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2021-02-01 14:02:20|
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起点商标网 专利名称：取代的吡咯烷-2-酮的纯对映异构体制备方法
技术领域：
本发明涉及制备去氢环黄皮酰胺及其外消旋衍生物和光学活性(+)-或(-)对映异构体的方法中，制备后述式(Ⅱ)化合物的纯的(+)或(-)对映异构体的方法。
已知，从Clausena lansium(low)skeels叶子的含水提取液中可以得到去氢环状黄皮酰胺(dehydro-cycloclausenamide)，并且已通过化学反应法，X-光衍射法阐明了其结构[参见DE-A13，431，257植物化学，27(2)，445-450]。另外已知去氢环状黄皮酰胺可以抑制由四氯化碳诱发的转氨酶血清浓度过高。
药理研究需要大量的提取物，但是由于提取过程复杂，从14kg干叶中只能提到1.5mg去氢环黄皮酰胺，因此，很有必要建立切实可用的化学合成以及制备衍生物的方法。
令人意想不到的是，借助于本方法，既可以以外消旋形式，也可以以纯的对映体形式制得通式(Ⅰ)化合物
式中R和R1相同或不同，并且代表氢或卤素。
产物(Ⅰa)与从植物提取物中所得的去氢环黄皮酰胺相同，式(Ⅰa)为
式中R2代表氢。与提取方法相比，采用新方法可以在短时间内以较少的费用获取大量的产物，并且有利于制备新衍生物。
可以合成通式(Ⅰb)新化合物的外消旋体，(+)或(-)对映体，式(Ⅰb)为
式中R3代表卤素，R1的定义如前。
卤素最好是氟或氯。
另外，可以合成通式(Ⅰ)去氢环黄皮酰胺及其化学合成衍生物。
采用下述方法可以制得通式(Ⅰ)化合物及其(+)或(-)对映异构体或外消旋体(±)，该方法包括[A]通式(Ⅱ)化合物的外消旋体(±)或相应的(+)或(-)对映体首先被2，3-二氢吡喃醚化，得到通式(Ⅲ)化合物，式Ⅱ为
(±)(+)(-)(Ⅱ)(以通式(Ⅱ)化合物为例说明R，S命名)式中R代表氢或卤素，R1的定义同前式Ⅲ为
(±)，(+)，(-)(Ⅲ)式中R和R1的定义如前，然后，采用惯用方法还原，得到式(Ⅳ)化合物
(±)，(+)，(-)(Ⅳ)式中M代表金属，最好是碱金属，锌或铝，R和R1的定义如前，然后，进一步与式(Ⅴ)对-甲苯磺酰氯反应，
得到通式(Ⅵ)化合物
式中R和R1的定义如前，然后按惯用方法除去四氢吡喃保护基，并且在最后一步中，使形成的化合物与式(Ⅶ)2，4-二甲基吡啶反应
或者[B]根据需要在助剂存在下，在惰性溶剂中，由外消旋(±)的通式(Ⅳa)化合物与式(Ⅷ)偶氮二羟酸二乙酯反应，式(Ⅳa)为
式中R和R1的定义如前，式(Ⅷ)为
下述反应式说明了本发明所述方法
适用于与2，3-二氢吡喃进行醚化的溶剂包括在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂，其中优选者包括卤代烃，例如，二氯甲烷，或氯仿，或酰胺类，例如，六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺。特别优选的是二氯甲烷。
在-10℃至+50℃下，最好在30℃，于常压下进行醚化反应。
适宜的助剂包括任意的磺酸，例如，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸，或相应的吡啶鎓盐，例如，对甲苯磺酸吡啶鎓盐，优选者是对甲苯磺酸吡啶鎓盐。适用于还原反应的溶剂包括在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂，优选者包括醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或醚类，例如，乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，或酰胺类，例如，六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可以采用上述溶剂的混合物。优选者是乙醚和四氢呋喃。
采用惯用还原剂即可将酮官能团还原成羟基官能团，特别优选的还原剂是金属氢化物和复合金属氢化物，例如，硼氢化锂，硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化锌或三异丙醇铝，其中最好的是硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化锌和三异丙醇铝。
该还原反应可以在常压，加压或减压下(例如0.5-5bar)下进行，一般是在常压下进行。
在上述某一溶剂中，在-30℃至0℃，于常压下，最好是在四氢呋喃中，于-20℃至-5℃，常压下进行与对甲苯磺酰氯的反应。
采用公知的方法，例如，用质子酸除去保护基四氢吡喃基，最好是采用无机酸，例如，采用盐酸或硫酸。
在上述某一溶剂中，最好是在二氯甲烷中，在保护气体存在下进行与2，4-二甲基吡啶的反应，该反应温度是+90℃至+170℃，最好是+100℃至+150℃，该反应基本上在常压下进行。
与偶氮二羧酯的反应在上述某一溶剂中，最好在四氢呋喃中，在-10℃至+60℃，最好在0℃至30℃下进行。该反应既可在常压下，也可在加压或减压下进行。最好在常压下进行。
在该反应中所采用的助剂是三烷基膦，例如，三苯膦或乙基二苯膦，最好是三苯膦。
通式(Ⅱ)化合物是已知化合物[参见DE-A 13，431，257]，但在本发明中，采用化学方法，在惰性溶剂中，最好在碱存在下将通式(Ⅸ)化合物环合，通式(Ⅸ)为
式中R和R1的定义同前，然后，通过惯用层析法分离所得异构体，由此制得通式(Ⅱ)化合物。
适用于该环合反应的溶剂是惰性有机溶剂，例如，醚类，如四氢呋喃，乙醚或二噁烷，或醇类，如甲醇或乙醇，或卤化烃类，如二氯甲烷或四氯化碳，或者是它们的混合物，如有必要还可以加入水。优选的溶剂是四氢呋喃，甲醇和二氯甲烷。
适用于该环合反应的碱是碱金属醇盐，碱金属氨基化物或碱金属氢化物，例如，乙醇钠，甲醇钠，丁醇钾，丁醇钠或丁醇锂，氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，氢化钠，二异丙基氨基锂，丁基锂，或氢氧化铵，例如，四甲铵氢氧化物。优选的碱是二异丙基氨基锂，甲醇钠，氢氧化锂或四甲铵氢氧化物。
该反应温度在-70℃至+40℃之间，最好是在-65℃与+30℃之间。
该环合步骤应可以在常压下进行，但也可以在加压或减压下进行，一般是在常压下进行。
本发明方法的目的是制备通式(Ⅱ)化合物的纯(+)或(-)对映异构体即，以下述通式(Ⅱ)的外消旋体为起始原料
式中R和R1的定义如前，在某一上述惰性溶剂(最好是二氯甲烷)中，在碱存在下，与通式(Ⅹ)的(-)
氧乙酰氯反应，制备相应的非对映异构体，式(Ⅹ)为
然后在酸的作用下除去
氧乙酰基，形成羟基官能团。
该方法用反应式表示如下
通式(Ⅳa)化合物是已知化合物[参见DE-A1，3，432，257]适宜的碱是有机胺，例如，三乙胺，皮
啉，或N-甲基哌啶或吡啶，优选者是吡啶。
该反应一般在0℃至+6.0℃，最好在室温下进行。
该反应一般在常压下进行，但是也可以在加压或减压下进行。
为了除去羟基保护基，一般采用含有C1-4烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸，优选者是甲苯磺酸。
在+50℃至+150℃，最好是+80℃至+130℃，及常压下进行该反应。
式(Ⅴ)化合物是已知化合物[参见Beilstein 9，498]式(Ⅶ)2，6-二甲基吡啶也是已知化合物[参见Beilstein 20，244]式(Ⅵa)化合物是已知化合物，但也可采用已知方法制得[参见DE-A 13，537，075]。
偶氮二羧酸二乙酯是已知化合物[参见Experimentia，25，680(1969);Tetrahedron 26，5731(1970)]。
式(Ⅸ)(-)
氧乙酰氯是已知化合物，并且可由(-)
氧乙酸与氯化剂(如亚硫酰氯)反应制得[参见Beilstein6(1)25]通式(Ⅰb)化合物具有显著的脑缺氧保护作用和恢复记忆的作用。因此，可将它们用作大脑疾病治疗剂和nootropics。另外，本发明的通式(Ⅰb)化合物可以使血清中，以及由于细胞损伤而引起的过高转氨酶降低。因此，它们可以作为药物用于治疗心肌梗塞，急性肝炎，慢性肝炎，胰腺类或肌肉疾病。
