根据权利要求20的方法，其中双酚镁由下式的酚衍生而来 式中每个R1、R2、R3和R4独自代表氢或卤原子或烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、酰基或羟基。
22.根据权利要求21的方法，其中可用R1、R2、R3和R4代表的每个烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基或酰基含有1至36个碳原子。
23.根据权利要求21的方法，其中双酚镁由下式的酚衍生而来 式中R5代表氢或C1-22烷基。
24.根据权利要求23的方法，其中R5是C7-12烷基。
25.根据权利要求12至24中之任一方法，其中双烃氧镁是下式的烷氧镁Mg(OR6)2(9)其中R6代表烷基，与最多2摩尔具有至少一个羟基邻位的未取代位的酚反应的产物。
26.根据权利要求25的方法，其中双烃氧镁是烷氧镁与每摩尔烷氧镁0.9至2摩尔酚反应的产物。
27.根据权利要求26的方法，其中双烃氧镁是烷氧镁与每摩尔烷氧镁1.5至2摩尔酚反应的产物。
28.根据权利要求25至27中之任一方法，其中R6是C1-4烷基。
29.根据权利要求28的方法，其中烷氧镁是甲氧镁。
30.根据权利要求12至29中之任一方法，其中双烃氧镁是双(4-壬基酚)镁。
全文摘要
2-羟基芳醛肟的制备方法，其包括羟胺与2-羟基芳醛反应，所说的反应在周期表的II族、III族、IVA族或VIA族金属的化合物存在下和/或在2-羟基芳醛至少部分地是以周期表的II族、III族、IVA族和VIA族金属的盐和/或配合物形式存在的条件下进行。
文档编号C07C45/68GK1099377SQ9311826
公开日1995年3月1日 申请日期1993年8月20日 优先权日1992年8月20日
发明者D·莱文 申请人:曾尼卡有限公司
技术领域：
本发明是关于化学方法，更具体地说，是关于2-羟基芳醛肟的制备方法。
在从金属矿湿法冶金回收金属中，2-羟基芳醛肟(水杨醛肟)用作萃取剂是众所周知的。该方法例如在GB-A-1421766中描述，并在工业上已经实施许多年。
2-羟基芳醛肟可以用通用方法通过相应的2-羟基芳醛与羟胺反应得到。实际上，羟胺通常以盐形式如硫酸羟铵或羟胺氯化物形式使用，反应在酸结合剂如碳酸钠存在下进行，所说的碳酸钠与释放的酸反应，生成硫酸钠或氯化钠和二氧化碳，而硫酸钠或氯化钠必须处理。由于反应一般在水介质和有机溶剂介质的两相中进行，二氧化碳的释放可引起有机溶剂的损失，除非采取合适的和经常性的昂贵的保护措施，否则将对经济和环境有影响。
现在已经发现如果2-羟基芳醛至少部分地以如下文所述的某些金属的盐和/或配合物的形式或在所说金属化合物的存在下使用，与制备2-羟基芳醛肟的通用方法有关的问题可以消除或减至最少。有时，发生的反应比用上述的通用方法发生的反应快得多，而且肟化反应与制备醛的甲酰化反应的结合使之节省了另外的操作。
因此，本发明提供2-羟基芳醛肟的制备方法，其包括羟胺与2-羟基芳醛反应，所说的反应在周期表的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族金属化合物存在下和/或在2-羟基芳醛至少部分地是以周期表的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族金属的盐和/或配合物的形式存在的条件下进行。
作为本发明方法中可以使用的2-羟基芳醛的例子，可以是下式表示的化合物 式中每个R1、R2、R3和R4独自代表氢或卤原子或烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、酰基或羟基。可以由R1、R2、R3和R4代表的每个不同的烃基、烃氧基和酰基适于含有多达36个碳原子，例如5至22个碳原子。
具体的2-羟基芳醛由下式表示 式中R5代表氢或C1-22烷基，上述化合物用于制备下式的2-羟基芳醛肟 优选的R5是C7-12烷基，特别是在相对于羟基的4-位上。
由于周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族金属化合物的存在，认为2-羟基芳醛在反应混合物中至少部分地以盐的形式，也就是说以芳氧基金属形式和/或上述金属的配合物形式存在。作为合适金属的具体例子可以是镁(ⅡA族)、铝(ⅢB)族、钛和锆(ⅣA族)和铬(ⅥA族)。羟基芳醛的金属盐和/或配合物可以预先生成或者可以在反应混合物中产生，也许仅在瞬间并可能与该金属的一种或多种其他衍生物相平衡。
适于制备2-羟基芳醛镁盐的反应条件已在我们的EP-A-0529870中描述。在铝、钛、锆和铬的化合物存在下可以制备2-羟基芳醛的条件已在EP-A 0077279，EP-A-0106653和US-A-4231967中描述，可预期这些条件导至2-羟基芳醛的生成，其至少部分地以上述金属的盐和/或配合物形式存在。
在实施本发明的方法中，羟胺可优选以盐形式如盐的水溶液形式使用。合适的盐包括羟铵的溴化物、磷酸盐、硝酸盐或乙酸盐，而特别是硫酸盐。
当羟胺以盐形式使用和羟基芳醛以部分盐形式使用时，存在的金属化合物比相应于羟基芳醛的化学当量少，例如催化量的钛化合物，对在碱存在下进行反应通常是必要的。合适的碱包括碱金属氢氧化物、碳酸盐、乙酸盐等和含氮碱。当金属如镁以至少相应于羟基芳醛的化学当量使用时，加入作为酸结合剂的另外的碱通常不是必要的。
本发明方法所依据的反应通常可以在合适的溶剂介质中在温度30°至150℃下进行，不过在需要时可以使用稍低或稍高的温度。合适的溶剂介质包括有机溶剂例如醇，羟基芳醛和羟胺很容易溶解于醇中。然而，优选使用羟胺或其盐的水溶液形式。至少部分以金属的盐和/或配合物形式存在的羟基芳醛，其存在形式可取决于其结构，也取决于其离子化程度，它们以本身的形式或者以水溶液或水中分散液的形式，或者以水溶的或水不溶的有机溶剂的溶液或分散液的形式使用。优选的溶剂体系包括水和芳烃如甲苯或二甲苯的混合物。
2-羟基芳醛肟反应产物可以从任何通用方法将其制备的反应混合物中回收。
本发明的方法对于由羟胺或其盐与2-羟基芳醛特别是上述式1或式2的2-羟基芳醛的双芳氧镁盐反应制备2-羟基芳醛肟是特别有价值的，尤其是对于由相应的双(2-甲酰基-4-壬基酚)镁制备金属萃取剂5-壬基水杨醛肟是特别有价值的。
本发明的方法对于由羟胺或其盐与2-羟基芳醛，特别是上述式1或2的2-羟基芳醛在钛(Ⅳ)衍生物存在下反应制备2-羟基芳醛肟也是有价值的。合适的钛(Ⅳ)衍生物包括下式的化合物 式中每个W、X、Y和Z独自代表卤原子或烷氧基、芳氧基、烷芳氧基、芳烷氧基、酰氧基或环戊二烯基或β-二酮基、羟基喹啉基或任意取代的2-羟基苯甲醛基，或者W、X、Y和Z中的两个在一起代表氧原子，其余两个每个独自代表卤原子或烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷芳氧基、或酰氧基或β-二酮基、羟基喹啉基或任意取代的2-羟基苯甲醛基。一般，W、X、Y或Z中的烷基或酰基部分含有多达22个碳原子，而芳基部分是苯基。
