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2021-02-01 14:02:21|
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起点商标网 专利名称：羧酸衍生物，含有这些化合物的药物组合物以及其制备方法
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本发明涉及通式为的羧酸衍生物，其互变体，立体异构体(包括其混合物)，及其加成盐，尤其是与无机或有机酸或碱的生理上可接受的加成盐，这些物质具有有效的药物特性，优选的是凝聚抑制特性，还涉及含有这些化合物的药物组合物，其用途，以及其制备方法。
在上述通式Ⅰ中A代表直链的或支链的氨基烷基，氨基，脒基或胍基，其中在上述每个基团中的氮原子之一处有一个或两个氢原子，它们可以被烷基或苯烷基取代，或者有一个氢原子可以被具有2至5个碳原子的烷氧基羰基取代，或被R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-，苄氧基羰基或烯丙氧基羰基取代，式中，R1代表C1-5烷基，C5-7环烷基，或苯基或苯烷基，以及R2代表氢原子，C1-4烷基，C5-7环烷基或苯基，B代表6元芳香族基团，该基团可以含有一个或两个氮原子并且还可以在碳骨架中被三氟甲基一次取代，或者在碳骨架中被氟、氯、或溴原子或烷基一次或二次取代，其中该取代基可以相同也可以不同。
C代表1，4-亚环己基，其中在1或4位上的CH单元可以被氮原子取代，或者在1和4位上的CH单元可以各自被氮原子取代，或者C可以是1，4-亚环己基，其中在2位上的亚甲基或在2和5位上的亚甲基各自被NR3取代，而在由此获得的含有一个或两个氮原子或一个或两个NR3基团的环中，邻近氮原子的亚甲基可以被羰基取代，或者C可以代表3，4-脱氢-1，4-亚哌啶基(piperidinglene)，其中，R3代表氢原子或烷基或苯烷基，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基基团中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X基团，其中-NR3-CO-X基团中的氮原子与C基团相连，R3如上所定义，并且X代表直链或支链的C1-5亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中与D基团相连的1位上的CH单元被氮原子取代，并且在1，4-亚环己基中与F或G基团相连的4位上的CH单元可以被氮原子或〉C＝CH-基团取代，或者E可以代表-NR4-X基团，式中X如上所定义，R4代表氢原子，C1-6烷基，该烷基在1，2，或3位上可以被吗啉代羰基，吡咯烷代羰基、哌啶子基羰基或六亚甲基亚氨基羰基取代，或被(R1NR2)-CO-基团取代，式中R1和R2定义如上，或R4可以是在烷基部分中具有1-4个碳原子的苯烷基基团。
F代表亚烷基，或者如果E不代表1，4-亚哌嗪基，F可以是一个键，以及G代表被R5O基团取代的羰基，式中R5是氢原子，C1-6烷基，该烷基在1，2或3位上可以被吗啉代羰基，吡咯烷代羰基，哌啶子基羰基，六亚甲基亚氨基羰基或(R1NR2)-CO-取代，或者在2或3位上被吗啉代或吡咯烷代-1-基取代，式中R1和R2定义如上，或者，R5可以是苯烷基或吡啶烷基，C4-8环烷基或在环烷基部分中具有3-8个碳原子的环烷基烷基，其中该环烷基基团在每一种情况下可以被C1-4烷基取代并且被1-3个甲基取代，或R5也可以是双环烷基或双环烷基烷基，其中该双环烷基部分含有6-10个碳原子并且还可以被1-3个甲基取代，或者G代表膦酰基，O-烷基膦酰基，四唑-5-基或R6CO-O-CHR2-O-CO-基，式中R2定义如上，且R6是C1-5烷基，在环烷基部分中具有5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，C1-4烷氧基或苯基，苯烷基或苯烷氧基，其中，除非另有说明，上述烷基，亚烷基或烷氧基部分可各含有1-3个碳原子。
但是，上述通式Ⅰ中优选的化合物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其盐是，其中A代表C1-2氨基烷基或脒基，其中在上述基团的一个氮原子处，氢原子可以被总数为2或3个碳原子的烷氧基羰基取代，或者被苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团取代，式中R1代表C1-2烷基，而且R2代表氢原子或C1-2烷基，B代表6元芳香族基团，该基团含有一个或2个氮原子，而且还可以在碳骨架中被氟、氯或溴原子或甲基取代，C代表3，4-脱氢-1，4-亚哌啶基或1，4-亚环己基，其中在1位或4位上的CH单元可以被氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元可各自被氮原子取代，或者C可以是2-氧-1，4-亚哌啶基团，D代表亚甲基、亚乙基、羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基中的羰基和E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-，式中-NR3-CO-X-的氮原子与C基团相连，R3代表氢原子或烷基或者在烷基部分中具有1-3个碳原子的苯烷基，而X代表直链的或支链的C1-4亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己3-烯基，其中在1位的与D基团相连的CH单元被氮原子取代，而且在1，4-亚环己基中4位的与F基团或G基团相连的CH单元可以被氮原子或〉C＝CH-取代，或者E可以代表-NR4-X-，式中X定义如上，并且R4代表氢原子，C1-6烷基，在烷基部分中含有1-4个碳原子的苯烷基或吗啉代羰甲基，F代表亚甲基，或者如果E不是1，4-亚哌嗪基，F还可以代表一个键，以及G代表被R5O-取代的羰基，式中R5代表氢原子，C1-6烷基，它在1位上可以被吗啉代羰基，哌啶子基羰基或二甲基氨基羰基取代并且在2位上被吗啉代基或吡咯烷代-1-基基团取代，或者R5代表苯甲基，吡啶甲基，在环烷基部分中各有5个或6个碳原子的环烷基或环烷基甲基，或
基，或降冰片基，或者G代表R6CO-O-CHR2-O-CO-基团，式中R2定义同上，R6代表C1-4烷基或甲氧基或乙氧基。
但是其中特别优选的通式Ⅰ的化合物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其盐是，其中A代表氨甲基或脒基，其中在脒基的一个氮原子上的一个氢原子可以被甲氧基羰基、乙氧基羰或或苄氧基羰基取代，B代表亚苯基，该亚苯基可任选地被一个溴原子取代，或者B代表亚吡啶基，
C代表1，4-亚环己基，其中在1或4位上的CH单元可以被一个氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元可各自被一个氮原子取代，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-基团，-NR3-CO-X-中的氮原子与C基团相连，R3代表氢原子或C1-3烷基，并且X代表直链的或支链的C2-3亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己3-烯基，其中在1位上的与D基团相连的CH单元被一个氮原子取代，而且在1，4-亚环己基4位上的与F基团或G基团相连的CH单元可以被〉C＝CH-取代，或者E代表-NR4-X-，式中X定义如上，R4代表氢原子，C1-5烷基，或烷基部分中有1-3个碳原子的苯烷基，F代表一个键或亚甲基，G代表被R5O-取代的羰基，式中R5代表氢原子，C1-5烷基，该烷基在1位上可以被吗啉代羰基，哌啶子基羰基或二甲基氨基羰基取代，或者R5代表C5-6环烷基。
但是，尤其特别优选的通式Ⅰ的化合物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐是，其中A和B一起代表4-氨基甲基-苯基，4-脒基-苯基，其中，脒基中的一个氮原子上的一个氢原子被甲氧基羰基或苄氧基羰基取代，或A和B一起是5-脒基-吡啶-2-基，C代表1，4-亚环己基，其中在1位或4位上的CH单元被一个氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元各被一个氮原子取代，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，在亚甲基羰基中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-，在-NR3-CO-X-中的氮原子与C基团相连，式中，R3是氢原子或甲基，而X是直链的或支链的C2-3亚烷基，或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中在1位上的与D基团相连的CH单元被一个氮原子取代，并且另外在1，4-亚环己基中4位上的与F或G基团相连的CH单元可以被〉C＝CH-取代，或者E代表-NR4-X基团，式中X定义如上，且R4代表氢原子，直链的C1-5烷基，苄基，2-苯乙基或3-苯丙基，F代表一个键或亚甲基，并且G代表被R5O-取代的羰基，式中R5是氢原子，C1-4烷基，被吗啉代羰基或二甲基氨基羰基取代的甲基，或者R5可以是环己基，但特别是下列化合物(a)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(b)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨羰基]-哌嗪，(c)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(d)4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌啶，(e)1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(f)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(g)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪，(h)4-(4-氨甲基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(i)4-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪，(j)1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪，(k)1-(5-氨甲基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(l)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶，(m)1-(4-氨甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(n)1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(o)4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(p)1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶，(q)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶，(r)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(s)1-(4-氨甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(t)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶，(u)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶，以及(v)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶，它和环己醇或和C1-4烷醇的酯(其中甲醇可以被吗啉代羰基或二甲基氨基羰基取代)，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐。
根据本发明，通式Ⅰ的新型化合物例如可以采用下列方法制成(a)为了制备通式Ⅰ中G代表羧基的化合物，将通式Ⅱ的化合物转化式(Ⅱ)中A、B、C、D、E和F定义如前，而与碳原子相连的G′是一个通过水解，用酸处理、热解或氢解而可以转化成羧基的基团。
例如，该羧基的功能衍生物，如未取代的或取代的酰胺，酯，硫酯，三甲基甲硅烷酯，原酯，亚氨酸酯、脒或酐，或一种腈基可以通过水解转化成羧基，与叔醇的酯，例如叔丁酯，可以通过用酸处理或热解转化成羧基以及与芳链烷醇的酯，如苄酯，可以通过氢解转化成羧基，而双(烷氧基羰基)甲基可通过水解或用酸处理转化成双(羟基羰基)甲基，该基团随后再脱去羧基。
该水解反应可以适宜地在一种酸，如盐酸，硫酸，磷酸，三氯乙酸或三氟乙酸的存在下，在一种碱，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在合适的溶剂，如水，甲醇，水/甲醇，乙醇，水/乙醇，水/异丙醇，水/四氢呋喃或水/二噁烷中，在温度-10℃和120℃之间，例如在室温和反应混合物的沸点之间进行。当用有机酸，如三氯乙酸或三氟乙酸进行处理时，所存在的任何醇的羟基同时均可转化成相应的酸基，如三氟乙酸基团。
当通式Ⅱ的化合物中的G′代表氰基或氨基羰基时，这些基团也可以用一种亚硝酸盐，如亚硝酸钠，在一种酸，如硫酸(它同时可适当地用作溶剂)的存在下，在温度0到50℃之间转化成羧基。
当通式Ⅱ的化合物中的G′代表例如叔丁氧羰基时，该叔丁基基团也可以通过用一种酸，如三氟乙酸，盐酸，甲酸，对甲苯磺酸，硫酸，磷酸或多磷酸，任选地在一种惰性溶剂，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，四氢呋喃或二噁烷中，优选地在温度-10℃和120℃之间，如在0℃和60℃之间进行处理而裂解，或者任选地在一种惰性溶剂，如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷中以及任选地在催化用量的酸，如对甲苯磺酸，硫酸，磷酸或多磷酸的存在下，优选地在所用溶剂的沸点温度下，例如在40℃和100℃之间进行热解。
当通式Ⅱ的化合物中的G′代表例如苄氧基羰基时，该苄基基团也可以在有氢化反应催化剂，如钯/活性碳的存在下，在合适的溶剂，如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二噁烷或二甲基甲酰胺中，优选地在温度0℃和50℃之间，例如在室温下，在氢气压为1-10巴之间进行氢化裂解。在氢解过程中，其它基团也可能同时被还原，例如硝基可以被还原成氨基，苄氧基还原成羟基，或者苄氧基羰基脒基还原成脒基。
(b)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，其中在脒基的一个氮原子上的一个或两个氢原子可以被烷基或苯烷基取代，此时，可以将任选地在该反应混合物中形成的通式Ⅲ的化合物与通式为(Ⅳ)的胺起反应，
通式(Ⅲ)中B、C、D、E、F和G定义如前，Z1代表烷氧基或芳烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基或苄氧基或烷基硫，或芳烷基硫基团，如甲基硫，乙基硫，正丙基硫或苄基硫，或氨基基团，
通式Ⅳ中Ra和Rb可以相同也可以不同，它们代表氢原子或烷基或烷基部分中各含有1-3个碳原子的苯烷基基团。
该反应可以适当地在溶剂，如甲醇，乙醇，正-丙醇，水，甲醇/水，四氢呋喃或二噁烷中，在温度0℃和150℃之间，优选地在20℃和120℃之间，用相应的游离胺，或用相应的酸加成盐，如碳酸铵，或乙酸铵而可方便地进行。
举例来说，可以通过将相应的腈与一种合适的醇，如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，或苄醇，在一种酸，如盐酸的存在下，或在相应的烷氧化物，如甲氧化钠或乙氧化钠的存在下进行反应，或者通过将相应的酰胺与三烷基氧鎓盐，如四氟硼酸三乙基氧鎓盐，在溶剂，如二氯甲烷，四氢呋喃或二噁烷中，在温度-10℃和50℃之间，优选地在0℃和20℃之间进行反应，或者通过将相应的腈和硫化氢，适当地在一种溶剂，如吡啶或二甲基甲酰胺中并在一种碱，如三乙胺的存在下进行反应，接着将所产生的硫酰胺与相应的烷基或芳烷基卤化物进行烷基化反应而获得通式Ⅲ的化合物。
(c)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，可以将通式Ⅴ的化合物与羟胺起反应，接着将由此得到的偕胺肟还原，
式(Ⅴ)中，B、C、D、E、F和G定义如前。
与羟胺的反应可以适当地在一种溶剂，如甲醇，乙醇，正丙醇，水，甲醇/水，乙醇/水，四氢呋喃或二噁烷中，任选地加入一种碱，如碳酸钠，在温度0℃和100℃之间，优选地在温度20℃和80℃之间，或者与游离的羟胺或者与相应的酸加成盐，如盐酸加成盐而进行。
后续的还原优选地在一种合适的溶剂，如甲醇，甲醇/水，甲醇/氨，甲醇/水/氨，甲醇/盐酸，乙醇，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺或冰醋酸中，在有催化活化的氢，例如在阮内镍，铂或钯/活性碳存在下的氢的存在下，在温度0℃和100℃之间，优选地在温度20℃和80℃之间进行。
(d)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，在该脒基的一个氮原子上的一个或两个氢原子被烷基或苯烷基取代，此时，可以将通式Ⅴ的化合物和相应的烷基氯铝的酰胺化合物反应，
式(Ⅴ)中B、C、D、E、F、G定义如前。
该反应优选地在一种合适的溶剂，如苯或甲苯中，在温度0℃和100℃之间，优选地在温度20℃和80℃之间进行，并且将由此获得的铝络合物优选地利用二氧化硅凝胶在氯仿中的悬浮液通过水解而分解(参见R.S.Garigipati，Tetrahedron Letters 31，1969(1990)。
(e)为了制备通式Ⅰ中A代表直链或支链C1-3氨基烷基的化合物，可以将通式Ⅵ的化合物还原，
式(Ⅵ)中B、C、D、E、F和G定义如前，A1代表氰基，氰甲基，1-氰乙基或2-氰乙基。
还原反应优选地在一种合适的溶剂，如甲醇，甲醇/水，甲醇/氨，甲醇/水/氨，甲醇/盐酸，甲醇/乙醚化的盐酸，乙醇，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺或冰醋酸中，在催化活化的氢，如在有阮内镍，铂或钯/活性碳存在下的氢的存在下，或者在金属氢化物，如硼氢化钠或硼氢化锂的存在下，在温度0和100℃之间，优选地在温度20℃和80℃之间进行。
(f)为了制备通式Ⅰ中A是直链或支链的C1-3氨基烷基，氨基，脒基或胍基的化合物，其中在每一个上述基团中的一个氮原子上的一个氢原子被共有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代，或者被苄氧基羰基，烯丙氧基羰基，或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团取代，式中R1和R2定义同前，此时，可以将通式Ⅶ的化合物与通式Ⅷ的化合物进行反应，
式(Ⅶ)中B、C、D、E、F、G定义如前，A2代表直链的或支链的C1-3氨基烷基或氨基，脒基或胍基，
式(Ⅷ)中Rc代表具有总数为2-5个碳原子的烷氧基羰基，苄氧基羰基，烯丙氧基羰基，或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团，式中R1和R2定义如前，而Z2代表亲核的离去基团，如卤素原子，如氯，或溴原子，或一种任意取代的苯氧基，如对-硝基苯氧基。
该反应可方便地在一种溶剂或溶剂混合物，如水，四氢呋喃，四氢呋喃/水，二噁烷，二噁烷/水，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中，适当地在一种碱，如碳酸钠，碳酸钾，或氢氧化钠溶液存在下，或者在一种叔有机碱如三乙胺，N-乙基二异丙胺，N-甲基吗啉或吡啶(它同时可作为溶剂)的存在下，在温度-30℃～100℃之间，优选地在温度-10℃～80℃之间进行。
(g)为了制备通式Ⅰ中G是被R5′O-取代的羰基的化合物，式中R5′除氢原子之外其余皆同前面给定的R5含义，此时可以将通式(Ⅸ)的化合物与通式Ⅹ的醇进行反应，
式(Ⅸ)中A、B、C、D、E、F、定义同前，G1代表羧基或烷氧基羰基，
式(Ⅹ)中，R5′除了氢原子之外其余皆同前面给定的R5含义。
该反应可方便地在一种溶剂或溶剂混合物，如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃或二噁烷中，任选地在一种酸，如盐酸的存在下或在一种脱水试剂的存在下，例如在氯甲酸异丁酯，亚硫酰氯，三甲基氯硅烷，盐酸，硫酸，甲烷磺酸，对甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀亚胺，二甲基氨基吡啶，或1-羟基苯并三唑，N，N′-羰基二咪唑，或N，N′-二硫酰基二咪唑，或三苯膦/四氯化碳的存在下，适宜地在温度0℃-150℃之间，优选地在温度0℃-50℃之间进行。
优选地，通式Ⅸ的相应的烷氧基化合物与通式Ⅹ的醇的反应是在作为溶剂的所述的醇中，任选地在有另一种溶剂，如二氯甲烷，或乙醚存在下，优选地在一种酸，如盐酸的存在下，在温度0℃-100℃之间，优选地在20℃-80℃之间进行。
(h)为了制备通式Ⅰ中G是被R5′O-基团取代的羰基或R6CO-O-CHR2-O-CO-基团的化合物，式中R2和R6定义如前，而R5′除了氢原子外其余皆同上面对R5所定义的，此时将通式Ⅺ的化合物与通式Ⅻ的化合物进行反应，
式(Ⅺ)中A、B、C、D、E、F定义如前，
式(Ⅻ)中Rd除了氢原子之外其余均与上面对R5所定义的相同，或者Rd代表R6CO-O-CHR2-基团，式中R2和R6定义如前，以及Z3代表亲核离去基团，例如卤素原子，如氯和溴。
该反应可方便地在一种溶剂，如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，或丙酮中，任选地在有反应促进剂，如碘化钠或碘化钾存在下，并且优选地在一种碱如碳酸钠，碳酸钾，或氢氧化钠溶液的存在下，或者在叔有机碱，如N-乙基二异丙胺或N-甲基吗啉(它同时可用作溶剂)的存在下，或者任选地在碳酸银，或氧化银的存在下，在温度-30℃～100℃之间，优选地在-10℃～80℃之间进行。
在上述反应中，任何所存在的反应基团都可以在反应期间通过常用的在反应后可裂解除去的保护基团进行保护，这些反应基团例如羟基，羧基，氨基，烷基氨基或亚氨基。
举例来说，羟基的保护基团可以是三甲基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基，叔丁基，三苯甲基，苄基或四氢呋喃基，羧基的保护基团可以是三甲基甲硅烷基，甲基，乙基，叔丁基，苄基或四氢吡喃基，而氨基，烷氨基，或亚氨基的保护基是乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，苄氧基羰基，苄基，甲氧基苄基，或2，4-二甲氧基苄基，对于氨基，邻苯二甲酰基也可以考虑的。
保护基团任选的后续裂解例如可以在一种水溶剂中，如在水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水，在一种酸，例如三氟乙酸，盐酸或硫酸的存在下，或在一种碱金属碱，如氢氧化锂，氢氧化钠，或氢氧化钾存在下按水解方式进行，或者通过乙醚裂解，例如在有碘三甲基硅烷存在下，在温度0℃-100℃之间，优选地在10-50℃之间进行。
但是，苄基，甲氧基苄基或苄氧基羰基可以例如使用在催化剂，如钯/活性碳存在下的氢，在一种溶剂，如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙醇，或冰醋酸中，任选地加入一种酸，如盐酸，在温度0-50℃之间，优选地在室温下，在氢气压1-7巴，优选地在3-5巴下通过氢解而裂解。
甲氧基苄基也可以在一种氧化剂，如铈(Ⅳ)-硝酸铵的存在下，在溶剂，如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水中，在温度0-50℃之间，优选地在室温下进行裂解。
但是，2，4-二甲氧基苄基优选地在三氟乙酸中在苯甲醚存在下进行裂解。
叔丁基或叔丁氧基羰基优选地通过用一种酸，如三氟乙酸或盐酸进行处理，任选地使用一种溶剂，如二氯甲烷，二噁烷或乙醚而裂解。
邻苯二甲酰基优选地在有肼或伯胺，如甲胺，乙胺或正丁胺的存在下，在一种溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯/水或二噁烷中，在温度20℃-50℃之间裂解。
烯丙氧基羰基通过用催化用量的四重-(三苯基膦)钯(O)进行处理，优选地在一种溶剂，如四氢呋喃中以及优选地在有过量碱，如吗啉或1，3-双甲酮的存在下，在温度0-100℃之间，优选地在室温下以及在惰性气体条件下处理而裂解，或者通过使用催化用量的三-(三苯基膦)-氯化铑(Ⅰ)在一种溶剂，例如含水乙醇中进行处理并任选地在一种碱，如1，4-二氮杂二环[2.2.2.]辛烷的存在下，在温度20-70℃下处理而裂解。
此外，所得的通式Ⅰ的化合物也可以解析为如上所述的它们的对映体和/或非对映体。因此，例如，顺式/反式混合物可以解析成它们的顺式和反式异构体，而手性化合物可以解析成它们的对映体。
因此，例如，所得的顺式/反式混合物可以通过色谱法解析成其顺式和反式异构体，而以外消旋物形式存在的通式Ⅰ的化合物可以通过已知方法，(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.，“Topics in Stereochemistry”，Vol，6，Wiley Interscience，1971)而分离成它们的光学对映体，而至少具有2个立体中心的通式Ⅰ的化合物则根据它们的物理-化学差异，使用已知方法，如色谱法和/或分步结晶法而分离成其非对映体，如果该非对映体以外消旋物形式存在，则可以如上所述在随后分离成对映体。
对映体的分离优选地可以采用在手性相上的柱分离法，或者采用从光学活性溶剂中进行重结晶，或者通过与光学活性物质，特别是酸和其活化衍生物，或与该外消旋化合物形成盐或衍生物，如酯或酰胺的醇类起反应，并且将由此获得的非对映体混合物或衍生物根据例如其不同的溶解度而进行分离，同时游离对映体可以通过适当的试剂的作用而从纯非对映体盐中释放出来。特别常见的光学活性酸例如包括D形和L形酒石酸，和二苯甲酰基酒石酸，二邻甲苯基酒石酸，苹果酸，扁桃酸，樟脑磺酸，谷氨酸，天冬氨酸和奎宁酸。光学活性醇的实例包括(+)-或(-)-
醇，而酰胺中的光学活性酰基的实例包括(+)-或(-)-
氧基羰基。
另外，所得的通式Ⅰ的化合物可以与无机或有机酸转化成其盐类，尤其药用的转化成生理学上可用盐类。合适的酸的实例包括盐酸，溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或马来酸。
此外，如果由此产生的通式Ⅰ的新型化合物含有一个羧基，如果需要则可以随后用无机或有机碱将它转化成其加成盐，特别是药用的，可以转化成生理学上可用加成盐。合适的碱的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾，氨，环己胺，乙醇胺，二乙醇胺以及三乙醇胺。
用作原料的化合物有时是从文献中已知的，或者可以通过文献中已知方法而获得(例如参见实施例Ⅰ至实施例ⅩⅩⅥ)，例如采用在芳香族化合物上的亲核取代反应的方法(参见Jerry March，A d vanced Organic Chemistry，3rd Edition，John Wiley & Sons，P 576578(1985)和Bunnett和Zahler，Chem.Rev.49，273-412(1951))。
正如已经提到的，通式Ⅰ的新型羧酸衍生物及其加成盐，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的加成盐具有有用的特性。因此，通式Ⅰ中A含有一个任选的取代的氨基烷基，氨基，脒基或胍基或一个可以任选地在体内转化成氨基烷基，氨基，脒基或胍基的基团如氨烷基，氨基，脒基或胍基，该基团可以被烷氧基羰基，苄氧基羰基，烯丙氧基羰基或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基取代，并且G代表羧基，膦酰基，O-烷基-膦酰基或5-四唑基或一个可以任选地在体内转化成羧基，膦酰基，O-烷基-膦酰基或5-四唑基的基团，如被R5O-或R6-CO-OCHR2-O-取代的羰基的新型化合物具有有用的药物特性，而且除了对炎症及骨质老化具有抑制作用以外，它们尤其还具有抗血栓，抗凝集以及抑制肿瘤或抑制转移的效能。
借助于实施例，下文将对通式Ⅰ的化合物的生理作用进行研究。
1、3H-BIBU 52/测试物质对人类血小板的竞争性结合用3H-BIBU 52[＝(3S，5S)-5-[(4′-脒基-4-联苯基)氧甲基]-3-[(羧基)甲基]-2-吡咯烷酮[3-3H-4-联苯基]](参见同一申请人的德国专利申请P 4214245.8，日期1991.4.30，内部参考案卷5/1093-FL)(由文献已知，该物质取代125Ⅰ血纤维蛋白原配位体)以及各种浓度的要测试物质培养人类血小板在血浆中的悬浮液，将游离的和结合的配位体离心分离并利用计数定量测定，由所获得的测试结果确定测试物质对3H-BIBU 52.结合的抑制作用。
为了实现这一点，从前肘静脉中抽取供体血液并用柠檬酸三钠(终浓度13 mM)进行抗凝集。将该血液以170×g离心10分钟，并移出上部富含血小板的血浆(PRP)，将余下的血液再次强力离心，以获得血浆，用自体血浆将PRP稀释1∶10，将其中的750μl用50μl生理盐水、100μl测试物质溶液、50μl14C-蔗糖(3700 Bq)和50μl3H-BIBU 52(终浓度5nM)在室温下培养20分钟。为了测定非特异性结合，用5μl BIBU 52(终浓度30nM)来代替测试物质。将试样以10，000×g离心20秒，并倒出上清液。对其中的100μl进行测试以确定游离的配位体。将沉淀丸溶解在500μl 0.2 N NaOH中，将其中的450μl与2ml闪烁剂及25μl 5N HCl混合并对其进行测量。由14C含量确定该沉淀中所保留的残余血浆并由3H-测试值确定结合的配位体，在推算出非特异性结合之后，将沉淀活性对测试物质的浓度绘图，并确定抑制50%结合时的浓度。
2、抗血栓活性方法在取自健康献血者的富含血小板的血浆中利用Born和Cross的方法(J.Physiol.170397(1964))测试血小板凝集作用，为了抑制凝集，将血液与3.14%柠檬酸钠以1∶10体积比混合。
由胶原蛋白诱导的凝集在加入凝集触发物质后，从测光方法测定并记录在血小板悬浮液的光学密度中的降低状况。由密度曲线的倾斜角确定凝集的速度。使用曲线上具有最大透光率的点计算光学密度。
所用的胶原蛋白的浓度要尽可能小，但要足以产生不可逆的反应曲线。采用由Hormonchemie of Munich生产的标准商用胶原蛋白。在加入该胶原蛋白之前，用物质将血浆在37℃下培养10分钟。由浓度/活性曲线确定EC50，该值描述了根据凝集的抑制情况产生50%光学密度变化时的浓度。
下表表明了所获得的结果。
3H-BIBU 52/物质 测试物质与人类血小 血小板凝集的抑制(例号) 板的竞争性结合 EC50[nM]IC50[nM]1(1) 870.0 1101(5) 1200.0 801(9) 17000.0 901(24) 4400.0 2201(25) 30000.0 68002 7.4 402(1) 18.0 402(2) 47.0 902(3) 4.5 302(6) 1.5 402(7) 29.0 802(8) 27.0 602(11) 230.0 3802(17) 44.0 1302(19) 370.0 6202(22) 310.0 6802(42) 100.0 1703 130.0 2303(1) 230.0 6603(2) 14.0 1003(4) 78.0 1003(12) 180.0 2903(15) 5.7 303(17) 74.0 1803(24) 9.1 1103(25) 4.0 523(26) 12.0 654 5300.0 43007 1200.0 2807(2) 2100.0 3608 540.0 190
在口服测试物质之后，在Rhesus猴身上由体外(exvioo)确定血小板凝集的抑制情况。
就在口服悬浮于Natrosol中的测试物质之前，从该动物的肘部静脉中抽取血液试样，以提供参照值。在服用该物质后的一些特定时间抽取新鲜的血样，并按下列方式进行研究。
将与3.14%柠檬酸钠按1∶10的体积比混合的全血以200×g离心15分钟，小心地将上部的富含血小板的血浆除去，从富含红血球的沉淀物中通过在40000×g下离心10分钟后而得到血小板少的血浆。
采用Born和Cross的方法(J.Physiol.170，397(1964))由测光法测定在这些体外试样中由胶原蛋白(Hormonchemie，Munich，其在富含血小板的血浆中的终浓度为2μg/ml)触发的血小板凝集作用。将在用胶原蛋白触发后测得的富含血小板的血浆的最大透光率与参照值进行比较，以确定在服用该物质后与对照值相比在各个不同采用时间的凝集抑制情况。
在口服1mg/kg之后4小时以上，例1(24)的化合物可以在体外抑制由胶原蛋白诱导的血小板凝集。
由于在每一种情况下向三只小鼠静脉用药30mg/kg实例2，2(7)，2(8)，3和5的化合物之后没有动物死亡，因此本发明的化合物具有较好的耐药性。
根据它们对细胞-细胞，或细胞-基质间相互作用的抑制性作用，通式Ⅰ的新型羧酸衍生物及其生理学上可接受的加成盐适用于抵抗或预防一些疾病，在这些疾病中发生少量或大量细胞凝集，或者细胞-基质间相互作用起部分作用，例如，它们可用于治疗或预防静脉或动脉血栓症，脑血管疾病，肺栓塞，心肌梗塞，动脉硬化，骨质疏松和肿瘤转移以及治疗遗传引起的或后天获得的细胞间彼此相互作用或其与固体结构间相互作用的失调症。它们还适用于有溶解血纤维蛋白或血管妨碍(如透腔(transluminal)血管成形术)的血栓溶解的类似治疗，或者适用于治疗休克，牛皮癣，糖尿病及炎症。
用于治疗或预防上述疾病时，其剂量为0.1μg-30mg/kg体重，优选地为1μg-15mg/kg体重，每天4次以下给药。为此，根据本发明制成的通式Ⅰ的化合物任选地可与其它活性物质，如血栓烷受体拮抗物和血栓烷合成抑制剂或其组合物，5-羟色胺拮抗物，α-受体拮抗物，硝酸烷基酯，如三硝酸甘油酯，磷酸二酯酶抑制剂，前列环素及其类似物，血纤维蛋白溶解的，如tPA，前尿激酶，尿激酶，链激酶，或抗凝剂，如肝素，硝酸皮肤素(dermatane sulphate)，活化蛋白C，维生素K拮抗物，水蛭素，凝血酶或其它活化凝固因子的抑制剂一起，可以与一种或多种常用的惰性载体和/或稀释剂，如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨醇，水/聚乙二醇，丙二醇，十八烷醇，羧甲基纤维素，或脂肪物质，如硬脂，或其合适的混合物一道引入常用的盖仑制剂，如光片剂或涂层片剂，胶囊，粉末，悬浮液，溶液，喷雾剂或栓剂中。
下列实施例用以说明本发明。
起始产物的制备实施例Ⅰ1-(4-氰基苯基)-哌嗪将5.0g 4-氟代苯甲酸腈和17.8g哌嗪在110℃下搅拌4小时，将冷却的混合物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取水相，用饱和的盐水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂，留下的残留物在硅胶上进行色谱分离。
产量7.0g(91%理论值)Rf值0.31(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例Ⅱ1-(4-氰基苯基)-4-[[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基)-氨基羰基]-哌嗪向4.85g氯甲酸对-硝基苯酯和4.65g 反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐在200ml四氢呋喃中的悬浮液中在0℃滴加10ml三乙胺在50ml四氢呋喃中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2.5小时，而后加入4.5g 1-(4-氰苯基)-哌嗪，在室温下将该混合物搅拌16小时，并加热到50℃达4小时，在减压下将大约200ml四氢呋喃蒸发掉并将残余物溶解在乙酸乙酯中，将有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤两次，用饱和盐水溶液洗涤一次，并在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，并用乙酸乙酯作洗脱液将粗产品在硅胶上进行色谱分离。