本发有包括含有一种或多种本发明所述活性化合物或由一种或多种本发明所述活性化合物以及非毒性，隋性药用赋形剂组成的药物制剂和生产这些制剂的方法。
非毒性惰性药用赋形剂意指固体，半固体或液体稀释剂，添充剂或任何类型的制剂助剂。
值得推荐的优选药用制剂是片剂，包衣片剂，胶囊剂，小丸剂，颗粒剂，栓剂，溶液，混悬液和乳液，糊剂，膏剂，凝胶，霜剂，洗液，粉剂或喷洒剂。
片剂，包衣片剂，胶囊剂，小丸剂和颗粒剂可以含有惯用的赋形剂，例如，(a)填充剂和膨胀剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖和硅石粉，(b)粘着剂，如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，(c)保湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，和碳酸氢钠，(e)溶解抑制剂，如石蜡，(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)湿润剂，如十六醇，甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，如高岭土，皂土和(i)润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙烯二醇或者除活性化合物外还含有上述物质的(a)至(i)的混合物。
片剂，包衣片剂，胶囊剂，小丸剂和颗粒剂可带有含惯用避光剂的涂层和外壳，并且，也可以将它们制成具有如下性能的上述制剂，即，根据需要延缓释放活性化合物，以及仅在或优先在胃肠道的某一部位释放活性化合物，在这类制剂中可以采用聚合物之类的物质和蜡作为包埋材料。
如有必要也可将活性化合物与一种或多种上述赋形剂一道制成微囊剂。
栓剂除含有活性化合物外，还可以含有惯用的水溶或水不溶的赋形剂，例如，聚乙烯二醇，脂肪，如可可脂和高级酯类(如C14-醇与C16脂肪酸生成的酯)，或者是这些物质的混合物。
软膏，糊剂，霜剂和凝胶剂除含有活性化合物外还可以含有惯用赋形剂，例如，动物与植物脂(油)，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙烯二醇，硅氧烷，皂土，氧化硅，滑石粉，氧化锌或这些物质的混合物。
粉剂和喷洒剂除含有活性化合物外，还可以含有惯用赋形剂，例如乳糖，滑石粉，氧化硅，氢氧化铝，硅酸钙，聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷洒剂还另外含有惯用的推进剂，例如，氯氟烃类。
溶液和乳液除含有活性化合物外，还可以含有惯用的赋形剂，例如溶剂，助溶剂和乳化剂，具体例子是水，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，二甲基甲酰胺，油，尤其是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，甘油缩甲醛，四氢糠醇，聚乙烯二醇，去水山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物。
就胃肠道外给药而言，也可将溶液和乳液制成无毒等渗制剂。
混悬液除含有活性化合物外，还可以含有惯用赋形剂，例如液体稀释剂，如水，乙醇，丙二醇，悬浮剂，如乙氧化异硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，皂土，琼脂和黄蓍胶，或者是这些物质的混合物。
上述制剂还可以含有着色剂，防腐剂，矫味剂和香料，例如，薄荷油，桉树油，和增甜剂，例如糖精。
在上述药物制剂中，治疗活性化合物的浓度，最好是混合物总重量的0.1至99.5%，优选者是0.5至95%。
上述药物制剂除含有本发明所述活性化合物外，还可以含有其他药用活性化合物。
采用惯用的已知方法，例如将活性化合物与赋形剂混合，即可制得上述药用制剂。
一般为获得疗效，静脉药量约0.001至1mg/kg优选的是约0.01至0.5mg/kg体重，口服给药剂量是约0.01至20，最好是0.1至10.mg/kg体重。
尽管如此，根据下列因素必须偏离上述剂量范围，如体重，约药途径，个体对药物的表现差异，制剂方式，给药时间及间隔，因此，在某些情况下，采用低于上述剂量的下限即可达到疗效，而在其他情况下，则必须超出上述剂量的上限，如果大剂量给药，则应该将该剂量在一天中分成多次小剂量给药。
起始化合物实施例1
(一)
氧基乙酰氯
将0.771g(3.6mmol)(一)
氧基乙酸与2.1g亚硫酰氯搅拌回流4至5小时。先将该溶液减压蒸馏除去亚硫酰氯，然后，再加入3ml无水苯进行减压蒸馏除去残留的亚硫酰氯。得到0.9g题目化合物。
制备实施例实施例1N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基环氧丙酰胺
a)将2.4g(0.0086mol)N-甲基-N-苯甲酰甲基肉桂酰胺和8.6g(0.04mol)间氯过苯甲酸溶解在170ml氯仿中，将该混合物在室温下放置2天，滤除沉淀，依次用亚硫酸钠溶液(10%)，碳酸钠溶液(10%)和水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，将残留物溶于6ml苯/无水乙醚(1∶1)中，将该溶液在冰柜中冷却，先分离出未反应的起始产物，然后再滤除沉淀，油状残余物经层析纯化。
得量1.25g(收率49.2%理论值)1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ＝3.09(s)+3.21(s，3H，NCH3);3.49(d)+3.88(d，J＝2.7Hz，1H);4.04(d)+4.15(d，J＝2.7Hz，1H);
4.82，5.04(AB，J＝18Hz)+4.96(s，2H);7.30-7.8(m，8H);8.01(dd，J＝1.8Hz，8Hz)+8.06(dd，J＝2.7Hz，8Hz，2H).
b)将36g活性三氧化锰在猛烈搅拌下加到5.94g(0.02mol)N-甲基-N-(β-羟基-β-苯基)乙基-3-苯基环氧丙酰胺的溶液中，将该混合物搅拌1.5小时，直到薄层层析检测不到起始原料为止。滤除二氧化锰，用二氯甲烷洗涤。合并滤液，先用20ml15%的亚硫酸氢钠溶液，再用20ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到一粘稠透明的残留物，后者经放置固化，经重结晶得到的白色针状物。
得量4.42g(收率75%)m.p.℃76.5-79℃经第二次重结晶后，熔点为78.5-80℃1H-NMR(CDCl3)δ＝3.12(s)+3.26(s);(3H，NCH3);3.52(d)+3.85(d，1H，J＝2Hz);4.07(d)，4.19(d，1H，J＝2Hz);4.88(d);5.10(d);(2H，J＝18Hz，PhCOCH2);7.30-8.16(m，10H)。
实施例2(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮
在-72℃，搅拌冷却下，将溶解在10ml四氯呋喃中的实施例1化合物(490mg，1.66mmol)滴加到溶解有4mmol二异丙基氨基锂的5ml四氢呋喃溶液中，将该混合物冷却，搅拌4小时，直到检测不到起始原料为止，然后慢慢地加入100ml水，减压除去四氢呋喃，得到680mg棕色半固体状粗产物，后者经层析纯化(Chromatotron)。
元素分析C18H16NO3理论值C 73.22 H 5.76 N 4.75实验值C 73.27 H 5.67 N 4.701H-NMR(CDCl3)δ＝2.92(s，3H，NCH3);3.92(t，J＝8.5Hz，1H，C4H);3.40(br，s，1H，可交换D2O); ;4.93(d，J＝8.5Hz，1H，C3-H);5.50(d，J＝8.5Hz，1H，C5-H);7.04-7.84(m，10H，ArH).