钛(Ⅳ)衍生物的具体例子包括四异丙氧基钛、四丁氧钛和四苯氧钛。
由任意取代的酚在各种金属衍生物存在下进行邻位甲酰化制备2-羟基芳醛的方法已在上述文献中描述。根据这些方法，认为2-羟基芳醛至少部分以金属盐和/或配合物形式得到，醛本身可用通用方法如酸化和萃取来回收。本发明特别有利的特点是在上述甲酰化过程中得到的2-羟基芳醛可以直接用作原料，不需从含有金属衍生物的反应混合物中将其分离出来。
因此，本发明的另一方面是提供了2-羟基芳醛肟的制备方法，其包括羟胺与2-羟基芳醛反应，所述的2-羟基芳醛是至少有一个游离邻位的酚与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下在周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族的金属化合物存在下反应的直接产物。
在本发明这方面的优选方案中，羟胺或羟胺盐与双(2-甲酰基酚)镁反应，双(2-甲酰基酚)镁是通过至少部分地由在羟基的邻位至少有一个游离位的羟基芳族化合物衍生的双烃氧镁与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下反应得到的。
在本发明这方面的特别优选方案中，羟胺或羟胺盐与双(2-甲酰基酚)镁反应，双(2-甲酰基酚)镁是通过有至少一个游离邻位的酚衍生的双酚镁与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下反应得到的。
制备双(2-甲酰基酚)镁的甲酰化反应需要的基本无水的条件可方便地通过使用基本无水的反应物和通用的技术如除去偶然产生的水分的蒸馏来提供。通常在基本无水的溶剂体系存在下进行反应是有利的。合适的溶剂体系一般包括惰性非极性或低极性有机溶剂和/或能够作为镁原子配位体的极性有机溶剂。
合适的惰性非极性或低极性有机溶剂在反应温度下是液体并作为双烃氧基镁的溶剂。优选的是它们将能用蒸馏除去一种或多种挥发的副产物。合适的惰性溶剂的例子包括芳烃，例如甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、异丙基苯、甲基、异丙基苯、1，2，3，4-四氢化萘，和氯化芳烃，例如氯苯和邻二氯苯。可以使用惰性溶剂的混合物。
合适的极性溶剂在反应温度下是液体，当与非极性或低极性溶剂一起使用时，可认为上述的极性溶剂是共溶剂。作为合适的极性共溶剂的例子，可有所述的极性质子惰性的溶剂，例如二甲基亚砜、四氢噻吩砜、二甲基乙酰胺、N-甲酰基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲，并且特别是二甲基甲酰胺、叔碱，例如三乙胺、三辛基胺、四甲基乙二胺和吡啶，醚，例如乙醚、二苯醚、四氢呋喃、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺，和冠醚，及其他的极性溶剂，例如“Polymeg”1000和“Cellosolve”等。特别有用的共溶剂包括低级烷醇，例如乙醇，特别是甲醇。可以使用共溶剂的混合物。共溶剂可以加入到反应混合物中，其可以本身形式或者以已经与双芳氧镁的镁原子配合的配位体形式加入。
在本发明的方法中一些溶剂物质可以具有起“溶剂”和“共溶剂”作用的能力。于是，例如，像四氢呋喃这样的物质可以作为溶剂与具有较高极性的共溶剂一起使用，或者作为共溶剂与具有较低极性的溶剂一起使用，或者其可以用作单一溶剂/共溶剂。
用于制备双(2-甲酰基酚)镁的甲酰化反应适于在回流温度的范围约60°至约130℃下进行，反应的副产物，例如甲醇、甲酸甲酯和甲缩醛优选从它们形成的反应混合物中除去。在任何具体的情况下，回流温度取决于溶剂体系的组成和施加于反应区的压力。甲酰化可以在大气压下或较高的压力下满意地进行，但是在某些情况下优选在减压下进行甲酰化，也就是说在低于通常的大气压力下，例如在压力50至700mmHg(绝对压力)下进行。详细地说，已经发现，与在相同的溶剂体系中在大气压下进行的相同反应比较，当在减压(必然在较低的温度)下进行该反应时，除了有助于除去挥发的反应副产物外，观察到醛的收率和/或纯度显著提高，并且生成的副产物明显地减少。
在某些情况下，优选在回流温度范围约70°至约80℃例如约75℃下进行该反应，选择反应压力以保持蒸馏反应副产物。压力范围约50至约500mm Hg(绝对压力，一般将得到优选的回流温度。
可用于甲酰化反应的双烃氧镁是含有对每个镁原子两个烃氧基，并且所说的烃氧基中至少一个是芳氧基，例如苯氧基或萘氧基，其氧原子的邻位有至少一个游离位的化合物。特别合适的是双酚镁，其中苯氧基可以未被取代或可以在除2位和6位外的任一或所有位被不影响反应过程的和优选是供电子或弱吸电子的取代基所取代。
特别有用的双酚镁是下式的酚衍生物
式中每个R1、R2、R3和R4同上述定义。
特别记述的双酚镁是由下式的酚衍生的 式中R5同上述定义。
由式5或式6的酚衍生的双酚镁可以认为是分别含有式7或式8结构以及有关的只是含有对每个分子多于一个镁原子的较复杂结构的组合物。
在式7的结构中 式中每个R1、R2、R3和R4同上述定义，L代表由反应混合物的其他组分衍生的配位体分子，n代表1至6的整数。
在式8结构中
R5，L和n同上述定义。
可以提供配位体分子L的甲酰化反应混合物的组分包括共溶剂、甲醛和甲醇副产物和其混合物。
然而由于其制备方法，使用已经含有合适的配位体分子的双芳氧镁是特别方便的。
因此，优选使用通过Ramirez等描述的方法(Synthesis，1979，71)制备的双烃氧镁，也就是说通过下式的烷氧镁Mg(OR6)2(9)其中R6代表烷基，例如C1-4烷基，特别是甲基，与最多2摩尔具有至少一个与酚羟基相邻的未取代位的酚，例如式5或式6的酚反应制备的，每摩尔烷氧镁对酚的摩尔比优选是0.9至2，特别是1.5至2，典型的约1.66。
当在甲酰化反应中使用的双芳氧镁含有对每个镁原子两个芳氧基，还认为含有一个或多个配位体分子或基团，例如甲醇分子时，这样，它们结构上与式7一致或相似。然而，本发明不是以关于双酚镁的准确结构的任何理论为基础，而认为与所说的双酚盐是否以式7的配合物形式使用有关。
本发明的方法中可以使用的其他双烃氧镁包括含有对每个镁原子一个芳氧基和一个其他烃氧基如烷氧基的化合物。该双烃氧金属化物可以通过例如一摩尔式9的烷氧镁与大约一摩尔含有至少一个与酚羟基相邻的未取代位的酚反应得到，如果需要，可以单独使用或与上述双芳氧金属化物混合使用。
本发明方法中使用的甲醛可以游离的气体甲醛或无水溶剂中的溶剂形式，或释放甲醛的化合物，即在本发明的方法使用的条件下能释放甲醛的化合物的形式存在。合适的释放甲醛的化合物包括甲醛的多聚形如多聚甲醛。优选将甲醛或释放甲醛的化合物逐渐地(连续地或不连续地)加入到在溶剂体系中的二芳氧金属化物中。