产量6.0g(65%理论值)熔点177-179℃Rf值0.67(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1))按类似于实施例Ⅱ所述方法制得下列化合物(1)1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-[[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪采用1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌嗪，用乙酸乙酯研制粗产物并将沉淀抽吸过滤并干燥。
熔点176-179℃Rf值0.50(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(2)4-(4-氰基苯基)-1-[[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶使用盐酸4-(4-氰基苯基)-哌啶。
熔点136-138℃Rf值0.32(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)实施例Ⅲ1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪将2.50g 1-(4-氰基苯基)-4-[[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]-氨基羰基]-哌嗪和0.76g叔丁氧化钾在30ml二甲基亚砜中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后滴加0.5ml甲基碘并将该混合物在室温下搅拌1.5小时，用100ml水稀释反应溶液，并用乙酸乙酯萃取水相三次，用饱和盐水溶液洗涤有机相，并在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，用乙酸乙酯/环己烷(3∶1)作洗脱液将留下的残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量1.0g(39%理论值)该产物含有约20%顺式化合物Rf值0.58(硅胶;乙酸乙酯)进一步分馏获得1.0g起始物质。
Rf值0.45(硅胶;乙酸乙酯)按类似于实施例Ⅲ方法制得下列物质
(1)1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪Rf值0.56(硅胶;乙酸乙酯)(2) 4-(4-氰基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶Rf值0.57(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-甲基-氨基羰基]-哌啶(4) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-苄基-氨基羰基]-哌啶使用苄基溴作烷基化试剂(5) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶使用2-苯乙基碘化物作烷基化试剂。
(6) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶使用3-苯丙基碘化物作为烷基化试剂。
(7) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(正戊基)-氨基羰基]-哌啶使用正戊基碘化物作为烷基化试剂。
(8) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-甲基-氨基羰基甲基]-哌啶(9) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶使用2-苯乙基碘化物。
(10) 1-(4-氰苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶(11) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪(12) 1-(4-氰苯基)-4-[(4-反式-甲氧基羰基-环己基)-羰基甲基氨基]-哌啶实施例Ⅳ6-溴烟酸腈将38.0g 6-氯代烟酸酰胺和5.0g三溴氧化磷在100℃下搅拌4小时，将该反应溶液分批地搅拌到1升水中，将沉淀物抽吸过滤，用水洗涤并干燥。
产量40.0g(90%理论值)Rf值0.91(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝15∶1)实施例Ⅴ1-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪将0.6g 6-溴代烟酸腈和22.6g哌嗪在50ml二甲基甲酰胺中在80℃下搅拌2小时，减压除去溶剂，将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取水相，用饱和盐水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压除去溶剂，将留下的残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量8.0g(81%理论值)熔点73-75℃Rf值0.27(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例Ⅵ
4-羧基-1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶在120℃下将1.8g 6-溴代烟酸腈，1.3g 4-哌啶基羧酸和1.06g碳酸钠在15ml二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌2小时。冷却后，用水稀释该悬浮液，加入2.0g氯化铵并用乙酸乙酯萃取水相，用饱和盐水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压除去溶剂。
产量1.2g(52%理论值)Rf值0.29(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例Ⅶ1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基-哌嗪子基羰基]-哌啶在室温下，将2.3g 4-羧基-1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶，2.0g 4-哌啶基乙酸甲酯盐酸盐，4.8g四氟硼酸2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基尿鎓(uroninm)和5ml三乙胺在75ml二甲基甲酰胺中搅拌16小时。减压除去溶剂，用水稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取水相。用水及饱和盐水溶液洗涤有机相，并在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量2.75g(74%理论值)熔点112-115℃Rf值0.40(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝15∶1)按类似于实施例Ⅶ方法制得下列化合物(1) 1-(5-氰基吡啶-2-基(-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶Rf值0.39(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝15∶1)
(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪熔点89-92℃(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[(3-甲氧基羰基丙基)-羰基氨基]-哌啶由4-氨基-1-(4-氰基苯基)-哌啶和戊二酸单甲酯制备。
(4) 1-(4-氰基苯基)-4-[(4-反式-甲氧基羰基-环己基)-羰基氨基]-哌啶由4-氨基-1-(4-氰基苯基)-哌啶和1，4-反式-环己烷二羧酸单甲酯制备。
实施例Ⅷ4-(4-羧基苯基)哌啶-盐酸盐向63.0g 1-乙酰基-4-苯基哌啶在1000ml二氯甲烷中的溶液中滴加157.4g草酰氯，并同时在-10至-20℃下充分搅拌。加入46.7g氯化铝。将该混合物在-10℃下搅拌1小时，再加入82.7g氯化铝。2小时后取掉冷却浴，并将该混合物在室温下搅拌24小时，小心地将该反应溶液搅拌到约4升冰/水中并用二氯甲烷萃取水相二次。用水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂。将留下的残余物溶解在2.5升2N氢氧化钠溶液中，并剧烈搅拌。向暗色的水溶液中加入冰，然后用浓盐酸将其酸化，将沉淀物抽滤，用水洗涤，并在2升6N盐酸中回流5小时，减压除去溶剂，将留下的固体用少量水研制，并抽滤。
产量40.5g(54%理论值)熔点＞300℃
Rf值0.07(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例Ⅸ1-叔丁氧基羰基-4-(4-羧基苯基)-哌啶向16.4g氢氧化钠在300ml水中的溶液中小心地加入47.5g4-(4-羧基苯基)-哌啶-盐酸盐。用500ml二噁烷和250ml水稀释该悬浮液，然后分批加入54.6g焦碳酸二叔丁酯，在室温下将混合物搅拌16小时。将沉淀抽滤，并在减压下将滤液部分蒸发。将沉淀及剩余的水相滤液合并，并用1升水稀释。用饱和硫酸氢钾溶液将水相调节到pH2，并用乙酸乙酯萃取两次。用饱和盐水溶液洗涤合并的乙酸乙酯相，在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂，用少量乙酸乙酯研制粗结晶产物，抽滤并干燥。
产量54.0g(90%理论值)熔点172-174℃Rf值0.73(硅胶;二氯甲烷/环己烷＝4∶1)实施例Ⅹ4-(4-氨基羰基苯基)-1-叔丁氧基羰基-哌啶在-10℃下，向21.4g 1-叔丁氧基羰基-4-(4-羧基苯基)-哌啶在250ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入9.5g 1-羟基-(1H)-苯并三唑和17.3g N，N′-二环己基碳化二亚胺。在-10℃下将混合物搅拌15分钟，并在1小时内使混合物温度上升到室温，然后在-10℃下，滴加20ml浓氨水，并剧烈搅拌。在-10℃下将混合物搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时。减压下除去溶剂。将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取水相四次。将合并的乙酸乙酯相过滤，滤液在硫酸钠上干燥，并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量17.5g(82%理论值)熔点188-191℃Rf值0.36(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)实施例Ⅺ1-叔丁氧基羰基-4-(4-氰基苯基)-哌啶在60℃下，将4.5g 4-(4-氨基羰基苯基)-1-叔丁氧羰基-哌啶，6.8g三苯基膦，2.4g四氯化碳和1.6g三乙胺在50ml氯仿的溶液搅拌2小时。滴加入1ml四氯化碳，并将混合物在60℃下再搅拌3小时。减压除去溶剂，并将余下的油在硅胶上进行色谱分离。
产量2.4g(57%理论值)Rf值0.32(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝4∶1)实施例Ⅻ4-(4-氰基苯基)-哌啶-盐酸盐在室温下，将2.4g 1-叔丁氧基羰基-4-(4-氰基苯基)-哌啶在20ml二噁烷和20ml乙醚盐酸中的溶液搅拌16小时。将晶体沉淀抽滤，用乙醚洗涤并干燥。
产量1.85g(99%理论值)熔点284-288℃Rf值0.79(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例ⅩⅢ1-甲氧基羰基甲基-4-[(4-硝基苯)-氧羰基]-哌啶在0℃下，向2.91g哌啶-4-基乙酸甲酯盐酸盐和3.02g氯甲酸4-硝基苯酯在150ml四氢呋喃的溶液中滴加入3.54g三乙胺在10ml四氢呋喃的溶液。将该混合物在0℃下搅拌3小时。然后移去冷却浴，并在室温下将该混合物搅拌16小时。将沉淀抽滤，并减压除去滤液。将留下的残余物在硅胶上进行色谱分离。将仍未纯化的产物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N氢氧化钠溶液洗涤有机相一次，并用水洗涤一次。将有机相在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂。
产量3.30g(68%理论值)熔点109-111℃Rf值0.63(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)实施例ⅩⅣ4-(4-氰基苯基)-1-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶在140℃下将1.3g 4-(4-氰基苯基)-哌啶和2.9g 4-(甲氧基羰甲基)-1-[(4-硝基苯基)-氧羰基]-哌啶搅拌2.5小时。使该混合物冷却，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。用0.5N氢氧化钠溶液将有机相洗涤两次并用水洗涤一次。将乙酸乙酯相在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂。将留下的残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量1.5g(58%理论值)熔点115-118℃Rf值0.32(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)按类似于实施例ⅩⅣ方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪熔点99-100℃
(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪(A)和1-(4-氰基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪(B)的混合物。
将1-(4-氰基苯基)-哌嗪与1-[(4-硝基苯基)-氧羰基]-4-(乙氧基羰基亚甲基)-哌嗪和1-[(4-硝基苯基)-氧羰基]-4-(乙氧基羰基亚甲基)-3，4-脱氢-哌啶的混合物反应。其后的分离是在硅胶上进行的。
Rf值(A)0.55(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)Rf值(B)0.42(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)实施例ⅩⅤ1-(4-氰基苯基)-4-[N-[顺式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪在0℃下，向2.5g顺式-4-(甲基氨基)-环己烷羧酸甲酯盐酸盐和2.4g氯甲酸对-硝基苯酯在100ml四氢呋喃中的悬浮液中滴加入4ml三乙胺在20ml四氢呋喃中的溶液。在0℃下将所得混合物搅拌3小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠溶液、水、1N盐酸以及饱和盐水溶液洗涤有机相。将有机相在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂。向残余物中加入2.2g 1-(4-氰基苯基)-哌嗪，并将所得混合物在140℃下搅拌6小时。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用1N氢氧化钠溶液、饱和盐水溶液、1N盐酸以及饱和盐水溶液洗涤该有机相。将有机相在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂，将粗产物溶解在少量沸腾的乙酸乙酯中，在加入环己烷后，将该混合物冷却，并通过抽滤除去沉淀物。
Rf值0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)按类似于实施例ⅩⅤ方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪在硅胶上将粗产物进行色谱分离。
Rf值0.61(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15∶1)实施例ⅩⅥ4-羧基-1-(4-氰基苯基)-哌啶将1.2g 4-氟代苄腈和1.07g 4-哌啶基羧酸在20ml二甲基亚砜中加热到150℃，并保持4小时。冷却后，用0.5N硫酸氢钾溶液稀释该暗色溶液，并用乙酸乙酯将水相充分萃取。将合并的有机萃取物干燥并减压除去溶剂，用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。
产量0.86g(45%理论值)熔点230-234℃(分解)按类似于实施例ⅩⅥ的方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶通过将4-氟代苄腈与4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶反应。
实施例ⅩⅦ1-(4-氰基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶在室温下向3.6g 4-羧基-1-(4-氰基苯基)-哌啶在100ml四氢呋喃和20ml二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入2.8g N，N′-羰基二咪唑并将混合物搅拌1小时。而后加入3.35g 4-哌啶基-乙酸甲酯盐酸盐和1.9ml N-甲基吗啉，并在室温下将该混合物搅拌16小时，减压除去溶剂，并将残余物置于水及二氯甲烷中。通过加入2N盐酸，将该混合物酸化到pH6，将有机相分离掉，并用二氯甲烷萃取水相两次，将合并的二氯甲烷相干燥，并减压除去溶剂，用乙醚研制该残余物，抽滤并干燥。
产量4.1g(71%理论值)熔点110-112℃按类似于实施例ⅩⅦ的方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶使用4-(乙氧基羰基亚甲基)-哌啶。
油(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基甲基)-3，4-脱氢哌啶子基羰基]-哌啶使用4-(乙氧基羰基甲基)-3，4-脱氢哌啶。
油(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶使用反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯。
熔点230-232℃实施例ⅩⅧ1-(4-氰基苯基)-4-(甲氧基羰基甲基)-哌嗪在室温下，将2g 1-(4-氰基苯基)-哌啶在20ml无水二甲基甲酰胺中和0.51g 50%氢化钠/油悬浮液一起搅拌。在水浴中冷却的同时，加入1ml溴乙酸盐。用水将该混合物稀释，并用乙酸乙酯萃取，将合并的乙酸乙酯萃取物干燥并减压除去溶剂，将残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(98∶2)进行色谱分离。用乙醚研制该产物，抽滤并用石油醚洗涤。
产量1.6g(58%理论值)熔点92-96℃实施例ⅩⅨ1-(羧甲基)-4-(4-氰苯基)-哌嗪室温下在搅拌下，向3g 1-(4-氰基苯基)-4-(甲氧基羰基甲基)-哌嗪在46ml四氢呋喃的溶液中加入58ml 1摩尔氢氧化锂水溶液，将该反应溶液在室温下放置3小时，而后加入3.2g氯化铵，在减压下将四氢呋喃蒸馏掉。将沉淀物抽滤，用水洗涤并干燥。
产量2.2g(77%理论值)熔点300℃以上Rf值0.18(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例ⅩⅩ4-羟甲基-哌啶-盐酸盐在室温及60psi氢气压下，在2g二氧化铂存在下将25g 4-吡啶基甲醇在300ml 50%乙酸中氢化。在氢气吸收终止并除去催化剂以后，减压除去溶剂。将固体残余物置于乙醚中，然后将该盐酸盐用乙醚化的盐酸沉淀，抽滤沉淀并干燥。
产量28.3g(82%理论值)熔点120-125℃实施例ⅩⅪ1-(4-氰基苯基)-4-羟基甲基-哌啶将12.2g 4-羟基甲基-哌啶-盐酸盐，9.8g 4-氟代苄腈和28.3ml N-乙基-二异丙胺的溶液加热到140℃，并保持4小时。冷却后，用二氯甲烷和二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脱液在硅胶上进行色谱分离。减压除去溶剂以后，用石油醚将残余物研制并抽滤。
产量5.1g(92%理论值)熔点148-150℃实施例ⅩⅫ1-(4-氰基苯基)-4-甲磺酰基氧甲基-哌啶在室温并搅拌下，向5.5g 1-(4-氰基苯基)-4-羟甲基-哌啶和5.16g三乙胺在150ml二氯甲烷的溶液中缓慢地滴加入5.84g甲烷磺酸氯。在全部加入后，将该混合物放置过夜，减压除去溶剂。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(50∶1)将残余物进行色谱分离。
产量6.95g(93%理论值)质谱(M+H)+＝295实施例ⅩⅩⅢ1-(4-氰基苯基)-4-碘甲基-哌啶和1-(4-氰基苯基)-1-氮杂-双环[2.2.1.]庚烷基鎓碘化物的混合物将6.8g 1-(4-氰基苯基)-4-甲磺酰基氧甲基-哌啶和17.4g碘化钠在100ml丙酮中的溶液回流6小时。减压除去溶剂，并用300ml二氯甲烷将残余物加热到沸腾。将混合物过滤并在减压下将滤液蒸发至干燥。将残余物从乙醇/石油醚中结晶。(这些晶体的溶液由1-(4-氰基苯基)-4-碘甲基-哌啶和1-(4-氰基苯基)-1-氮杂-双环[2.2.1.]庚烷鎓碘化物的混合物组成，其定量组成取决于温度，浓度及溶剂)。
产量5.9g(78%理论值)质谱M+＝326实施例ⅩⅩⅣ1-(4-氰基苯基)-4-[4-甲氧基羰基甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶将2.18g 1-(4-氰基苯基)-4-碘甲基-哌啶(来自实施例ⅩⅩⅢ混合物)，1.26g 4-哌啶基乙酸甲酯-盐酸盐和1.35g 三乙胺在150ml二甲基甲酰胺中的悬浮液加热到130℃，并保持24小时。冷却后，减压除去溶剂，并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(30∶1)将残余物进行色谱分离。减压除去溶剂，并将粗产物用于下一步合成中，而无需进一步纯化。
类似地可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基甲基]-哌啶通过在60℃下与反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯的反应。
(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基甲基]-哌啶通过与反式-4-甲氧氨基-环己烷羧酸甲酯的反应。
(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶通过在90℃下与4-甲氧基羰基亚甲基-哌啶的反应。
实施例ⅩⅩⅤ
N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(3-苯丙基)-胺-盐酸盐在室温下将2g反式-4-氨基环己烷-羧酸甲酯-盐酸盐，1.5ml 3-苯基丙醛和1.3g氰基硼氢化钠在40ml无水甲醇中的溶液搅拌20小时。用水将该混合物稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯相干燥，用乙醚盐酸酸化，减压除去溶剂。用丙酮将残余物研制，吸滤，并用丙酮洗涤，而后用乙醚洗涤。
产量1.9g(59.1%理论值)熔点258-260℃实施例ⅩⅩⅥ1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶将1.37g 4-羧基-1-(4-氰基苯基)-哌啶，1.85g N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(3-苯丙基)-胺-盐酸盐，0.88g 1-羟基-(1H)-苯并三唑，2.1g 2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基尿鎓(uronium)四氟硼酸盐和1.43ml N-甲基-吗啉在40ml二甲基甲酰胺中的溶液加热到60℃，并保持6小时。冷却后，用碳酸氢钠溶液稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取水相，用稀柠檬酸溶液而后用稀碳酸氢钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯相，干燥并减压除去溶剂。在硅胶上用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(8∶2)对残余物进行色谱分离。
产量0.55g(19%理论值)熔点145-146℃按类似于实施例ⅩⅩⅥ方法可以制得下列化合物
(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶实施例ⅩⅩⅦ1-[2-[4-(N-叔丁氧基羰基)-哌啶子基]-乙基]-4-甲氧基羰基-哌啶在二甲基甲酰胺中将N-叔丁氧基羰基-4-(2-甲磺酰氯基乙基)-哌啶，哌啶子基羰酸甲酯与三乙胺的当量混合物加热到130℃，并保温24小时。冷却后，减压除去溶剂，将残余物置于二氯甲烷中并用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发掉，用甲基氯/甲醇作洗脱液在硅胶上对残余物进行色谱分离。粗产物用于下一步合成，而无需进一步纯化。
实施例ⅩⅩⅧ4-甲氧基羰基-1-[2-(4-哌啶子基)-乙基]-哌啶将在上面获得的粗制1-[2-(4-(N-叔丁氧基羰基)-哌啶子基)-乙基]-4-甲氧基羰基-哌啶溶解于二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)的混合物中，并在室温下放置2小时。然后将其在真空下蒸发至干，并将其残余物分布在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相分离出，在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发至干。
按类似于实施例ⅩⅩⅧ方法可以制得下列化合物(1) 4-氨基-1-(4-氰基苯基)-哌啶实施例ⅩⅩⅨ1-(4-氰基苯基)-4-[2-(4-甲氧基羰基-哌啶子基)-乙基]-哌啶将4-甲氧基羰基-1-[2-(4-哌啶子基)-乙基]-哌啶，4-氟代苄腈和N-乙基-二异丙胺的等摩尔溶液加热到140℃，并保持4小时。冷却后，用二氯甲烷/甲醇作洗脱剂在硅胶上进行色谱分离。在真空下除去溶剂后，用石油醚将残余物研制并吸滤。
终产物的制备实施例11-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在室温下，将无水氯化氢通经16.1g 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪在250ml无水甲醇中的溶液达1.5小时。将该混合物在室温下搅拌3小时，在浴温为25-35℃时减压除去溶剂。残余物溶解在250ml甲醇中。在充分搅拌下，慢慢地向该溶液中加入50g碳酸铵，并将该混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，用200ml水将粗产物研制并吸滤。然后用300ml热丙酮将固体物质研制并再次吸滤。
产量14.1g(77%理论值)Rf值0.21(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝388按类似于实施例1方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐将粗产物在硅胶上进行色谱分离。
Rf值0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝401(2) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐Rf值0.21(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝388(3) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐Rf值0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝387(4) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐用二氯甲烷/甲醇研制水溶性粗产物，并在硅胶上将该悬浮液过滤，减压下将滤液蒸发，用丙酮将残余物研制并吸滤。
Rf值0.48(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)质谱M+＝387(5) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
熔点自176℃起烧结Rf值0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝387(6) 4-(4-脒基苯基)-1-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
熔点自205℃起烧结Rf值0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝386(7) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[顺式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
Rf值0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝401(8) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
Rf值0.26(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝477(9) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐Rf值0.45(反相板RP18，甲醇/5%盐酸水溶液＝6∶4)质谱M+＝402(10) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐Rf值0.33(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝401(11) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(12) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点228-236℃(分解)(13) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-甲基-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(3-甲氧基羰基丙基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(16) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(17) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(18) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(正戊基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(19) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐(20) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点217-220℃(分解)(21) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶-盐酸盐熔点240-242℃(分解)
(22) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-甲基-氨基羰基甲基]-哌啶-盐酸盐(23) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶-盐酸盐(24) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(25) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-盐酸盐熔点248-251℃(分解)(26) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-盐酸盐(27) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪-盐酸盐熔点228-230℃(分解)(28) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪-盐酸盐熔点228-230℃(分解)(29) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪-盐酸盐(30) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-[(吗啉代羰基-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(31) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐
(32) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-[(吗啉代羰基)-甲基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(33) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[4-(甲氧基羰基)-丁基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(34) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[4-(甲氧基羰基)-丁基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(35) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[3-(甲氧基羰基)-丙基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(36) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(37) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(2-苯乙基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点288-290℃(分解)(38) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点242-245℃(分解)(39) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点270-272℃(分解)(40) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶-盐酸盐无定形物质质谱(M+H)+＝273