实施例3a和b1-甲基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮-3-基(+)-3(S)，4(R)，5(S)-3-
氧基乙酸酯(实施例3a)1-甲基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮-3-基(-)-3(S)，4(R)，5(S)-3-
氧基乙酸酯(实施例3b)
将0.9g实施例1化合物溶解在10ml二氯甲烷中，然后加入0.88g(3mmol)外消旋的实施例2化合物，溶解后，在冰浴中冷却该反应混合物，加入0.5ml吡啶，将该反应液在室温下搅拌4小时，用醚/已烷(2∶1)系统作展开剂，薄层层析实验(SiO板)表明有两个点，Rf值分别是0.37和0.42。用10ml二氯甲烷稀释该反应液，然后依次用20ml2N盐酸，饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤使之中和，经无水硫酸钠干燥后，除去溶剂，得到1.69g粘性固体，将后者置于200ml已烷中，通过超声波使之转化为细粉，得到0.747g固体，经甲醇重结晶后，得到0.48g(收率33%理论值)熔点为171-172.5%，Rf＝0.4的非对映体(3a)。15D＝52.6(c＝0.95氯仿)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝0.64-2.40(m，18H，mentholH);2.98(s，3H，N-CH3);3.1(m，1H);3.32(t，1H，J＝4.7Hz，C4-H);4.09(s，2H，-O-CH2-C＝0);5.04(d，1H，J＝4.7 Hz，C5-H);5.40(d，1H，J＝4.7 Hz，C3-H);7.10-7.70(m，10H，ArH).
将上述已烷溶液浓缩，得到0.81g油状残留物，将后者置于60gSiO2柱上进行层析，得到0.6g(收率41%理论值)另一非对映体(3b)，Rf＝0.37，经已烷重结晶后，得到熔点为105-106.5℃的固体。[α]18D＝-32.9(c＝1.1氯仿)
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝0.64-2.40(m，18H，mentholH);2.98(s，3H，NCH3);3.0-3.2(m，1H);3.34(t，1H，J＝5.0Hz，C4-H);4.11(s，2H，-OCH2-C＝O);5.06(d，1H，J＝5 Hz，C5-H);5.46(d，1H，J＝5 Hz，C3-H);
7.00-7.70(m，10H，ArH).
实施例4a和b(+)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(实施例4a)(-)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(实施例4b)
a)将由实施例3a所得的一个非对映体(404mg，0.82mmol)与190mg对甲苯磺酸一道在40ml甲醇和10ml水中加热回流7小时。然后除去溶剂，将剩余的残留物溶解在30ml二氯甲烷中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，所得固体经乙酸乙酯/已烷(5∶2)系统结晶。
得量210mg(收率86%理论值)，白色针状物
m.p.166-169℃[α]15D＝14.55(c＝0.54氯仿)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.40(br，1H，OH);2.93(s，3H，NCH3);3.27(t，1H，J＝7.0Hz，C4-H);4.46(d，1H，J＝7.0Hz，C3-H);5.05(d，1H;J＝7.0Hz，C5-H);7.10-7.70(m，10H，ArH).
b)按类似于a)的方法，将442mg由实施例3b所得的另一非对映体水解，得到217mg白色固体，后者经乙酸乙酯/环己烷系统结晶。
得量217mg(收率82%理论值)m.p.170-172℃[α]15D＝+15.3(c＝0.47氯仿)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.74(br，1H，OH);2.92(s，3H，NCH3);3.27(t，1H，J＝7.0Hz，C4-H);4.46(d，1H，J＝7.0Hz，C3-H);5.05(d，1H，J＝7.0Hz，C5-H);7.10-7.70(m，10H，ArH).
实施例5a，b和c(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(实施例5a)
(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(实施例5c)
将0.89g(3mmol)实施例2，4a或4b化合物溶解在5ml二氯甲烷中，然后加入760mg2，3-二氢吡喃和75mg对甲苯磺酸吡啶鎓盐，将该反应液在室温下搅拌过夜，然后用薄层层析检查起始化合物是否反应完全，加入20ml二氯甲烷，用硫酸钠溶液洗涤该溶液，然后用无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩后，得到白色固体，后者经硅胶柱层析，然后经二氯甲烷/醚混合溶剂重结晶，得到1.05g(收率;92%理论值)题目化合物。
m.p.173-175℃1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝1.2-2.0(m，6H);2.93(s，3H，NCH3);3.10-3.48(m，3H，C4-H);4.46+4.64(d+d，1H，J＝6.3 Hz，C3-H);
4.97+4.95(d+d，1H，J＝5.5 Hz，C5-H);5.17+4.10(m+m，1H);7.10-7.70(m，10H，ArH).
上述方法也可用于由光学活性的3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-羟基-5-苯甲酰基-4-苯基吡咯烷-2-酮制备题目化合物。
a)由0.443g(-)异构体制得了0.51g(收率90%理论值)相应的醚(5C)m.p.180-187℃[α]＝+13.5(C＝0.42氯仿)差向异构体2∶1b)制得了426mg(收率91%)(+)异构体(5b)m.p.194-200℃[α]15D＝11.9(C＝0.024氯仿)差向异构体1∶1实施例6a，b和c(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(6a)(+)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(6b)(-)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(6c)
将125mg(0.5mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓盐，15ml(17mmol)2，3-二氢吡喃加到溶有1.65g(5.0mmol)(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-羟基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮的50ml无水二氯甲烷溶液中，将该反应液在室温下搅拌7小时，然后按实施例5所述方法处理，先得到1.9g白色结晶m.p.123-125℃，Rf＝0.71(展开剂∶乙酸乙酯/乙烷(2∶1))，然后用四氢呋喃和异丙醚重结晶。
m.p.129-132℃实施例7a，b和c(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氟苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(7a)(+)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氟苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(7b)(-)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氟苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(7c)
按类似于实施例6的方法，制得了题目化合物。
得量1.84g(收率93%理论值)m.p.159-165℃差向异构体2∶1
实施例8a，b和c(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-对甲苯磺酰氧基苄基吡咯烷-2-酮
将溶有0.190g(0.5mmlo)实施例5化合物的5ml四氢呋喃溶液冷却至-10℃，然后充氮下加入1.5ml1M的三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液，将该混合物在-10℃搅拌1小时，然后加入溶有190mg(1.0mmol)对甲苯磺酰氯的2ml四氢呋喃溶液，将该混合物放置过夜。用二氯甲烷(每次10ml)将该反应液提取3次。通过依次用2N氢氧化钠溶液和氯化钠溶液洗涤将上述提取液中和。用无水硫酸干燥，滤除残留物，并将该溶液浓缩至干。
将残留物移至无水乙醇中，加热至60℃，然后用10分钟时间加入20g对甲苯磺酸，将该混合物冷却至-15℃，得到白色针状结晶，m.p.171-172℃。
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.20(1H，OH);2.36(s，3H，Ar-CH3);2.84(s，3H，NCH3);3.15(t，1H，J＝5.5Hz，C4-H);3.90(dd，1H，J＝4.0Hz，5.5Hz，C5-H);4.14(d，J＝