在本发明的方法中甲醛或释放甲醛的化合物的一般使用量是对每摩尔在双烃氧金属化物中存在的酚为至少2摩尔(以甲醛(HCHO)表示)。优选比例是对每摩尔在双烃氧金属化物中的苯酚为2至3，典型的约2.75摩尔甲醛。共溶剂的合适用量是对每摩尔双烃氧金属化物为不大于5摩尔，优选用量范围是对每摩尔双烃氧金属化物为1至2摩尔。这些量包括在双烃金属氧化物中以配位体形式已存在的任何共溶剂。由于甲醇是反应的副产物，通过在反应过程中用蒸馏除去这种甲醇和任何其他挥发的副产物以保持共溶剂/双酚盐的比例在最佳值，可以使转化率和收率达到最大。
在本发明的另一个有价值的方案中，羟胺或其盐可以直接与甲酰化反应中得到的2-羟基芳醛的铝、钛、锆或铬的衍生物反应，而不需要从生成羟基芳醛的反应混合物中将其本身分离出来。甲酰化反应在EP-A 0077279，EP-A-0106653和US-A-4231967中描述。
本发明用下列实施例说明但不受其限制。
实施例1将甲醇(224g)和甲苯(98g)加入2升玻璃反应器中，接着加入镁锉屑(2.92g)。加入活化剂溶液(10g)以便活化镁，混合物加热至回流温度(65℃)使镁溶解，同时放出氢气。在回流温度下保持混合物0.5小时，然后在总的1.5小时内分四份加入另外的镁(4×2.92g)。每一份是当前一份释放的氢减少时加入。混合物在回流下再加热1小时以保证镁完全溶解，加入4-壬基酚(224g)，混合物在回流下加热1小时以达到生成壬基酚镁盐。从含有壬基酚镁盐(461)、甲醇镁(17.3g)、甲苯(194g)和甲醇(443.7g)的组合物(1116g)中分出活化剂溶液。
加入甲苯(175g)，通过蒸馏除去甲醇-甲苯共沸物(292g)直到反应混合物温度达到90-95℃。在90-95℃在3小时内向得到的辛基酚镁盐的甲苯溶液中加入多聚甲醛(85g)在甲苯(120g)中的搅拌浆液，同时除去甲苯和挥发的副产物馏分(100g)。多聚甲醛加完后，反应混合物加热到95-100℃达1小时以保证反应完全，然后将混合物冷却至45-50℃。
于45-50℃在1小时内将羟胺硫酸盐(98.5g)的水(300g)溶液加入甲酰化反应混合物中。在该温度下再继续搅拌1.5小时，然后使混合物沉清并分相。
向有机相中加入由水(250g)和硫酸(16g)组成的酸洗液，混合物在45℃下搅拌0.5小时。使混合物沉清，有机相用水(2×125g)在50℃下洗涤。用减压蒸发从有机相中除去甲苯，得到粗的5-壬基水杨醛肟，黄色油状物(271g)。该肟用蒸馏在180℃/0.55mm Hg下提纯。
实施例2向500ml三口园底烧瓶中加入65.9g在48ml甲苯中的强度90%的5-壬基水杨醛。2ml四异丙氧钛加入该溶液中。当加入钛配合物时溶液马上变成红褐色。该物料加热至45℃，在30秒钟内加入21.8g羟胺硫酸盐在35ml水(预先加热至40-45℃)中的溶液。反应混合物以300rpm搅拌，在5分钟内加入14.5g碳酸钠在30ml水中的溶液。加完后反应温度保持在45℃。定时从有机相取样，用GC分析醛的存在。(在Chromosorb WHP上的2%丁二醇琥珀酸酯6×1/8″柱)。2小时后分析表明在溶液中有0.7%醛。2小时后分析表明在溶液中有0.7%醛。3小时后，醛含量无显著变化。停止搅拌，除去水相。有机相用25ml 5.6%硫酸在45℃下洗涤。除去水相，有机相用35ml水洗涤2次至最终PH2.6。用旋转蒸发(2mmHg，浴温度60℃)除去甲苯，得到69.3g红褐色油状物。用Cu进样和滴定分析表明肟强度为86.1%。
实施例3重复实施例1中描述的步骤，只是用当量的羟胺本身(50%水溶液)代替羟胺硫酸盐。向甲酰化反应混合物中加入羟胺溶液产生黄色乳状悬浮液，其慢慢变成白色。在45℃下1小时后，GC分析表明肟化反应结束。
浸入硫酸水溶液后，甲苯层是非常混浊的，但是搅拌3小时后变清。将甲苯层与水层分离，用酸洗，然后用水洗并过滤。因旋转蒸发从有机相中除去甲苯，得到5-壬基水杨醛肟(强度89.9%)，收率为87%。
实施例4将镁锉屑(2.95g，0.12mole)，无水甲醇(75ml，1.85mole)和无水甲苯(25ml)加入250ml园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(3ml，0.002mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后，观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对十二烷基苯酚(46.8g，0.179mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(120ml)，调配分馏设备。加热混合物，以与甲苯的共沸物形式除去甲醇，直到内部温度达到102℃。在分馏(在约90℃)过程中，溶液的粘度显著增加。然后取下分馏柱，在100-105℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(18g，0.6mole)在甲苯(40ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(59ml)。反应混合物在100-105℃下保持1小时，然后冷却至55℃以便进行肟化反应。
在40-45℃制备硫酸羟胺(19.7g，0.12mole)的水(70ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应3小时，再冷却到30-40℃。
停止搅拌，该物料加入分液漏斗中。除去水层，绿/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(13g，0.13mole)在水(100ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色很快变成黄色。在酸处理后，该物料再次加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用2份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到53.25g淡黄色油状物。然后该油状物中的一些用Ley bold设备在下列条件下蒸馏壁温度＝230℃，真空度＝2.0mmHg，加料速度＝8.0ml/分得到很淡的黄色油状物，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定强度是95.3%，得到误差±2%。然后为了用GC分析粗产物，将乙酸苄基酯用作标准物。测定粗产物强度是89.3%，5-十二烷基水杨醛肟的收率是87.3±2%。