(41) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基甲基]-哌啶-二盐酸盐(42) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-二盐酸盐(43) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶-二盐酸盐(44) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸盐(45) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸盐(46) 4-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-2-哌啶酮-盐酸盐(47) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-2-哌啶酮-盐酸盐(48) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(49) 1-(4-脒基-2-甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(50) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌嗪基羰基]-哌啶-盐酸盐(51) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[N-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-氨基]-乙基]-哌啶-盐酸盐(52) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[4-(甲氧基羰基)-哌啶子基]-乙基]-哌啶-盐酸盐
(53) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[4-(甲氧基羰基)-哌啶子基]-乙基]-哌啶(54) 1-(4-脒基苯基)-4-[(3-(甲氧基羰基-丙基)-羰基氨基]-哌啶(55) 1-(4-脒基苯基)-4-[(4-反式-甲氧基羰基-环己基)-羰基氨基]-哌啶(56) 1-(4-脒基苯基)-4-[(4-反式-甲氧基羰基-环己基)-羰基甲基氨基]-哌啶实施例21-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-羧基环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐-水合物在室温下，将4.0g 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在50ml半浓盐酸中的溶液搅拌5小时。减压除去溶剂，用丙酮研制粗产物，吸滤并干燥。
产量4.2g(96%理论值)Rf值0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)计算值×2HCl×1H2OC 49.14 H 6.73 N 15.08测得值 49.49 6.86 14.78质谱(M+H)+＝374按类似于实施例2方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在室温下将该反应溶液搅拌16小时。
Rf值0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝388(2) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf值0.63(反相板RP18，甲醇/5%盐溶液＝6∶4)质谱(M+H)+＝374(3) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐产品结晶产生熔点自252℃起烧结Rf值0.13(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝373(4) 4-(4-脒基苯基)-1-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐Rf值0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝373(5) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(顺式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf值0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝388(6) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf值0.47(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝464
(7) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐熔点自180℃起烧结Rf值0.18(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝375(8) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf值0.63(反相板RP18;甲醇/5%盐水溶液＝6∶4)质谱(M+H)+＝389(9) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(10) 1-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-4-[4-羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐Rf值0.09(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝360(11) 4-(4-氨基甲基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐在室温下将该混合物搅拌20小时，用少量甲醇研制粗产物并吸滤。
熔点自243℃起烧结Rf值0.13(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M-H)-＝358(12) 4-(4-氨甲基苯基)-1-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐
Rf值0.19(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝360(13) 1-(4-氨甲基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(16) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-(羧基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(17) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐熔点190-192℃(分解)(18) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(19) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐熔点175-180℃(分解)(20) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-(羧乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪(21) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-[(吗啉代羰基)-甲基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(22) 1-(5-氨甲基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐熔点自203℃起烧结Rf值0.17(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝362(23) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(24) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-[(吗啉代羰基)-甲基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(25) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(4-羧基丁基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(26) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(4-羧基丁基)-N-甲基氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(27) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(3-羧基丙基)-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(28) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(29) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(30) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(31) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(32) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-(羧基甲基-哌啶子基甲基]-哌啶-三盐酸盐(33) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸盐(34) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸盐(35) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-2-哌啶酮-盐酸盐(36) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-2-哌啶酮-盐酸盐(37) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(38) 1-(4-脒基-2-甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(39) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(羧甲基)-哌嗪基羰基]-哌啶-三盐酸盐(40) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[(2-羧乙基)-氨基]-乙基]-哌啶-三盐酸盐(41) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[4-羧基哌啶子基]-乙基]-哌啶-三盐酸盐(42) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(羧基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐Rf值0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝374(43) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧基甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶-盐酸盐熔点255-257℃
(44) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-(4-羧基哌啶子基)-乙基]-哌啶(45) 1-(4-脒基苯基)-4-[(3-羧基丙基)-羰基-氨基]-哌啶(46) 1-(4-脒基苯基)-4-[(4-反式-羧基-环己基)-羰基氨基]-哌啶(47) 1-(4-脒基苯基)-4-[(4-反式-羧基-环己基)-羰基甲氨基]-哌啶实施例31-(4-氨基甲苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪在室温下，将400mg 1-(4-氨基甲苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐和3ml 1.4摩尔氢氧化锂水溶液在3ml四氢呋喃和2ml水中搅拌2小时。然后滴加3.2ml 1N盐酸，并减压除去部分溶剂。吸滤沉淀，用丙酮研制，再次吸滤并干燥。
产量330mg(94%理论值)Rf值0.47(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱M+＝360按类似于实施例3方法可以制得下列化合物(1) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪Rf值0.41(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝508
(2) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶Rf值0.42(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(3) 1-(4-氨基甲苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪(4) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌嗪子基-羰基]-哌啶熔点305-30℃(分解)(5) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶(6) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-羧丙基)-氨基-羰基]-哌啶(7) 1-(4-脒基苯基)-4-[(3-羧丙基)-甲基氨基-羰基]-哌啶(8) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(3-羧丙基)-氨基羰基]-哌啶(9) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-羧丙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶(10) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-羧丙基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶(11) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-羧丙基)-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶(12) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-氨基-羰基甲基]-哌啶
(13) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-N-甲基-氨基羰基甲基]-哌啶(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶(16) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌啶(17) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点272-274℃(分解)(18) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪(19) 1-[4-[N-烯丙氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪(20) 1-(4-脒基苯基]-4-[N-(2-羧乙基)-氨基-羰甲基]-哌嗪熔点282-286℃(分解)(21) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶(22) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧亚甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶(23) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基-环己基)-氨基羰基]-哌啶
(24) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶熔点186-190℃(分解)(25) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(3-苯基丙基)-氨基羰基]-哌啶Rf值0.66(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1∶)(26) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(正戊基)-氨基羰基]-哌啶质谱(M+H)+＝443实施例41-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在室温下，在200mg 10%披钯炭存在下，在3巴氢气压下，将1.0g 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪在100ml甲醇和15ml乙醚盐酸中的溶液氢化3小时。然后将催化剂过滤掉，在减压下将滤液蒸发至干。将粗产物溶解在甲醇中并与乙醚混合，将沉淀吸滤干燥。
产量790mg(71%理论值)Rf值0.62(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱M+＝374按类似于实施例4方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(2) 1-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-4-[4-[(甲氧基羰基)-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐氢化反应是在甲醇/甲醇的盐酸(1∶1)中进行。在硅胶上将粗产物进行色谱分离。将产物溶解在甲醇盐酸中，在减压下蒸发掉溶剂，将残余物用乙醚研制并吸滤。
Rf值0.67(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝374(3) 4-(4-氨基甲基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐将粗产物用少量甲醇研制并吸滤。
熔点238-242℃Rf值0.44(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)质谱M+＝373(4) 4-(4-氨基甲基苯基)-1-[4-[(甲氧基羰基)-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐氢化反应是在甲醇/甲醇盐酸(1∶1)中进行，粗产物以晶体形式获得。
熔点自190℃起烧结Rf值0.44(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)质谱M+＝373(5) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-[(甲氧基羰基)-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(6) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-(N-(3-羧丙基)-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(7) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-(4-[(甲氧基羰基)-甲基]哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(8) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-N-甲基-氨基羰基甲基]-哌啶-二盐酸盐(9) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基-羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点215-218℃(分解)(10) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(11) 1-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
Rf值0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝375(12) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-[(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶-三盐酸盐(13) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(14) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基-羰基)-环己基]-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐实施例51-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪向0.50g 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在30ml二氯甲烷的溶液中滴加2.5ml 1N氢氧化钠溶液，而后加入0.10ml 氯甲酸甲酯。在室温下，将该混合物搅拌40分钟，用水稀释该溶液，并用二氯甲烷萃取水相。用饱和盐水溶液洗涤有机相，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂并在硅胶上对残余物进行色谱分离。
产量).36g(69%理论值)Rf值0.32(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15∶1)质谱(M+H)+＝446按类似于实施例5方法可以制得下列化合物(1) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪向1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐和氯甲酸苄酯在二氯甲烷/水(5∶1)的悬浮液中滴加1N氢氧化钠溶液，直到pH保持在9。在室温下搅拌2小时后，将产物吸滤。
Rf值0.86(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝522(2) 1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-4-[4-(N-乙氧基羰基-脒基)-苯基]-哌嗪使用氯甲酸乙酯(3) 1-[4-(N-(甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪(4) 1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-4-[4-(N-乙氧基羰基-脒基)-苯基]哌嗪(5) 1-[4-(N-甲氧基羰基)-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶熔点175-178℃(6) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶使用氯甲酸苄酯(7) 1-[4-(N-乙酰氧基甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶使用乙酰氧基甲基-(碳酸4-硝基苯酯)和N-乙基-二异丙胺。
(8) 1-[4-(N-乙酰氧基乙氧基羰基)-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶使用1-乙酰氧基乙基-(碳酸4-硝基苯酯)和N-乙基-二异丙胺。
(9) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-氨基羰基]-哌啶(10) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-甲基-氨基羰基]-哌啶(11) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶利用氯甲酸苄酯。
(12) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶(13) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基)-氨基羰基]-哌啶(14) 1-[4-(N-(1-乙酰氧基乙氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶使用1-乙酰氧基乙基-(碳酸-4-硝基苯酯)和乙基-二异丙胺(15) 1-[4-(N-烯丙氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪使用氯甲酸烯丙酯和N-乙基-二异丙胺。
(16) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪(17) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪(18) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪(19) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪(20) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶使用在二氯甲烷/水(5∶1)和1N氢氧化钠溶液中的氯甲酸苄酯。
(21) 4-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶(22) 4-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶(23) 1-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基-氨基羰基]-4-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-哌啶
(24) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基)-哌啶子基甲基]-哌啶(25) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶(26) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-(2-(4-甲氧基羰基-哌啶子基)-乙基]-哌啶(27) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[(3-甲氧基羰基丙基)-羰基氨基]-哌啶(28) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[(4-反式-甲氧基羰基)-环己基)-羰基氨基]-哌啶(29) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[(4-反式-甲氧基羰基)-环己基)-羰基甲基氨基]-哌啶实施例61-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪向1.5g 1-[4-(N-苄氧基羰基)-脒基]-苯基-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪和1.0g氯乙酰基酰吗啉在40ml二甲基亚砜的溶液中加入0.65g碳酸氢钾和0.9g碳酸钾，在室温下将该混合物搅拌2小时。用水稀释该反应溶液，并用二氯甲烷萃取水相。用饱和盐水溶液洗涤有机相并在活化碳上进行过滤，减压下将滤液蒸发至干，将残余物用乙醚研制并吸滤。
产量1.3g(69%理论值)Rf值0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15∶1)质谱(M+H)+＝635
按类似于实施例6方法可以制得下列化合物(1) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪使用α-氯乙酸-二甲酰胺。
Rf值0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15∶1)质谱(M+H)+＝593(2) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-[(哌啶子基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪使用α-氯乙酰哌啶。
(3) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶(4) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-[(哌啶子基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶(5) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶实施例71-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在0℃下，将氯化氢通经0.50g 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在60ml异丙醇中的悬浮液达1小时。将该混合物在室温下搅拌16小时，并在60℃下搅拌4小时。减压除去溶剂。用丙酮研制粗产物并吸滤。
产量0.40g(73%理论值)Rf值0.62(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱M+＝415按类似于实施例7方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己基氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐该反应是在环己烷/二氯甲烷组成的溶剂混合物中进行，在通过氯化氢后，将二氯甲烷蒸馏掉，将悬浮液在90℃下搅拌4小时，用乙醚使产物沉淀。
Rf值0.61(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝465(2) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己基氧基-羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐该反应是在环己醇/二氯甲烷溶剂混合物中进行，将该混合物在50℃下搅拌16小时。
Rf值0.58(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝470(3) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐使用甲酯代替游离酸，将其在50℃下搅拌24小时，而后加入冰醋酸，并将该混合物在50℃下再搅拌24小时。
Rf值0.21(反相板RP18，甲醇/5%盐水溶液＝6∶4)
质谱M+＝429(4) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(乙氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(5) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[顺式-4-(异丙氧基-羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf0.27(反相板RP18，甲醇/5%盐水溶液＝6∶4)质谱M+＝429(6) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf0.67(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝431(7) 1-(5-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐该反应是在异丙醇/乙醚盐酸(5∶2)中进行。在室温下搅拌24小时，用乙醚研制粗产物。
Rf0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝414(8) 1-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(环己氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐该反应是在环己醇/乙醚盐酸中进行，在室温下搅拌24小时，用乙醚研制粗产物。
Rf0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝455(9) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐该反应是在异丁醇/乙醚盐酸(5∶2)中进行，在室温下将混合物搅拌4小时，用乙醚研制粗产物。