5.5 Hz，1H，C3-H);5.69(d，1H，J＝4 Hz，C7-H);6.80-6.95(m，2H，ArH);7.0-7.25(m，10H，ArH);7.56(d，2H，J＝7.5 Hz，ArH).
在上述方法中也可采用光学活性的3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮。
以379mg(1.0mmol)(-)对映体(7c)为原料，制得了381mg(收率84.3%理论值)白色结晶状光学活性的(±)3(S)，4(R)，5(S)，7(R)-1-甲基-3-羟基-4-苯-5-(α-甲苯磺酰氧苄基)吡咯烷-2-酮。
m.p.157.5-158.5℃[α]15D＝+52.3(C＝0.44氯仿)质子谱与质谱测定结果与外消旋体相符。
以379mg(1.0mmol)(+)对映体(7b)为原料，得到了377mg相应的甲苯磺酸酯m.p.157.5-158℃[α]17D＝-51.(C＝0.32氯仿)光谱(1H-NMR和IR)与上述(-)对映体(7c)相符。
实施例9(+)-1-甲基-3-羟基-4-对氯苯基-α-(对甲苯磺酰氧苄基)吡咯烷-2
在-25℃至-30℃，搅拌下，将溶有1.24g(+)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(6b)的20ml无水四氢呋喃溶液慢慢地滴加到预冷却的1.0M三-仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液中，将该混合物再搅拌2小时，然后在-25℃至-30℃加入溶有860mg对甲苯磺酰氯的4ml四氢呋喃溶液，在该温度下将该混合物搅拌半小时，然后在室温下搅拌2小时，使该反应液静置过夜。将该反应液加到35ml冰水中，用苯(每次25ml)提取2次，收集有机相，并依次用稀盐酸，稀氢氧化钠溶液和碳酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，滤除残留物，将滤液在缩至近似干燥，在剩余的残留物中加入15ml无水乙醇和50mg对甲苯磺酸。将该反应液在60℃加热25分钟，过滤后得到白色针状结晶，用醚洗涤。
得量1.3g(收率89%理论值)m.p.179-180℃1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝1.93(1H，OH);2.37(s，3H，Ar-CH3);2.84(s，3H，NCH3);3.18(t，1H，J＝6 Hz，C4-H);3.83(dd，1H，J＝4Hz，C5-H);4.09(d，1H，J＝6Hz，C3-H);5.70(d，1H，J＝4Hz，C7-H);6.6-7.6(m，13H，ArH).
实施例10
(±)-1-甲基-3-羟基-4-对氟苯基-5-α-(对甲苯磺酰氧苄基)吡咯烷-2-酮
按类似于实施例9的方法，，上1.19g实施例7a化合物制得了题目化合物。
得量1.19g(收率84.3%理论值)m.p.162-164℃实施例11a，b和c(±)11a;(+)11b;(-)11c去氢环黄皮酰胺
a)在充氮及温和的搅拌下，将溶有1.35g(3mmol)实施例8a、8b或8c所得化合物的100ml 2，6-二甲基吡啶溶液加热5小时，然后加入170ml二氯甲烷，依次用30ml水，6N盐酸(41mlx3)，水，饱和碳酸钠及饱和氯化钠溶液洗涤上述反应液，用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到0.914g棕色油状残留物，后者经放置固化，再用4ml甲醇结晶。
该白色沉淀的m.p.为158-159℃，在30gSiO柱上进行层析分离后，得到450mg结晶产物，m.p.164-166℃，该熔点与(-)去氢环黄皮酰胺的熔点相符。滤液经层析后又得到100mg题目化合物。
总得量550mg(收率66%理论值)元素分析C18H17NO2理论值C 77.39 H 6.14 N 5.02实验值C 77.30 H 5.84 N 4.921H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.96(s，3H，NCH3);3.615(s，br，1H，C4-H);4.101(1H，C5-H);4.835(dd，1H，J＝1.2Hz，2.7Hz，C3-H);5.014(s，1H，C7-H);7.0-7.5(m，10H，ArH).
b)在室温下，将溶有0.174g(1mmol)偶氮二羧酸二乙酯的3ml四氢呋喃溶液用2小时时间滴加到溶有新黄皮酰胺(neoclausenamide)(0.297g，1mmol)和0.262g(1mmol)三苯膦的6ml四氢呋喃溶液中。将该混合物搅拌24小时，然后滤除白色沉淀，将滤液减压浓缩，残留物经制备薄层层析纯化，用氯仿/甲醇(9∶1)洗脱，得到87mg(收率31%理论值)题目化合物，Rf值，IR，′H-NMR及质谱数据与天然产物相同，合成产物的旋光比为0.00这表明它是外消旋体。
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.95(s，3H，NCH3);3.60(s，1H，C4-H);4.09(s，1H，C5-H);4.81(s，1H，C3-H);5.00(s，1H，C7-H);7.1-7.5(m，10H，ArH).
旋光活性异构体以640mg实施例8b所得化合物为原料，通过用甲醇重结晶，并将母液层析，得到255mg(收率64.4理论值)实施例11b化合物。
m.p.199-199.5℃[α]15D＝-88.3(C＝0.14甲醇)为了对比，天然产物的熔点是164-166℃，[α]15D＝-40.0(C＝0.23甲醇)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.94(s，1H，NCH3);3.58(s，1H，C4-H);4.05(s，1H，C5-H);4.77(m，1H，C3-H);4.97(s，1H，C7-H);6.98-7.48(m，10H，ArH).
以225mg实施例8c化合物为原料，通过重结晶得到77mg(收率55%理论值)(-)对映体(11c)。
m.p.204-204.5℃[α]18D＝+86.2(C＝0.13甲醇)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.93(s，3H，NCH3);3.56(s，1H，C4-H);4.04(s，1H，C5-H);4.86(m，1H，C3-H);4.96(s，1H，C7-H);6.97-7.44(m，10H，ArH).
实施例12
将0.97g(2.0mmol)1-甲基-3-羟基-4-对氯苯基-5-(α-对甲苯磺酰氧苄基)吡咯烷-2-酮(9)溶解在75ml 2，6-二甲基吡啶中，将该混合物在145℃搅拌5小时，然后，蒸除二甲基吡啶，将残留物移至60ml氯仿中，依用10ml4N盐酸，20ml水，饱和碳酸钠和氯化钠溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，滤除不溶物，除去溶剂，得到棕色油状残留物，后者在40gSiO2柱上进行层析，用氯仿/丙酮(100∶3)洗脱，其薄层层析显示2个Rf值，分别是Rf＝0.64和Rf＝0.56。用异丙醇将该固体重结晶，得到337mg(收率53%理论值)结晶产物，m.p.158-160℃，Rf＝0.56。
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.94(s，3H，NCH3);3.53(s，1H，C4-H);4.03(s，1H，C5-H);4.76(m，1H，C3-H);4.98(s，1H，C7-H);6.94-7.46(m，9H，ArH).
实施例13
以944mg(2.01mmol)实施例10化合物为原料，按类似于实施例12的方法，制得了题目化合物，
得量342mg(收率57.7%理论值)m.p.163-164℃Rf＝0.51(SiO2板，氯仿/丙酮100∶3)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.95(s，3H，NCH3);3.54(s，1H，C4-H);4.03(s，1H，C5-H);4.76(s，1H，C3-H);4.98(s，1H，C7-H);6.80-7.50(m，9H，ArH).