实施例5将镁锉屑(5.55g，0.228mmole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对氯苯酚(48.7g，0.38mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1.5小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。加热混合物除去以与甲苯的共沸物形式的甲醇，直到内部温度达到100℃。在蒸馏(在约87℃)过程中发生沉淀，得到浅色浆液。之后反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱后，然后在90-95℃在1小时内分几份开始加入多聚甲醛(34.1g，1.14mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(100ml)。反应物在90-95℃保持1小时，然后冷却至55℃，设备转为回流以进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-50℃制备硫酸羟铵(37.3g，0.227mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。反应在55℃下继续4.5小时，再冷却到30-40℃。当加入5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在溶解的水层中形成白色沉淀物。
停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。除去水层，然后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(16.6g，0.166mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色很快变成黄色。在酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性的水层。接着用2份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到49.6g黄色蜡状固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度为42.8%，得到5-氯水杨醛肟的收率为32.6%。
实施例6将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时，直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对甲氧基苯酚(49.6g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物形式除去，直到内部温度达到100℃。在蒸馏(在约78℃)过程中发生沉淀，得到浅色浆液。之后反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱后，然后在90-95℃在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(68ml)。反应物在90-95℃保持1小时后冷却至55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成桔黄色溶液。
在40-50℃制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入到反应器中。在55℃下反应继续4.5小时，在氢气氛下冷却到室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中形成白色沉淀物。褐色的沉淀物也在有机层中生成。试图用加入甲苯(100ml)和加热至50℃来达到溶解，但是固体仍保持。
停止搅拌，该物料加入分液漏斗中。除去水层，褐色结晶的浆液/溶液有机层放回反应器中，分液漏斗中剩余的固体用甲苯(80ml)洗入烧瓶中。向反应器中加入硫酸(16.6g，0.166mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后该物料再加入分液漏斗中，发生沉淀。分离出混浊的酸性水层，除去有机溶液。加入二氯甲烷以便溶解固体，然后与上述甲苯溶液合并。混浊的酸性水层和从反应混合物得到的水层都分别用二氯甲烷(200ml)萃取。合并所有有机层，用旋转蒸发除去溶剂，得到60.5g黄色蜡状固体。然后该固体通过加热到＜70℃用甲苯(250ml)重结晶，接着在冰浴中冷却到0℃并过滤出沉淀物。得到37.1g浅白色固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是90.4%。旋转蒸发甲苯滤液，得到24.45g褐色油状物，后来固化。用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是26.7%，得到5-甲氧基水杨醛肟的总收率为60%。
实施例7将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入邻甲酚(43.2g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物形式除去，直到内部温度达到97℃。在蒸馏(在约80℃)过程中发生沉淀，得到褐色浆液。反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱后，然后在90-95℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(89ml)。反应物在90-95℃下保持1小时后冷却至55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应1.5小时。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(250ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀。停止搅拌，该物料加入分液漏斗中。
除去水层，然后绿/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到61.1g黄色固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是55.1%，得到3-甲基水杨醛肟的收率是55.7%。