Rf0.24(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝429(10) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-甲基-N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐该反应是在异丙醇/乙醚盐酸(5∶2)中进行，在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
Rf0.32(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝429(11) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(12) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(异丙氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点208-210℃(分解)(13) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(环戊氧基羰基-甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(环己基氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点250-252℃(分解)(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(3-正戊氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(16) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(异丁氧基)-羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(17) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[N-[3-(异丙氧基羰基)-丙基)]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(18) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(异丙氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(19) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[2-(苄氧基羰基)-乙基]-氨基羰基甲基]-哌啶-二盐酸盐(20) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点272-275℃(分解)(21) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点282-284℃(分解)(22) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点275-279℃(分解)(23) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(异丙氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(24) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(异丁氧基羰基-甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(25) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(环己氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(26) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[2-(异丙氧基羰基)-乙基]-氨基羰基甲基]-哌嗪-三盐酸盐
(27) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[2-(3-正戊氧基羰基)-乙基]-氨基羰基甲基]-哌嗪-三盐酸盐(28) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[2-(环己氧基羰基)-乙基]-氨基羰基甲基]-哌嗪-三盐酸盐(29) 1-(4-氨基甲苯基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(30) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环戊氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(31) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(2-丁氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(32) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(33) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(环戊基甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(34) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(吡啶基甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(35) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(36) 1-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(环戊氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(37) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(38) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(环己基甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐
(39) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(乙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(40) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-[反式-4-(正-丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(41) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-甲基-N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(42) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(43) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[异丙氧基羰基)-甲基]-哌啶子基甲基]-哌啶-三盐酸盐(44) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(环己氧基羰基)-甲基]-哌啶子基甲基]-哌啶-三盐酸盐实施例81-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(乙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在室温下，将0.5g 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在10ml亚硫酰氯中的悬浮液搅拌16小时，减压除去过量的亚硫酰氯。将残余物溶解在20ml二氯甲烷和20ml乙醇中，将该混合物在室温下搅拌2小时，并在50℃下搅拌4小时，减压除去溶剂，并将残余物用丙酮研制且吸滤。
产量0.43g(84%理论值)Rf0.61(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝402
按类似于实施例8方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-(R)-丁氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(2) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-(S)-丁氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(3) 4-(4-脒基苯基)-1-[4-[(2-(R)-丁氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐(4) 4-(4-脒基苯基)-1-[4-[(2-(S)-丁氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐(5) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-吗啉代乙氧基)-羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-三盐酸盐(6) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[[2-(2-氧代-吡咯烷代)-乙基]-氧羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(7) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(8) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(外-降冰片-2-基氧羰基-甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(9) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[反式-4-[(-)
基-氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(10) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-(R)-丁氧基)-羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(11) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-(S)-丁氧基)-羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(12) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(苄氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(13) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己基-甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丁氧基-羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(2-吗啉代乙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(16) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(内-降冰片-2-基氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐实施例91-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在5巴过量氢气压下，在有0.3g 10%披钯活性炭的催化剂的存在下将300mg 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪在20ml二甲基甲酰胺中的溶液氢化2小时。加入乙醚盐酸并过滤混合物。在减压下将滤液蒸发，用乙醚/丙酮，丙酮和丙酮/二氯甲烷研制残余物，并吸滤。
产量210mg(83%理论值)Rf0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝501按类似于实施例9方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐该氢化反应是在丙酮/二甲基甲酰胺的溶剂混合物中进行，将催化剂过滤掉，用乙醚将粗产物沉淀。然后，用乙醚盐酸制备盐酸盐。
Rf0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝459(2) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-[(哌啶子基-羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(3) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(4) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-[(哌啶子基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(5) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐实施例101-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[4-[新戊酰氧基甲氧基羰基甲基]-哌啶子基-羰基]-哌啶在室温下，将1当量1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶的悬浮液与各2当量新戊酸氯甲酯，碘化钾，碳酸氢钾和碳酸钾(在二甲基甲酰胺中)搅拌2天时间。将其倒入水中后，用乙酸乙酯进行萃取并蒸发乙酸乙酯萃取物，得到所需的产品，将该产品在硅胶上进行色谱分离。
按类似于实施例10方法可以制得下列化合物(1) 1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[4-[[1-(乙氧基羰氧基)-乙氧基羰基]-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶使用1-(乙氧基羰氧基)-乙基氯。
(2) 1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[反式-4-(新戊酰氧基甲氧基羰基)-环己基氨基羰基]-哌嗪质谱(M+H)+＝622(3) 1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[[反式-4-[1-(乙氧基羰氧基)-乙氧基羰基]-环己基-氨基]-羰基]-哌嗪使用1-(乙氧基羰氧基)-乙基氯质谱(M+H)+＝624实施例111-(4-脒基苯基)-4-[4-[(新戊酰氧基甲基)-氧基羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐用10%披钯炭，在5巴压力下，将1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[4-[(新戊酰氧基甲基)-氧羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶在二甲基甲酰胺/0.5N盐酸(10∶1)中氢化。除去催化剂后，使pH为3，减压除去溶剂。将残余物悬浮于丙酮中并吸滤。
按类似于实施例11方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-[4-[1-(乙氧基羰氧基)-乙氧基羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐(2) 1-(4-脒基苯基)-4-[反式-4-(新戊酰氧基甲基氧羰基)-环己基氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐质谱(M+H)+＝488(3) 1-(4-脒基苯基)-4-[[反式-4-[1-(乙氧基羰基氧基)-乙氧基氨基]-环己基氨基]-羰基]-哌嗪-盐酸盐质谱(M+H)+＝490实施例12每毫升含有2.5mg活性物质的干安瓿组成活性物质 2.5mg甘露糖醇 50.0mg注射用水 1.0ml制备过程将活性物质及甘露糖醇溶解在水中，将该溶液转移到安瓿中后，将其冷冻干燥。
使用时，以注射用水制成溶液。
实施例13每2ml含有35mg活性物质的干安瓿组成活性物质 35.0mg甘露糖醇 100.0mg注射用水 2.0ml制备过程将活性物质及甘露糖醇溶解在水中，将该溶液转移到安瓿中后，将其冷冻干燥。
使用时，以注射用水制成溶液。
实施例14含有50mg活性物质的片剂组成
(1)活性物质 50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg215.0mg制备过程将(1)、(2)和(3)混合在一起，并和(4)的水溶液成粒，向干燥的粒料中加入(5)。由该混合物压制成片，双平面的、两面均有刻面的，并且一面有刻槽的，片剂直径9mm。
实施例15含有350mg活性物质的片剂组成(1)活性物质 350.0mg(2)乳糖 136.0mg(3)玉米淀粉 80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg(5)硬脂酸镁 4.0mg600.0mg制备过程将(1)、(2)和(3)混合在一起，并和(4)的水溶液成粒，向干燥的粒料中加入(5)。由该混合物压制成片，双平面的、双两面有刻面的并且一面有凹槽的，片剂直径12mm。
实施例16含有50mg活性物质的胶囊组成(1)活性物质 50.0mg(2)干燥的玉米淀粉 58.0mg(3)粉状乳糖 50.0mg(4)硬脂酸镁 2.0mg160.0mg制备过程用(3)研制(1)，将该研制物充分搅拌地加入到(2)和(4)的混合物中。
在胶囊填充机中，将该粉末混合物装入3号尺寸的硬明胶椭圆形胶囊中。
实施例17含有350mg活性物质的胶囊组成(1)活性物质 350.0mg(2)干燥的玉米淀粉 46.0mg(3)粉状乳糖 30.0mg(4)硬脂酸镁 4.0mg430.0mg
制备过程用(3)研制(1)，在充分搅拌下将该研制物加入(2)和(4)的混合物中。
在胶囊填充机中，将该粉末混合物装入0号尺寸的硬明胶椭圆形胶囊中。
权利要求
1.通式为的羧酸衍生物，其互变体，立体异构体(包括其混合物)，及其加成盐，在通式Ⅰ中A代表直链的或支链的氨基烷基，氨基，脒基或胍基，其中在上述每个基团中的一个氮原子处有一个或两个氢原子被烷基或苯烷基取代，或者有一个氢原子可以被有2至5个碳原子的烷氧基羰基取代，或被R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-，苄氧基羰基或烯丙氧基羰基取代，式中，R1代表C1-5烷基，C5-7环烷基，或苯基或苯烷基，以及R2代表氢原子，C1-4烷基，C5-7环烷基或苯基，B代表6元芳香族基团，该基团可以含有一个或两个氮原子并且还可以在碳骨架中被三氟甲基一次取代，或者在碳骨架中被氟、氯、或溴原子或烷基一次或二次取代，其中该取代基可以相同也可以不同，C代表1，4-亚环己基，其中在1或4位上的CH单元可以被氮原子取代，或者在1和4位上的CH单元可以各自被氮原子取代，或者C可以代表1，4-亚环己基，其中在2位上的亚甲基或在2和5位上的亚甲基各自被NR3取代，而在由此获得的含有一个或两个氮原子或一个或两个NR3基团的环中，邻近氮原子的亚甲基可以被羰基取代，或者C可以代表3，4-脱氢-1，4-亚哌啶基(piperidinglene)，其中，R3代表氢原子或烷基或苯烷基，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基基团中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X基团，其中该-NR3-CO-X基团中的氮原子与C基团相连，R3如上所定义，并且X代表直链或支链的C1-5亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中与D基团相连的1位上的CH单元被氮原子取代，并且在1，4-亚环己基中与F或G基团相连的4位上的CH单元可以被氮原子或＞C=CH-基团取代，或者E可以代表-NR4-X基团，式中X如上所定义，而R4代表氢原子，C1-6烷基，该烷基在1，2，或3位上可以被吗啉代羰基，吡咯烷代羰基、哌啶子基羰基或六亚甲基亚氨基羰基取代，或被(R1NR2)-CO-基团取代，式中R1和R2定义如上，或R4可以是在烷基部分中具有1-4个碳原子的苯烷基基团，F代表亚烷基，或者如果E不代表1，4-亚哌嗪基，F可以是一个键，以及G代表被R5O基团取代的羰基，式中R5是氢原子，C1-6烷基，该烷基在1，2或3位上可以被吗啉代羰基，吡咯烷代羰基，哌啶子基羰基，六亚甲基亚氨基羰基或(R1NR2)-CO-取代，或者在2或3位上被吗啉代或吡咯烷代-1-基取代，式中R1和R2定义如上，或者，R5可以代表苯烷基或吡啶烷基，C4-8环烷基或在环烷基部分中具有3-8个碳原子的环烷基烷基，其中该环烷基基团在每一种情况下可以被C1-4烷基取代并且被1-3个甲基取代，或R5也可以是双环烷基或双环烷基烷基，其中该双环烷基部分含有6-10个碳原子并且还可以被1-3个甲基取代，或者G代表膦酰基，O-烷基膦酰基，四唑-5-基或R6CO-O-CHR2-O-CO-基，式中R2定义如上，且R6是C1-5烷基，在环烷基部分中具有5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，C1-4烷氧基或苯基，苯烷基或苯烷氧基，其中，除非另有说明，上述烷基，亚烷基或烷氧基部分各含有1-3个碳原子。
2.根据权利要求1通式Ⅰ的羧酸衍生物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐，其中A代表C1-2氨基烷基或脒基，其中在上述基团的一个氮原子处，氢原子可以被总数为2或3个碳原子的烷氧基羰基取代，或者被苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团取代，式中R1代表C1-2烷基，而且R2代表氢原子或C1-2烷基，B代表6元芳香族基团，该基团含有一个或2个氮原子，而且还可以在碳骨架中被氟、氯或溴原子或甲基取代，C代表3，4-脱氢-1，4-亚哌啶基或1，4-亚环己基，其中在1位或4位上的CH单元可以被氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元可各自被氮原子取代，或者C可以是2-氧-1，4-亚哌啶基团，D代表亚甲基、亚乙基、羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基中的羰基和E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-，式中-NR3-CO-X-的氮原子与C基团相连，R3代表氢原子或烷基或者在烷基部分中具有1-3个碳原子的苯烷基，而X代表直链的或支链的C1-4亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己3-烯基，其中在1位的与D基团相连的CH单元被氮原子取代，而且在1，4-亚环己基中4位的与F基团或G基团相连的CH单元可以被氮原子或C＝CH-取代，或者E可以代表-NR4-X-，式中X定义如上，并且R4代表氢原子，C1-6烷基，在烷基部分中含有1-4个碳原子的苯烷基或吗啉代羰甲基，F代表亚甲基，或者如果E不代表1，4-亚哌嗪基，F还可以代表一个键，以及G代表被R5O-取代的羰基，式中R5代表氢原子，C1-6烷基，它在1位上可以被吗啉代羰基，哌啶子基羰基或二甲基氨基羰基取代并且在2位上被吗啉代基或吡咯烷代-1-基基团取代，或者R5代表苯甲基，吡啶甲基，在环烷基部分中各含有5个或6个碳原子的环烷基或环烷基甲基，或
基，或降冰片基，或者G代表R6CO-O-CHR2-O-CO-基团，式中R2定义同上，R6代表C1-4烷基或甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1通式Ⅰ的羧酸衍生物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐，其中A代表氨甲基或脒基，其中在该脒基的一个氮原子上的一个氢原子可以被甲氧基羰基、乙氧基羰或苄氧基羰基取代，B代表亚苯基，该亚苯基可任选地被一个溴原子取代，或者B代表亚吡啶基，C代表1，4-亚环己基，其中在1或4位上的CH单元可以被一个氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元可各自被一个氮原子取代，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR6-CO-X-基团，-NR6CO-X-中的氮原子与C基团相连，式中R6代表氢原子或C1-3烷基，并且X代表直链的或支链的C2-3亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中在1位上的与D基团相连的CH单元被一个氮原子取代，而且另外在1，4-亚环己基4位上的与F基团或G基团相连的CH单元可以被〉C＝CH-取代，或者E代表-NR4-X-，式中X定义如上，R4代表氢原子，C1-5烷基，或烷基部分中有1-3个碳原子的苯烷基，F代表一个键或亚甲基，G代表被R5O-取代的羰基，式中R5代表氢原子，C1-5烷基，该烷基在1位上可以被吗啉代羰基，哌啶子基羰基或二甲基氨基羰基取代，或者R5代表C5-6环烷基。
4.根据权利要求1的通式Ⅰ的羧酸衍生物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐，其中A和B一起代表4-氨基甲基-苯基，4-脒基-苯基，其中，脒基中的一个氮原子上的一个氢原子被甲氧基羰基或苄氧基羰基取代，或A和B一起是5-脒基-吡啶-2-基，C代表1，4-亚环己基，其中在1位或4位上的CH单元被一个氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元各被一个氮原子取代，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，在亚甲基羰基中的羰基是与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-，在-NR3-CO-X-中的氮原子与C基团相连，式中R6代表氢原子或甲基，而X是直链的或支链的C2-3亚烷基，或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中在1位上的与D基团相连的CH单元被一个氮原子取代，并且另外在1，4-亚环己基中4位上的与F或G基团相连的CH单元可以被〉C＝CH-取代，或者E代表-NR4-X基团，式中X定义如上，且R4代表氢原子，直链的C1-5烷基，苄基，2-苯乙基或3-苯丙基，F代表一个键或亚甲基，并且G代表被R5O-取代的羰基，式中R5是氢原子，C1-4烷基，被吗啉代羰基或二甲基氨基羰基取代的甲基，或者R5可以是环己基。
5.根据权利要求1的通式Ⅰ的下列化合物(a)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(b)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨羰基]-哌嗪，(c)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(d)4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌啶，(e)1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(f)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(g)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪，(h)4-(4-氨甲基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(i)4-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪，(j)1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪，(k)1-(5-氨甲基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(l)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶，(m)1-(4-氨甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(n)1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(o)4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(p)1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶，(q)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶，(r)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(s)1-(4-氨甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(t)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶，(u)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶，以及(v)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶，它和环己醇或和C1-4烷醇的酯(其中甲醇可以被吗啉代羰基或二甲基氨基羰基取代)，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐。
6.根据权利要求1至5中至少一个化合物与无机或有机酸或碱形成的生理学上可用加成盐。
7.药物组合物，它含有根据权利要求1至5中至少一个化合物或根据权利要求6的生理学上可用的加成盐并任选地与一种或多种惰性载体和/或稀释剂一起形成。
8.根据权利要求1至6中至少一个化合物用于制备一种药物组合物，该组合物适用于治疗或预防其中有少量或大量细胞发生聚集或细胞-基质相互作用起部分作用的疾病。
9.制备权利要求7的药物组合物的方法，其特征在于，通过非化学方法将根据权利要求1-6中至少一个化合物掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
10.根据权利要求1-6的羧酸衍生物的制备方法，其特征在于(a)为了制备通式Ⅰ中G代表羧基的化合物，将通式Ⅱ的化合物转化成相应的羧基化合物其中A、B、C、D、E和F定义如权利要求1-5所定义的，与碳原子相连的G′代表通过水解，用酸处理、热解或氢解可以转化成羧基的一种基团，或者(b)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，其中在脒基的一个氮原子上的一个或两个氢原子可以被烷基或苯烷基取代，此时，可以将任选地在该反应混合物中形成的通式Ⅲ的化合物与通式为(Ⅳ)的胺起反应，通式(Ⅲ)中B、C、D、E、F和G定义如权利要求1-5所定义，Z1代表氨基烷氧基或芳烷氧基，或烷基硫，或芳烷基硫基团，通式Ⅳ中Ra和Rb可以相同也可以不同，它们代表氢原子、或烷基、或烷基部分中各含有1-3个碳原子的苯烷基基团，或者(c)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，可以将通式Ⅴ的化合物与羟胺起反应，接着将由此得到的偕胺肟还原，式(Ⅴ)中，B、C、D、E、F和G定义如权利要求1-5所述，或者(d)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，在脒基的一个氮原子上的一个或两个氢原子被烷基或苯烷基取代，此时，可以将通式Ⅴ的化合物和相应的烷基氯铝的酰胺化合物反应，而后，将由此获得的化合物水解。式(Ⅴ)中B、C、D、E、F、G定义如权利要求1-5所述，或者(e)为了制备通式Ⅰ中A代表直链或支链C1-3氨基烷基的化合物，可以将通式Ⅵ的化合物还原，式(Ⅵ)中B、C、D、E、F和G定义如权利要求1-5所述，A1代表氰基，氰甲基，1-氰乙基或2-氰乙基，或者(f)为了制备通式Ⅰ中A是直链或支链的C1-3氨基烷基，氨基，脒基或胍基的化合物，其中在每一个上述基团中的一个氮原子上的一个氢原子被共有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代，或者被苄氧基羰基，烯丙氧基羰基，或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团取代，式中R1和R2定义同权利要求1-5，此时，可以将通式Ⅶ的化合物与通式Ⅷ的化合物进行反应，式(Ⅶ)中B、C、D、E、F、G定义如权利要求1-5所述，A2代表直链的或支链的C1-3氨基烷基或氨基，脒基或胍基，式(Ⅷ)中R0代表具有总数为2-5个碳原子的烷氧基羰基，苄氧基羰基，烯丙氧基羰基，或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团，式中R1和R2定义如权利要求1-5所述，而Z2代表亲核的离去基团，或者(g)为了制备通式Ⅰ中G是被R5′O-取代的羰基的化合物，式中R5′除氢原子之外其余皆同权利要求1-5中给定的R5含义，此时可以将通式(Ⅸ)的化合物与通式Ⅹ的醇进行反应，式(Ⅸ)中A、B、C、D、E、F、定义同权利要求1-5所述，G1代表羧基或烷氧基羰基，式(Ⅹ)中，R5′除了氢原子之外其余皆同权利要求1-5中所给定的R5含义，或者(h)为了制备通式Ⅰ中G是被R5′O-基团取代的羰基或R6CO-O-CHR2-O-CO-基团的化合物，式中R2和R6定义如权利要求1-5所述，R5′除了氢原子外其余皆同权利要求1-5对R5所定义的，此时将通式Ⅺ的化合物与通式Ⅻ的化合物进行反应，式(Ⅺ)中A、B、C、D、E、F定义如权利要求1-5所述，式(Ⅻ)中Rd除了氢原子之外其余均与权利要求1-5中对R5所定义的相同，或者Rd代表R6CO-O-CHR2-基团，式中R2和R6定义如权利要求1-5所述，以及Z3代表亲核离去基团，以及如果有必要可以通过裂解将在反应期间用以保护任何反应基团的保护基团除去和/或如果需要可以将由此获得的通式Ⅰ的化合物解析成其立体异构体和/或将由此获得的通式Ⅰ的化合物转变成与无机或有机酸或碱所形成的盐，特别是药用的转化成生理学上可用的盐。
全文摘要
本发明涉及通式为A—B—C—D—E—F—G(I)的羧酸衍生物(式中A—G如权利要求1所定义)，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐，特别是其与无机或有机酸或碱所形成的生理学上可用盐。这些物质具有有效的药物特性，优选的是凝聚抑制作用，还涉及含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。