权利要求
1.制备式(Ⅱ)化合物的纯的(+)或(-)对映异构体的方法，式(Ⅱ)为
式中R和R1代表氢或卤素该方法的特征在于由外消旋的(±)式(Ⅱ)化合物在惰性溶剂中，最好是在二氯甲烷中，在碱存在下，与通式(Ⅹ)
氧基乙酰氯反应，制得相应的非对映体，式(Ⅹ)为
然后采用酸除去
氧乙酰基，释放出羟基官能团。
2.权利要求1所述方法，其特征在于该反应在+50℃至+150℃的范围内进行。
全文摘要
式(II)化合物的纯的(+)或(-)对映异构体制备方法，包括将外消旋(±)或(II)化合物在惰性溶剂中在碱存在下与式(X)化合物反应，然后用酸除去该氧乙酰基，释放出羟基官能团。
文档编号C07D303/48GK1095062SQ9311942
公开日1994年11月16日 申请日期1993年10月25日 优先权日1989年8月19日
发明者黄亮, 刘庚涛 申请人:拜尔公司, 中国医学科学院
技术领域：
本发明涉及制备去氢环黄皮酰胺及其外消旋衍生物和光学活性(+)-或(-)对映异构体的方法中，制备后述式(Ⅱ)化合物的纯的(+)或(-)对映异构体的方法。
已知，从Clausena lansium(low)skeels叶子的含水提取液中可以得到去氢环状黄皮酰胺(dehydro-cycloclausenamide)，并且已通过化学反应法，X-光衍射法阐明了其结构[参见DE-A13，431，257植物化学，27(2)，445-450]。另外已知去氢环状黄皮酰胺可以抑制由四氯化碳诱发的转氨酶血清浓度过高。
药理研究需要大量的提取物，但是由于提取过程复杂，从14kg干叶中只能提到1.5mg去氢环黄皮酰胺，因此，很有必要建立切实可用的化学合成以及制备衍生物的方法。
令人意想不到的是，借助于本方法，既可以以外消旋形式，也可以以纯的对映体形式制得通式(Ⅰ)化合物
式中R和R1相同或不同，并且代表氢或卤素。
产物(Ⅰa)与从植物提取物中所得的去氢环黄皮酰胺相同，式(Ⅰa)为
式中R2代表氢。与提取方法相比，采用新方法可以在短时间内以较少的费用获取大量的产物，并且有利于制备新衍生物。
可以合成通式(Ⅰb)新化合物的外消旋体，(+)或(-)对映体，式(Ⅰb)为
式中R3代表卤素，R1的定义如前。
卤素最好是氟或氯。
另外，可以合成通式(Ⅰ)去氢环黄皮酰胺及其化学合成衍生物。
采用下述方法可以制得通式(Ⅰ)化合物及其(+)或(-)对映异构体或外消旋体(±)，该方法包括[A]通式(Ⅱ)化合物的外消旋体(±)或相应的(+)或(-)对映体首先被2，3-二氢吡喃醚化，得到通式(Ⅲ)化合物，式Ⅱ为
(±)(+)(-)(Ⅱ)(以通式(Ⅱ)化合物为例说明R，S命名)式中R代表氢或卤素，R1的定义同前式Ⅲ为
(±)，(+)，(-)(Ⅲ)式中R和R1的定义如前，然后，采用惯用方法还原，得到式(Ⅳ)化合物
(±)，(+)，(-)(Ⅳ)式中M代表金属，最好是碱金属，锌或铝，R和R1的定义如前，然后，进一步与式(Ⅴ)对-甲苯磺酰氯反应，
得到通式(Ⅵ)化合物
式中R和R1的定义如前，然后按惯用方法除去四氢吡喃保护基，并且在最后一步中，使形成的化合物与式(Ⅶ)2，4-二甲基吡啶反应
或者[B]根据需要在助剂存在下，在惰性溶剂中，由外消旋(±)的通式(Ⅳa)化合物与式(Ⅷ)偶氮二羟酸二乙酯反应，式(Ⅳa)为
式中R和R1的定义如前，式(Ⅷ)为
下述反应式说明了本发明所述方法
适用于与2，3-二氢吡喃进行醚化的溶剂包括在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂，其中优选者包括卤代烃，例如，二氯甲烷，或氯仿，或酰胺类，例如，六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺。特别优选的是二氯甲烷。
在-10℃至+50℃下，最好在30℃，于常压下进行醚化反应。
适宜的助剂包括任意的磺酸，例如，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸，或相应的吡啶鎓盐，例如，对甲苯磺酸吡啶鎓盐，优选者是对甲苯磺酸吡啶鎓盐。适用于还原反应的溶剂包括在该反应条件下不发生改变的所有惰性有机溶剂，优选者包括醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或醚类，例如，乙醚，二噁烷，四氢呋喃，乙二醇二甲醚，二甘醇二甲醚，或酰胺类，例如，六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，或乙酸。也可以采用上述溶剂的混合物。优选者是乙醚和四氢呋喃。
采用惯用还原剂即可将酮官能团还原成羟基官能团，特别优选的还原剂是金属氢化物和复合金属氢化物，例如，硼氢化锂，硼氢化钠，氢化铝锂，硼氢化锌或三异丙醇铝，其中最好的是硼氢化锂，硼氢化钠，硼氢化锌和三异丙醇铝。
该还原反应可以在常压，加压或减压下(例如0.5-5bar)下进行，一般是在常压下进行。
在上述某一溶剂中，在-30℃至0℃，于常压下，最好是在四氢呋喃中，于-20℃至-5℃，常压下进行与对甲苯磺酰氯的反应。
采用公知的方法，例如，用质子酸除去保护基四氢吡喃基，最好是采用无机酸，例如，采用盐酸或硫酸。
在上述某一溶剂中，最好是在二氯甲烷中，在保护气体存在下进行与2，4-二甲基吡啶的反应，该反应温度是+90℃至+170℃，最好是+100℃至+150℃，该反应基本上在常压下进行。
与偶氮二羧酯的反应在上述某一溶剂中，最好在四氢呋喃中，在-10℃至+60℃，最好在0℃至30℃下进行。该反应既可在常压下，也可在加压或减压下进行。最好在常压下进行。
在该反应中所采用的助剂是三烷基膦，例如，三苯膦或乙基二苯膦，最好是三苯膦。
通式(Ⅱ)化合物是已知化合物[参见DE-A 13，431，257]，但在本发明中，采用化学方法，在惰性溶剂中，最好在碱存在下将通式(Ⅸ)化合物环合，通式(Ⅸ)为
式中R和R1的定义同前，然后，通过惯用层析法分离所得异构体，由此制得通式(Ⅱ)化合物。
适用于该环合反应的溶剂是惰性有机溶剂，例如，醚类，如四氢呋喃，乙醚或二噁烷，或醇类，如甲醇或乙醇，或卤化烃类，如二氯甲烷或四氯化碳，或者是它们的混合物，如有必要还可以加入水。优选的溶剂是四氢呋喃，甲醇和二氯甲烷。
适用于该环合反应的碱是碱金属醇盐，碱金属氨基化物或碱金属氢化物，例如，乙醇钠，甲醇钠，丁醇钾，丁醇钠或丁醇锂，氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，氢化钠，二异丙基氨基锂，丁基锂，或氢氧化铵，例如，四甲铵氢氧化物。优选的碱是二异丙基氨基锂，甲醇钠，氢氧化锂或四甲铵氢氧化物。
该反应温度在-70℃至+40℃之间，最好是在-65℃与+30℃之间。
该环合步骤应可以在常压下进行，但也可以在加压或减压下进行，一般是在常压下进行。
本发明方法的目的是制备通式(Ⅱ)化合物的纯(+)或(-)对映异构体即，以下述通式(Ⅱ)的外消旋体为起始原料
式中R和R1的定义如前，在某一上述惰性溶剂(最好是二氯甲烷)中，在碱存在下，与通式(Ⅹ)的(-)
氧乙酰氯反应，制备相应的非对映异构体，式(Ⅹ)为
然后在酸的作用下除去
氧乙酰基，形成羟基官能团。
该方法用反应式表示如下
通式(Ⅳa)化合物是已知化合物[参见DE-A1，3，432，257]适宜的碱是有机胺，例如，三乙胺，皮
啉，或N-甲基哌啶或吡啶，优选者是吡啶。
该反应一般在0℃至+6.0℃，最好在室温下进行。
该反应一般在常压下进行，但是也可以在加压或减压下进行。
为了除去羟基保护基，一般采用含有C1-4烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸或甲苯磺酸，优选者是甲苯磺酸。
在+50℃至+150℃，最好是+80℃至+130℃，及常压下进行该反应。
式(Ⅴ)化合物是已知化合物[参见Beilstein 9，498]式(Ⅶ)2，6-二甲基吡啶也是已知化合物[参见Beilstein 20，244]式(Ⅵa)化合物是已知化合物，但也可采用已知方法制得[参见DE-A 13，537，075]。
偶氮二羧酸二乙酯是已知化合物[参见Experimentia，25，680(1969);Tetrahedron 26，5731(1970)]。
式(Ⅸ)(-)