实施例8将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入间甲酚(43.2g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到97℃。在蒸馏(在约87℃)过程中，发生沉淀，得到乳状着色浆液。之后反应物冷却至95℃，取下分馏柱后，然后在95℃在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2摩尔)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(79ml)。反应物在95℃下保持1小时后冷却至55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。反应在55℃下继续4小时。停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。
除去水层，然后绿/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×250ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到60.1g黄色固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是61.3%，收率是61.0%。
实施例9将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，之后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对甲酚(43.2g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去直到内部温度达到98℃。在蒸馏(在约87℃)过程中，发生沉淀，得到乳状着色浆液。之后反应物冷却到95℃，取下分馏柱，然后在95℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(79ml)。反应物在95℃下保持1小时后冷却至55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。(在甲酰化反应中，由于起沫，物质损失约5%，也有相应的收率损失)。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将该溶液加入反应器中。反应在55℃下继续1.25小时。停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。
除去水层，然后将绿/黑色有机层放回反应器中。向该反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×125ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到57.65g黄色固体，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是77.3%，5-甲基水杨醛肟的收率是73.8%。
实施例10将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入2，4-二甲基苯酚(48.8g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热2小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到95℃。在蒸馏(在约92℃)过程中，溶液的粘度增加。之后反应物冷却到93℃，取下分馏柱，然后在95℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(67ml)。反应物在95℃下保持1.5小时后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色溶液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃反应继续1.5小时后冷却到室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀。在有机层中也生成浅褐色沉淀。有机相中的固体在加热到50℃再溶解。
停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。由于在有机层中生成沉淀，应快速除去水层。然后褐色结晶的浆液/溶液有机层放回反应器中，分液漏斗中剩余的一些固体用甲苯(50ml)洗入烧瓶中。向反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约65℃)洗涤(2×125ml)。已经开始沉淀的有机层然后加入锥形烧瓶中，放在冷浴中完成沉淀。过滤出固体，得到产量约29g。然后用旋转蒸发将滤液体积减至约一半，再过滤，得到第二批产物，产量约13g。重复该步骤，得到第三批产物，产量约5g。合并固体，得到的白色固体重47.8g，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度为36.9%。然后滤液经旋转蒸发至干，得到黄色固体，重18.8g，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度为22.4%，得到3，5-二甲基水杨醛肟的总收率为32.8%。
实施例11将镁锉屑(2.92g，0.12mole)，无水甲醇(80ml，2.0mole)和无水甲苯(20ml)加入到500ml园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(2ml，0.0015mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入邻仲丁基苯酚(30.0g，0.2mole)，得到的黄色溶液在回流下加热3小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(120ml)，调配分馏设备。加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到102℃。在蒸馏过程中，混合物保持稀的可搅动的绿色溶液。之后反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱，然后在95-98℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(18.0g，0.6mole)在甲苯(40ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(62ml)。反应物在99℃下保持40分钟后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色溶液。
在40-45℃下制备硫酸羟铵(19.7g，0.12mole)的水(60ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应2.5小时，然后冷却到室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀并加热至45℃。