文档编号C07D295/20GK1087904SQ9311892
公开日1994年6月15日 申请日期1993年10月12日 优先权日1992年10月12日
发明者哈穆特·皮佩, 恭特·里滋, 弗兰克·希穆巴赫, 沃克哈德·奥斯特尔, 托马斯·穆勒, 乔纳思·韦森伯格, 布赖思·古斯 申请人:卡尔·托马博士公司
技术领域：
本发明涉及通式为的羧酸衍生物，其互变体，立体异构体(包括其混合物)，及其加成盐，尤其是与无机或有机酸或碱的生理上可接受的加成盐，这些物质具有有效的药物特性，优选的是凝聚抑制特性，还涉及含有这些化合物的药物组合物，其用途，以及其制备方法。
在上述通式Ⅰ中A代表直链的或支链的氨基烷基，氨基，脒基或胍基，其中在上述每个基团中的氮原子之一处有一个或两个氢原子，它们可以被烷基或苯烷基取代，或者有一个氢原子可以被具有2至5个碳原子的烷氧基羰基取代，或被R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-，苄氧基羰基或烯丙氧基羰基取代，式中，R1代表C1-5烷基，C5-7环烷基，或苯基或苯烷基，以及R2代表氢原子，C1-4烷基，C5-7环烷基或苯基，B代表6元芳香族基团，该基团可以含有一个或两个氮原子并且还可以在碳骨架中被三氟甲基一次取代，或者在碳骨架中被氟、氯、或溴原子或烷基一次或二次取代，其中该取代基可以相同也可以不同。
C代表1，4-亚环己基，其中在1或4位上的CH单元可以被氮原子取代，或者在1和4位上的CH单元可以各自被氮原子取代，或者C可以是1，4-亚环己基，其中在2位上的亚甲基或在2和5位上的亚甲基各自被NR3取代，而在由此获得的含有一个或两个氮原子或一个或两个NR3基团的环中，邻近氮原子的亚甲基可以被羰基取代，或者C可以代表3，4-脱氢-1，4-亚哌啶基(piperidinglene)，其中，R3代表氢原子或烷基或苯烷基，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基基团中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X基团，其中-NR3-CO-X基团中的氮原子与C基团相连，R3如上所定义，并且X代表直链或支链的C1-5亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中与D基团相连的1位上的CH单元被氮原子取代，并且在1，4-亚环己基中与F或G基团相连的4位上的CH单元可以被氮原子或〉C＝CH-基团取代，或者E可以代表-NR4-X基团，式中X如上所定义，R4代表氢原子，C1-6烷基，该烷基在1，2，或3位上可以被吗啉代羰基，吡咯烷代羰基、哌啶子基羰基或六亚甲基亚氨基羰基取代，或被(R1NR2)-CO-基团取代，式中R1和R2定义如上，或R4可以是在烷基部分中具有1-4个碳原子的苯烷基基团。
F代表亚烷基，或者如果E不代表1，4-亚哌嗪基，F可以是一个键，以及G代表被R5O基团取代的羰基，式中R5是氢原子，C1-6烷基，该烷基在1，2或3位上可以被吗啉代羰基，吡咯烷代羰基，哌啶子基羰基，六亚甲基亚氨基羰基或(R1NR2)-CO-取代，或者在2或3位上被吗啉代或吡咯烷代-1-基取代，式中R1和R2定义如上，或者，R5可以是苯烷基或吡啶烷基，C4-8环烷基或在环烷基部分中具有3-8个碳原子的环烷基烷基，其中该环烷基基团在每一种情况下可以被C1-4烷基取代并且被1-3个甲基取代，或R5也可以是双环烷基或双环烷基烷基，其中该双环烷基部分含有6-10个碳原子并且还可以被1-3个甲基取代，或者G代表膦酰基，O-烷基膦酰基，四唑-5-基或R6CO-O-CHR2-O-CO-基，式中R2定义如上，且R6是C1-5烷基，在环烷基部分中具有5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，C1-4烷氧基或苯基，苯烷基或苯烷氧基，其中，除非另有说明，上述烷基，亚烷基或烷氧基部分可各含有1-3个碳原子。
但是，上述通式Ⅰ中优选的化合物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其盐是，其中A代表C1-2氨基烷基或脒基，其中在上述基团的一个氮原子处，氢原子可以被总数为2或3个碳原子的烷氧基羰基取代，或者被苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团取代，式中R1代表C1-2烷基，而且R2代表氢原子或C1-2烷基，B代表6元芳香族基团，该基团含有一个或2个氮原子，而且还可以在碳骨架中被氟、氯或溴原子或甲基取代，C代表3，4-脱氢-1，4-亚哌啶基或1，4-亚环己基，其中在1位或4位上的CH单元可以被氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元可各自被氮原子取代，或者C可以是2-氧-1，4-亚哌啶基团，D代表亚甲基、亚乙基、羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基中的羰基和E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-，式中-NR3-CO-X-的氮原子与C基团相连，R3代表氢原子或烷基或者在烷基部分中具有1-3个碳原子的苯烷基，而X代表直链的或支链的C1-4亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己3-烯基，其中在1位的与D基团相连的CH单元被氮原子取代，而且在1，4-亚环己基中4位的与F基团或G基团相连的CH单元可以被氮原子或〉C＝CH-取代，或者E可以代表-NR4-X-，式中X定义如上，并且R4代表氢原子，C1-6烷基，在烷基部分中含有1-4个碳原子的苯烷基或吗啉代羰甲基，F代表亚甲基，或者如果E不是1，4-亚哌嗪基，F还可以代表一个键，以及G代表被R5O-取代的羰基，式中R5代表氢原子，C1-6烷基，它在1位上可以被吗啉代羰基，哌啶子基羰基或二甲基氨基羰基取代并且在2位上被吗啉代基或吡咯烷代-1-基基团取代，或者R5代表苯甲基，吡啶甲基，在环烷基部分中各有5个或6个碳原子的环烷基或环烷基甲基，或
基，或降冰片基，或者G代表R6CO-O-CHR2-O-CO-基团，式中R2定义同上，R6代表C1-4烷基或甲氧基或乙氧基。
但是其中特别优选的通式Ⅰ的化合物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其盐是，其中A代表氨甲基或脒基，其中在脒基的一个氮原子上的一个氢原子可以被甲氧基羰基、乙氧基羰或或苄氧基羰基取代，B代表亚苯基，该亚苯基可任选地被一个溴原子取代，或者B代表亚吡啶基，
C代表1，4-亚环己基，其中在1或4位上的CH单元可以被一个氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元可各自被一个氮原子取代，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-基团，-NR3-CO-X-中的氮原子与C基团相连，R3代表氢原子或C1-3烷基，并且X代表直链的或支链的C2-3亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己3-烯基，其中在1位上的与D基团相连的CH单元被一个氮原子取代，而且在1，4-亚环己基4位上的与F基团或G基团相连的CH单元可以被〉C＝CH-取代，或者E代表-NR4-X-，式中X定义如上，R4代表氢原子，C1-5烷基，或烷基部分中有1-3个碳原子的苯烷基，F代表一个键或亚甲基，G代表被R5O-取代的羰基，式中R5代表氢原子，C1-5烷基，该烷基在1位上可以被吗啉代羰基，哌啶子基羰基或二甲基氨基羰基取代，或者R5代表C5-6环烷基。
但是，尤其特别优选的通式Ⅰ的化合物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐是，其中A和B一起代表4-氨基甲基-苯基，4-脒基-苯基，其中，脒基中的一个氮原子上的一个氢原子被甲氧基羰基或苄氧基羰基取代，或A和B一起是5-脒基-吡啶-2-基，C代表1，4-亚环己基，其中在1位或4位上的CH单元被一个氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元各被一个氮原子取代，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，在亚甲基羰基中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-，在-NR3-CO-X-中的氮原子与C基团相连，式中，R3是氢原子或甲基，而X是直链的或支链的C2-3亚烷基，或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中在1位上的与D基团相连的CH单元被一个氮原子取代，并且另外在1，4-亚环己基中4位上的与F或G基团相连的CH单元可以被〉C＝CH-取代，或者E代表-NR4-X基团，式中X定义如上，且R4代表氢原子，直链的C1-5烷基，苄基，2-苯乙基或3-苯丙基，F代表一个键或亚甲基，并且G代表被R5O-取代的羰基，式中R5是氢原子，C1-4烷基，被吗啉代羰基或二甲基氨基羰基取代的甲基，或者R5可以是环己基，但特别是下列化合物(a)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(b)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨羰基]-哌嗪，(c)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(d)4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌啶，(e)1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(f)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(g)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪，(h)4-(4-氨甲基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(i)4-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪，(j)1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪，(k)1-(5-氨甲基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(l)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶，(m)1-(4-氨甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(n)1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(o)4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(p)1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶，(q)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶，(r)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(s)1-(4-氨甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(t)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶，(u)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶，以及(v)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶，它和环己醇或和C1-4烷醇的酯(其中甲醇可以被吗啉代羰基或二甲基氨基羰基取代)，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐。
根据本发明，通式Ⅰ的新型化合物例如可以采用下列方法制成(a)为了制备通式Ⅰ中G代表羧基的化合物，将通式Ⅱ的化合物转化式(Ⅱ)中A、B、C、D、E和F定义如前，而与碳原子相连的G′是一个通过水解，用酸处理、热解或氢解而可以转化成羧基的基团。
例如，该羧基的功能衍生物，如未取代的或取代的酰胺，酯，硫酯，三甲基甲硅烷酯，原酯，亚氨酸酯、脒或酐，或一种腈基可以通过水解转化成羧基，与叔醇的酯，例如叔丁酯，可以通过用酸处理或热解转化成羧基以及与芳链烷醇的酯，如苄酯，可以通过氢解转化成羧基，而双(烷氧基羰基)甲基可通过水解或用酸处理转化成双(羟基羰基)甲基，该基团随后再脱去羧基。
该水解反应可以适宜地在一种酸，如盐酸，硫酸，磷酸，三氯乙酸或三氟乙酸的存在下，在一种碱，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在合适的溶剂，如水，甲醇，水/甲醇，乙醇，水/乙醇，水/异丙醇，水/四氢呋喃或水/二噁烷中，在温度-10℃和120℃之间，例如在室温和反应混合物的沸点之间进行。当用有机酸，如三氯乙酸或三氟乙酸进行处理时，所存在的任何醇的羟基同时均可转化成相应的酸基，如三氟乙酸基团。
当通式Ⅱ的化合物中的G′代表氰基或氨基羰基时，这些基团也可以用一种亚硝酸盐，如亚硝酸钠，在一种酸，如硫酸(它同时可适当地用作溶剂)的存在下，在温度0到50℃之间转化成羧基。
当通式Ⅱ的化合物中的G′代表例如叔丁氧羰基时，该叔丁基基团也可以通过用一种酸，如三氟乙酸，盐酸，甲酸，对甲苯磺酸，硫酸，磷酸或多磷酸，任选地在一种惰性溶剂，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，四氢呋喃或二噁烷中，优选地在温度-10℃和120℃之间，如在0℃和60℃之间进行处理而裂解，或者任选地在一种惰性溶剂，如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氢呋喃或二噁烷中以及任选地在催化用量的酸，如对甲苯磺酸，硫酸，磷酸或多磷酸的存在下，优选地在所用溶剂的沸点温度下，例如在40℃和100℃之间进行热解。
当通式Ⅱ的化合物中的G′代表例如苄氧基羰基时，该苄基基团也可以在有氢化反应催化剂，如钯/活性碳的存在下，在合适的溶剂，如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二噁烷或二甲基甲酰胺中，优选地在温度0℃和50℃之间，例如在室温下，在氢气压为1-10巴之间进行氢化裂解。在氢解过程中，其它基团也可能同时被还原，例如硝基可以被还原成氨基，苄氧基还原成羟基，或者苄氧基羰基脒基还原成脒基。
(b)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，其中在脒基的一个氮原子上的一个或两个氢原子可以被烷基或苯烷基取代，此时，可以将任选地在该反应混合物中形成的通式Ⅲ的化合物与通式为(Ⅳ)的胺起反应，
通式(Ⅲ)中B、C、D、E、F和G定义如前，Z1代表烷氧基或芳烷氧基，如甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基或苄氧基或烷基硫，或芳烷基硫基团，如甲基硫，乙基硫，正丙基硫或苄基硫，或氨基基团，
通式Ⅳ中Ra和Rb可以相同也可以不同，它们代表氢原子或烷基或烷基部分中各含有1-3个碳原子的苯烷基基团。
该反应可以适当地在溶剂，如甲醇，乙醇，正-丙醇，水，甲醇/水，四氢呋喃或二噁烷中，在温度0℃和150℃之间，优选地在20℃和120℃之间，用相应的游离胺，或用相应的酸加成盐，如碳酸铵，或乙酸铵而可方便地进行。
举例来说，可以通过将相应的腈与一种合适的醇，如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，或苄醇，在一种酸，如盐酸的存在下，或在相应的烷氧化物，如甲氧化钠或乙氧化钠的存在下进行反应，或者通过将相应的酰胺与三烷基氧鎓盐，如四氟硼酸三乙基氧鎓盐，在溶剂，如二氯甲烷，四氢呋喃或二噁烷中，在温度-10℃和50℃之间，优选地在0℃和20℃之间进行反应，或者通过将相应的腈和硫化氢，适当地在一种溶剂，如吡啶或二甲基甲酰胺中并在一种碱，如三乙胺的存在下进行反应，接着将所产生的硫酰胺与相应的烷基或芳烷基卤化物进行烷基化反应而获得通式Ⅲ的化合物。
(c)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，可以将通式Ⅴ的化合物与羟胺起反应，接着将由此得到的偕胺肟还原，
式(Ⅴ)中，B、C、D、E、F和G定义如前。
与羟胺的反应可以适当地在一种溶剂，如甲醇，乙醇，正丙醇，水，甲醇/水，乙醇/水，四氢呋喃或二噁烷中，任选地加入一种碱，如碳酸钠，在温度0℃和100℃之间，优选地在温度20℃和80℃之间，或者与游离的羟胺或者与相应的酸加成盐，如盐酸加成盐而进行。
后续的还原优选地在一种合适的溶剂，如甲醇，甲醇/水，甲醇/氨，甲醇/水/氨，甲醇/盐酸，乙醇，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺或冰醋酸中，在有催化活化的氢，例如在阮内镍，铂或钯/活性碳存在下的氢的存在下，在温度0℃和100℃之间，优选地在温度20℃和80℃之间进行。
(d)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，在该脒基的一个氮原子上的一个或两个氢原子被烷基或苯烷基取代，此时，可以将通式Ⅴ的化合物和相应的烷基氯铝的酰胺化合物反应，
式(Ⅴ)中B、C、D、E、F、G定义如前。
该反应优选地在一种合适的溶剂，如苯或甲苯中，在温度0℃和100℃之间，优选地在温度20℃和80℃之间进行，并且将由此获得的铝络合物优选地利用二氧化硅凝胶在氯仿中的悬浮液通过水解而分解(参见R.S.Garigipati，Tetrahedron Letters 31，1969(1990)。
(e)为了制备通式Ⅰ中A代表直链或支链C1-3氨基烷基的化合物，可以将通式Ⅵ的化合物还原，
式(Ⅵ)中B、C、D、E、F和G定义如前，A1代表氰基，氰甲基，1-氰乙基或2-氰乙基。
还原反应优选地在一种合适的溶剂，如甲醇，甲醇/水，甲醇/氨，甲醇/水/氨，甲醇/盐酸，甲醇/乙醚化的盐酸，乙醇，乙醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺或冰醋酸中，在催化活化的氢，如在有阮内镍，铂或钯/活性碳存在下的氢的存在下，或者在金属氢化物，如硼氢化钠或硼氢化锂的存在下，在温度0和100℃之间，优选地在温度20℃和80℃之间进行。
(f)为了制备通式Ⅰ中A是直链或支链的C1-3氨基烷基，氨基，脒基或胍基的化合物，其中在每一个上述基团中的一个氮原子上的一个氢原子被共有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代，或者被苄氧基羰基，烯丙氧基羰基，或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团取代，式中R1和R2定义同前，此时，可以将通式Ⅶ的化合物与通式Ⅷ的化合物进行反应，
式(Ⅶ)中B、C、D、E、F、G定义如前，A2代表直链的或支链的C1-3氨基烷基或氨基，脒基或胍基，
式(Ⅷ)中Rc代表具有总数为2-5个碳原子的烷氧基羰基，苄氧基羰基，烯丙氧基羰基，或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团，式中R1和R2定义如前，而Z2代表亲核的离去基团，如卤素原子，如氯，或溴原子，或一种任意取代的苯氧基，如对-硝基苯氧基。
该反应可方便地在一种溶剂或溶剂混合物，如水，四氢呋喃，四氢呋喃/水，二噁烷，二噁烷/水，二氯甲烷，氯仿，乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中，适当地在一种碱，如碳酸钠，碳酸钾，或氢氧化钠溶液存在下，或者在一种叔有机碱如三乙胺，N-乙基二异丙胺，N-甲基吗啉或吡啶(它同时可作为溶剂)的存在下，在温度-30℃～100℃之间，优选地在温度-10℃～80℃之间进行。
(g)为了制备通式Ⅰ中G是被R5′O-取代的羰基的化合物，式中R5′除氢原子之外其余皆同前面给定的R5含义，此时可以将通式(Ⅸ)的化合物与通式Ⅹ的醇进行反应，
式(Ⅸ)中A、B、C、D、E、F、定义同前，G1代表羧基或烷氧基羰基，
式(Ⅹ)中，R5′除了氢原子之外其余皆同前面给定的R5含义。
该反应可方便地在一种溶剂或溶剂混合物，如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，苯，甲苯，氯苯，四氢呋喃，苯/四氢呋喃或二噁烷中，任选地在一种酸，如盐酸的存在下或在一种脱水试剂的存在下，例如在氯甲酸异丁酯，亚硫酰氯，三甲基氯硅烷，盐酸，硫酸，甲烷磺酸，对甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀亚胺，二甲基氨基吡啶，或1-羟基苯并三唑，N，N′-羰基二咪唑，或N，N′-二硫酰基二咪唑，或三苯膦/四氯化碳的存在下，适宜地在温度0℃-150℃之间，优选地在温度0℃-50℃之间进行。
优选地，通式Ⅸ的相应的烷氧基化合物与通式Ⅹ的醇的反应是在作为溶剂的所述的醇中，任选地在有另一种溶剂，如二氯甲烷，或乙醚存在下，优选地在一种酸，如盐酸的存在下，在温度0℃-100℃之间，优选地在20℃-80℃之间进行。
(h)为了制备通式Ⅰ中G是被R5′O-基团取代的羰基或R6CO-O-CHR2-O-CO-基团的化合物，式中R2和R6定义如前，而R5′除了氢原子外其余皆同上面对R5所定义的，此时将通式Ⅺ的化合物与通式Ⅻ的化合物进行反应，
式(Ⅺ)中A、B、C、D、E、F定义如前，
式(Ⅻ)中Rd除了氢原子之外其余均与上面对R5所定义的相同，或者Rd代表R6CO-O-CHR2-基团，式中R2和R6定义如前，以及Z3代表亲核离去基团，例如卤素原子，如氯和溴。
该反应可方便地在一种溶剂，如二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，或丙酮中，任选地在有反应促进剂，如碘化钠或碘化钾存在下，并且优选地在一种碱如碳酸钠，碳酸钾，或氢氧化钠溶液的存在下，或者在叔有机碱，如N-乙基二异丙胺或N-甲基吗啉(它同时可用作溶剂)的存在下，或者任选地在碳酸银，或氧化银的存在下，在温度-30℃～100℃之间，优选地在-10℃～80℃之间进行。
在上述反应中，任何所存在的反应基团都可以在反应期间通过常用的在反应后可裂解除去的保护基团进行保护，这些反应基团例如羟基，羧基，氨基，烷基氨基或亚氨基。
举例来说，羟基的保护基团可以是三甲基甲硅烷基，乙酰基，苯甲酰基，叔丁基，三苯甲基，苄基或四氢呋喃基，羧基的保护基团可以是三甲基甲硅烷基，甲基，乙基，叔丁基，苄基或四氢吡喃基，而氨基，烷氨基，或亚氨基的保护基是乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基，苄氧基羰基，苄基，甲氧基苄基，或2，4-二甲氧基苄基，对于氨基，邻苯二甲酰基也可以考虑的。
保护基团任选的后续裂解例如可以在一种水溶剂中，如在水，异丙醇/水，四氢呋喃/水或二噁烷/水，在一种酸，例如三氟乙酸，盐酸或硫酸的存在下，或在一种碱金属碱，如氢氧化锂，氢氧化钠，或氢氧化钾存在下按水解方式进行，或者通过乙醚裂解，例如在有碘三甲基硅烷存在下，在温度0℃-100℃之间，优选地在10-50℃之间进行。
但是，苄基，甲氧基苄基或苄氧基羰基可以例如使用在催化剂，如钯/活性碳存在下的氢，在一种溶剂，如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基甲酰胺/丙醇，或冰醋酸中，任选地加入一种酸，如盐酸，在温度0-50℃之间，优选地在室温下，在氢气压1-7巴，优选地在3-5巴下通过氢解而裂解。
甲氧基苄基也可以在一种氧化剂，如铈(Ⅳ)-硝酸铵的存在下，在溶剂，如二氯甲烷，乙腈或乙腈/水中，在温度0-50℃之间，优选地在室温下进行裂解。
但是，2，4-二甲氧基苄基优选地在三氟乙酸中在苯甲醚存在下进行裂解。
叔丁基或叔丁氧基羰基优选地通过用一种酸，如三氟乙酸或盐酸进行处理，任选地使用一种溶剂，如二氯甲烷，二噁烷或乙醚而裂解。
邻苯二甲酰基优选地在有肼或伯胺，如甲胺，乙胺或正丁胺的存在下，在一种溶剂，如甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯/水或二噁烷中，在温度20℃-50℃之间裂解。
烯丙氧基羰基通过用催化用量的四重-(三苯基膦)钯(O)进行处理，优选地在一种溶剂，如四氢呋喃中以及优选地在有过量碱，如吗啉或1，3-双甲酮的存在下，在温度0-100℃之间，优选地在室温下以及在惰性气体条件下处理而裂解，或者通过使用催化用量的三-(三苯基膦)-氯化铑(Ⅰ)在一种溶剂，例如含水乙醇中进行处理并任选地在一种碱，如1，4-二氮杂二环[2.2.2.]辛烷的存在下，在温度20-70℃下处理而裂解。
此外，所得的通式Ⅰ的化合物也可以解析为如上所述的它们的对映体和/或非对映体。因此，例如，顺式/反式混合物可以解析成它们的顺式和反式异构体，而手性化合物可以解析成它们的对映体。
因此，例如，所得的顺式/反式混合物可以通过色谱法解析成其顺式和反式异构体，而以外消旋物形式存在的通式Ⅰ的化合物可以通过已知方法，(参见Allinger N.L.和Eliel E.L.，“Topics in Stereochemistry”，Vol，6，Wiley Interscience，1971)而分离成它们的光学对映体，而至少具有2个立体中心的通式Ⅰ的化合物则根据它们的物理-化学差异，使用已知方法，如色谱法和/或分步结晶法而分离成其非对映体，如果该非对映体以外消旋物形式存在，则可以如上所述在随后分离成对映体。
对映体的分离优选地可以采用在手性相上的柱分离法，或者采用从光学活性溶剂中进行重结晶，或者通过与光学活性物质，特别是酸和其活化衍生物，或与该外消旋化合物形成盐或衍生物，如酯或酰胺的醇类起反应，并且将由此获得的非对映体混合物或衍生物根据例如其不同的溶解度而进行分离，同时游离对映体可以通过适当的试剂的作用而从纯非对映体盐中释放出来。特别常见的光学活性酸例如包括D形和L形酒石酸，和二苯甲酰基酒石酸，二邻甲苯基酒石酸，苹果酸，扁桃酸，樟脑磺酸，谷氨酸，天冬氨酸和奎宁酸。光学活性醇的实例包括(+)-或(-)-
醇，而酰胺中的光学活性酰基的实例包括(+)-或(-)-
氧基羰基。
另外，所得的通式Ⅰ的化合物可以与无机或有机酸转化成其盐类，尤其药用的转化成生理学上可用盐类。合适的酸的实例包括盐酸，溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸或马来酸。
此外，如果由此产生的通式Ⅰ的新型化合物含有一个羧基，如果需要则可以随后用无机或有机碱将它转化成其加成盐，特别是药用的，可以转化成生理学上可用加成盐。合适的碱的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾，氨，环己胺，乙醇胺，二乙醇胺以及三乙醇胺。
用作原料的化合物有时是从文献中已知的，或者可以通过文献中已知方法而获得(例如参见实施例Ⅰ至实施例ⅩⅩⅥ)，例如采用在芳香族化合物上的亲核取代反应的方法(参见Jerry March，A d vanced Organic Chemistry，3rd Edition，John Wiley & Sons，P 576578(1985)和Bunnett和Zahler，Chem.Rev.49，273-412(1951))。
正如已经提到的，通式Ⅰ的新型羧酸衍生物及其加成盐，特别是其与无机或有机酸或碱的生理学上可接受的加成盐具有有用的特性。因此，通式Ⅰ中A含有一个任选的取代的氨基烷基，氨基，脒基或胍基或一个可以任选地在体内转化成氨基烷基，氨基，脒基或胍基的基团如氨烷基，氨基，脒基或胍基，该基团可以被烷氧基羰基，苄氧基羰基，烯丙氧基羰基或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基取代，并且G代表羧基，膦酰基，O-烷基-膦酰基或5-四唑基或一个可以任选地在体内转化成羧基，膦酰基，O-烷基-膦酰基或5-四唑基的基团，如被R5O-或R6-CO-OCHR2-O-取代的羰基的新型化合物具有有用的药物特性，而且除了对炎症及骨质老化具有抑制作用以外，它们尤其还具有抗血栓，抗凝集以及抑制肿瘤或抑制转移的效能。
借助于实施例，下文将对通式Ⅰ的化合物的生理作用进行研究。
1、3H-BIBU 52/测试物质对人类血小板的竞争性结合用3H-BIBU 52[＝(3S，5S)-5-[(4′-脒基-4-联苯基)氧甲基]-3-[(羧基)甲基]-2-吡咯烷酮[3-3H-4-联苯基]](参见同一申请人的德国专利申请P 4214245.8，日期1991.4.30，内部参考案卷5/1093-FL)(由文献已知，该物质取代125Ⅰ血纤维蛋白原配位体)以及各种浓度的要测试物质培养人类血小板在血浆中的悬浮液，将游离的和结合的配位体离心分离并利用计数定量测定，由所获得的测试结果确定测试物质对3H-BIBU 52.结合的抑制作用。
为了实现这一点，从前肘静脉中抽取供体血液并用柠檬酸三钠(终浓度13 mM)进行抗凝集。将该血液以170×g离心10分钟，并移出上部富含血小板的血浆(PRP)，将余下的血液再次强力离心，以获得血浆，用自体血浆将PRP稀释1∶10，将其中的750μl用50μl生理盐水、100μl测试物质溶液、50μl14C-蔗糖(3700 Bq)和50μl3H-BIBU 52(终浓度5nM)在室温下培养20分钟。为了测定非特异性结合，用5μl BIBU 52(终浓度30nM)来代替测试物质。将试样以10，000×g离心20秒，并倒出上清液。对其中的100μl进行测试以确定游离的配位体。将沉淀丸溶解在500μl 0.2 N NaOH中，将其中的450μl与2ml闪烁剂及25μl 5N HCl混合并对其进行测量。由14C含量确定该沉淀中所保留的残余血浆并由3H-测试值确定结合的配位体，在推算出非特异性结合之后，将沉淀活性对测试物质的浓度绘图，并确定抑制50%结合时的浓度。
2、抗血栓活性方法在取自健康献血者的富含血小板的血浆中利用Born和Cross的方法(J.Physiol.170397(1964))测试血小板凝集作用，为了抑制凝集，将血液与3.14%柠檬酸钠以1∶10体积比混合。
由胶原蛋白诱导的凝集在加入凝集触发物质后，从测光方法测定并记录在血小板悬浮液的光学密度中的降低状况。由密度曲线的倾斜角确定凝集的速度。使用曲线上具有最大透光率的点计算光学密度。
所用的胶原蛋白的浓度要尽可能小，但要足以产生不可逆的反应曲线。采用由Hormonchemie of Munich生产的标准商用胶原蛋白。在加入该胶原蛋白之前，用物质将血浆在37℃下培养10分钟。由浓度/活性曲线确定EC50，该值描述了根据凝集的抑制情况产生50%光学密度变化时的浓度。
下表表明了所获得的结果。
3H-BIBU 52/物质 测试物质与人类血小 血小板凝集的抑制(例号) 板的竞争性结合 EC50[nM]IC50[nM]1(1) 870.0 1101(5) 1200.0 801(9) 17000.0 901(24) 4400.0 2201(25) 30000.0 68002 7.4 402(1) 18.0 402(2) 47.0 902(3) 4.5 302(6) 1.5 402(7) 29.0 802(8) 27.0 602(11) 230.0 3802(17) 44.0 1302(19) 370.0 6202(22) 310.0 6802(42) 100.0 1703 130.0 2303(1) 230.0 6603(2) 14.0 1003(4) 78.0 1003(12) 180.0 2903(15) 5.7 303(17) 74.0 1803(24) 9.1 1103(25) 4.0 523(26) 12.0 654 5300.0 43007 1200.0 2807(2) 2100.0 3608 540.0 190
在口服测试物质之后，在Rhesus猴身上由体外(exvioo)确定血小板凝集的抑制情况。
就在口服悬浮于Natrosol中的测试物质之前，从该动物的肘部静脉中抽取血液试样，以提供参照值。在服用该物质后的一些特定时间抽取新鲜的血样，并按下列方式进行研究。
将与3.14%柠檬酸钠按1∶10的体积比混合的全血以200×g离心15分钟，小心地将上部的富含血小板的血浆除去，从富含红血球的沉淀物中通过在40000×g下离心10分钟后而得到血小板少的血浆。
采用Born和Cross的方法(J.Physiol.170，397(1964))由测光法测定在这些体外试样中由胶原蛋白(Hormonchemie，Munich，其在富含血小板的血浆中的终浓度为2μg/ml)触发的血小板凝集作用。将在用胶原蛋白触发后测得的富含血小板的血浆的最大透光率与参照值进行比较，以确定在服用该物质后与对照值相比在各个不同采用时间的凝集抑制情况。
在口服1mg/kg之后4小时以上，例1(24)的化合物可以在体外抑制由胶原蛋白诱导的血小板凝集。
由于在每一种情况下向三只小鼠静脉用药30mg/kg实例2，2(7)，2(8)，3和5的化合物之后没有动物死亡，因此本发明的化合物具有较好的耐药性。
根据它们对细胞-细胞，或细胞-基质间相互作用的抑制性作用，通式Ⅰ的新型羧酸衍生物及其生理学上可接受的加成盐适用于抵抗或预防一些疾病，在这些疾病中发生少量或大量细胞凝集，或者细胞-基质间相互作用起部分作用，例如，它们可用于治疗或预防静脉或动脉血栓症，脑血管疾病，肺栓塞，心肌梗塞，动脉硬化，骨质疏松和肿瘤转移以及治疗遗传引起的或后天获得的细胞间彼此相互作用或其与固体结构间相互作用的失调症。它们还适用于有溶解血纤维蛋白或血管妨碍(如透腔(transluminal)血管成形术)的血栓溶解的类似治疗，或者适用于治疗休克，牛皮癣，糖尿病及炎症。
用于治疗或预防上述疾病时，其剂量为0.1μg-30mg/kg体重，优选地为1μg-15mg/kg体重，每天4次以下给药。为此，根据本发明制成的通式Ⅰ的化合物任选地可与其它活性物质，如血栓烷受体拮抗物和血栓烷合成抑制剂或其组合物，5-羟色胺拮抗物，α-受体拮抗物，硝酸烷基酯，如三硝酸甘油酯，磷酸二酯酶抑制剂，前列环素及其类似物，血纤维蛋白溶解的，如tPA，前尿激酶，尿激酶，链激酶，或抗凝剂，如肝素，硝酸皮肤素(dermatane sulphate)，活化蛋白C，维生素K拮抗物，水蛭素，凝血酶或其它活化凝固因子的抑制剂一起，可以与一种或多种常用的惰性载体和/或稀释剂，如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纤维素，硬脂酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，柠檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨醇，水/聚乙二醇，丙二醇，十八烷醇，羧甲基纤维素，或脂肪物质，如硬脂，或其合适的混合物一道引入常用的盖仑制剂，如光片剂或涂层片剂，胶囊，粉末，悬浮液，溶液，喷雾剂或栓剂中。
下列实施例用以说明本发明。
起始产物的制备实施例Ⅰ1-(4-氰基苯基)-哌嗪将5.0g 4-氟代苯甲酸腈和17.8g哌嗪在110℃下搅拌4小时，将冷却的混合物溶解在水中并用乙酸乙酯萃取水相，用饱和的盐水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并在减压下除去溶剂，留下的残留物在硅胶上进行色谱分离。
产量7.0g(91%理论值)Rf值0.31(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例Ⅱ1-(4-氰基苯基)-4-[[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基)-氨基羰基]-哌嗪向4.85g氯甲酸对-硝基苯酯和4.65g 反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐在200ml四氢呋喃中的悬浮液中在0℃滴加10ml三乙胺在50ml四氢呋喃中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2.5小时，而后加入4.5g 1-(4-氰苯基)-哌嗪，在室温下将该混合物搅拌16小时，并加热到50℃达4小时，在减压下将大约200ml四氢呋喃蒸发掉并将残余物溶解在乙酸乙酯中，将有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤两次，用饱和盐水溶液洗涤一次，并在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，并用乙酸乙酯作洗脱液将粗产品在硅胶上进行色谱分离。