氧乙酰氯是已知化合物，并且可由(-)
氧乙酸与氯化剂(如亚硫酰氯)反应制得[参见Beilstein6(1)25]通式(Ⅰb)化合物具有显著的脑缺氧保护作用和恢复记忆的作用。因此，可将它们用作大脑疾病治疗剂和nootropics。另外，本发明的通式(Ⅰb)化合物可以使血清中，以及由于细胞损伤而引起的过高转氨酶降低。因此，它们可以作为药物用于治疗心肌梗塞，急性肝炎，慢性肝炎，胰腺类或肌肉疾病。
本发有包括含有一种或多种本发明所述活性化合物或由一种或多种本发明所述活性化合物以及非毒性，隋性药用赋形剂组成的药物制剂和生产这些制剂的方法。
非毒性惰性药用赋形剂意指固体，半固体或液体稀释剂，添充剂或任何类型的制剂助剂。
值得推荐的优选药用制剂是片剂，包衣片剂，胶囊剂，小丸剂，颗粒剂，栓剂，溶液，混悬液和乳液，糊剂，膏剂，凝胶，霜剂，洗液，粉剂或喷洒剂。
片剂，包衣片剂，胶囊剂，小丸剂和颗粒剂可以含有惯用的赋形剂，例如，(a)填充剂和膨胀剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖和硅石粉，(b)粘着剂，如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，(c)保湿剂，如甘油，(d)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，和碳酸氢钠，(e)溶解抑制剂，如石蜡，(f)吸收促进剂，如季铵化合物，(g)湿润剂，如十六醇，甘油单硬脂酸酯，(h)吸附剂，如高岭土，皂土和(i)润滑剂，如滑石粉，硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙烯二醇或者除活性化合物外还含有上述物质的(a)至(i)的混合物。
片剂，包衣片剂，胶囊剂，小丸剂和颗粒剂可带有含惯用避光剂的涂层和外壳，并且，也可以将它们制成具有如下性能的上述制剂，即，根据需要延缓释放活性化合物，以及仅在或优先在胃肠道的某一部位释放活性化合物，在这类制剂中可以采用聚合物之类的物质和蜡作为包埋材料。
如有必要也可将活性化合物与一种或多种上述赋形剂一道制成微囊剂。
栓剂除含有活性化合物外，还可以含有惯用的水溶或水不溶的赋形剂，例如，聚乙烯二醇，脂肪，如可可脂和高级酯类(如C14-醇与C16脂肪酸生成的酯)，或者是这些物质的混合物。
软膏，糊剂，霜剂和凝胶剂除含有活性化合物外还可以含有惯用赋形剂，例如，动物与植物脂(油)，蜡，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙烯二醇，硅氧烷，皂土，氧化硅，滑石粉，氧化锌或这些物质的混合物。
粉剂和喷洒剂除含有活性化合物外，还可以含有惯用赋形剂，例如乳糖，滑石粉，氧化硅，氢氧化铝，硅酸钙，聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷洒剂还另外含有惯用的推进剂，例如，氯氟烃类。
溶液和乳液除含有活性化合物外，还可以含有惯用的赋形剂，例如溶剂，助溶剂和乳化剂，具体例子是水，乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，二甲基甲酰胺，油，尤其是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，甘油缩甲醛，四氢糠醇，聚乙烯二醇，去水山梨醇脂肪酸酯或这些物质的混合物。
就胃肠道外给药而言，也可将溶液和乳液制成无毒等渗制剂。
混悬液除含有活性化合物外，还可以含有惯用赋形剂，例如液体稀释剂，如水，乙醇，丙二醇，悬浮剂，如乙氧化异硬脂酸酯，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝，皂土，琼脂和黄蓍胶，或者是这些物质的混合物。
上述制剂还可以含有着色剂，防腐剂，矫味剂和香料，例如，薄荷油，桉树油，和增甜剂，例如糖精。
在上述药物制剂中，治疗活性化合物的浓度，最好是混合物总重量的0.1至99.5%，优选者是0.5至95%。
上述药物制剂除含有本发明所述活性化合物外，还可以含有其他药用活性化合物。
采用惯用的已知方法，例如将活性化合物与赋形剂混合，即可制得上述药用制剂。
一般为获得疗效，静脉药量约0.001至1mg/kg优选的是约0.01至0.5mg/kg体重，口服给药剂量是约0.01至20，最好是0.1至10.mg/kg体重。
尽管如此，根据下列因素必须偏离上述剂量范围，如体重，约药途径，个体对药物的表现差异，制剂方式，给药时间及间隔，因此，在某些情况下，采用低于上述剂量的下限即可达到疗效，而在其他情况下，则必须超出上述剂量的上限，如果大剂量给药，则应该将该剂量在一天中分成多次小剂量给药。
起始化合物实施例1
(一)
氧基乙酰氯
将0.771g(3.6mmol)(一)
氧基乙酸与2.1g亚硫酰氯搅拌回流4至5小时。先将该溶液减压蒸馏除去亚硫酰氯，然后，再加入3ml无水苯进行减压蒸馏除去残留的亚硫酰氯。得到0.9g题目化合物。
制备实施例实施例1N-甲基-N-苯甲酰甲基-3-苯基环氧丙酰胺
a)将2.4g(0.0086mol)N-甲基-N-苯甲酰甲基肉桂酰胺和8.6g(0.04mol)间氯过苯甲酸溶解在170ml氯仿中，将该混合物在室温下放置2天，滤除沉淀，依次用亚硫酸钠溶液(10%)，碳酸钠溶液(10%)和水洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，将残留物溶于6ml苯/无水乙醚(1∶1)中，将该溶液在冰柜中冷却，先分离出未反应的起始产物，然后再滤除沉淀，油状残余物经层析纯化。
得量1.25g(收率49.2%理论值)1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ＝3.09(s)+3.21(s，3H，NCH3);3.49(d)+3.88(d，J＝2.7Hz，1H);4.04(d)+4.15(d，J＝2.7Hz，1H);
4.82，5.04(AB，J＝18Hz)+4.96(s，2H);7.30-7.8(m，8H);8.01(dd，J＝1.8Hz，8Hz)+8.06(dd，J＝2.7Hz，8Hz，2H).
b)将36g活性三氧化锰在猛烈搅拌下加到5.94g(0.02mol)N-甲基-N-(β-羟基-β-苯基)乙基-3-苯基环氧丙酰胺的溶液中，将该混合物搅拌1.5小时，直到薄层层析检测不到起始原料为止。滤除二氧化锰，用二氯甲烷洗涤。合并滤液，先用20ml15%的亚硫酸氢钠溶液，再用20ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，得到一粘稠透明的残留物，后者经放置固化，经重结晶得到的白色针状物。
得量4.42g(收率75%)m.p.℃76.5-79℃经第二次重结晶后，熔点为78.5-80℃1H-NMR(CDCl3)δ＝3.12(s)+3.26(s);(3H，NCH3);3.52(d)+3.85(d，1H，J＝2Hz);4.07(d)，4.19(d，1H，J＝2Hz);4.88(d);5.10(d);(2H，J＝18Hz，PhCOCH2);7.30-8.16(m，10H)。
实施例2(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮
在-72℃，搅拌冷却下，将溶解在10ml四氯呋喃中的实施例1化合物(490mg，1.66mmol)滴加到溶解有4mmol二异丙基氨基锂的5ml四氢呋喃溶液中，将该混合物冷却，搅拌4小时，直到检测不到起始原料为止，然后慢慢地加入100ml水，减压除去四氢呋喃，得到680mg棕色半固体状粗产物，后者经层析纯化(Chromatotron)。
元素分析C18H16NO3理论值C 73.22 H 5.76 N 4.75实验值C 73.27 H 5.67 N 4.701H-NMR(CDCl3)δ＝2.92(s，3H，NCH3);3.92(t，J＝8.5Hz，1H，C4H);3.40(br，s，1H，可交换D2O); ;4.93(d，J＝8.5Hz，1H，C3-H);5.50(d，J＝8.5Hz，1H，C5-H);7.04-7.84(m，10H，ArH).