停止搅拌，该物料加入分液漏料中。除去水层，然后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(16.6g，0.166mole)在水(100ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌30分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到38.6g桔黄色油状物，用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是14.4%，得到3-仲丁基水杨醛肟的收率是14.4%。
实施例12将镁锉屑(1.46g，0.06mole)，无水甲醇(50ml，1.23mole)和无水甲苯(10ml)加入到500ml园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(1ml，0.00074mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入间叔丁基苯酚(15.0g，0.1mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1.5小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(70ml)，调配分馏设备。加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到97℃。在蒸馏(在约93℃)过程中，溶液的粘度增加。之后反应物冷却到95℃，取下分馏柱，然后在93-95℃下在50分钟内分几份加入多聚甲醛(9.0g，0.3mole)在甲苯(20ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(34ml)。反应物在95℃下保持40分钟后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-45℃下制备硫酸羟铵(9.85g，0.06mole)的水(30ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应2小时，然后冷却到室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(100ml)时，在分离的水层中生成少量白色沉淀，并加热至50℃。
停止搅拌，该物料加入分液漏料中。除去水层，然后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(11.04g，0.11mole)在水(50ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×75ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到16.7g浅黄色油状物，以后固化。用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是73.0%，得到收率是63.2%。通过G.C.分析发现只有一种区域异构体(4-叔丁基水杨醛肟)。
实施例13将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入苯酚(37.6g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热45分钟，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到95℃。在蒸馏(在约90℃)过程中发生沉淀，得到浅色浆液。反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱，然后在95℃下在1小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(100ml)。反应物在90-95℃下保持1小时后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成黄色浆液。
在40-45℃下制备硫酸羟铵(37.3g，0.227mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应2小时，然后冷却到30-40℃，停止搅拌。当加入1.0%(V/V)硫酸溶液(100ml)时，分离不好的情况得到改善。
然后反应器中的物料加入分液漏斗中。除去水层，之后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(36.8g，0.368mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后。该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到51.3g黄色油状物，以后部分固化。用乙酸苄基酯作标准物通过1HNMR测定其强度是63.0%，得到水杨醛肟的收率是59.0%。
实施例14将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入α-萘酚(57.6g，0.4mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却至室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到99℃。在蒸馏过程中，混合物保持稀的可搅动的黑褐色溶液。反应物冷却到90-95℃，取下分馏柱，然后在95-99℃下在1.5小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(95ml)。反应物在97℃下保持1.5小时后冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成瓶绿色浆液。
在40-45℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内加入反应器中。在55℃下继续反应5.5小时，然后冷却到室温过夜。瓶绿色沉淀保持不变，但当时主要是在水相中。从两相中过滤出固体并干燥，得到粗的1-羟基萘-2-羧基醛肟(镁盐)，重82.9g。