产量6.0g(65%理论值)熔点177-179℃Rf值0.67(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1))按类似于实施例Ⅱ所述方法制得下列化合物(1)1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-[[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪采用1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌嗪，用乙酸乙酯研制粗产物并将沉淀抽吸过滤并干燥。
熔点176-179℃Rf值0.50(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)(2)4-(4-氰基苯基)-1-[[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶使用盐酸4-(4-氰基苯基)-哌啶。
熔点136-138℃Rf值0.32(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)实施例Ⅲ1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪将2.50g 1-(4-氰基苯基)-4-[[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]-氨基羰基]-哌嗪和0.76g叔丁氧化钾在30ml二甲基亚砜中的溶液在室温下搅拌30分钟，然后滴加0.5ml甲基碘并将该混合物在室温下搅拌1.5小时，用100ml水稀释反应溶液，并用乙酸乙酯萃取水相三次，用饱和盐水溶液洗涤有机相，并在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，用乙酸乙酯/环己烷(3∶1)作洗脱液将留下的残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量1.0g(39%理论值)该产物含有约20%顺式化合物Rf值0.58(硅胶;乙酸乙酯)进一步分馏获得1.0g起始物质。
Rf值0.45(硅胶;乙酸乙酯)按类似于实施例Ⅲ方法制得下列物质
(1)1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪Rf值0.56(硅胶;乙酸乙酯)(2) 4-(4-氰基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶Rf值0.57(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-甲基-氨基羰基]-哌啶(4) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-苄基-氨基羰基]-哌啶使用苄基溴作烷基化试剂(5) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶使用2-苯乙基碘化物作烷基化试剂。
(6) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶使用3-苯丙基碘化物作为烷基化试剂。
(7) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(正戊基)-氨基羰基]-哌啶使用正戊基碘化物作为烷基化试剂。
(8) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-甲基-氨基羰基甲基]-哌啶(9) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶使用2-苯乙基碘化物。
(10) 1-(4-氰苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶(11) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪(12) 1-(4-氰苯基)-4-[(4-反式-甲氧基羰基-环己基)-羰基甲基氨基]-哌啶实施例Ⅳ6-溴烟酸腈将38.0g 6-氯代烟酸酰胺和5.0g三溴氧化磷在100℃下搅拌4小时，将该反应溶液分批地搅拌到1升水中，将沉淀物抽吸过滤，用水洗涤并干燥。
产量40.0g(90%理论值)Rf值0.91(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝15∶1)实施例Ⅴ1-(5-氰基吡啶-2-基)哌嗪将0.6g 6-溴代烟酸腈和22.6g哌嗪在50ml二甲基甲酰胺中在80℃下搅拌2小时，减压除去溶剂，将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取水相，用饱和盐水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压除去溶剂，将留下的残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量8.0g(81%理论值)熔点73-75℃Rf值0.27(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)实施例Ⅵ
4-羧基-1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶在120℃下将1.8g 6-溴代烟酸腈，1.3g 4-哌啶基羧酸和1.06g碳酸钠在15ml二甲基甲酰胺中的悬浮液搅拌2小时。冷却后，用水稀释该悬浮液，加入2.0g氯化铵并用乙酸乙酯萃取水相，用饱和盐水溶液洗涤有机相，在硫酸钠上干燥并减压除去溶剂。
产量1.2g(52%理论值)Rf值0.29(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例Ⅶ1-(5-氰基吡啶-2-基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基-哌嗪子基羰基]-哌啶在室温下，将2.3g 4-羧基-1-(5-氰基吡啶-2-基)-哌啶，2.0g 4-哌啶基乙酸甲酯盐酸盐，4.8g四氟硼酸2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基尿鎓(uroninm)和5ml三乙胺在75ml二甲基甲酰胺中搅拌16小时。减压除去溶剂，用水稀释残余物，并用乙酸乙酯萃取水相。用水及饱和盐水溶液洗涤有机相，并在硫酸钠上干燥，减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量2.75g(74%理论值)熔点112-115℃Rf值0.40(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝15∶1)按类似于实施例Ⅶ方法制得下列化合物(1) 1-(5-氰基吡啶-2-基(-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶Rf值0.39(硅胶;二氯甲烷/甲醇＝15∶1)
(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪熔点89-92℃(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[(3-甲氧基羰基丙基)-羰基氨基]-哌啶由4-氨基-1-(4-氰基苯基)-哌啶和戊二酸单甲酯制备。
(4) 1-(4-氰基苯基)-4-[(4-反式-甲氧基羰基-环己基)-羰基氨基]-哌啶由4-氨基-1-(4-氰基苯基)-哌啶和1，4-反式-环己烷二羧酸单甲酯制备。
实施例Ⅷ4-(4-羧基苯基)哌啶-盐酸盐向63.0g 1-乙酰基-4-苯基哌啶在1000ml二氯甲烷中的溶液中滴加157.4g草酰氯，并同时在-10至-20℃下充分搅拌。加入46.7g氯化铝。将该混合物在-10℃下搅拌1小时，再加入82.7g氯化铝。2小时后取掉冷却浴，并将该混合物在室温下搅拌24小时，小心地将该反应溶液搅拌到约4升冰/水中并用二氯甲烷萃取水相二次。用水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂。将留下的残余物溶解在2.5升2N氢氧化钠溶液中，并剧烈搅拌。向暗色的水溶液中加入冰，然后用浓盐酸将其酸化，将沉淀物抽滤，用水洗涤，并在2升6N盐酸中回流5小时，减压除去溶剂，将留下的固体用少量水研制，并抽滤。
产量40.5g(54%理论值)熔点＞300℃
Rf值0.07(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例Ⅸ1-叔丁氧基羰基-4-(4-羧基苯基)-哌啶向16.4g氢氧化钠在300ml水中的溶液中小心地加入47.5g4-(4-羧基苯基)-哌啶-盐酸盐。用500ml二噁烷和250ml水稀释该悬浮液，然后分批加入54.6g焦碳酸二叔丁酯，在室温下将混合物搅拌16小时。将沉淀抽滤，并在减压下将滤液部分蒸发。将沉淀及剩余的水相滤液合并，并用1升水稀释。用饱和硫酸氢钾溶液将水相调节到pH2，并用乙酸乙酯萃取两次。用饱和盐水溶液洗涤合并的乙酸乙酯相，在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂，用少量乙酸乙酯研制粗结晶产物，抽滤并干燥。
产量54.0g(90%理论值)熔点172-174℃Rf值0.73(硅胶;二氯甲烷/环己烷＝4∶1)实施例Ⅹ4-(4-氨基羰基苯基)-1-叔丁氧基羰基-哌啶在-10℃下，向21.4g 1-叔丁氧基羰基-4-(4-羧基苯基)-哌啶在250ml无水二甲基甲酰胺的溶液中加入9.5g 1-羟基-(1H)-苯并三唑和17.3g N，N′-二环己基碳化二亚胺。在-10℃下将混合物搅拌15分钟，并在1小时内使混合物温度上升到室温，然后在-10℃下，滴加20ml浓氨水，并剧烈搅拌。在-10℃下将混合物搅拌1小时，再在室温下搅拌2小时。减压下除去溶剂。将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取水相四次。将合并的乙酸乙酯相过滤，滤液在硫酸钠上干燥，并在减压下除去溶剂。将残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量17.5g(82%理论值)熔点188-191℃Rf值0.36(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝4∶1)实施例Ⅺ1-叔丁氧基羰基-4-(4-氰基苯基)-哌啶在60℃下，将4.5g 4-(4-氨基羰基苯基)-1-叔丁氧羰基-哌啶，6.8g三苯基膦，2.4g四氯化碳和1.6g三乙胺在50ml氯仿的溶液搅拌2小时。滴加入1ml四氯化碳，并将混合物在60℃下再搅拌3小时。减压除去溶剂，并将余下的油在硅胶上进行色谱分离。
产量2.4g(57%理论值)Rf值0.32(硅胶;环己烷/乙酸乙酯＝4∶1)实施例Ⅻ4-(4-氰基苯基)-哌啶-盐酸盐在室温下，将2.4g 1-叔丁氧基羰基-4-(4-氰基苯基)-哌啶在20ml二噁烷和20ml乙醚盐酸中的溶液搅拌16小时。将晶体沉淀抽滤，用乙醚洗涤并干燥。
产量1.85g(99%理论值)熔点284-288℃Rf值0.79(硅胶;二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)实施例ⅩⅢ1-甲氧基羰基甲基-4-[(4-硝基苯)-氧羰基]-哌啶在0℃下，向2.91g哌啶-4-基乙酸甲酯盐酸盐和3.02g氯甲酸4-硝基苯酯在150ml四氢呋喃的溶液中滴加入3.54g三乙胺在10ml四氢呋喃的溶液。将该混合物在0℃下搅拌3小时。然后移去冷却浴，并在室温下将该混合物搅拌16小时。将沉淀抽滤，并减压除去滤液。将留下的残余物在硅胶上进行色谱分离。将仍未纯化的产物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N氢氧化钠溶液洗涤有机相一次，并用水洗涤一次。将有机相在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂。
产量3.30g(68%理论值)熔点109-111℃Rf值0.63(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)实施例ⅩⅣ4-(4-氰基苯基)-1-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶在140℃下将1.3g 4-(4-氰基苯基)-哌啶和2.9g 4-(甲氧基羰甲基)-1-[(4-硝基苯基)-氧羰基]-哌啶搅拌2.5小时。使该混合物冷却，并将残余物溶解在乙酸乙酯中。用0.5N氢氧化钠溶液将有机相洗涤两次并用水洗涤一次。将乙酸乙酯相在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂。将留下的残余物在硅胶上进行色谱分离。
产量1.5g(58%理论值)熔点115-118℃Rf值0.32(硅胶;乙酸乙酯/环己烷＝1∶1)按类似于实施例ⅩⅣ方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪熔点99-100℃
(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪(A)和1-(4-氰基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪(B)的混合物。
将1-(4-氰基苯基)-哌嗪与1-[(4-硝基苯基)-氧羰基]-4-(乙氧基羰基亚甲基)-哌嗪和1-[(4-硝基苯基)-氧羰基]-4-(乙氧基羰基亚甲基)-3，4-脱氢-哌啶的混合物反应。其后的分离是在硅胶上进行的。
Rf值(A)0.55(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)Rf值(B)0.42(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯＝9∶1)实施例ⅩⅤ1-(4-氰基苯基)-4-[N-[顺式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪在0℃下，向2.5g顺式-4-(甲基氨基)-环己烷羧酸甲酯盐酸盐和2.4g氯甲酸对-硝基苯酯在100ml四氢呋喃中的悬浮液中滴加入4ml三乙胺在20ml四氢呋喃中的溶液。在0℃下将所得混合物搅拌3小时，然后减压除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并用1N氢氧化钠溶液、水、1N盐酸以及饱和盐水溶液洗涤有机相。将有机相在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂。向残余物中加入2.2g 1-(4-氰基苯基)-哌嗪，并将所得混合物在140℃下搅拌6小时。将残余物溶解在乙酸乙酯中并用1N氢氧化钠溶液、饱和盐水溶液、1N盐酸以及饱和盐水溶液洗涤该有机相。将有机相在硫酸钠上干燥，并减压除去溶剂，将粗产物溶解在少量沸腾的乙酸乙酯中，在加入环己烷后，将该混合物冷却，并通过抽滤除去沉淀物。
Rf值0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)按类似于实施例ⅩⅤ方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪在硅胶上将粗产物进行色谱分离。
Rf值0.61(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15∶1)实施例ⅩⅥ4-羧基-1-(4-氰基苯基)-哌啶将1.2g 4-氟代苄腈和1.07g 4-哌啶基羧酸在20ml二甲基亚砜中加热到150℃，并保持4小时。冷却后，用0.5N硫酸氢钾溶液稀释该暗色溶液，并用乙酸乙酯将水相充分萃取。将合并的有机萃取物干燥并减压除去溶剂，用乙醚研制残余物，抽滤并干燥。
产量0.86g(45%理论值)熔点230-234℃(分解)按类似于实施例ⅩⅥ的方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶通过将4-氟代苄腈与4-叔丁氧基羰基氨基-哌啶反应。
实施例ⅩⅦ1-(4-氰基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶在室温下向3.6g 4-羧基-1-(4-氰基苯基)-哌啶在100ml四氢呋喃和20ml二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入2.8g N，N′-羰基二咪唑并将混合物搅拌1小时。而后加入3.35g 4-哌啶基-乙酸甲酯盐酸盐和1.9ml N-甲基吗啉，并在室温下将该混合物搅拌16小时，减压除去溶剂，并将残余物置于水及二氯甲烷中。通过加入2N盐酸，将该混合物酸化到pH6，将有机相分离掉，并用二氯甲烷萃取水相两次，将合并的二氯甲烷相干燥，并减压除去溶剂，用乙醚研制该残余物，抽滤并干燥。
产量4.1g(71%理论值)熔点110-112℃按类似于实施例ⅩⅦ的方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶使用4-(乙氧基羰基亚甲基)-哌啶。
油(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基甲基)-3，4-脱氢哌啶子基羰基]-哌啶使用4-(乙氧基羰基甲基)-3，4-脱氢哌啶。
油(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-(反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶使用反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯。
熔点230-232℃实施例ⅩⅧ1-(4-氰基苯基)-4-(甲氧基羰基甲基)-哌嗪在室温下，将2g 1-(4-氰基苯基)-哌啶在20ml无水二甲基甲酰胺中和0.51g 50%氢化钠/油悬浮液一起搅拌。在水浴中冷却的同时，加入1ml溴乙酸盐。用水将该混合物稀释，并用乙酸乙酯萃取，将合并的乙酸乙酯萃取物干燥并减压除去溶剂，将残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(98∶2)进行色谱分离。用乙醚研制该产物，抽滤并用石油醚洗涤。
产量1.6g(58%理论值)熔点92-96℃实施例ⅩⅨ1-(羧甲基)-4-(4-氰苯基)-哌嗪室温下在搅拌下，向3g 1-(4-氰基苯基)-4-(甲氧基羰基甲基)-哌嗪在46ml四氢呋喃的溶液中加入58ml 1摩尔氢氧化锂水溶液，将该反应溶液在室温下放置3小时，而后加入3.2g氯化铵，在减压下将四氢呋喃蒸馏掉。将沉淀物抽滤，用水洗涤并干燥。
产量2.2g(77%理论值)熔点300℃以上Rf值0.18(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝9∶1)实施例ⅩⅩ4-羟甲基-哌啶-盐酸盐在室温及60psi氢气压下，在2g二氧化铂存在下将25g 4-吡啶基甲醇在300ml 50%乙酸中氢化。在氢气吸收终止并除去催化剂以后，减压除去溶剂。将固体残余物置于乙醚中，然后将该盐酸盐用乙醚化的盐酸沉淀，抽滤沉淀并干燥。
产量28.3g(82%理论值)熔点120-125℃实施例ⅩⅪ1-(4-氰基苯基)-4-羟基甲基-哌啶将12.2g 4-羟基甲基-哌啶-盐酸盐，9.8g 4-氟代苄腈和28.3ml N-乙基-二异丙胺的溶液加热到140℃，并保持4小时。冷却后，用二氯甲烷和二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)作洗脱液在硅胶上进行色谱分离。减压除去溶剂以后，用石油醚将残余物研制并抽滤。
产量5.1g(92%理论值)熔点148-150℃实施例ⅩⅫ1-(4-氰基苯基)-4-甲磺酰基氧甲基-哌啶在室温并搅拌下，向5.5g 1-(4-氰基苯基)-4-羟甲基-哌啶和5.16g三乙胺在150ml二氯甲烷的溶液中缓慢地滴加入5.84g甲烷磺酸氯。在全部加入后，将该混合物放置过夜，减压除去溶剂。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(50∶1)将残余物进行色谱分离。
产量6.95g(93%理论值)质谱(M+H)+＝295实施例ⅩⅩⅢ1-(4-氰基苯基)-4-碘甲基-哌啶和1-(4-氰基苯基)-1-氮杂-双环[2.2.1.]庚烷基鎓碘化物的混合物将6.8g 1-(4-氰基苯基)-4-甲磺酰基氧甲基-哌啶和17.4g碘化钠在100ml丙酮中的溶液回流6小时。减压除去溶剂，并用300ml二氯甲烷将残余物加热到沸腾。将混合物过滤并在减压下将滤液蒸发至干燥。将残余物从乙醇/石油醚中结晶。(这些晶体的溶液由1-(4-氰基苯基)-4-碘甲基-哌啶和1-(4-氰基苯基)-1-氮杂-双环[2.2.1.]庚烷鎓碘化物的混合物组成，其定量组成取决于温度，浓度及溶剂)。
产量5.9g(78%理论值)质谱M+＝326实施例ⅩⅩⅣ1-(4-氰基苯基)-4-[4-甲氧基羰基甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶将2.18g 1-(4-氰基苯基)-4-碘甲基-哌啶(来自实施例ⅩⅩⅢ混合物)，1.26g 4-哌啶基乙酸甲酯-盐酸盐和1.35g 三乙胺在150ml二甲基甲酰胺中的悬浮液加热到130℃，并保持24小时。冷却后，减压除去溶剂，并在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(30∶1)将残余物进行色谱分离。减压除去溶剂，并将粗产物用于下一步合成中，而无需进一步纯化。
类似地可以制得下列化合物(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基甲基]-哌啶通过在60℃下与反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯的反应。
(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基甲基]-哌啶通过与反式-4-甲氧氨基-环己烷羧酸甲酯的反应。
(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶通过在90℃下与4-甲氧基羰基亚甲基-哌啶的反应。
实施例ⅩⅩⅤ
N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(3-苯丙基)-胺-盐酸盐在室温下将2g反式-4-氨基环己烷-羧酸甲酯-盐酸盐，1.5ml 3-苯基丙醛和1.3g氰基硼氢化钠在40ml无水甲醇中的溶液搅拌20小时。用水将该混合物稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯相干燥，用乙醚盐酸酸化，减压除去溶剂。用丙酮将残余物研制，吸滤，并用丙酮洗涤，而后用乙醚洗涤。
产量1.9g(59.1%理论值)熔点258-260℃实施例ⅩⅩⅥ1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶将1.37g 4-羧基-1-(4-氰基苯基)-哌啶，1.85g N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(3-苯丙基)-胺-盐酸盐，0.88g 1-羟基-(1H)-苯并三唑，2.1g 2-[(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基尿鎓(uronium)四氟硼酸盐和1.43ml N-甲基-吗啉在40ml二甲基甲酰胺中的溶液加热到60℃，并保持6小时。冷却后，用碳酸氢钠溶液稀释该混合物，并用乙酸乙酯萃取水相，用稀柠檬酸溶液而后用稀碳酸氢钠溶液洗涤合并的乙酸乙酯相，干燥并减压除去溶剂。在硅胶上用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(8∶2)对残余物进行色谱分离。
产量0.55g(19%理论值)熔点145-146℃按类似于实施例ⅩⅩⅥ方法可以制得下列化合物
(1) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶(2) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶(3) 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶实施例ⅩⅩⅦ1-[2-[4-(N-叔丁氧基羰基)-哌啶子基]-乙基]-4-甲氧基羰基-哌啶在二甲基甲酰胺中将N-叔丁氧基羰基-4-(2-甲磺酰氯基乙基)-哌啶，哌啶子基羰酸甲酯与三乙胺的当量混合物加热到130℃，并保温24小时。冷却后，减压除去溶剂，将残余物置于二氯甲烷中并用水洗涤，在硫酸钠上干燥并蒸发掉，用甲基氯/甲醇作洗脱液在硅胶上对残余物进行色谱分离。粗产物用于下一步合成，而无需进一步纯化。
实施例ⅩⅩⅧ4-甲氧基羰基-1-[2-(4-哌啶子基)-乙基]-哌啶将在上面获得的粗制1-[2-(4-(N-叔丁氧基羰基)-哌啶子基)-乙基]-4-甲氧基羰基-哌啶溶解于二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)的混合物中，并在室温下放置2小时。然后将其在真空下蒸发至干，并将其残余物分布在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相分离出，在硫酸钠上干燥并在真空下蒸发至干。
按类似于实施例ⅩⅩⅧ方法可以制得下列化合物(1) 4-氨基-1-(4-氰基苯基)-哌啶实施例ⅩⅩⅨ1-(4-氰基苯基)-4-[2-(4-甲氧基羰基-哌啶子基)-乙基]-哌啶将4-甲氧基羰基-1-[2-(4-哌啶子基)-乙基]-哌啶，4-氟代苄腈和N-乙基-二异丙胺的等摩尔溶液加热到140℃，并保持4小时。冷却后，用二氯甲烷/甲醇作洗脱剂在硅胶上进行色谱分离。在真空下除去溶剂后，用石油醚将残余物研制并吸滤。
终产物的制备实施例11-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在室温下，将无水氯化氢通经16.1g 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪在250ml无水甲醇中的溶液达1.5小时。将该混合物在室温下搅拌3小时，在浴温为25-35℃时减压除去溶剂。残余物溶解在250ml甲醇中。在充分搅拌下，慢慢地向该溶液中加入50g碳酸铵，并将该混合物在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，用200ml水将粗产物研制并吸滤。然后用300ml热丙酮将固体物质研制并再次吸滤。
产量14.1g(77%理论值)Rf值0.21(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝388按类似于实施例1方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐将粗产物在硅胶上进行色谱分离。
Rf值0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝401(2) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐Rf值0.21(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝388(3) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐Rf值0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝387(4) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐用二氯甲烷/甲醇研制水溶性粗产物，并在硅胶上将该悬浮液过滤，减压下将滤液蒸发，用丙酮将残余物研制并吸滤。
Rf值0.48(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)质谱M+＝387(5) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
熔点自176℃起烧结Rf值0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝387(6) 4-(4-脒基苯基)-1-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
熔点自205℃起烧结Rf值0.20(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝386(7) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[顺式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
Rf值0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝401(8) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
Rf值0.26(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝477(9) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐Rf值0.45(反相板RP18，甲醇/5%盐酸水溶液＝6∶4)质谱M+＝402(10) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐Rf值0.33(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝401(11) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(12) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点228-236℃(分解)(13) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-甲基-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(3-甲氧基羰基丙基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(16) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(17) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(18) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-(正戊基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(19) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐(20) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点217-220℃(分解)(21) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶-盐酸盐熔点240-242℃(分解)
(22) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-甲基-氨基羰基甲基]-哌啶-盐酸盐(23) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶-盐酸盐(24) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(25) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-盐酸盐熔点248-251℃(分解)(26) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-盐酸盐(27) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪-盐酸盐熔点228-230℃(分解)(28) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪-盐酸盐熔点228-230℃(分解)(29) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-甲氧基羰乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪-盐酸盐(30) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-[(吗啉代羰基-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(31) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐
(32) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-[(吗啉代羰基)-甲基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(33) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[4-(甲氧基羰基)-丁基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(34) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[4-(甲氧基羰基)-丁基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(35) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[3-(甲氧基羰基)-丙基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(36) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(37) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(2-苯乙基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点288-290℃(分解)(38) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点242-245℃(分解)(39) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点270-272℃(分解)(40) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶-盐酸盐无定形物质质谱(M+H)+＝273