实施例3a和b1-甲基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮-3-基(+)-3(S)，4(R)，5(S)-3-
氧基乙酸酯(实施例3a)1-甲基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮-3-基(-)-3(S)，4(R)，5(S)-3-
氧基乙酸酯(实施例3b)
将0.9g实施例1化合物溶解在10ml二氯甲烷中，然后加入0.88g(3mmol)外消旋的实施例2化合物，溶解后，在冰浴中冷却该反应混合物，加入0.5ml吡啶，将该反应液在室温下搅拌4小时，用醚/已烷(2∶1)系统作展开剂，薄层层析实验(SiO板)表明有两个点，Rf值分别是0.37和0.42。用10ml二氯甲烷稀释该反应液，然后依次用20ml2N盐酸，饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤使之中和，经无水硫酸钠干燥后，除去溶剂，得到1.69g粘性固体，将后者置于200ml已烷中，通过超声波使之转化为细粉，得到0.747g固体，经甲醇重结晶后，得到0.48g(收率33%理论值)熔点为171-172.5%，Rf＝0.4的非对映体(3a)。15D＝52.6(c＝0.95氯仿)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝0.64-2.40(m，18H，mentholH);2.98(s，3H，N-CH3);3.1(m，1H);3.32(t，1H，J＝4.7Hz，C4-H);4.09(s，2H，-O-CH2-C＝0);5.04(d，1H，J＝4.7 Hz，C5-H);5.40(d，1H，J＝4.7 Hz，C3-H);7.10-7.70(m，10H，ArH).
将上述已烷溶液浓缩，得到0.81g油状残留物，将后者置于60gSiO2柱上进行层析，得到0.6g(收率41%理论值)另一非对映体(3b)，Rf＝0.37，经已烷重结晶后，得到熔点为105-106.5℃的固体。[α]18D＝-32.9(c＝1.1氯仿)
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝0.64-2.40(m，18H，mentholH);2.98(s，3H，NCH3);3.0-3.2(m，1H);3.34(t，1H，J＝5.0Hz，C4-H);4.11(s，2H，-OCH2-C＝O);5.06(d，1H，J＝5 Hz，C5-H);5.46(d，1H，J＝5 Hz，C3-H);
7.00-7.70(m，10H，ArH).
实施例4a和b(+)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(实施例4a)(-)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(实施例4b)
a)将由实施例3a所得的一个非对映体(404mg，0.82mmol)与190mg对甲苯磺酸一道在40ml甲醇和10ml水中加热回流7小时。然后除去溶剂，将剩余的残留物溶解在30ml二氯甲烷中，依次用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后，所得固体经乙酸乙酯/已烷(5∶2)系统结晶。
得量210mg(收率86%理论值)，白色针状物
m.p.166-169℃[α]15D＝14.55(c＝0.54氯仿)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.40(br，1H，OH);2.93(s，3H，NCH3);3.27(t，1H，J＝7.0Hz，C4-H);4.46(d，1H，J＝7.0Hz，C3-H);5.05(d，1H;J＝7.0Hz，C5-H);7.10-7.70(m，10H，ArH).
b)按类似于a)的方法，将442mg由实施例3b所得的另一非对映体水解，得到217mg白色固体，后者经乙酸乙酯/环己烷系统结晶。
得量217mg(收率82%理论值)m.p.170-172℃[α]15D＝+15.3(c＝0.47氯仿)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.74(br，1H，OH);2.92(s，3H，NCH3);3.27(t，1H，J＝7.0Hz，C4-H);4.46(d，1H，J＝7.0Hz，C3-H);5.05(d，1H，J＝7.0Hz，C5-H);7.10-7.70(m，10H，ArH).
实施例5a，b和c(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(实施例5a)
(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(实施例5c)
将0.89g(3mmol)实施例2，4a或4b化合物溶解在5ml二氯甲烷中，然后加入760mg2，3-二氢吡喃和75mg对甲苯磺酸吡啶鎓盐，将该反应液在室温下搅拌过夜，然后用薄层层析检查起始化合物是否反应完全，加入20ml二氯甲烷，用硫酸钠溶液洗涤该溶液，然后用无水硫酸钠干燥，将有机相浓缩后，得到白色固体，后者经硅胶柱层析，然后经二氯甲烷/醚混合溶剂重结晶，得到1.05g(收率;92%理论值)题目化合物。
m.p.173-175℃1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝1.2-2.0(m，6H);2.93(s，3H，NCH3);3.10-3.48(m，3H，C4-H);4.46+4.64(d+d，1H，J＝6.3 Hz，C3-H);
4.97+4.95(d+d，1H，J＝5.5 Hz，C5-H);5.17+4.10(m+m，1H);7.10-7.70(m，10H，ArH).
上述方法也可用于由光学活性的3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-羟基-5-苯甲酰基-4-苯基吡咯烷-2-酮制备题目化合物。
a)由0.443g(-)异构体制得了0.51g(收率90%理论值)相应的醚(5C)m.p.180-187℃[α]＝+13.5(C＝0.42氯仿)差向异构体2∶1b)制得了426mg(收率91%)(+)异构体(5b)m.p.194-200℃[α]15D＝11.9(C＝0.024氯仿)差向异构体1∶1实施例6a，b和c(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(6a)(+)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(6b)(-)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(6c)
将125mg(0.5mmol)对甲苯磺酸吡啶鎓盐，15ml(17mmol)2，3-二氢吡喃加到溶有1.65g(5.0mmol)(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-羟基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮的50ml无水二氯甲烷溶液中，将该反应液在室温下搅拌7小时，然后按实施例5所述方法处理，先得到1.9g白色结晶m.p.123-125℃，Rf＝0.71(展开剂∶乙酸乙酯/乙烷(2∶1))，然后用四氢呋喃和异丙醚重结晶。
m.p.129-132℃实施例7a，b和c(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氟苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(7a)(+)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氟苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(7b)(-)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氟苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(7c)
按类似于实施例6的方法，制得了题目化合物。
得量1.84g(收率93%理论值)m.p.159-165℃差向异构体2∶1
实施例8a，b和c(±)3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-羟基-4-苯基-5-对甲苯磺酰氧基苄基吡咯烷-2-酮
将溶有0.190g(0.5mmlo)实施例5化合物的5ml四氢呋喃溶液冷却至-10℃，然后充氮下加入1.5ml1M的三仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液，将该混合物在-10℃搅拌1小时，然后加入溶有190mg(1.0mmol)对甲苯磺酰氯的2ml四氢呋喃溶液，将该混合物放置过夜。用二氯甲烷(每次10ml)将该反应液提取3次。通过依次用2N氢氧化钠溶液和氯化钠溶液洗涤将上述提取液中和。用无水硫酸干燥，滤除残留物，并将该溶液浓缩至干。
将残留物移至无水乙醇中，加热至60℃，然后用10分钟时间加入20g对甲苯磺酸，将该混合物冷却至-15℃，得到白色针状结晶，m.p.171-172℃。
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.20(1H，OH);2.36(s，3H，Ar-CH3);2.84(s，3H，NCH3);3.15(t，1H，J＝5.5Hz，C4-H);3.90(dd，1H，J＝4.0Hz，5.5Hz，C5-H);4.14(d，J＝