实施例15将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入β-萘酚(57.6g，0.4mole)，得到的混合物固化。加入甲苯(200ml)，得到稠密的浆液，向其中加入甲醇(50ml)。浆液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配分馏设备。甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到99℃。在蒸馏过程中，稠密的浆液粘度增加直到混合物表面不能搅动。之后反应物冷却到93-95℃，取下分馏柱，然后在95-99℃下在1.5小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(72ml)。反应物在99℃下保持2小时，在这时取试样，表明反应未完成。在25分钟内再加入多聚甲醛(20g，0.66mole)在甲苯(40ml)中的浆液。反应物在99℃下再搅拌2小时，然后用蒸馏除去过量甲苯(120ml)，接着冷却到55℃，设备转至回流以便进行肟化反应，生成芥菜黄色的浆液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应3小时，然后冷却至室温过夜。混合物变成绿色。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀，并加热至50℃。停止搅拌，当加入食盐(25g)时，分离不好的情况得到改善。
反应器中的物料加入分液漏斗中。除去水层，然后褐色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(36.8g，0.368mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟，未发生颜色变化。然后褐色溶液再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×100ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到70.4g粗的2-羟基萘-1-羧基醛肟。
实施例16将镁锉屑(14.6g，0.6mole)，无水甲醇(284ml，7.0mole)和无水甲苯(112ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。反应物在回流下加热1.5小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对壬基酚(220.0g，1.0mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配真空分馏设备，在压力380mmHg下加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到75℃。在蒸馏(在约71℃)过程中，溶液的粘度显著增加。然后在75-77℃下在2小时内分几份加入多聚甲醛(90g，3.0mole)在甲苯(150ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(210ml)。在加入过程中，通过逐渐减少压力至270mmHg来保持内部反应温度在75-77℃。反应在75℃/270mmHg保持1小时后释放真空，调整设备用于回流，冷却至55℃以便进行肟化反应。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(98.5，0.6mole)的水(300ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应3小时，然后冷却到30-40℃。
停止搅拌，该物料加入分液漏斗中。除去水层，然后红紫/黑色有机层放回反应器中。向反应器中加入硫酸(18.4g，0.184mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约50℃)洗涤(2×250ml)。用旋转蒸发除去溶剂，得到261.8g浅黄色油状物，通过G.C.测定其强度是87.0%，得到5-壬基水杨醛肟的收率是86.6%。
实施例17将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入对甲氧基苯酚(48.6g，0.39mole)，得到的黄色溶液在回流下加热1小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜。加入甲苯(240ml)，调配真空分馏设备。在压力380mmHg下加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达75℃。在蒸馏(在约64℃)过程中发生沉淀，得到浅色浆液。在75-77℃下在1.5小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(63ml)。在加入过程中，通过逐渐减少压力至270mmHg来保持内部反应温度在75-77℃。反应在75℃/270mmHg保持1小时后释放真空，调整设备用于回流，冷却到55℃以便进行肟化反应。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃继续反应3小时。然后在氮气氛下冷却至室温过夜。在水层中生成褐色沉淀。
从两相中过滤出固体，然后滤液加入分液漏斗中。除去水层。之后固体滤饼和有机层放回反应器中，加入硫酸(36.8g，0.368mole)在水(250ml)中的稀溶液，然后在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色，酸处理后，该物料加入分液漏斗中。由于形成沉淀，快速分离混浊的酸性水层，有机溶液/悬浮液用两份热水(约65℃)洗涤(2×100ml)。然后甲苯溶液/悬浮液加入锥形烧瓶中，并放入冰浴中以完成沉淀。过滤出浅黄色固体(27.9g)并干燥。混浊的酸性水层和从反应混合物中得到的水层分别用二氯甲烷(200ml)萃取。合并有机层(从含水萃取液中得到的二氯甲烷和甲苯滤液)，用旋转蒸发除去溶剂，得到33.6g黄色固体。用已知强度的标准物，通过G.C.分析两种固体，得到5-甲氧基水杨醛肟的综合收率是41%。
实施例18将镁锉屑(5.85g，0.24mole)，无水甲醇(150ml，3.7mole)和无水甲苯(50ml)加入到1.0L园底三口烧瓶中，该烧瓶装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。向其中加入8%甲醇镁的甲醇溶液(5ml，0.004mole)，然后反应混合物加热至回流。几分钟后观察到有氢气放出。混合物在回流下加热1小时直到全部镁溶解，得到混浊的白色溶液/悬浮液，不再有氢气放出。