(41) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基甲基]-哌啶-二盐酸盐(42) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-二盐酸盐(43) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶-二盐酸盐(44) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸盐(45) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸盐(46) 4-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-2-哌啶酮-盐酸盐(47) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-2-哌啶酮-盐酸盐(48) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(49) 1-(4-脒基-2-甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(50) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌嗪基羰基]-哌啶-盐酸盐(51) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[N-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-氨基]-乙基]-哌啶-盐酸盐(52) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[4-(甲氧基羰基)-哌啶子基]-乙基]-哌啶-盐酸盐
(53) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[4-(甲氧基羰基)-哌啶子基]-乙基]-哌啶(54) 1-(4-脒基苯基)-4-[(3-(甲氧基羰基-丙基)-羰基氨基]-哌啶(55) 1-(4-脒基苯基)-4-[(4-反式-甲氧基羰基-环己基)-羰基氨基]-哌啶(56) 1-(4-脒基苯基)-4-[(4-反式-甲氧基羰基-环己基)-羰基甲基氨基]-哌啶实施例21-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-羧基环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐-水合物在室温下，将4.0g 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在50ml半浓盐酸中的溶液搅拌5小时。减压除去溶剂，用丙酮研制粗产物，吸滤并干燥。
产量4.2g(96%理论值)Rf值0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)计算值×2HCl×1H2OC 49.14 H 6.73 N 15.08测得值 49.49 6.86 14.78质谱(M+H)+＝374按类似于实施例2方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在室温下将该反应溶液搅拌16小时。
Rf值0.30(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝388(2) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf值0.63(反相板RP18，甲醇/5%盐溶液＝6∶4)质谱(M+H)+＝374(3) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐产品结晶产生熔点自252℃起烧结Rf值0.13(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝373(4) 4-(4-脒基苯基)-1-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐Rf值0.35(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝373(5) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(顺式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf值0.50(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝388(6) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf值0.47(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝464
(7) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐熔点自180℃起烧结Rf值0.18(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝375(8) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf值0.63(反相板RP18;甲醇/5%盐水溶液＝6∶4)质谱(M+H)+＝389(9) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(10) 1-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-4-[4-羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐Rf值0.09(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝360(11) 4-(4-氨基甲基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐在室温下将该混合物搅拌20小时，用少量甲醇研制粗产物并吸滤。
熔点自243℃起烧结Rf值0.13(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M-H)-＝358(12) 4-(4-氨甲基苯基)-1-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐
Rf值0.19(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝360(13) 1-(4-氨甲基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(16) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-(羧基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(17) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐熔点190-192℃(分解)(18) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(19) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐熔点175-180℃(分解)(20) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-(羧乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪(21) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-[(吗啉代羰基)-甲基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(22) 1-(5-氨甲基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐熔点自203℃起烧结Rf值0.17(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝362(23) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(24) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-[(吗啉代羰基)-甲基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(25) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(4-羧基丁基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(26) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(4-羧基丁基)-N-甲基氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(27) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(3-羧基丙基)-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(28) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(29) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(30) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(31) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(32) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-(羧基甲基-哌啶子基甲基]-哌啶-三盐酸盐(33) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸盐(34) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-3，4-脱氢-哌啶-盐酸盐(35) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-2-哌啶酮-盐酸盐(36) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-2-哌啶酮-盐酸盐(37) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(38) 1-(4-脒基-2-甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(39) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(羧甲基)-哌嗪基羰基]-哌啶-三盐酸盐(40) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[(2-羧乙基)-氨基]-乙基]-哌啶-三盐酸盐(41) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-[4-羧基哌啶子基]-乙基]-哌啶-三盐酸盐(42) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(羧基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐Rf值0.12(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝374(43) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧基甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶-盐酸盐熔点255-257℃
(44) 1-(4-脒基苯基)-4-[2-(4-羧基哌啶子基)-乙基]-哌啶(45) 1-(4-脒基苯基)-4-[(3-羧基丙基)-羰基-氨基]-哌啶(46) 1-(4-脒基苯基)-4-[(4-反式-羧基-环己基)-羰基氨基]-哌啶(47) 1-(4-脒基苯基)-4-[(4-反式-羧基-环己基)-羰基甲氨基]-哌啶实施例31-(4-氨基甲苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪在室温下，将400mg 1-(4-氨基甲苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐和3ml 1.4摩尔氢氧化锂水溶液在3ml四氢呋喃和2ml水中搅拌2小时。然后滴加3.2ml 1N盐酸，并减压除去部分溶剂。吸滤沉淀，用丙酮研制，再次吸滤并干燥。
产量330mg(94%理论值)Rf值0.47(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱M+＝360按类似于实施例3方法可以制得下列化合物(1) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪Rf值0.41(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝508
(2) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶Rf值0.42(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)(3) 1-(4-氨基甲苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪(4) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌嗪子基-羰基]-哌啶熔点305-30℃(分解)(5) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶(6) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-羧丙基)-氨基-羰基]-哌啶(7) 1-(4-脒基苯基)-4-[(3-羧丙基)-甲基氨基-羰基]-哌啶(8) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(3-羧丙基)-氨基羰基]-哌啶(9) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-羧丙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶(10) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-羧丙基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶(11) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(3-羧丙基)-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶(12) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-氨基-羰基甲基]-哌啶
(13) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-N-甲基-氨基羰基甲基]-哌啶(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶(16) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌啶(17) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐熔点272-274℃(分解)(18) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪(19) 1-[4-[N-烯丙氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪(20) 1-(4-脒基苯基]-4-[N-(2-羧乙基)-氨基-羰甲基]-哌嗪熔点282-286℃(分解)(21) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶(22) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧亚甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶(23) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基-环己基)-氨基羰基]-哌啶
(24) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶熔点186-190℃(分解)(25) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(3-苯基丙基)-氨基羰基]-哌啶Rf值0.66(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝4∶1∶)(26) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(正戊基)-氨基羰基]-哌啶质谱(M+H)+＝443实施例41-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)环己基]氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在室温下，在200mg 10%披钯炭存在下，在3巴氢气压下，将1.0g 1-(4-氰基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪在100ml甲醇和15ml乙醚盐酸中的溶液氢化3小时。然后将催化剂过滤掉，在减压下将滤液蒸发至干。将粗产物溶解在甲醇中并与乙醚混合，将沉淀吸滤干燥。
产量790mg(71%理论值)Rf值0.62(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱M+＝374按类似于实施例4方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(2) 1-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-4-[4-[(甲氧基羰基)-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐氢化反应是在甲醇/甲醇的盐酸(1∶1)中进行。在硅胶上将粗产物进行色谱分离。将产物溶解在甲醇盐酸中，在减压下蒸发掉溶剂，将残余物用乙醚研制并吸滤。
Rf值0.67(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝374(3) 4-(4-氨基甲基苯基)-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐将粗产物用少量甲醇研制并吸滤。
熔点238-242℃Rf值0.44(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)质谱M+＝373(4) 4-(4-氨基甲基苯基)-1-[4-[(甲氧基羰基)-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐氢化反应是在甲醇/甲醇盐酸(1∶1)中进行，粗产物以晶体形式获得。
熔点自190℃起烧结Rf值0.44(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝9∶1∶0.1)质谱M+＝373(5) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-[(甲氧基羰基)-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(6) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-(N-(3-羧丙基)-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(7) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-(4-[(甲氧基羰基)-甲基]哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(8) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[2-(甲氧基羰基)-乙基]-N-甲基-氨基羰基甲基]-哌啶-二盐酸盐(9) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基-羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点215-218℃(分解)(10) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(11) 1-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
Rf值0.70(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝375(12) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[4-[(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基甲基]-哌啶-三盐酸盐(13) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(14) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基-羰基)-环己基]-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐实施例51-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪向0.50g 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在30ml二氯甲烷的溶液中滴加2.5ml 1N氢氧化钠溶液，而后加入0.10ml 氯甲酸甲酯。在室温下，将该混合物搅拌40分钟，用水稀释该溶液，并用二氯甲烷萃取水相。用饱和盐水溶液洗涤有机相，并在硫酸钠上干燥。减压除去溶剂并在硅胶上对残余物进行色谱分离。
产量).36g(69%理论值)Rf值0.32(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15∶1)质谱(M+H)+＝446按类似于实施例5方法可以制得下列化合物(1) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪向1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐和氯甲酸苄酯在二氯甲烷/水(5∶1)的悬浮液中滴加1N氢氧化钠溶液，直到pH保持在9。在室温下搅拌2小时后，将产物吸滤。
Rf值0.86(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝522(2) 1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-4-[4-(N-乙氧基羰基-脒基)-苯基]-哌嗪使用氯甲酸乙酯(3) 1-[4-(N-(甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪(4) 1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-4-[4-(N-乙氧基羰基-脒基)-苯基]哌嗪(5) 1-[4-(N-甲氧基羰基)-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶熔点175-178℃(6) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶使用氯甲酸苄酯(7) 1-[4-(N-乙酰氧基甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶使用乙酰氧基甲基-(碳酸4-硝基苯酯)和N-乙基-二异丙胺。
(8) 1-[4-(N-乙酰氧基乙氧基羰基)-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶使用1-乙酰氧基乙基-(碳酸4-硝基苯酯)和N-乙基-二异丙胺。
(9) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-氨基羰基]-哌啶(10) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(3-甲氧基羰基丙基)-N-甲基-氨基羰基]-哌啶(11) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶利用氯甲酸苄酯。
(12) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶(13) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基)-氨基羰基]-哌啶(14) 1-[4-(N-(1-乙酰氧基乙氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶使用1-乙酰氧基乙基-(碳酸-4-硝基苯酯)和乙基-二异丙胺(15) 1-[4-(N-烯丙氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪使用氯甲酸烯丙酯和N-乙基-二异丙胺。
(16) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(2-甲氧基羰基乙基)-氨基羰基甲基]-哌嗪(17) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪(18) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪(19) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪(20) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶使用在二氯甲烷/水(5∶1)和1N氢氧化钠溶液中的氯甲酸苄酯。
(21) 4-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶(22) 4-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶(23) 1-[N-苄基-N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基-氨基羰基]-4-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-哌啶
(24) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[4-(甲氧基羰基)-哌啶子基甲基]-哌啶(25) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-(甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶(26) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-(2-(4-甲氧基羰基-哌啶子基)-乙基]-哌啶(27) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[(3-甲氧基羰基丙基)-羰基氨基]-哌啶(28) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[(4-反式-甲氧基羰基)-环己基)-羰基氨基]-哌啶(29) 1-[4-(N-甲氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[(4-反式-甲氧基羰基)-环己基)-羰基甲基氨基]-哌啶实施例61-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪向1.5g 1-[4-(N-苄氧基羰基)-脒基]-苯基-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪和1.0g氯乙酰基酰吗啉在40ml二甲基亚砜的溶液中加入0.65g碳酸氢钾和0.9g碳酸钾，在室温下将该混合物搅拌2小时。用水稀释该反应溶液，并用二氯甲烷萃取水相。用饱和盐水溶液洗涤有机相并在活化碳上进行过滤，减压下将滤液蒸发至干，将残余物用乙醚研制并吸滤。
产量1.3g(69%理论值)Rf值0.38(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15∶1)质谱(M+H)+＝635
按类似于实施例6方法可以制得下列化合物(1) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪使用α-氯乙酸-二甲酰胺。
Rf值0.40(硅胶，二氯甲烷/甲醇＝15∶1)质谱(M+H)+＝593(2) 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-[(哌啶子基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪使用α-氯乙酰哌啶。
(3) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶(4) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-[(哌啶子基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶(5) 4-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-1-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶实施例71-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在0℃下，将氯化氢通经0.50g 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在60ml异丙醇中的悬浮液达1小时。将该混合物在室温下搅拌16小时，并在60℃下搅拌4小时。减压除去溶剂。用丙酮研制粗产物并吸滤。
产量0.40g(73%理论值)Rf值0.62(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱M+＝415按类似于实施例7方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己基氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐该反应是在环己烷/二氯甲烷组成的溶剂混合物中进行，在通过氯化氢后，将二氯甲烷蒸馏掉，将悬浮液在90℃下搅拌4小时，用乙醚使产物沉淀。
Rf值0.61(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝465(2) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己基氧基-羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐该反应是在环己醇/二氯甲烷溶剂混合物中进行，将该混合物在50℃下搅拌16小时。
Rf值0.58(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝470(3) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐使用甲酯代替游离酸，将其在50℃下搅拌24小时，而后加入冰醋酸，并将该混合物在50℃下再搅拌24小时。
Rf值0.21(反相板RP18，甲醇/5%盐水溶液＝6∶4)
质谱M+＝429(4) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(乙氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(5) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[顺式-4-(异丙氧基-羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf0.27(反相板RP18，甲醇/5%盐水溶液＝6∶4)质谱M+＝429(6) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐Rf0.67(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝431(7) 1-(5-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐该反应是在异丙醇/乙醚盐酸(5∶2)中进行。在室温下搅拌24小时，用乙醚研制粗产物。
Rf0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱M+＝414(8) 1-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(环己氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐该反应是在环己醇/乙醚盐酸中进行，在室温下搅拌24小时，用乙醚研制粗产物。
Rf0.25(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝455(9) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐该反应是在异丁醇/乙醚盐酸(5∶2)中进行，在室温下将混合物搅拌4小时，用乙醚研制粗产物。
Rf0.24(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝429(10) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-甲基-N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐该反应是在异丙醇/乙醚盐酸(5∶2)中进行，在硅胶上对粗产物进行色谱分离。
Rf0.32(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝429(11) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(乙氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(12) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(异丙氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点208-210℃(分解)(13) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(环戊氧基羰基-甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(环己基氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点250-252℃(分解)(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(3-正戊氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(16) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(异丁氧基)-羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(17) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[N-[3-(异丙氧基羰基)-丙基)]-N-甲基-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(18) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(异丙氧基羰基亚甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(19) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[2-(苄氧基羰基)-乙基]-氨基羰基甲基]-哌啶-二盐酸盐(20) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点272-275℃(分解)(21) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点282-284℃(分解)(22) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐熔点275-279℃(分解)(23) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(异丙氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(24) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(异丁氧基羰基-甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(25) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(环己氧基羰基甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(26) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[2-(异丙氧基羰基)-乙基]-氨基羰基甲基]-哌嗪-三盐酸盐
(27) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[2-(3-正戊氧基羰基)-乙基]-氨基羰基甲基]-哌嗪-三盐酸盐(28) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[2-(环己氧基羰基)-乙基]-氨基羰基甲基]-哌嗪-三盐酸盐(29) 1-(4-氨基甲苯基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(30) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环戊氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(31) 1-(4-氨基甲基苯基)-4-[N-[反式-4-(2-丁氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(32) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(33) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-[反式-4-(环戊基甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(34) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(吡啶基甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(35) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(异丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(36) 1-(5-氨基甲基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(环戊氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(37) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(38) 1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-[反式-4-(环己基甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐
(39) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-(乙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(40) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-苄基-N-[反式-4-(正-丁氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(41) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-甲基-N-[反式-4-(异丙氧基羰基)-环己基]-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(42) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己氧基羰基)-环己基]-N-甲基-氨基甲基]-哌啶-三盐酸盐(43) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[异丙氧基羰基)-甲基]-哌啶子基甲基]-哌啶-三盐酸盐(44) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(环己氧基羰基)-甲基]-哌啶子基甲基]-哌啶-三盐酸盐实施例81-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(乙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在室温下，将0.5g 1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐在10ml亚硫酰氯中的悬浮液搅拌16小时，减压除去过量的亚硫酰氯。将残余物溶解在20ml二氯甲烷和20ml乙醇中，将该混合物在室温下搅拌2小时，并在50℃下搅拌4小时，减压除去溶剂，并将残余物用丙酮研制且吸滤。
产量0.43g(84%理论值)Rf0.61(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝2∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝402
按类似于实施例8方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-(R)-丁氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(2) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-(S)-丁氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(3) 4-(4-脒基苯基)-1-[4-[(2-(R)-丁氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐(4) 4-(4-脒基苯基)-1-[4-[(2-(S)-丁氧基)-羰基-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐(5) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-吗啉代乙氧基)-羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-三盐酸盐(6) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[[2-(2-氧代-吡咯烷代)-乙基]-氧羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(7) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(8) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-(外-降冰片-2-基氧羰基-甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶-二盐酸盐(9) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[反式-4-[(-)
基-氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶-二盐酸盐(10) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-(R)-丁氧基)-羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(11) 1-(4-脒基苯基)-4-[4-[(2-(S)-丁氧基)-羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(12) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(苄氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(13) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(环己基-甲氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(14) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(异丁氧基-羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(15) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(2-吗啉代乙氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐(16) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-(内-降冰片-2-基氧基羰基)-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-二盐酸盐实施例91-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐在5巴过量氢气压下，在有0.3g 10%披钯活性炭的催化剂的存在下将300mg 1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪在20ml二甲基甲酰胺中的溶液氢化2小时。加入乙醚盐酸并过滤混合物。在减压下将滤液蒸发，用乙醚/丙酮，丙酮和丙酮/二氯甲烷研制残余物，并吸滤。
产量210mg(83%理论值)Rf0.27(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝501按类似于实施例9方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐该氢化反应是在丙酮/二甲基甲酰胺的溶剂混合物中进行，将催化剂过滤掉，用乙醚将粗产物沉淀。然后，用乙醚盐酸制备盐酸盐。
Rf0.15(硅胶，二氯甲烷/甲醇/浓氨水＝4∶1∶0.25)质谱(M+H)+＝459(2) 1-(4-脒基苯基)-4-[N-[反式-4-[(哌啶子基-羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐(3) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-[(二甲基氨基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(4) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-[(哌啶子基羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐(5) 4-(4-脒基苯基)-1-[N-[反式-4-[(吗啉代羰基)-甲氧基羰基]-环己基]-氨基羰基]-哌啶-盐酸盐实施例101-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[4-[新戊酰氧基甲氧基羰基甲基]-哌啶子基-羰基]-哌啶在室温下，将1当量1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶的悬浮液与各2当量新戊酸氯甲酯，碘化钾，碳酸氢钾和碳酸钾(在二甲基甲酰胺中)搅拌2天时间。将其倒入水中后，用乙酸乙酯进行萃取并蒸发乙酸乙酯萃取物，得到所需的产品，将该产品在硅胶上进行色谱分离。
按类似于实施例10方法可以制得下列化合物(1) 1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[4-[[1-(乙氧基羰氧基)-乙氧基羰基]-甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶使用1-(乙氧基羰氧基)-乙基氯。
(2) 1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[反式-4-(新戊酰氧基甲氧基羰基)-环己基氨基羰基]-哌嗪质谱(M+H)+＝622(3) 1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[[反式-4-[1-(乙氧基羰氧基)-乙氧基羰基]-环己基-氨基]-羰基]-哌嗪使用1-(乙氧基羰氧基)-乙基氯质谱(M+H)+＝624实施例111-(4-脒基苯基)-4-[4-[(新戊酰氧基甲基)-氧基羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐用10%披钯炭，在5巴压力下，将1-[4-(N-苄氧基羰基脒基)-苯基]-4-[4-[(新戊酰氧基甲基)-氧羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶在二甲基甲酰胺/0.5N盐酸(10∶1)中氢化。除去催化剂后，使pH为3，减压除去溶剂。将残余物悬浮于丙酮中并吸滤。
按类似于实施例11方法可以制得下列化合物(1) 1-(4-脒基苯基)-[4-[1-(乙氧基羰氧基)-乙氧基羰基甲基]-哌啶子基羰基]-哌啶-盐酸盐(2) 1-(4-脒基苯基)-4-[反式-4-(新戊酰氧基甲基氧羰基)-环己基氨基羰基]-哌嗪-盐酸盐质谱(M+H)+＝488(3) 1-(4-脒基苯基)-4-[[反式-4-[1-(乙氧基羰基氧基)-乙氧基氨基]-环己基氨基]-羰基]-哌嗪-盐酸盐质谱(M+H)+＝490实施例12每毫升含有2.5mg活性物质的干安瓿组成活性物质 2.5mg甘露糖醇 50.0mg注射用水 1.0ml制备过程将活性物质及甘露糖醇溶解在水中，将该溶液转移到安瓿中后，将其冷冻干燥。
使用时，以注射用水制成溶液。
实施例13每2ml含有35mg活性物质的干安瓿组成活性物质 35.0mg甘露糖醇 100.0mg注射用水 2.0ml制备过程将活性物质及甘露糖醇溶解在水中，将该溶液转移到安瓿中后，将其冷冻干燥。
使用时，以注射用水制成溶液。
实施例14含有50mg活性物质的片剂组成
(1)活性物质 50.0mg(2)乳糖 98.0mg(3)玉米淀粉 50.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 15.0mg(5)硬脂酸镁 2.0mg215.0mg制备过程将(1)、(2)和(3)混合在一起，并和(4)的水溶液成粒，向干燥的粒料中加入(5)。由该混合物压制成片，双平面的、两面均有刻面的，并且一面有刻槽的，片剂直径9mm。
实施例15含有350mg活性物质的片剂组成(1)活性物质 350.0mg(2)乳糖 136.0mg(3)玉米淀粉 80.0mg(4)聚乙烯吡咯烷酮 30.0mg(5)硬脂酸镁 4.0mg600.0mg制备过程将(1)、(2)和(3)混合在一起，并和(4)的水溶液成粒，向干燥的粒料中加入(5)。由该混合物压制成片，双平面的、双两面有刻面的并且一面有凹槽的，片剂直径12mm。
实施例16含有50mg活性物质的胶囊组成(1)活性物质 50.0mg(2)干燥的玉米淀粉 58.0mg(3)粉状乳糖 50.0mg(4)硬脂酸镁 2.0mg160.0mg制备过程用(3)研制(1)，将该研制物充分搅拌地加入到(2)和(4)的混合物中。
在胶囊填充机中，将该粉末混合物装入3号尺寸的硬明胶椭圆形胶囊中。
实施例17含有350mg活性物质的胶囊组成(1)活性物质 350.0mg(2)干燥的玉米淀粉 46.0mg(3)粉状乳糖 30.0mg(4)硬脂酸镁 4.0mg430.0mg
制备过程用(3)研制(1)，在充分搅拌下将该研制物加入(2)和(4)的混合物中。
在胶囊填充机中，将该粉末混合物装入0号尺寸的硬明胶椭圆形胶囊中。
权利要求
1.通式为的羧酸衍生物，其互变体，立体异构体(包括其混合物)，及其加成盐，在通式Ⅰ中A代表直链的或支链的氨基烷基，氨基，脒基或胍基，其中在上述每个基团中的一个氮原子处有一个或两个氢原子被烷基或苯烷基取代，或者有一个氢原子可以被有2至5个碳原子的烷氧基羰基取代，或被R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-，苄氧基羰基或烯丙氧基羰基取代，式中，R1代表C1-5烷基，C5-7环烷基，或苯基或苯烷基，以及R2代表氢原子，C1-4烷基，C5-7环烷基或苯基，B代表6元芳香族基团，该基团可以含有一个或两个氮原子并且还可以在碳骨架中被三氟甲基一次取代，或者在碳骨架中被氟、氯、或溴原子或烷基一次或二次取代，其中该取代基可以相同也可以不同，C代表1，4-亚环己基，其中在1或4位上的CH单元可以被氮原子取代，或者在1和4位上的CH单元可以各自被氮原子取代，或者C可以代表1，4-亚环己基，其中在2位上的亚甲基或在2和5位上的亚甲基各自被NR3取代，而在由此获得的含有一个或两个氮原子或一个或两个NR3基团的环中，邻近氮原子的亚甲基可以被羰基取代，或者C可以代表3，4-脱氢-1，4-亚哌啶基(piperidinglene)，其中，R3代表氢原子或烷基或苯烷基，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基基团中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X基团，其中该-NR3-CO-X基团中的氮原子与C基团相连，R3如上所定义，并且X代表直链或支链的C1-5亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中与D基团相连的1位上的CH单元被氮原子取代，并且在1，4-亚环己基中与F或G基团相连的4位上的CH单元可以被氮原子或＞C=CH-基团取代，或者E可以代表-NR4-X基团，式中X如上所定义，而R4代表氢原子，C1-6烷基，该烷基在1，2，或3位上可以被吗啉代羰基，吡咯烷代羰基、哌啶子基羰基或六亚甲基亚氨基羰基取代，或被(R1NR2)-CO-基团取代，式中R1和R2定义如上，或R4可以是在烷基部分中具有1-4个碳原子的苯烷基基团，F代表亚烷基，或者如果E不代表1，4-亚哌嗪基，F可以是一个键，以及G代表被R5O基团取代的羰基，式中R5是氢原子，C1-6烷基，该烷基在1，2或3位上可以被吗啉代羰基，吡咯烷代羰基，哌啶子基羰基，六亚甲基亚氨基羰基或(R1NR2)-CO-取代，或者在2或3位上被吗啉代或吡咯烷代-1-基取代，式中R1和R2定义如上，或者，R5可以代表苯烷基或吡啶烷基，C4-8环烷基或在环烷基部分中具有3-8个碳原子的环烷基烷基，其中该环烷基基团在每一种情况下可以被C1-4烷基取代并且被1-3个甲基取代，或R5也可以是双环烷基或双环烷基烷基，其中该双环烷基部分含有6-10个碳原子并且还可以被1-3个甲基取代，或者G代表膦酰基，O-烷基膦酰基，四唑-5-基或R6CO-O-CHR2-O-CO-基，式中R2定义如上，且R6是C1-5烷基，在环烷基部分中具有5-7个碳原子的环烷基或环烷氧基，C1-4烷氧基或苯基，苯烷基或苯烷氧基，其中，除非另有说明，上述烷基，亚烷基或烷氧基部分各含有1-3个碳原子。
2.根据权利要求1通式Ⅰ的羧酸衍生物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐，其中A代表C1-2氨基烷基或脒基，其中在上述基团的一个氮原子处，氢原子可以被总数为2或3个碳原子的烷氧基羰基取代，或者被苄氧基羰基、烯丙氧基羰基或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团取代，式中R1代表C1-2烷基，而且R2代表氢原子或C1-2烷基，B代表6元芳香族基团，该基团含有一个或2个氮原子，而且还可以在碳骨架中被氟、氯或溴原子或甲基取代，C代表3，4-脱氢-1，4-亚哌啶基或1，4-亚环己基，其中在1位或4位上的CH单元可以被氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元可各自被氮原子取代，或者C可以是2-氧-1，4-亚哌啶基团，D代表亚甲基、亚乙基、羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基中的羰基和E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-，式中-NR3-CO-X-的氮原子与C基团相连，R3代表氢原子或烷基或者在烷基部分中具有1-3个碳原子的苯烷基，而X代表直链的或支链的C1-4亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己3-烯基，其中在1位的与D基团相连的CH单元被氮原子取代，而且在1，4-亚环己基中4位的与F基团或G基团相连的CH单元可以被氮原子或C＝CH-取代，或者E可以代表-NR4-X-，式中X定义如上，并且R4代表氢原子，C1-6烷基，在烷基部分中含有1-4个碳原子的苯烷基或吗啉代羰甲基，F代表亚甲基，或者如果E不代表1，4-亚哌嗪基，F还可以代表一个键，以及G代表被R5O-取代的羰基，式中R5代表氢原子，C1-6烷基，它在1位上可以被吗啉代羰基，哌啶子基羰基或二甲基氨基羰基取代并且在2位上被吗啉代基或吡咯烷代-1-基基团取代，或者R5代表苯甲基，吡啶甲基，在环烷基部分中各含有5个或6个碳原子的环烷基或环烷基甲基，或
基，或降冰片基，或者G代表R6CO-O-CHR2-O-CO-基团，式中R2定义同上，R6代表C1-4烷基或甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1通式Ⅰ的羧酸衍生物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐，其中A代表氨甲基或脒基，其中在该脒基的一个氮原子上的一个氢原子可以被甲氧基羰基、乙氧基羰或苄氧基羰基取代，B代表亚苯基，该亚苯基可任选地被一个溴原子取代，或者B代表亚吡啶基，C代表1，4-亚环己基，其中在1或4位上的CH单元可以被一个氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元可各自被一个氮原子取代，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，其中该亚甲基羰基中的羰基与E基团相连，或者D代表-NR6-CO-X-基团，-NR6CO-X-中的氮原子与C基团相连，式中R6代表氢原子或C1-3烷基，并且X代表直链的或支链的C2-3亚烷基或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中在1位上的与D基团相连的CH单元被一个氮原子取代，而且另外在1，4-亚环己基4位上的与F基团或G基团相连的CH单元可以被〉C＝CH-取代，或者E代表-NR4-X-，式中X定义如上，R4代表氢原子，C1-5烷基，或烷基部分中有1-3个碳原子的苯烷基，F代表一个键或亚甲基，G代表被R5O-取代的羰基，式中R5代表氢原子，C1-5烷基，该烷基在1位上可以被吗啉代羰基，哌啶子基羰基或二甲基氨基羰基取代，或者R5代表C5-6环烷基。
4.根据权利要求1的通式Ⅰ的羧酸衍生物，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐，其中A和B一起代表4-氨基甲基-苯基，4-脒基-苯基，其中，脒基中的一个氮原子上的一个氢原子被甲氧基羰基或苄氧基羰基取代，或A和B一起是5-脒基-吡啶-2-基，C代表1，4-亚环己基，其中在1位或4位上的CH单元被一个氮原子取代，或者在1位和4位上的CH单元各被一个氮原子取代，D代表亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基，在亚甲基羰基中的羰基是与E基团相连，或者D代表-NR3-CO-X-，在-NR3-CO-X-中的氮原子与C基团相连，式中R6代表氢原子或甲基，而X是直链的或支链的C2-3亚烷基，或1，4-亚环己基，E代表1，4-亚环己基或1，4-亚环己-3-烯基，其中在1位上的与D基团相连的CH单元被一个氮原子取代，并且另外在1，4-亚环己基中4位上的与F或G基团相连的CH单元可以被〉C＝CH-取代，或者E代表-NR4-X基团，式中X定义如上，且R4代表氢原子，直链的C1-5烷基，苄基，2-苯乙基或3-苯丙基，F代表一个键或亚甲基，并且G代表被R5O-取代的羰基，式中R5是氢原子，C1-4烷基，被吗啉代羰基或二甲基氨基羰基取代的甲基，或者R5可以是环己基。
5.根据权利要求1的通式Ⅰ的下列化合物(a)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(b)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨羰基]-哌嗪，(c)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(d)4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌啶，(e)1-(4-脒基苯基)-4-[N-苄基-N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(f)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨羰基]-哌嗪，(g)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-甲基-氨基羰基]-哌嗪，(h)4-(4-氨甲基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(i)4-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌嗪，(j)1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-3，4-脱氢-哌啶子基羰基]-哌嗪，(k)1-(5-氨甲基吡啶-2-基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(l)1-(5-脒基吡啶-2-基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶，(m)1-(4-氨甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(n)1-[4-(N-苄氧基羰基-脒基)-苯基]-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌嗪，(o)4-(4-脒基苯基)-1-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(p)1-(4-脒基苯基)-4-[4-(羧甲基)-哌啶子基羰基]-哌啶，(q)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(2-羧乙基)-氨基羰基甲基]-哌啶，(r)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(s)1-(4-氨甲基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-氨基羰基]-哌啶，(t)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(2-苯乙基)-氨基羰基]-哌啶，(u)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(3-苯丙基)-氨基羰基]-哌啶，以及(v)1-(4-脒基苯基)-4-[N-(反式-4-羧基环己基)-N-(正-戊基)-氨基羰基]-哌啶，它和环己醇或和C1-4烷醇的酯(其中甲醇可以被吗啉代羰基或二甲基氨基羰基取代)，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐。
6.根据权利要求1至5中至少一个化合物与无机或有机酸或碱形成的生理学上可用加成盐。
7.药物组合物，它含有根据权利要求1至5中至少一个化合物或根据权利要求6的生理学上可用的加成盐并任选地与一种或多种惰性载体和/或稀释剂一起形成。
8.根据权利要求1至6中至少一个化合物用于制备一种药物组合物，该组合物适用于治疗或预防其中有少量或大量细胞发生聚集或细胞-基质相互作用起部分作用的疾病。
9.制备权利要求7的药物组合物的方法，其特征在于，通过非化学方法将根据权利要求1-6中至少一个化合物掺入一种或多种惰性载体和/或稀释剂中。
10.根据权利要求1-6的羧酸衍生物的制备方法，其特征在于(a)为了制备通式Ⅰ中G代表羧基的化合物，将通式Ⅱ的化合物转化成相应的羧基化合物其中A、B、C、D、E和F定义如权利要求1-5所定义的，与碳原子相连的G′代表通过水解，用酸处理、热解或氢解可以转化成羧基的一种基团，或者(b)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，其中在脒基的一个氮原子上的一个或两个氢原子可以被烷基或苯烷基取代，此时，可以将任选地在该反应混合物中形成的通式Ⅲ的化合物与通式为(Ⅳ)的胺起反应，通式(Ⅲ)中B、C、D、E、F和G定义如权利要求1-5所定义，Z1代表氨基烷氧基或芳烷氧基，或烷基硫，或芳烷基硫基团，通式Ⅳ中Ra和Rb可以相同也可以不同，它们代表氢原子、或烷基、或烷基部分中各含有1-3个碳原子的苯烷基基团，或者(c)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，可以将通式Ⅴ的化合物与羟胺起反应，接着将由此得到的偕胺肟还原，式(Ⅴ)中，B、C、D、E、F和G定义如权利要求1-5所述，或者(d)为了制备通式Ⅰ中A代表脒基的化合物，在脒基的一个氮原子上的一个或两个氢原子被烷基或苯烷基取代，此时，可以将通式Ⅴ的化合物和相应的烷基氯铝的酰胺化合物反应，而后，将由此获得的化合物水解。式(Ⅴ)中B、C、D、E、F、G定义如权利要求1-5所述，或者(e)为了制备通式Ⅰ中A代表直链或支链C1-3氨基烷基的化合物，可以将通式Ⅵ的化合物还原，式(Ⅵ)中B、C、D、E、F和G定义如权利要求1-5所述，A1代表氰基，氰甲基，1-氰乙基或2-氰乙基，或者(f)为了制备通式Ⅰ中A是直链或支链的C1-3氨基烷基，氨基，脒基或胍基的化合物，其中在每一个上述基团中的一个氮原子上的一个氢原子被共有2-5个碳原子的烷氧基羰基取代，或者被苄氧基羰基，烯丙氧基羰基，或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团取代，式中R1和R2定义同权利要求1-5，此时，可以将通式Ⅶ的化合物与通式Ⅷ的化合物进行反应，式(Ⅶ)中B、C、D、E、F、G定义如权利要求1-5所述，A2代表直链的或支链的C1-3氨基烷基或氨基，脒基或胍基，式(Ⅷ)中R0代表具有总数为2-5个碳原子的烷氧基羰基，苄氧基羰基，烯丙氧基羰基，或R1-CO-O-(R2CH)-O-CO-基团，式中R1和R2定义如权利要求1-5所述，而Z2代表亲核的离去基团，或者(g)为了制备通式Ⅰ中G是被R5′O-取代的羰基的化合物，式中R5′除氢原子之外其余皆同权利要求1-5中给定的R5含义，此时可以将通式(Ⅸ)的化合物与通式Ⅹ的醇进行反应，式(Ⅸ)中A、B、C、D、E、F、定义同权利要求1-5所述，G1代表羧基或烷氧基羰基，式(Ⅹ)中，R5′除了氢原子之外其余皆同权利要求1-5中所给定的R5含义，或者(h)为了制备通式Ⅰ中G是被R5′O-基团取代的羰基或R6CO-O-CHR2-O-CO-基团的化合物，式中R2和R6定义如权利要求1-5所述，R5′除了氢原子外其余皆同权利要求1-5对R5所定义的，此时将通式Ⅺ的化合物与通式Ⅻ的化合物进行反应，式(Ⅺ)中A、B、C、D、E、F定义如权利要求1-5所述，式(Ⅻ)中Rd除了氢原子之外其余均与权利要求1-5中对R5所定义的相同，或者Rd代表R6CO-O-CHR2-基团，式中R2和R6定义如权利要求1-5所述，以及Z3代表亲核离去基团，以及如果有必要可以通过裂解将在反应期间用以保护任何反应基团的保护基团除去和/或如果需要可以将由此获得的通式Ⅰ的化合物解析成其立体异构体和/或将由此获得的通式Ⅰ的化合物转变成与无机或有机酸或碱所形成的盐，特别是药用的转化成生理学上可用的盐。
全文摘要
本发明涉及通式为A—B—C—D—E—F—G(I)的羧酸衍生物(式中A—G如权利要求1所定义)，其互变体，其立体异构体(包括其混合物)及其加成盐，特别是其与无机或有机酸或碱所形成的生理学上可用盐。这些物质具有有效的药物特性，优选的是凝聚抑制作用，还涉及含有这些化合物的药物组合物及其制备方法。
文档编号C07D295/20GK1087904SQ9311892
公开日1994年6月15日 申请日期1993年10月12日 优先权日1992年10月12日
发明者哈穆特·皮佩, 恭特·里滋, 弗兰克·希穆巴赫, 沃克哈德·奥斯特尔, 托马斯·穆勒, 乔纳思·韦森伯格, 布赖思·古斯 申请人:卡尔·托马博士公司
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