5.5 Hz，1H，C3-H);5.69(d，1H，J＝4 Hz，C7-H);6.80-6.95(m，2H，ArH);7.0-7.25(m，10H，ArH);7.56(d，2H，J＝7.5 Hz，ArH).
在上述方法中也可采用光学活性的3(S)，4(R)，5(S)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮。
以379mg(1.0mmol)(-)对映体(7c)为原料，制得了381mg(收率84.3%理论值)白色结晶状光学活性的(±)3(S)，4(R)，5(S)，7(R)-1-甲基-3-羟基-4-苯-5-(α-甲苯磺酰氧苄基)吡咯烷-2-酮。
m.p.157.5-158.5℃[α]15D＝+52.3(C＝0.44氯仿)质子谱与质谱测定结果与外消旋体相符。
以379mg(1.0mmol)(+)对映体(7b)为原料，得到了377mg相应的甲苯磺酸酯m.p.157.5-158℃[α]17D＝-51.(C＝0.32氯仿)光谱(1H-NMR和IR)与上述(-)对映体(7c)相符。
实施例9(+)-1-甲基-3-羟基-4-对氯苯基-α-(对甲苯磺酰氧苄基)吡咯烷-2
在-25℃至-30℃，搅拌下，将溶有1.24g(+)-1-甲基-3-四氢吡喃氧基-4-对氯苯基-5-苯甲酰基吡咯烷-2-酮(6b)的20ml无水四氢呋喃溶液慢慢地滴加到预冷却的1.0M三-仲丁基硼氢化锂的四氢呋喃溶液中，将该混合物再搅拌2小时，然后在-25℃至-30℃加入溶有860mg对甲苯磺酰氯的4ml四氢呋喃溶液，在该温度下将该混合物搅拌半小时，然后在室温下搅拌2小时，使该反应液静置过夜。将该反应液加到35ml冰水中，用苯(每次25ml)提取2次，收集有机相，并依次用稀盐酸，稀氢氧化钠溶液和碳酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，滤除残留物，将滤液在缩至近似干燥，在剩余的残留物中加入15ml无水乙醇和50mg对甲苯磺酸。将该反应液在60℃加热25分钟，过滤后得到白色针状结晶，用醚洗涤。
得量1.3g(收率89%理论值)m.p.179-180℃1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝1.93(1H，OH);2.37(s，3H，Ar-CH3);2.84(s，3H，NCH3);3.18(t，1H，J＝6 Hz，C4-H);3.83(dd，1H，J＝4Hz，C5-H);4.09(d，1H，J＝6Hz，C3-H);5.70(d，1H，J＝4Hz，C7-H);6.6-7.6(m，13H，ArH).
实施例10
(±)-1-甲基-3-羟基-4-对氟苯基-5-α-(对甲苯磺酰氧苄基)吡咯烷-2-酮
按类似于实施例9的方法，，上1.19g实施例7a化合物制得了题目化合物。
得量1.19g(收率84.3%理论值)m.p.162-164℃实施例11a，b和c(±)11a;(+)11b;(-)11c去氢环黄皮酰胺
a)在充氮及温和的搅拌下，将溶有1.35g(3mmol)实施例8a、8b或8c所得化合物的100ml 2，6-二甲基吡啶溶液加热5小时，然后加入170ml二氯甲烷，依次用30ml水，6N盐酸(41mlx3)，水，饱和碳酸钠及饱和氯化钠溶液洗涤上述反应液，用无水硫酸钠干燥，过滤，除去溶剂，得到0.914g棕色油状残留物，后者经放置固化，再用4ml甲醇结晶。
该白色沉淀的m.p.为158-159℃，在30gSiO柱上进行层析分离后，得到450mg结晶产物，m.p.164-166℃，该熔点与(-)去氢环黄皮酰胺的熔点相符。滤液经层析后又得到100mg题目化合物。
总得量550mg(收率66%理论值)元素分析C18H17NO2理论值C 77.39 H 6.14 N 5.02实验值C 77.30 H 5.84 N 4.921H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝2.96(s，3H，NCH3);3.615(s，br，1H，C4-H);4.101(1H，C5-H);4.835(dd，1H，J＝1.2Hz，2.7Hz，C3-H);5.014(s，1H，C7-H);7.0-7.5(m，10H，ArH).
b)在室温下，将溶有0.174g(1mmol)偶氮二羧酸二乙酯的3ml四氢呋喃溶液用2小时时间滴加到溶有新黄皮酰胺(neoclausenamide)(0.297g，1mmol)和0.262g(1mmol)三苯膦的6ml四氢呋喃溶液中。将该混合物搅拌24小时，然后滤除白色沉淀，将滤液减压浓缩，残留物经制备薄层层析纯化，用氯仿/甲醇(9∶1)洗脱，得到87mg(收率31%理论值)题目化合物，Rf值，IR，′H-NMR及质谱数据与天然产物相同，合成产物的旋光比为0.00这表明它是外消旋体。
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.95(s，3H，NCH3);3.60(s，1H，C4-H);4.09(s，1H，C5-H);4.81(s，1H，C3-H);5.00(s，1H，C7-H);7.1-7.5(m，10H，ArH).
旋光活性异构体以640mg实施例8b所得化合物为原料，通过用甲醇重结晶，并将母液层析，得到255mg(收率64.4理论值)实施例11b化合物。
m.p.199-199.5℃[α]15D＝-88.3(C＝0.14甲醇)为了对比，天然产物的熔点是164-166℃，[α]15D＝-40.0(C＝0.23甲醇)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.94(s，1H，NCH3);3.58(s，1H，C4-H);4.05(s，1H，C5-H);4.77(m，1H，C3-H);4.97(s，1H，C7-H);6.98-7.48(m，10H，ArH).
以225mg实施例8c化合物为原料，通过重结晶得到77mg(收率55%理论值)(-)对映体(11c)。
m.p.204-204.5℃[α]18D＝+86.2(C＝0.13甲醇)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.93(s，3H，NCH3);3.56(s，1H，C4-H);4.04(s，1H，C5-H);4.86(m，1H，C3-H);4.96(s，1H，C7-H);6.97-7.44(m，10H，ArH).
实施例12
将0.97g(2.0mmol)1-甲基-3-羟基-4-对氯苯基-5-(α-对甲苯磺酰氧苄基)吡咯烷-2-酮(9)溶解在75ml 2，6-二甲基吡啶中，将该混合物在145℃搅拌5小时，然后，蒸除二甲基吡啶，将残留物移至60ml氯仿中，依用10ml4N盐酸，20ml水，饱和碳酸钠和氯化钠溶液洗涤2次，用无水硫酸钠干燥，滤除不溶物，除去溶剂，得到棕色油状残留物，后者在40gSiO2柱上进行层析，用氯仿/丙酮(100∶3)洗脱，其薄层层析显示2个Rf值，分别是Rf＝0.64和Rf＝0.56。用异丙醇将该固体重结晶，得到337mg(收率53%理论值)结晶产物，m.p.158-160℃，Rf＝0.56。
1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.94(s，3H，NCH3);3.53(s，1H，C4-H);4.03(s，1H，C5-H);4.76(m，1H，C3-H);4.98(s，1H，C7-H);6.94-7.46(m，9H，ArH).
实施例13
以944mg(2.01mmol)实施例10化合物为原料，按类似于实施例12的方法，制得了题目化合物，
得量342mg(收率57.7%理论值)m.p.163-164℃Rf＝0.51(SiO2板，氯仿/丙酮100∶3)1H-NMR(CDCl3，90MHz)δ＝2.95(s，3H，NCH3);3.54(s，1H，C4-H);4.03(s，1H，C5-H);4.76(s，1H，C3-H);4.98(s，1H，C7-H);6.80-7.50(m，9H，ArH).
权利要求
1.制备式(Ⅱ)化合物的纯的(+)或(-)对映异构体的方法，式(Ⅱ)为
式中R和R1代表氢或卤素该方法的特征在于由外消旋的(±)式(Ⅱ)化合物在惰性溶剂中，最好是在二氯甲烷中，在碱存在下，与通式(Ⅹ)
氧基乙酰氯反应，制得相应的非对映体，式(Ⅹ)为
然后采用酸除去
氧乙酰基，释放出羟基官能团。
2.权利要求1所述方法，其特征在于该反应在+50℃至+150℃的范围内进行。
全文摘要
式(II)化合物的纯的(+)或(-)对映异构体制备方法，包括将外消旋(±)或(II)化合物在惰性溶剂中在碱存在下与式(X)化合物反应，然后用酸除去该氧乙酰基，释放出羟基官能团。
文档编号C07D303/48GK1095062SQ9311942
公开日1994年11月16日 申请日期1993年10月25日 优先权日1989年8月19日
发明者黄亮, 刘庚涛 申请人:拜尔公司, 中国医学科学院
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