加入2，4-二甲基苯酚(48.8g，0.4mole)。得到的黄色溶液在回流下加热1.5小时，然后在干燥管中冷却到室温过夜，加入甲苯(240ml)，调配真空分馏设备。在减压380mmHg下加热混合物，甲醇以与甲苯共沸物的形式除去，直到内部温度达到75℃。在蒸馏(在约71℃)过程中，溶液的粘度显著增加。在75-77℃下在2小时内分几份加入多聚甲醛(36.0g，1.2mole)在甲苯(80ml)中的浆液，同时蒸馏出溶剂和低沸点副产物(100ml)。在加入过程中，通过逐渐减少压力至245mmHg来保持内部反应温度在75-77℃。反应在75℃/245mmHg保持1小时后释放真空，调整设备用于回流，冷却至55℃以便进行肟化反应。生成黄色溶液。
在40-50℃下制备硫酸羟铵(39.4g，0.24mole)的水(120ml)溶液，然后在快速搅拌下在30分钟内将其加入反应器中。在55℃下继续反应3小时，然后冷却至室温过夜。当加入0.5%(V/V)硫酸溶液(200ml)时，在分离的水层中生成白色沉淀。在有机层中也生成浅褐色沉淀。在加热至50℃时有机层中的固体再溶解。
停止搅拌，将该物料加入分液漏斗中。由于在有机层中生成沉淀，应快速除去水层。然后褐色结晶的浆液/溶液有机层放回反应器中，分液漏料中剩余的一些固体用甲苯(50ml)洗入烧瓶中。向反应器中加入硫酸(33.12g，0.331mole)在水(250ml)中的稀溶液，在50℃下搅拌20分钟。在第一分钟内颜色快速变成黄色。酸处理后，该物料再加入分液漏斗中，除去酸性水层。接着用两份热水(约65℃)洗涤(2×200ml)。然后，将已经开始沉淀的有机层加入锥形瓶中，放入冰浴中完成沉淀。过滤出固体，得到产量41.5g。然后滤液经旋转蒸发得到26.9g黄色固体。用已知强度的标准物，通过G.C.分析两种固体，得到3，5-二甲基水杨醛肟的综合收率是57.5%。
权利要求
1.2-羟基芳醛肟的制备方法，其包括羟胺与2-羟基芳醛反应，所说的反应在周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族的金属化合物存在下和/或在2-羟基芳醛至少部分地是以周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族的金属盐和/或配合物形式存在的条件下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中2-羟基芳醛具有下式的结构 式中每个R1、R2、R3和R4独自代表氢或卤原子或烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、酰基或羟基。
3.根据权利要求2的方法，其中可用R1、R2、R3和R4代表的每个烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基或酰基含有1至36个碳原子。
4.根据权利要求2的方法，其中2-羟基芳醛具有下式的结构 式中R5代表氢或C1-22烷基。
5.根据权利要求4的方法，其中R5是C7-12烷基。
6.根据权利要求1至5中之任一方法，其中金属化合物是镁、铝、钛、锆或铬的化合物。
7.根据权利要求6的方法，其包括羟胺或其盐与由权利要求2中定义的式1的2-羟基芳醛衍生的双芳氧镁反应。
8.根据权利要求7的方法，其中双芳氧镁由权利要求4中定义的式2的2-羟基芳醛衍生而来。
9.根据权利要求8的方法，其中双芳氧镁是双(2-甲酰基-4-壬基酚)镁。
10.根据权利要求6的方法，其中钛化合物是钛(Ⅳ)衍生物。
11.根据权利要求1的方法，其中2-羟基芳醛是含有至少一个游离邻位的酚与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下在周期表中的Ⅱ族、Ⅲ族、ⅣA族或ⅥA族的金属化合物存在下反应的直接产物。
12.根据权利要求11的方法，其中羟胺或羟胺盐与通过至少部分从含有在羟基的邻位至少一个游离位的羟基芳族化合物衍生的双烃氧镁与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下反应得到的2-甲酰基酚镁反应。
13.根据权利要求12的方法，其中2-甲酰基酚镁是通过由具有至少一个游离邻位的酚衍生的双酚镁与甲醛或释放甲醛的化合物在基本无水的条件下反应得到的双(2-甲酰基酚)镁。
14.根据权利要求12或权利要求13的方法，其中2-甲酰基酚镁是双烃氧镁与甲醛或释放甲醛的化合物在含有惰性非极性或低极性有机溶剂和极性有机溶剂的基本无水的溶剂体系存在下反应的产物。
15.根据权利要求14的方法，其中惰性有机溶剂包括芳烃或氯化芳烃。
16.根据权利要求15的方法，其中芳烃包括甲苯或二甲苯。
17.根据权利要求14至16中之任一方法，其中极性有机溶剂包括极性质子惰性的溶剂或低级烷醇。
18.根据权利要求17的方法，其中低级烷醇包括甲醇。
19.根据权利要求12至18中之任一方法，其中2-甲酰基酚镁是双烃氧镁与甲醛或释放甲醛的化合物在压力50至700mmHg下反应的产物。
20.根据权利要求12至19中之任一方法，其中双烃氧镁是双酚镁，其中酚基可以未被取代或可以在除2和6位外的任一或所有位被对反应过程无影响的取代基所取代。
21.根据权利要求20的方法，其中双酚镁由下式的酚衍生而来 式中每个R1、R2、R3和R4独自代表氢或卤原子或烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基、酰基或羟基。
22.根据权利要求21的方法，其中可用R1、R2、R3和R4代表的每个烷基、环烷基、芳烷基、芳基、烷芳基、烷氧基、芳氧基或酰基含有1至36个碳原子。
23.根据权利要求21的方法，其中双酚镁由下式的酚衍生而来 式中R5代表氢或C1-22烷基。
24.根据权利要求23的方法，其中R5是C7-12烷基。
25.根据权利要求12至24中之任一方法，其中双烃氧镁是下式的烷氧镁Mg(OR6)2(9)其中R6代表烷基，与最多2摩尔具有至少一个羟基邻位的未取代位的酚反应的产物。
26.根据权利要求25的方法，其中双烃氧镁是烷氧镁与每摩尔烷氧镁0.9至2摩尔酚反应的产物。
27.根据权利要求26的方法，其中双烃氧镁是烷氧镁与每摩尔烷氧镁1.5至2摩尔酚反应的产物。
28.根据权利要求25至27中之任一方法，其中R6是C1-4烷基。
29.根据权利要求28的方法，其中烷氧镁是甲氧镁。
30.根据权利要求12至29中之任一方法，其中双烃氧镁是双(4-壬基酚)镁。
全文摘要
2-羟基芳醛肟的制备方法，其包括羟胺与2-羟基芳醛反应，所说的反应在周期表的II族、III族、IVA族或VIA族金属的化合物存在下和/或在2-羟基芳醛至少部分地是以周期表的II族、III族、IVA族和VIA族金属的盐和/或配合物形式存在的条件下进行。
文档编号C07C45/68GK1099377SQ9311826
公开日1995年3月1日 申请日期1993年8月20日 优先权日1992年8月20日
发明者D·莱文 申请人:曾尼卡有限公司
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips